TWI635875B - 包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特之具有經改良的穩定性之錯合物顆粒調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種錯合物顆粒調配物，其包含一第一顆粒部分，其包含左旋西替利或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑；及一第二顆粒部分，其包含蒙特魯卡斯特或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑。此調配物可藉由允許左旋西替利及蒙特魯卡斯特與環糊精形成籠形錯合物，及使用鹼化劑有效抑制左旋西替利

Description

包含左旋西替利 及蒙特魯卡斯特之具有經改良的穩定性之錯合物顆粒調配物 發明領域
本發明係關於一種包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特之具有經改良的穩定性及生物效性用以預防或治療過敏性鼻炎及氣喘之錯合物顆粒調配物。
發明背景
已估計遍及全球有約3億人罹患氣喘。雖然比較一種疾病在不同區域當中的流行程度比例不容易，但根據標準調查方法在小孩及成年人中所進行的調查，氣喘的整體流行程度範圍在不同國家中係其人口的1%至18%。
氣喘係一種常見的慢性、過敏性炎性氣道疾病，其包括許多細胞及各種中介物。氣道發炎係與氣道的過度反應相關，其造成諸如復發性哮鳴、呼吸困難、胸部不適、嚴重咳嗽等等症狀。氣喘可由其臨床、生理學及病理學特徵來定義。根據其臨床定義，其係一種伴隨重覆性呼吸問題、復發性哮鳴及咳嗽發生的疾病；在生理學定義中，其係氣道的過度反應及部分可逆性氣道阻塞；及病理學上， 其係一種慢性、過敏性氣道發炎。
過敏性鼻炎指為一種在鼻膜曝露於過敏原後，由IgE媒介的發炎所引起之鼻症狀性障礙。過敏性鼻炎的症狀包括鼻漏、鼻塞、鼻癢、打噴嚏、眼睛搔癢等等。
過敏性鼻炎及氣喘可分別地發展。但是，有研究顯示出58%患有過敏性鼻炎的患者具有氣喘，及85至95%患有氣喘的患者亦罹患過敏性鼻炎，在這二種患者群組間具有高併發症比例。因此，對發展出具有改良的穩定性及效力用以治療這二種症狀之錯合物調配物已經有需求。
同時期間，西替利係(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌基)乙氧基)醋酸，及其左旋及右旋鏡像對映體已知各別為”左旋西替利”及”右旋西替利”。
左旋西替利可使用西替利的外消旋混合物經由分解或不對稱合成，例如諸如，公告在GB專利案號2,225,321中的習知方法；或酵母菌生物催化性水解獲得，如公告在美國專利案號4,800,162及5,057,427中。左旋西替利擁有抗組織胺性質，因此係有用作為抗過敏藥、抗組織胺藥劑、和鎮痙攣藥及支氣管擴張藥。同樣地，已經批准左旋西替利二鹽酸用於過敏性鼻炎之治療及以Xyzal出售(Yuhan Corporation)。
同時期間，蒙特魯卡斯特係一種用於半胱胺酸基白三烯素受體(CysLTl)的拮抗劑，其係使用來預防及治療白三烯素媒介性疾病。此外，蒙特魯卡斯特在治療過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性蕁痳疹、竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺疾、結膜炎包括鼻結膜炎(nasal conjunctivitis)、偏頭痛、囊腫 纖維變性、病毒性細支氣管炎及其類似病狀上係有用的(參見S.E.Dahlen，Eur.J.Pharmacol.，533(1-3)，40-56(2006))。
左旋西替利及蒙特魯卡斯特每種具有不同的治療機制，及它們一起可在過敏性鼻炎或氣喘之治療上引起協同效應。同樣地，因為攝取這些藥的嬰兒、小孩及年長患者之數量增加，對發展出可幫助改良患者對左旋西替利及蒙特魯卡斯特的順從性，及用以改良這二種相對不穩定的化合物之穩定性的錯合物顆粒調配物有增加需求。
左旋西替利在生理化學性質上顯示出不穩定性，及隨著時間維持其穩定性有困難。左旋西替利有三種主要的降解產物：相關化合物A(式I)、相關化合物B(式II)及相關化合物E(式III)。相關化合物A及B係經由左旋西替利之水解而產生。再者，左旋西替利鹽酸亦具有缺點，由於其苦味而降低患者順從性。
蒙特魯卡斯特亦隨著時間而不穩定。例如，根據M.M.Al Omari等人，已知在固體或液體狀態下的蒙特魯卡斯特當曝露至光、濕氣及熱時不穩定及產生降解產物，諸如蒙特魯卡斯特亞碸(式IV)及蒙特魯卡斯特順式異構物(式V)(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，45，2007，465-471)。再者，已經報導出當可商業購得的Singulair咀嚼錠曝露至日光時，蒙特魯卡斯特亞碸的量在3週後增加2.4%；及當在0.1M鹽酸溶液中的蒙特魯卡斯特係曝露至鈉蒸氣燈6小時時，蒙特魯卡斯特順式異構物的量增加14.6%。
本發明的發明家已在包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特作為有效成份的錯合物調配物上進行研究。但是，由於這些化合物的物理化學性質，在此調配物的儲存及給藥上有困難。當呈錠劑形式製備時，在具有吞嚥或咀嚼困難的患者或寧願不選擇此調配物型式的那些例如小孩中仍然有患者順從性減低的問題。
發明概要
因此，本發明的目標為提供一種包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特之具有改良的穩定性及好的生物效性之掩味(taste-masked)錯合物顆粒調配物。
根據本發明的一個目標，有提供一種錯合物顆粒調配物，其包含(a)一第一顆粒部分，其包含左旋西替利或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑；及(b)一第二顆粒部分，其包含蒙特魯卡斯特或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑。
根據本發明的錯合物顆粒調配物包括左旋西替利及蒙特魯卡斯特，其每種與環糊精形成籠形錯合物，及使用一鹼化劑。因此，可防止在二種主要成份間之任何可能的接觸；可抑制在長時間儲存期間相關化合物之產生；及同樣地，可改良有效成份的生物效性。再者，可遮掩左旋西替利的苦味以便改良患者順從性。
圖1顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得的錯合物顆粒調配物之穩定性測試結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之左旋西替利相關化合物A的量與其初始量。
圖2顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得的錯合物顆粒調配物之穩定性測試結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之左旋西替利相關化合物B的量與其初始量。
圖3顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之左旋西替利相關化合物E的量與其初始量。
圖4顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之未知的左旋西替利相關化合物(RRT=0.59)的量與其初始量。
圖5顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得 之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之未知的左旋西替利相關化合物(RRT=0.64)的量與其初始量。
圖6顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之左旋西替利相關化合物的總量與其初始量。
圖7顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之蒙特魯卡斯特亞碸的量與其初始量。
圖8顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之蒙特魯卡斯特順式異構物的量與其初始量。
圖9顯示出在實施例1至8及比較例1至7中所獲得之錯合物顆粒調配物的穩定性測試之結果，其比較在加速條件(40℃/75%RH)下6個月所產生之蒙特魯卡斯特相關化合物的量與其初始量。
圖10顯示出從實施例1及比較例3所獲得之錯合物顆粒調配物中所測量之左旋西替利的生物效性變化。
圖11顯示出從實施例1及比較例3所獲得之錯合物顆粒調配物中所測量之蒙特魯卡斯特的生物效性變化。
較佳實施例之詳細說明
本發明係於此之後詳細地解釋。
本發明提供一種錯合物顆粒調配物，其包含(a)一第一顆粒部分，其包含左旋西替利或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑；及(b)一第二顆粒部分，其包含蒙特魯卡斯特或其醫藥可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑。
根據本發明之錯合物顆粒調配物使用一抗組織胺試劑(左旋西替利)作為第一有效成份，以有效減低過敏性鼻炎或氣喘之早期反應；及使用一抗白三烯素試劑(蒙特魯卡斯特)作為第二有效成份用以治療或預防氣喘及晚期過敏性鼻炎的主要症狀之一，即，鼻塞。
本發明之錯合物顆粒調配物包括下列部分。
A.第一顆粒部分 (1)左旋西替利或其醫藥可接受的鹽
在本發明中，包含在第一顆粒部分中作為有效成份之左旋西替利或其醫藥上可接受的鹽係例如在EP專利案號0,058,146、0,601,028及0,801,064、GB專利案號2,225,320及2,225,321、美國專利案號5,478,941及WO 97/37982中所揭示。
左旋西替利之醫藥可接受的鹽的實施例包括下列之無毒的無機及有機酸加成鹽：醋酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及其類似酸、其金屬酸(例如，鈉鹽或鈣鹽)、銨鹽、胺鹽及胺基 酸鹽，較佳為左旋西替利二鹽酸鹽。左旋西替利或其醫藥上可接受的鹽之每日劑量係0.4至100毫克，較佳為1至50毫克，更佳為2.5至20毫克。
(2)環糊精或其衍生物
環糊精類(CDs)係由6至12個D-葡萄糖單元所構成的環狀寡糖，其經由α-1,4-糖苷連結連接以形成一圓柱狀化合物。C2-OH及C3-OH的二級羥基係位於該環糊精圓柱的較寬口部分之邊上，及C6-OH的一級羥基可在較小口部分的另一邊上發現。該圓柱的外邊係親水性，然而該圓柱的內邊由於氫原子之存在而顯示出疏水特徵。
依D-葡萄糖單元在分子環中的聚合程度而有一數量的不同環糊精；六個葡萄糖單元產生α-環糊精；七個單元，β-環糊精；八個單元，γ-環糊精。在本發明的一個具體實例中，使用β-環糊精；及亦可使用β-環糊精衍生物，例如，羥丙基β-環糊精。
該環糊精之使用量可係3至7重量%，以該左旋西替利顆粒部分的總重量為基準。當該環糊精的使用量係至少3重量%，以該左旋西替利顆粒部分的總重量為基準時，該籠形化合物效應係最大化，因此，可形成均勻及更穩定的籠形化合物。但是，當該環糊精的使用量係大於7重量%，以該左旋西替利顆粒部分的總重量為基準時，可由於過量的環糊精，如與藥理學活性的左旋西替利量比較，而發生諸如調配物的體積過大或在製造調配物上有困難的缺點。同樣地，過量的環糊精在製造過程期間不會完 全溶解及其會不合意地阻礙苦味之遮掩。
(3)鹼化劑
根據本發明的調配物，該第一顆粒部分包括一鹼化劑作為穩定劑(或pH調節劑)。該鹼化劑不僅藉由將該顆粒部分的內部維持在中性或鹼性條件下而改良藥物與相關化合物的穩定性，而且當製備一蒙特魯卡斯特結合溶液時，亦藉由增加蒙特魯卡斯特的溶解度使得該製造方法較容易。該鹼化劑可係葡甲胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉單水合物、氨水、檸檬酸鈉、乾碳酸鈉或其混合物。該鹼化劑的使用量可係0.2至0.6重量%，以每個顆粒部分的總重量為基準。若該鹼化劑的量以該顆粒部分的總重量為基準超過0.6重量%時，該鹼化劑在穩定性上不具有額外效應及其將加入由該鹼化劑所造成的不愉快感覺。
(4)其它醫藥可接受的添加劑
根據本發明的調配物之第一顆粒部分可進一步包括一或多種醫藥可接受的添加劑。該添加劑可選自於由下列所組成之群組：稀釋劑、增甜劑、調味料、著色劑、結合劑及其混合物。
在本發明中，該稀釋劑可選自於由下列所組成之群組：微晶纖維素、乳糖、可壓性乳糖(ludipress)、甘露醇、磷酸二氫鈣、澱粉、低取代的羥丙基纖維素及其混合物。該稀釋劑的使用量可係1至99重量%，較佳為5至95重量%，以該顆粒部分的總重量為基準。
在本發明中，該增甜劑可選自於由下列所組成之 群組：阿斯巴甜、甲基醋磺胺鹽、蔗糖素、糖精鹽、紐甜(neotame)、環磺酸鹽(cyclamate)、索馬甜、羅漢果(LuoHan Guo)萃取物、甘草甜素、輕甜菊甜(steviten light)(至少98%甜菊苷)、富甜菊甜(steviten rich)(100%酵素修改的甜菊)、糖、葡萄糖、麥芽糖、寡糖、糊精、轉化糖、果糖、乳糖、半乳糖、玉米糖漿、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、丁四醇、高果糖玉米糖漿及漏蘆糖。該增甜劑的使用量可係0.1至10重量%，以該顆粒部分的總重量為基準。
本發明的調味料之實施例包括天然調味料、合成調味料及其混合物。該天然調味料可係綠薄荷油、肉桂油、薄荷油、檸檬油、丁香油、月桂樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、扁桃仁油及其類似油。同樣地，該合成調味料可係合成的水果調味料，諸如檸檬、柳橙、葡萄、萊姆及草莓；及合成的調味料，諸如香草、巧克力、咖啡、可可亞、松針、人參、紅參及柑橘屬植物。該調味料的使用量可係0.1至10重量%，以該顆粒部分的總重量為基準。
本發明的著色劑係具有最大吸收波長在400奈米至550奈米範圍內之任何著色劑，例如，一或多種選自於由下列所組成之群組：食用紅色40號(最大吸收波長在497奈米至501奈米範圍內)、食用黃色5號(最大吸收波長在480奈米至484奈米內)、黃色4號(最大吸收波長在426奈米至430奈米內)、及紅花黃染料(最大吸收波長在400奈米處)，較佳為食用紅色40號。該著色劑的使用量可係0.01至1重量%， 以該顆粒部分的總重量為基準。
本發明的結合劑可選自於由下列所組成之群組：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚烯吡酮、聚乙二醇(macrogol)、輕質無水矽酸(light anhydrous silicic acid)、合成的矽酸鋁、矽酸鈣或二氧化矽衍生物偏矽酸鋁酸鎂、磷酸鹽諸如磷酸氫鈣、碳酸鹽諸如碳酸鈣、及其混合物。所使用的結合劑量可係0.5至30重量%，以該顆粒部分的總重量為基準，較佳為2至20重量%。
B.第二顆粒部分 (1)蒙特魯卡斯特或其醫藥可接受的鹽
在本發明中，包含在第二顆粒部分中作為有效成份之蒙特魯卡斯特之醫藥可接受的鹽係例如下列之無毒的無機及有機酸加成鹽：醋酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及其類似酸、其金屬鹽(例如，鈉鹽或鈣鹽)、銨鹽、胺鹽及胺基酸鹽。在一個具體實例中，使用蒙特魯卡斯特鈉。蒙特魯卡斯特或其醫藥可接受的鹽的之每日劑量係0.4至100毫克，較佳為1至50毫克，更佳為2.5至20毫克。
(2)環糊精或其衍生物
在本發明的第二顆粒部分中之環糊精或其衍生物及其量係與在第一顆粒部分中所描述者相同。
(3)鹼化劑
在本發明的第二顆粒部分中之鹼化劑及其量係與在第一顆粒部分中所描述者相同。
(4)其它醫藥可接受的添加劑
在本發明的第二顆粒部分中之醫藥可接受的添加劑及其量係與在第一顆粒部分中所描述者相同。
在第一及第二顆粒部分中所形成之顆粒可經進一步塗佈以便完全分離有效成份。該塗佈方法可在左旋西替利及蒙特魯卡斯特顆粒之一或二者上進行。
可使用在該塗佈方法中的塗佈劑可係習知的聚合物，例如，羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，但不限於此。該塗佈劑的量以保持在最少為較佳，以便改良製造效率及提供最理想用於給藥的調配物尺寸。該量，以每個顆粒部分的總重量為基準，係0.5至20重量%，較佳為1至10重量%。
該第一及第二顆粒部分的混合比率無特定限制。該第一及第二顆粒部分可以20：80至80：20之重量比率混合，其可以多種劑量水準給藥至患者。
再者，本發明之錯合物顆粒調配物係以一包裝製備，以便保護該調配物不受光及濕氣。合適的包裝材料之實施例包括箔(例如，鋁)袋或小藥囊。該箔可在其外表面上與一聚酯膜積層，此保護小孩不會咬開及撕開該包裝。線性低密度聚乙烯可作用為用於袋子的熱密封層。
根據本發明的錯合物顆粒調配物可使用來預防或治療過敏性鼻炎及氣喘，及該過敏性鼻炎可選自於由鼻漏、鼻塞、鼻癢、打噴嚏及眼睛搔癢所組成之群組。
同時期間，根據本發明的錯合物顆粒調配物可藉由一方法製造，其包含下列步驟：(i)製備一第一顆粒部分，其係藉由將環糊精或其衍生物溶解在純水中，及與左旋西替利或其醫藥上可接受的鹽及鹼化劑混合以製備一左旋西替利結合溶液，接著粒化該結合溶液；(ii)製備一第二顆粒部分，其係藉由將一鹼化劑溶解在純水中，溶解蒙特魯卡斯特或其醫藥上可接受的鹽，然後與環糊精或其衍生物混合以製備一蒙特魯卡斯特結合溶液，接著粒化該結合溶液；及(iii)混合所製備的第一及第二顆粒部分。
根據本發明的錯合物顆粒調配物藉由允許左旋西替利及蒙特魯卡斯特每種與環糊精形成籠形錯合物及使用鹼化劑作為穩定劑來防止在二種有效成份間之可能的接觸。因此，在相關化合物當中的可能反應係最小化，因此改良穩定性及效力。同樣地，該錯合物顆粒調配物藉由允許左旋西替利與環糊精形成籠形錯合物有效地遮掩苦味，此改良患者順從性，特別在小孩及年長患者中。
於此之後，本發明更特別地藉由下列實施例描述，但是這些僅提供用於闡明目的，及本發明不限於此。
實施例1至3及比較例1及2：具有各種鹼化劑量的錯合物顆粒調配物之製備
藉由列在下列表1中之量來變化鹼化劑以製備錯合物顆粒調配物。
特別是，依次，將羥丙基β-環糊精、不同量的葡甲胺及左旋西替利二鹽酸溶解在蒸餾水中，以製備一左 旋西替利結合溶液。讓如此獲得之結合溶液與D-甘露醇混合，乾燥，然後篩選，以獲得左旋西替利顆粒部分。
同時期間，將各種量的葡甲胺溶解在蒸餾水中，及向那裏相繼地加入蒙特魯卡斯特及羥丙基β-環糊精以製備一結合溶液。因為蒙特魯卡斯特具有低的水溶解度，首先溶解葡甲胺用以較易溶解蒙特魯卡斯特。讓如此獲得之結合溶液與D-甘露醇混合，乾燥，然後篩選，以獲得蒙特魯卡斯特顆粒部分。
以相同比例混合如此獲得之二種顆粒部分，以每單位劑量包裝在小藥囊中，以製備一包含5毫克蒙特魯卡斯特及5毫克左旋西替利的錯合物顆粒調配物。
實施例4及比較例3至5：具有各種環糊精量的錯合物顆粒調配物之製備
根據在下列表2中所描述的組成物及量，藉由重覆實施例1的程序來製備錯合物顆粒調配物，除了改變實施例1的羥丙基β-環糊精之量外，以獲得實施例4及比較例3至5的錯合物顆粒調配物。
實施例5至8及比較例6：具有各種主要成份及鹼化劑量的錯合物顆粒調配物之製備
根據在下列表3中所描述的組成物及量，藉由重覆實施例1的程序來製備錯合物顆粒調配物，除了改變實施例1的主要成份量及鹼化劑型式外，以獲得實施例5至8及比較例6的錯合物顆粒調配物。
比較例7：在相同顆粒中具有左旋西替利及蒙特魯卡斯特的錯合物顆粒調配物之製備
根據在下列表4中所描述的組成物及量，製備一錯合物顆粒調配物。
特別是，依次，將羥丙基β-環糊精、葡甲胺及左旋西替利溶解在蒸餾水中以製備一左旋西替利結合溶液。
分別將葡甲胺溶解在蒸餾水中，然後，依次，將 蒙特魯卡斯特及羥丙基β-環糊精溶解在溶液中以獲得一蒙特魯卡斯特結合溶液。
首先混合從而製備的二種結合溶液，進一步與D-甘露醇混合，乾燥及篩選，以獲得包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特的顆粒。將如此獲得之顆粒包裝在小藥囊中以製備一包含5毫克蒙特魯卡斯特及5毫克左旋西替利的錯合物顆粒調配物。
實驗性實施例1：在加速儲存條件下之穩定性測試
將在實施例1至8及比較例1至7中所製備的錯合物顆粒調配物貯存在如下之加速條件下。評估蒙特魯卡斯特及左旋西替利的相關化合物量以比較該錯合物顆粒調配物的穩定性。結果顯示在表7至10及圖1至9中。
加速儲存條件
儲存條件：包括如為小藥囊包裝，在40℃，75%RH下
測試週期：初始及6個月
分析標的：左旋西替利及其相關化合物、蒙特魯卡斯特及其相關化合物
左旋西替利及左旋西替利相關化合物的分析條件
管柱：HPLC對稱性RP18管柱(4.6毫米x25公分；Waters)，填充十八烷基矽烷基矽凝膠(5微米)
沖提液：A-DW：乙腈：10%TFA=69：30：1(v/v)B-DW：乙腈：10%TFA=29：70：1(v/v)
偵測器：UV-吸收偵測器(在230奈米處的吸收度)
流速：1.0毫升/分鐘
管柱溫度：30℃
蒙特魯卡斯特及蒙特魯卡斯特相關化合物的分析條件
管柱：HPLC LUNA Phenyl-Hexyl管柱(4.6毫米x10公分；Phenomenex)，填充苯基-己基矽凝膠(3微米)
沖提液：A-DW含有0.2%三氟醋酸鹽B-甲醇：乙腈=60：40(v/v)
偵測器：UV-吸收偵測器(在255奈米處的吸收度)
流速：1.5毫升/分鐘
管柱溫度：50℃
左旋西替利相關化合物A、B及E的含量變化係顯示在表7及8中，及蒙特魯卡斯特相關化合物，即，蒙特魯卡斯特亞碸及蒙特魯卡斯特順式異構物的含量變化係顯示在表9及10中。
如顯示在表7至10及圖1至9中，在實施例1至8中所製備之包含環糊精及鹼化劑二者的錯合物顆粒調配物在加速測試條件下6個月產生不明顯的改變，因此具有異常地好的儲存穩定性。
但是，在比較例1及3中所製備之無包含環糊精或鹼化劑的錯合物顆粒調配物顯示出相關化合物有約2至5倍增加，如與在實施例1至8中所製備的錯合物顆粒調配物比較。此結果顯示出允許有效成份與環糊精形成籠形化合物及使用鹼化劑可改良左旋西替利及蒙特魯卡斯特在該錯合物顆粒中的穩定性。
同樣地，使用量大於0.6重量%的鹼化劑葡甲胺， 以左旋西替利或蒙特魯卡斯特顆粒部分的總重量為基準，之比較例2的錯合物顆粒調配物在穩定性上未顯示出任何額外的改良。使用量少於3重量%的環糊精，以左旋西替利或蒙特魯卡斯特顆粒部分的總重量為基準，之比較例4的錯合物顆粒調配物，由於缺乏籠形化合物調配物而產生差的穩定性。再者，當使用氫氧化鈉作為鹼化劑，例如，比較例6時，該調配物的穩定性降低，如與使用其它鹼化劑的調配物比較。
同時期間，具有包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特二者的顆粒之比較例7的調配物反而具有分別形成的左旋西替利顆粒部分及蒙特魯卡斯特部分，其產生顯著低的穩定性。已考慮該低穩定性係由在左旋西替利與蒙特魯卡斯特間之不想要會促進產生相關化合物的交互作用造成。因此，粒化每種有效成份以分別形成籠形錯合物將較佳。
實驗性實施例2：感覺測試
在實施例1至6及比較例2至5的錯合物顆粒調配物中進行苦味測試。對十個健康的成年男性提供一劑量的 錯合物顆粒調配物(1克，如為錯合物顆粒)，及在給藥後立刻及在給藥後1分鐘評估苦味程度。根據下列準則測量該評估及平均該結果：
0：根本無苦味
1：幾乎無苦味
2：稍微苦
3：苦
4：強烈的苦。
如顯示在上述表11中，在比較例3中所製備之不使用環糊精的調配物之苦味程度明顯高於具有環糊精的那些調配物。同樣地，當環糊精的量增加時，遮掩苦味的效率增加至最高某一點；然後，如可在比較例5中看見，遮掩性質因為環糊精在製備過程期間不完全溶解而降低及難以遮掩苦味。再者，當使用過量的鹼化劑葡甲胺時，例如， 比較例2的調配物，實驗對象能夠感覺到葡甲胺之不愉快的味道，因此其係不想要。
因此，使用合適量的環糊精及鹼化劑來有效遮掩苦味係較佳。
實驗性實施例3：生物效性測試
測試實施例1及比較例3的錯合物顆粒調配物其左旋西替利及蒙特魯卡斯特在大白鼠中的生物效性。將十二隻健康的公Sprague-Dawley大白鼠(Sprague Dawley Inc.，U.S.A.)隨意分配成二組，及以交叉方式研究。評估藥物在血漿中的藥物濃度，及使用隨著時間的藥物濃度，以WinNonlin®(Phoenix®)來分析藥物動力學參數。結果顯示在表12及13中。
圖10及11各別顯示出左旋西替利(奈克/毫升)及蒙特魯卡斯特(奈克/毫升)對時間(小時)之平均血漿濃度的線性圖解曲線。
如顯示在表12及13及圖10及11中，包含環糊精之實施例1的錯合物顆粒調配物闡明優異的蒙特魯卡斯特及左旋西替利生物效性，如與不包含任何環糊精的比較例之調配物比較。因此，已發現可將環糊精加入至錯合物顆粒調配物以增加蒙特魯卡斯特及左旋西替利的溶解度，及最終改良該等有效成份的生物效性。

Claims (8)

  1. 一種錯合物(complex)顆粒調配物，其包含：(a)一第一顆粒部分，其包含左旋西替利
    Figure TWI635875B_C0001
    (levocetirizine)或其醫藥上可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑；及(b)一第二顆粒部分，其包含蒙特魯卡斯特(montelukast)或其醫藥上可接受的鹽、環糊精或其衍生物、及一鹼化劑，其中該環糊精或其衍生物係β-環糊精或羥丙基β-環糊精。
  2. 如請求項1之錯合物顆粒調配物，其中以各顆粒部分的總重量為基準，該環糊精或其衍生物係以3至7重量%的量被包含。
  3. 如請求項1之錯合物顆粒調配物，其中該鹼化劑係選自於由下列所組成之群組：葡甲胺(meglumine)、碳酸氫鈉、碳酸鈉單水合物、氨水、檸檬酸鈉、乾碳酸鈉、及其混合物。
  4. 如請求項1之錯合物顆粒調配物，其中以各顆粒部分的總重量為基準，該鹼化劑係以0.2至0.6重量%的量被包含。
  5. 如請求項1之錯合物顆粒調配物，其中各該第一及第二顆粒部分進一步包含一醫藥可接受的添加劑。
  6. 如請求項5之錯合物顆粒調配物，其中該醫藥可接受的添加劑係選自於由下列所組成之群組：稀釋劑、增甜劑、調味料(flavor)、著色劑、結合劑、及其混合物。
  7. 如請求項1之錯合物顆粒調配物，其中該錯合物顆粒調配物係使用來預防或治療過敏性鼻炎或氣喘。
  8. 如請求項7之錯合物顆粒調配物，其中該過敏性鼻炎係選自於由下列所組成之群組：鼻漏、鼻塞、鼻癢、打噴嚏及眼睛搔癢(ocular pruritis)。
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