KR102110304B1 - 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법 - Google Patents
레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102110304B1 KR102110304B1 KR1020180047553A KR20180047553A KR102110304B1 KR 102110304 B1 KR102110304 B1 KR 102110304B1 KR 1020180047553 A KR1020180047553 A KR 1020180047553A KR 20180047553 A KR20180047553 A KR 20180047553A KR 102110304 B1 KR102110304 B1 KR 102110304B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tablet
- levocetirizine
- cyclodextrin
- montelukast
- layer
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 title claims abstract description 83
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 116
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 111
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 86
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 32
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 19
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 19
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 19
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 claims description 15
- -1 invert sugar Chemical compound 0.000 claims description 15
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 11
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 10
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 7
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 5
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 5
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 5
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 5
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical class CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 claims description 2
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 143
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 6
- QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 2-[1-[[(1r)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfinylmethyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@@H](S(=O)CC1(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1,4-diium-1-yl]ethoxy]acetic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003308 levocetirizine dihydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 2
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000001296 salvia officinalis l. Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical class [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008693 Triphasia trifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000093965 Triphasia trifolia Species 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000002365 Viral Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940119201 cedar leaf oil Drugs 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001789 thuja occidentalis l. leaf oil Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940023159 xyzal Drugs 0.000 description 1
- HUKYUKIIXNZRBF-HZKYAONISA-N ε-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HUKYUKIIXNZRBF-HZKYAONISA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- Y10S514/826—
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 일 양상은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하면서 안정성이 개선되고 고미가 차폐되어 복약순응도를 향상시킬 수 있는 복합 츄어블정 및 그 제조방법을 제공한다.
Description
레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면서 안정성이 개선되고 고미가 차폐된 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법에 관한 것이다.
전 세계적으로 약 3억 명이 천식 환자인 것으로 추정되며, 서로 다른 지역에서의 유병률 비교가 용이하지 않지만, 소아와 성인에 대한 표준적인 조사 방법으로 조사된 천식의 유병률은 국가에 따라 1 내지 18%에 이른다. 천식은 여러 세포와 다양한 매체들이 관여하는 기도의 만성 염증성 알레르기 질환으로, 상기 기도의 염증은 기도 과민증과 연관되어 반복적인 천명, 호흡곤란, 가슴 답답함, 기침 등의 증상을 일으킨다. 천식은 임상적, 생리적, 병리적 소견에 의해 정의될 수 있으며, 임상적 소견에 의하면 반복적인 호흡곤란, 천명 및 기침으로, 생리적 소견에 의하면 기도 과민증과 가역적인 기도 폐쇄로, 병리적 소견에 의하면 기도의 만성적인 알레르기 염증으로 정의된다.
알레르기성 비염은 비막의 알레르겐 노출 후에 IgE-매개 염증반응에 의해 유도되는 코의 유증상 장애로서, 비루(rhinorrhea), 비폐색(nasal obstruction), 비소양증(nasal itching), 재채기(sneezing), 안구 소양증(ocular pruritis) 등의 증상을 포함한다.
알레르기성 비염 및 천식은 각각 단독으로 발병하기도 하지만, 비염 환자의 58%가 천식을 공유하고, 천식 환자의 85~95%가 비염을 공유하고 있다는 연구 결과가 있을 정도로 두 질환은 동일환자군 비율이 높다. 따라서, 상기 두 질환을 동시에 치료할 수 있는 안전성과 유효성이 우수한 복합제의 개발이 필요하다.
세티리진(cetirizine)은 (2-(4-((4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐)에톡시)아세트산으로서, 이의 좌선성(levorotatory) 및 우선성(dextrorotatory) 거울상 이성질체가 각각 레보세티리진(levocetirizine) 및 덱스트로세티리진(dextrocetirizine)으로 공지되어 있다.
특허문헌 1은 계절성 및 통년성 알레르기성 비염의 치료를 위해 레보세티리진을 사용하는 방법을 개시하고 있다. 상기 레보세티리진은 세티리진 라세미 혼합물로부터 분리 또는 비대칭 합성됨으로써 수득될 수 있으며, 예를 들어, 영국 특허 제2,225,321호에 기술된 바와 같은 통상적인 방법, 또는 미국 특허 제4,800,162호 및 제5,057,427호에 기술된 바와 같은 효소적 생촉매 분해에 의한 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 레보세티리진은 항히스타민적 특성을 가지고 있어서, 항알레르기제, 항히스타민제, 기관지 확장제 및 진경제로서 유용하다. 이와 관련하여, 레보세티리진 이염산염을 사용한 씨잘(Xyzal, 유한양행)이 현재 알레르기성 비염 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
그러나, 레보세티리진은 물리화학적 안정성이 불량하여 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 보관 중에 생성될 수 있는 레보세티리진의 유연물질로는 유연물질 A(화학식 1), 유연물질 B(화학식 2) 및 유연물질 E(화학식 3)를 들 수 있는데, 상기 유연물질 A 및 B는 레보세티리진이 가수분해되어 생성된다고 알려져 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
한편, 몬테루카스트(montelukast)는 시스테이닐 류코트리엔 타입 1(CysLT1) 수용체의 길항제로서, 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료 용도로 사용되고 있다. 또한, 몬테루카스트는 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유용한 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1).
그러나, 몬테루카스트 역시 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 예를 들어, 몬테루카스트는 액체 및 고체상태에서 광, 습도 및 열에 대한 안정성이 불안정하여 몬테루카스트 설폭사이드(화학식 4) 및 몬테루카스트 시스-이성체(cis-isomer)(화학식 5)와 같은 유연물질을 생성하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2).
또한, 몬테루카스트 나트륨염을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정(Singulair chewable tab)을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 전등에서 6시간을 노출시키는 경우 몬테루카스트 시스-이성체가 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 복합 제제를 개발하기 위해서는 물리화학적으로 불안정한 약물들의 안정성을 개선시킬 필요가 있다.
한편, 레보세티리진 염산염과 레보세티리진 약물은 고미(bitter taste)로 인하여 복약순응도가 떨어지는 단점이 있다. 특히, 유소아 및 노인들이 알레르기성 비염 및 천식 치료제를 복용하는 경우가 많으며, 이 경우 복용 순응도를 높이기 위하여 액상 제제로 복용하거나, 또는 정제를 파쇄하여 물, 시럽액 등과 혼합하여 경구투여하는 것이 일반적이므로 약물의 고미에 따른 문제점이 더욱 심각하다.
그런데, 의약품의 특성상 고미 차폐를 위해 첨가되는 물질은 의약품의 품질 관리에 영향을 주지 않아야 하는 제한이 따른다. 따라서, 약물 특유의 쓴맛을 감소시키고, 환자의 복약 순응도를 향상시킴과 동시에 의약품의 품질관리 측면에서도 우수한 제제를 개발할 필요가 있다.
S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56, 2006
M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471, 2007
레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하면서 안정성이 개선되고 고미가 차폐되어 복약순응도를 향상시킬 수 있는 복합 츄어블정을 제공한다.
또한, 상기 복합 츄어블정의 제조방법을 제공한다.
일 양상은
레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 (cyclodextrin) 또는 이의 유도체, 및 염기성화제를 포함하는 제 1 정제층; 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 정제층을 포함하는 복합 츄어블정을 제공한다.
다른 일 양상은
레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 혼합 및 과립화하여 레보세티리진 제 1 정제층을 제조하는 단계;
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 과립화하여 몬테루카스트 제 2 정제층을 제조하는 단계; 및
상기 레보세티리진 제 1 정제층 및 상기 몬테루카스트 제 2 정제층을 적층하여 타정하는 단계를 포함하는, 상기 복합 츄어블정의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 안정성을 향상시켜서 주성분간 접촉을 최소화하며 장기간 보관시 유연물질의 형성을 효과적으로 억제할 수 있고 고미를 차폐하여 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 의약품 품질관리를 위한 분해산물 분석 시에도 피크 간섭이 없으므로, 품질 관리에 용이하다.
도 1은 각각 착향제로서 딸기향 분말, 사이다향 분말, 체리향 분말, 또는 오렌지향 분말을 포함하는 실시예 11, 14 및 비교예 12, 13에 대하여 측정한 레보세티리진의 유연물질 분석조건에서의 특이성 평가를 나타낸다(X축 단위: 시간(분), Y축 단위: mAU).
도 2는 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 10의 이층 복합 츄어블정에 대하여 관능평가에 대한 평균값을 나타낸다.
도 3은 실시예 11 내지 20 및 비교예 11 내지 19의 이층 복합 츄어블정에 대하여 측정한 관능평가에 대한 평균값을 나타낸다.
도 4는 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7의 이층 복합 츄어블정에 대하여 레보세티리진의 용출률을 나타낸다.
도 5는 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7의 이층 복합 츄어블정에 대하여 몬테루카스트의 용출률을 나타낸다.
도 6은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 1 정제층인 레보세티리진 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 7은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 2 정제층인 몬테루카스트 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 2는 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 10의 이층 복합 츄어블정에 대하여 관능평가에 대한 평균값을 나타낸다.
도 3은 실시예 11 내지 20 및 비교예 11 내지 19의 이층 복합 츄어블정에 대하여 측정한 관능평가에 대한 평균값을 나타낸다.
도 4는 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7의 이층 복합 츄어블정에 대하여 레보세티리진의 용출률을 나타낸다.
도 5는 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7의 이층 복합 츄어블정에 대하여 몬테루카스트의 용출률을 나타낸다.
도 6은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 1 정제층인 레보세티리진 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 7은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 2 정제층인 몬테루카스트 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하면서 안정성이 개선되고 고미가 차폐되어 복약순응도를 향상시킬 수 있는 복합 츄어블정에 관한 것으로서, 사이클로덱스트린을 사용하여 레보세티리진의 쓴맛과 불쾌한 향미를 차폐함과 동시에 레보세티리진과 몬테루카스트의 두 약물의 접촉을 차단하여 안정성을 향상시키며, 염기성화제를 포함하여 레보세티리진 및 몬테루카스트을 함유하는 복합 제형의 최적의 pH 범위를 설정할 수 있고, 츄어블정(저작정)이므로 알약을 삼키기 어려운 노인이나 어린아이가 복용하기 편리하다.
일 양상은 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 정제층; 및
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 정제층을 포함하는 복합 츄어블정을 제공한다.
이하, 상기 복합 제형을 일 구체예를 들어 보다 구체적으로 설명한다.
가. 제 1 정제층
(1) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
복합 제형 중 제 1 정제층의 유효성분으로 사용되는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들어 유럽특허 제0,058,146호, 제0,601,028호 및 제0,801,064호, 영국특허 제2,225,320호 및 제2,225,321호, 미국특허 제5,478,941호, 및 국제특허공개 제WO97/37,982호에 기재된 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 레보세티리진의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등을 들 수 있으며, 일 구체예에서 레보세티리진 이염산염일 수 있다. 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 50 mg, 예를 들어 2.5 내지 20 mg이다.
(2) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체
레보세티리진의 고미 차폐를 위해 레보세티리진을 포접 화합물에 포접시킬 수 있으며, 예를 들어 사이클로덱스트린을 사용할 수 있다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin: CD)은 전분에 효소를 작용시켜 얻은 올리고당(oligosugar)으로, 분자 내의 빈 구멍(공동, cavity)에 다른 게스트 분자나 원자를 끼워 포접 화합물(inclusion complex)을 만드는 단분자적 호스트(host)를 말하며, 이와 같은 포접을 통해 게스트 분자의 물리 화학적 성질이 변하게 되어 용해도를 증가시킬 수 있다.
또한, 상기 사이클로덱스트린은 6 내지 12개의 D-글루코스(D-glucose) 분자가 α-1,4-글루코시드 결합에 의해 원통형으로 결합된 환상물질로서, 6개의 글루코스 분자가 연결된 알파(α)-사이클로덱스트린, 7개의 글루코스 분자가 연결된 베타(β)-사이클로덱스트린, 8개의 글루코스 분자가 연결된 감마(γ)-사이클로덱스트린, 9개의 글루코스 분자가 연결된 델타(δ)-사이클로덱스트린, 10개의 글루코스 분자가 연결된 입실론(ε)-사이클로덱스트린, 11개의 글루코스 분자가 연결된 제타(ζ)-사이클로덱스트린을 포함하며, 그 외 12개 이상의 글루코스 분자를 가진 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
사이클로덱스트린의 원통형 구조의 입구가 큰 쪽에는 C2-OH, C3-OH의 2차 하이드록시가 존재하고, 입구가 좁은 쪽에는 C6-OH의 1차 하이드록시가 존재할 수 있다. 원통형 구조의 외부는 친수성을 띠며, 원통형 구조의 내부는 수소 원자들이 위치해 있어 소수성을 띨 수 있다. 따라서, 사이클로덱스트린은 내부에 크기가 작은 소수성 화합물을 내포(포접)함으로써, 의약품, 식품, 화장품 등의 분야에서 소수성 화합물의 수용해도를 향상시키는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서 약물의 쓴맛과 불쾌한 향미를 차폐할 수 있는 포접 화합물로서 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린을 사용할 수 있으며, 또는 이 보다 더 큰 크기인 δ-사이클로덱스트린, ε-사이클로덱스트린, 또는 ζ- 사이클로덱스트린을 사용할 수 있으며, 그 외 12개 이상의 글루코스 분자를 가진 사이클로덱스트린을 사용할 수도 있다.
일 구체예에서 상기 사이클로덱스트린으로는 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린 또는 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린 유도체를 사용할 수 있으며, 예를 들어 하이드록시메틸 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린, 또는 하이드록시프로필 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린이 사용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린은 일 구체예에 따른 복합 제형의 품질 관리를 위한 함량, 유연물질, 및 용출 분석 시 바람직하지 않은 영향을 미치지 않을 수 있다. 상기 α-, β-, γ-사이클로덱스트린은 캐버티(cavity)가 상이하며, 이 중에서 α-, γ-사이클로덱스트린의 중간 크기인 β-사이클로덱스트린이 바람직할 수 있다. 일 구체예에서 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린일 수 있다. 일 구체예에서 상기 β-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린일 수 있다.
상기 사이클로덱스트린은 레보세티리진 1 당량에 대하여 1.0 내지 3.0 당량, 예를 들어 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0 당량의 양으로 사용될 수 있다. 상기와 같이 사이클로덱스트린이 레보세티리진에 대해 1.0 내지 3.0배의 당량으로 사용될 경우 포접 반응이 극대화되어 균일하고 안정한 상태의 포접물이 형성될 수 있다. 사이클로덱스트린이 3.0 당량을 초과할 경우 약리학적 활성을 갖는 레보세티리진에 비해 사이클로덱스트린의 양이 너무 많아 과립 제조시 전체 부피가 늘어나고 제조가 어려울 우려가 있다. 또한 1.0 당량 미만일 경우 포접 반응성이 떨어져 안정한 상태의 포접 화합물을 얻기 힘들 우려가 있다.
상기 사이클로덱스트린은 제 1 정제층의 총량을 기준으로 3.0 내지 30.0 중량%의 양, 예를 들어 3.0, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.0 초과, 7.5, 8.0, 10.0, 15.0, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 19.0, 20.0, 25.0, 27.0, 30.0 중량%의 양, 또는 이들 수치를 상한, 하한으로 포함하는 범위로 포함될 수 있다. 상기 사이클로덱스트린은 제 1 정제층의 총량을 기준으로 예를 들어, 3.0 내지 30.0 중량%, 5 내지 28 중량%, 6 내지 30 중량%, 7 내지 27 중량%, 8 내지 30 중량%, 8 내지 27 중량%, 또는 10 내지 25 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기와 같은 함량 범위로 사이클로덱스트린이 사용될 경우 고미 개선 및 용출률과 안정성 향상에 효과적일 수 있다. 또한, 상기와 같이 사이클로덱스트린이 제 1 정제층의 총량을 기준으로 3.0 내지 30.0 중량%의 양으로 사용될 경우 쓴맛을 효과적으로 차폐하고 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 범위로 사이클로덱스트린을 포함하는 복합 제형은 30분 시점에서 레보세티리진의 85% 이상 용출률을 나타낼 수 있다. 그러나, 사이클로덱스트린은 제 1 정제층의 총량을 기준으로 30.0 중량%를 초과할 경우 용출 시 핵정이 오래 남는 붕해양상을 보여서 용출률이 저하되었다. 또한, 사이클로덱스트린은 제 1 정제층의 총량을 기준으로 3.0 중량% 미만일 경우 쓴맛이 그대로 느껴졌다.
(3) 염기성화제
레보세티리진 및 몬테루카스트을 함유하는 복합 제형의 최적의 pH 범위를 설정하기 위해 제 1 정제층에 염기성화제를 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 제형 중 제 1 정제층은 안정화제(또는 pH 조절제)로서 염기성화제를 포함할 수 있다. 상기 염기성화제는 과립 내부의 환경을 중성 또는 알칼리성으로 유지시킴으로써 약물의 안정성을 향상시키는 역할을 한다. 상기 염기성화제는, 메글루민(Meglumine), 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨 일수화물(Sodium carbonate monohydrate), 암모니아수(Ammonia water), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 구연산나트륨(Sodium citrate), 건조탄산나트륨(Dried sodium carbonate) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일 구체예에서 상기 염기성화제는 메글루민을 포함할 수 있다.
상기 염기성화제는 제 1 정제층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 6.5 중량%의 양, 예를 들어 0.1 내지 6.0 중량%의 양, 예를 들어 0.1 내지 5.0 중량%의 양, 예를 들어 0.1, 0.2. 0.4, 0.8, 1, 1.5, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예로, 상기 염기성화제는 제 1 정체층의 총 중량에 대하여, 1.5 중량% 내지 6.5 중량%로 포함될 수 있다. 상기와 같이 염기성화제가 제 1 정제층의 총 중량을 기준으로 1.5 내지 6.5 중량%의 양으로 사용될 경우 쓴맛을 효과적으로 차폐하고 안정성을 향상시킬 수 있다. 그러나, 염기성화제가 제 1 정제층의 총량을 기준으로 6.5 중량%를 초과할 경우 쓴맛이 증가되어 맛이 강하게 느껴졌고, 안정성에 영향을 끼쳐서 유연물질의 생성량이 증가하였다. 또한, 염기성화제가 제 1 정제층의 총량을 기준으로 1.5 중량% 미만일 경우 유연물질의 생성량이 증가하여 안정성이 저하되었다.
(4) 착향제
일 구체예에 따른 제형에서 착향제는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 및 염기성화제를 포함하는 제 1 정제층에 포함될 수 있다. 상기 착향제는 경구투여용 조성물의 복용시에 향을 느낄 수 있도록 하여 복용 순응도를 향상시키는 물질을 의미한다. 상기 착향제는 천연 향료, 인공 착향제 또는 이의 혼합물일 수 있다. 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트 오일, 계피 오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함할 수 있다. 또한 인공 착향제로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 사이다, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 착향제는 분말형태의 딸기향, 사이다향, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일반적으로 착향제는 휘발성 방향 오일을 알코올에 녹여 혼합하여 사용할 수 있다. 휘발성 방향 오일은 흔히 멘톨(Menthol)이나 라벤더(Lavender), 로즈메리(Rosemary), 세이지(Sage), 타임(Thyme), 페퍼민드(Pepper mint)같은 허브향의 정유(Essential oil) 등 다양한 향을 발산하는 오일 성분의 휘발성 물질을 지칭한다. 이와 같이 주요 향을 나타내는 아로마 (Aroma)는 방향족 화합물로서, 일반적인 분석장비에서 분석 시 많은 피크를 나타내고 이로 인해 몬테루카스트와 레보세티리진 기인 유연물질과 피크가 겹치고 이로 인한 피크 간섭으로 인해 정확한 유연물질 분석이 어렵다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 각종 다수의 착향제를 스크리닝하는 연구를 진행하였으며, 그 결과 착향제로서 딸기향, 사이다향, 또는 이들의 조합을 사용할 경우, 레보세티리진 기인 유연물질과 피크 간섭이 없으며, 관능평가 시 우수함을 발견하였다. 일 구체예에서 상기 착향제는 분말형태의 딸기향, 분말형태의 사이다향, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다. 일 구체예에서 상기 착향제는 딸기향 분말이며, 제 1 정제층 과립부 총량을 기준으로 0.1 내지 10중량%의 양으로 사용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 착향제는 제 1 정제층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3.0 중량%의 양, 예를 들어 0.1 내지 3.0 중량%의 양, 예를 들어 0.1, 0.2. 0.4, 0.8, 1, 1.5, 1.8, 2, 2.4, 2.5, 3.0 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 일 구체예에서 상기 착향제는 딸기향, 사이다향, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 제 1 정체층의 총 중량에 대하여 0.1 내지 3.0 중량%, 예들 들어 0.5, 1.0, 1.1, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.5, 2.0, 2.4, 2.5, 3.0 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서 상기 착향제는 딸기향, 사이다향, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 딸기향 착향제는 딸기향을 포함하는 조성물일 수 있으며, 일 구체예로는 딸기향 베이스, 덱스트린, 유당, 펙틴, 및 에틸말톨을 포함하는 분말일 수 있다. 또한, 상기 사이다향 착향제는 사이다향을 포함하는 조성물일 수 있으며, 일 구체예로는 사이다 베이스, 발효주정, 프로필렌글리콜, 이산화규소, 및 덱스트린을 포함하는 분말일 수 있다. 일 구체예에서 상기 착향제는 하기와 같은 조성 및 성분비를 갖는 분말일 수 있다.
(5) 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제
일 구체예에 따른 제형의 제 1 정제층은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 감미제, 착색제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 유당, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 희석제는 제 1 정제부 총량을 기준으로 1 내지 99중량%, 예를 들어 5 내지 95중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 감미제는 아스파탐, 아세설팜염, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴(thaumatin), 나한과 추출물(Luo Han Guo extract), 감초 추출물, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 스테비텐 리치(steviten rich; 효소처리 스테비아 100%), 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 트레할로스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 감미제는 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 타우마틴, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 아스파탐 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예로, 상기 감미제는 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 타우마틴, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 감미제는 제 1 정제부 총량을 기준으로 0.1 내지 10중량%의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어 상기 감미제는 제 1 정제층 또는 제 2 정제층의 각 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 예를 들어 0.5 내지 9.0중량%, 1 내지 8.0 중량%, 2.0 내지 8.0 중량%, 또는 4.0 내지 7.0 중량%일 수 있다. 예를 들어 상기 감미제는 제 1 정제층의 총량을 기준으로 3.0 내지 9.0 중량%, 예를 들어 4.0 내지 7.0 중량%일 수 있다. 예를 들어 상기 감미제는 제 2 정제층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4.0 중량%, 예를 들어 1.0 내지 2.0 중량%일 수 있다.
상기 착색제는 식용 황색 5 호 색소, 식용 청색 2 호 색소, 식용 레이크 색소, 산화티탄, 황색산화철, 적색산화철, 및 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 결합제는 제 1 정제부 총량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 예를 들어 2 내지 20중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 활택제 또는 타정 보조제(tabletting aid)는 이산화규소, 규산, 콜로이드성실리카, 스테아르산마그네슘, 탈크, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
나. 제 2 정제층
(1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
복합 제형 중 제2과립부의 유효성분으로 사용되는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등을 들 수 있으며 바람직하게는 몬테루카스트 나트륨염일 수 있다. 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 20 mg이다.
(2) 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제
일 구체예에 따른 제 2 정제층에 추가로 사용될 수 있는 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 그의 함유량 등은 제 1 정제층에서 설명한 바와 같다. 또한, 필요에 따라 제 2 정제층에 착향제를 더 포함할 수 있으며, 착향제의 종류 및 함유량 등은 제 1 정제층에서 설명한 바와 같다.
일 구체예에서 전술한 제 1 정제층 및 제 2 정제층을 포함하는 복합 체형은 단층정 또는 이층정 또는 삼층정과 같은 다층정 형태의 정제 또는 연질캡슐 또는 경질캡슐과 같은 캡슐 형태일 수 있고, 예를 들어 이층정 형태의 정제일 수 있다.
상기 정제는 씹어서 복용하는 츄어블 형태의 츄어블정(저작정)일 수 있다. 일 구체예에서 상기 제형은 이층정 형태의 복합 츄어블정일 수 있다. 일 구체예에서 상기 츄어블정은 원형 또는 삼각형 등 다양한 형태로 제조될 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합 츄어블정은 코팅층을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 츄어블정은 원형 또는 삼각형 등 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 알약을 삼키기 어려운 노인이나 어린아이가 복용하기에 편리할 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합 츄어블정 1정을 약 300mL 정제수에 녹였을 때, 그 분산액의 pH는 pH 7.0 내지 9.0 일 수 있다. 예를 들어 상기 pH는 7.0 내지 9.0, 7.5 내지 8.5, 또는 7.7 내지 8.0 일 수 있다.
일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 레보세티리진의 고미차폐를 위해, 사이클로덱스트린에 포접시키고, 염기성화제를 사용하여 레보세티리진 및 몬테루카스트를 함유하는 이층 복합 츄어블정의 최적 pH 범위 설정을 통해 레보세티리진 및 몬테루카스트의 안정성을 향상시킬 수 있는 츄어블정을 제공한다.
일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 레보세티리진에 대하여 30분 시점에서 85% 이상의 용출률을 나타내고, 몬테루카스트에 대하여 20분 시점에서 85% 이상의 용출률을 나타내므로, 용출 속도의 저하가 없고 용출률이 우수하다.
일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 안정성을 향상시켜서 주성분간 접촉을 최소화하며 장기간 보관시 유연물질의 형성을 효과적으로 억제할 수 있고 고미를 차폐하여 유소아와 노인을 포함하는 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 착향제를 더 포함하여 쓴맛을 더욱 더 감소시킴과 동시에, 유연물질 분석 시 피크 간섭이 없으므로 의약품 품질관리에 용이하다. 또한, 일 구체예에 따른 이층 복합 츄어블정은 레보세티리진을 사이클로덱스트린에 포접시키고 염기성화제를 사용하여 두 활성성분의 접촉을 억제할 수 있으며, 이에 따라 유효성분간의 반응성이 최소화되어 우수한 안정성 및 치료 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 레보세티리진을 사이클로덱스트린에 포접시킴으로써 고미를 차폐하여 환자, 특히 소아나 노인의 복약순응도를 높일 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합 츄어블정은 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 염기성화제 및 착향제를 포함하는 제 1 정제층; 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 정제층을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 츄어블정은 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 염기성화제 및 감미제를 포함하는 제 1 정제층; 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 정제층을 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합 츄어블정은 알레르기성 비염 또는 천식의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 상기 알레르기성 비염은 비루, 비폐색, 비소양증, 재채기 및 안구 소양증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 레보세티리진 및 몬테루카스트는 각기 다른 치료 기전으로 작용하여 알레르기성 비염 또는 천식의 치료에 상승 효과(synegistic effect)를 나타낼 수 있다. 일 구체예에 따른 복합 츄어블정은 항히스타민제인 레보세티리진을 제 1 활성성분으로 사용함으로써 알레르기성 비염 또는 천식의 초기 반응을 효과적으로 차단하고, 항류코트리엔 조절제인 몬테루카스트를 제 2 활성성분으로 사용함으로써 후기 알레르기성 비염의 주증상인 비폐색 및 천식을 예방 또는 치료할 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합 츄어블정은 빛과 습기를 피할 수 있도록 포장될 수 있다. 적합한 포장제의 예는 호일(예를 들면 알루미늄) 포우치 또는 샤세이(sachet)일 수 있다. 호일은 어린이 보호(씹고 찢는 것) 차단제와 같은 작용을 하는 외부 폴리에스테르 필름으로 판박 처리될 수 있다. 내부 선형 저밀도 폴리에틸렌 판은 포우치에 대한 열 밀봉 성분으로서 작용할 수 있다.
다른 일 양상은
레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 혼합 및 과립화하여 레보세티리진 제 1 정제층을 제조하는 단계;
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 과립화하여 몬테루카스트 제 2 정제층을 제조하는 단계; 및
상기 레보세티리진 제 1 정제층 및 상기 몬테루카스트 제 2 정제층을 적층하여 타정하는 단계를 포함하는, 상기 복합 츄어블정의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에서 상기 제조방법은, 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 및 염기성화제를 용해시키고, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합 및 과립화하여 레보세티리진 제 1 정제층을 제조하는 단계;
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키고, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합 및 과립화하여 몬테루카스트 제 2 정제층을 제조하는 단계; 및
상기 레보세티리진 제 1 정제층 및 몬테루카스트 제 2 정제층을 적층하여 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은, 사이클로덱스트린을 정제수에 용해시키고, 여기에 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 염기성화제, 감미제, 및 결합제를 용해시켜 결합액을 제조한 후, 약제학적 허용 가능한 첨가제와 혼합 및 과립화하여 레보세티리진 제 1 정제층을 제조하는 단계;
결합제와 색소를 용해 및 분산시키고, 여기에 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 녹인 후 약제학적 허용가능한 첨가제와 혼합 및 과립화하여 몬테루카스트 제 2 정제층을 제조하는 단계; 및
상기 레보세티리진 제 1 정제층 및 몬테루카스트 제 2 정제층을 적층하여 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은 레보세티리진 제 1 정제층을 제조함에 있어서 착향제를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합 제형의 제조
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 정제수에 녹인 후 메글루민과 레보세티리진 이염산염 및 수크랄로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹여 레보세티리진 결합액을 제조하였다. 상기 결합액을 D-만니톨과 크로스카르멜로오스 나트륨, 미결정셀룰로오스 혼합물과 과립형성 후, 건조 및 체과하여 레보세티리진 과립부를 제조하였다. 형성된 과립물에 크로스카르멜로오스 나트륨과 수크랄로오스, 콜로이드성실리카와 스테아르산마그네슘을 혼합하여 레보세티리진 정제부의 최종혼합분을 완성하였다.
또한, 하이드록시프로필셀룰로오스와 적색산화철을 정제수에 녹인 후 결합액을 만들었다. 상기 결합액을 몬테루카스트과 D-만니톨과 크로스카르멜로오스 나트륨, 미결정셀룰로오스 혼합물과 과립형성 후, 건조 및 체과하여 몬테루카스트 과립부를 제조하였다. 형성된 과립물에 크로스카르멜로오스 나트륨과 아스파탐, 콜로이드성실리카와 스테아르산마그네슘을 혼합하여 몬테루카스트 정제부의 최종혼합분을 완성하였다.
상기 두 과립부를 해당 질량에 맞게 이층정 타정기를 이용하여 이층 복합 정제를 제조하였다.
실시예 1의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 1a 및 표 1b와 같다.
실시예 2 내지 4: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 염기성화제의 함유량을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 실시예 2 내지 4의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
실시예 2 내지 4에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 2와 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 실시예 1의 표 1b와 같다.
실시예 5 내지 7: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 함유량을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 실시예 5 내지 7의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
실시예 5 내지 7에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 3과 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 실시예 1의 표 1b와 같다.
실시예 8 내지 10: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 감미제의 성분을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 실시예 8 내지 10의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
실시예 8 내지 10에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 4와 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 실시예 1의 표 1b와 같다.
실시예 11: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부에 착향제로서 딸기향 분말(4.5 mg)을 더 포함하여 성분의 총합을 184.5 mg으로 한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 성분 및 조성으로 몬테루카스트 정제부 및 레보세티리진 정제부를 제조하여서, 실시예 11의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
실시예 12 내지 14: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부에서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 하이드록시프로필 α-, γ- 사이클로덱스트린으로 달리하여 실시예 11과 동일한 방식으로 실시예 12 내지 13의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다. 또한, 실시예 11에서 착향제의 종류만을 달리하여 실시예 14를 제조하였다.
실시예 12 내지 14에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 5와 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 실시예 1의 표 1b와 같다.
실시예 15 내지 20: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 하이드록시프로필 α-, β-, γ- 사이클로덱스트린 및 착향제의 함유량을 달리하여 실시예 11과 동일한 방식으로 실시예 15 내지 20의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
실시예 15 내지 20에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 6과 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 실시예 1의 표 1b와 같다.
[표 6]
비교예 1 내지 5: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 염기성화제의 유뮤를 달리하거나, 안정화제 또는 pH 조절제의 성분 또는 함량을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 비교예 1 내지 5의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
비교예 1 내지 5에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 각각 하기 표 7a와 같다.
비교예 1 내지 5에 따른 몬테루카스트 정제부의 구성은 공통적으로 하기 표 7b와 같다.
비교예 6 및 7: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 함유량을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 비교예 6 및 7의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
비교예 6 및 7에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 8과 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 비교예 1의 표 7b와 같다.
비교예 8 내지 10: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 감미제의 성분을 달리하여 실시예 1과 동일한 방식으로 비교예 8 내지 10의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
비교예 8 내지 10에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 9와 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 비교예 1의 표 7b와 같다.
비교예 11 내지 13: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 성분에서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 제외하거나, 착향제의 종류 및 함유량, 또는 염기성화제의 함유량을 달리하여 실시예 11과 동일한 방식으로 비교예 11 내지 13의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
비교예 11 내지 13에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 10과 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 비교예 1의 표 7b와 같다.
비교예 14 내지 19: 복합 제형의 제조
레보세티리진 정제부의 하이드록시프로필 사이클로덱스트린의 등급(grade) 또는 함유량을 달리하여 실시예 11과 동일한 방식으로 비교예 14 내지 19의 이층 복합 츄어블정을 제조하였다.
비교예 14 내지 19에 따른 레보세티리진 정제부의 구체적인 성분 및 조성은 하기 표 11과 같다. 몬테루카스트 정제부의 구성은 비교예 1의 표 7b와 같다.
시험예 1: 가혹보관 안정성 시험
실시예 1 내지 20, 및 비교예 1 내지 19의 이층 복합 츄어블정에 대하여 하기 조건 하에서 가혹 보관한 후, 하기 조건에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유연 물질 발생정도를 평가하여 안정성을 비교하였다.
<가혹 보관시험 조건>
보관조건 : HDPE bottle 포장 상태로 60℃ 및 75% 상대습도에서 보관
시험시점 : 초기 및 4주
분석대상 : 레보세티리진, 몬테루카스트 기인 유연물질
<레보세티리진 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm 및 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Symmetry Shield RP18, Waters사)
이동상: A- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 69:30:1(v/v/v)
B- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 29:70:1(v/v/v)
| 시간(분) | A(%) | B(%) |
| 0 | 100 | 0 |
| 2 | 100 | 0 |
| 30 | 25 | 75 |
| 40 | 100 | 0 |
| 50 | 100 | 0 |
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 230 nm)유속 : 1.0 mL/분
컬럼온도 : 30℃
<몬테루카스트 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax SB-Phenyl, Agilent Zorbax 사)
이동상: A - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 정제수액
B - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 아세토니트릴액
| 시간(분) | A(%) | B(%) |
| 0 | 60 | 40 |
| 20 | 10 | 90 |
| 30 | 10 | 90 |
| 31 | 60 | 40 |
| 35 | 60 | 40 |
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 238 nm)유속 : 1.5 mL/분
컬럼온도 : 25℃
레보세티리진 기인 미지 유연물질의 함량 변화를 하기 표 14에 나타내었으며, 몬테루카스트의 유연물질인 몬테루카스트 설폭사이드의 함량 변화를 하기 표 15에 나타내었다.
| 시료 | 초기 | 가혹 4주 | ||
| 미지유연물질 RRT=0.64 (%) | 유연물질 총합 (%) | 미지유연물질 RRT=0.64 (%) | 유연물질 총합 (%) | |
| 실시예 1 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.12 |
| 실시예 2 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.16 |
| 실시예 3 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.15 |
| 실시예 4 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.14 |
| 실시예 5 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.13 |
| 실시예 6 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.14 |
| 실시예 7 | < LOQ | < LOQ | 0.06 | 0.12 |
| 실시예 8 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.16 |
| 실시예 9 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.17 |
| 실시예 10 | < LOQ | < LOQ | 0.06 | 0.17 |
| 비교예 1 | < LOQ | < LOQ | 0.39 | 0.78 |
| 비교예 2 | < LOQ | < LOQ | 0.37 | 0.81 |
| 비교예 3 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.13 |
| 비교예 4 | < LOQ | < LOQ | 0.47 | 1.09 |
| 비교예 5 | < LOQ | < LOQ | 0.41 | 0.67 |
| 비교예 6 | < LOQ | < LOQ | 0.12 | 0.59 |
| 비교예 7 | < LOQ | < LOQ | 0.15 | 0.54 |
| 비교예 8 | < LOQ | < LOQ | 0.37 | 0.65 |
| 비교예 9 | < LOQ | < LOQ | 0.35 | 0.67 |
| 비교예 10 | < LOQ | < LOQ | 0.31 | 0.49 |
| 실시예 11 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.13 |
| 실시예 12 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.18 |
| 실시예 13 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.16 |
| 실시예 14 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.15 |
| 실시예 15 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.13 |
| 실시예 16 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.16 |
| 실시예 17 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.16 |
| 실시예 18 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.19 |
| 실시예 19 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.14 |
| 실시예 20 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.19 |
| 비교예 11 | < LOQ | < LOQ | 0.19 | 0.67 |
| 비교예 14 | < LOQ | < LOQ | 0.15 | 0.54 |
| 비교예 15 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.13 |
| 비교예 16 | < LOQ | < LOQ | 0.19 | 0.62 |
| 비교예 17 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.16 |
| 비교예 18 | < LOQ | < LOQ | 0.16 | 0.58 |
| 비교예 19 | < LOQ | < LOQ | 0.09 | 0.18 |
| 시료 |
초기 | 가혹 4주 | ||
| 몬테루카스트 설폭사이드(%) |
유연물질 총합(%) |
몬테루카스트 설폭사이드(%) |
유연물질 총합(%) |
|
| 실시예 1 | 0.07 | 0.15 | 0.15 | 0.28 |
| 실시예 2 | 0.08 | 0.16 | 0.14 | 0.25 |
| 실시예 3 | 0.07 | 0.16 | 0.12 | 0.23 |
| 실시예 4 | 0.09 | 0.16 | 0.13 | 0.25 |
| 실시예 5 | 0.07 | 0.16 | 0.14 | 0.29 |
| 실시예 6 | 0.07 | 0.15 | 0.14 | 0.28 |
| 실시예 7 | 0.09 | 0.16 | 0.18 | 0.25 |
| 실시예 8 | 0.07 | 0.16 | 0.16 | 0.28 |
| 실시예 9 | 0.07 | 0.15 | 0.17 | 0.30 |
| 실시예 10 | 0.09 | 0.16 | 0.17 | 0.29 |
| 비교예 1 | 0.07 | 0.15 | 0.27 | 0.52 |
| 비교예 2 | 0.07 | 0.15 | 0.34 | 0.57 |
| 비교예 3 | 0.09 | 0.16 | 0.98 | 1.67 |
| 비교예 4 | 0.07 | 0.15 | 0.27 | 0.35 |
| 비교예 5 | 0.08 | 0.16 | 1.08 | 1.97 |
| 비교예 6 | 0.09 | 0.16 | 0.19 | 0.41 |
| 비교예 7 | 0.08 | 0.16 | 0.18 | 0.37 |
| 비교예 8 | 0.08 | 0.16 | 0.35 | 0.68 |
| 비교예 9 | 0.09 | 0.16 | 0.31 | 0.64 |
| 비교예 10 | 0.08 | 0.16 | 0.39 | 0.61 |
| 실시예 11 | 0.07 | 0.15 | 0.16 | 0.29 |
| 실시예 12 | 0.09 | 0.17 | 0.15 | 0.26 |
| 실시예 13 | 0.08 | 0.17 | 0.13 | 0.26 |
| 실시예 14 | 0.07 | 0.17 | 0.13 | 0.26 |
| 실시예 15 | 0.06 | 0.15 | 0.14 | 0.27 |
| 실시예 16 | 0.09 | 0.16 | 0.16 | 0.26 |
| 실시예 17 | 0.08 | 0.17 | 0.18 | 0.26 |
| 실시예 18 | 0.08 | 0.17 | 0.19 | 0.28 |
| 실시예 19 | 0.08 | 0.16 | 0.19 | 0.30 |
| 실시예 20 | 0.09 | 0.15 | 0.18 | 0.29 |
| 비교예 11 | 0.07 | 0.15 | 0.27 | 0.55 |
| 비교예 14 | 0.07 | 0.16 | 0.30 | 0.59 |
| 비교예 15 | 0.07 | 0.15 | 0.16 | 0.30 |
| 비교예 16 | 0.09 | 0.16 | 0.29 | 0.64 |
| 비교예 17 | 0.07 | 0.15 | 0.16 | 0.33 |
| 비교예 18 | 0.08 | 0.17 | 0.32 | 0.68 |
| 비교예 19 | 0.07 | 0.15 | 0.16 | 0.30 |
상기 표 14 및 15에서 알 수 있는 바와 같이, 염기성화제 및 사이클로덱스트린이 포함된 실시예 1 내지 10의 이층 복합 츄어블정은 가혹 4주간의 경시변화에서 각 활성성분에서 기 설정된 유연물질 기준에 적합한 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 염기성화제 및/또는 사이클로덱스트린을 포함하지 않거나 설정된 양을 벗어나게 포함된 비교예 1 내지 3, 및 비교예 5 내지 6의 이층 복합 츄어블정은 실시예 1 내지 10의 복합 과립 제형에 비하여 가혹 보관 조건에서 약 3 내지 10배 이상의 유연물질을 생성하였다. 특히, 염기성화제가 과량으로 첨가된 비교예 3의 경우, 몬테루카스트의 안정성에 영향을 끼쳐 설폭사이드가 상대적으로 많이 생성된 것을 확인할 수 있었다. 또한 감미제의 종류를 달리한 비교예 8 내지 10에서도 안정성이 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과는 활성성분을 사이클로덱스트린에 포접시키고 염기성화제를 사용함으로써 이층 복합 츄어블정에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 안정성을 향상시킬 수 있음을 보여준다.
또한, 상기 표 14 및 15에서 알 수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린 등급(grade) 및 함량에 따라 포함된 실시예 11 내지 20의 이층 복합 츄어블정은 가혹 4주간의 경시변화에서 각 활성성분에 대하여 기 설정된 유연물질 기준에 적합한 것을 확인할 수 있었다. 또한 착향제 추가 및 변경에 따른 안정성 차이는 없는 것으로 확인되었다. 또한, 사이클로덱스트린을 포함하지 않거나 실시예와 비교하여 설정된 양을 벗어나게 소량을 사용한 비교예 11, 14, 16, 및 18의 이층 복합 츄어블정은 실시예에 비하여 가혹 4주에서 유연물질이 증가한 것으로 확인되었다. 하지만, 사이클로덱스트린이 과량으로 사용된 비교예 15, 17, 19는 사이클로덱스트린의 등급에 관계 없이 실시예 11과 유사한 안정성을 확인할 수 있었다.
상기 결과는 활성성분을 사이클로덱스트린에 포접 시킴으로써 이층 복합 츄어블정에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 안정성을 향상시킬 수 있음을 보여준다.
시험예 2: 유연물질 특이성 평가
실시예 11 및 14, 및 비교예 12 및 13의 이층 복합 츄어블정에 첨가된 착향제에 대하여 하기 분석조건에서 유연물질의 특이성을 평가하여 피크 간섭 유무를 비교하였다. 또한, 실시예 11의 처방에서 착향제를 제외한 검체를 대조예로 하였다. 이에 따른 측정 결과를 하기 표 17 그리고 도 1에 나타내었다.
<레보세티리진 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm 및 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Symmetry Shield RP18, Waters사)
이동상: A- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 69:30:1(v/v/v)
B- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 29:70:1(v/v/v)
| 시간(분) | A(%) | B(%) |
| 0 | 100 | 0 |
| 2 | 100 | 0 |
| 30 | 25 | 75 |
| 40 | 100 | 0 |
| 50 | 100 | 0 |
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 230 nm)
유속 : 1.0 mL/분
컬럼온도 : 30℃
| 시료 | 피크 간섭 유지시간 |
| 대조예 (실시예 1의 처방에서 딸기향 제거) |
4.4min |
| 실시예 11 (딸기향 분말) | - |
| 실시예 14 (사이다향 분말) | - |
| 비교예 12 (체리향 분말) | 4.1min, 4.3min |
| 비교예 13 (오렌지향 분말) | 4.3min, 4.6min, 6.3min |
도 1은 각각 착향제로서 딸기향 분말, 사이다향 분말, 체리향 분말, 또는 오렌지향 분말을 포함하는 실시예 11, 14 및 비교예 12, 13 에 대하여 측정한 레보세티리진의 유연물질 분석조건에서의 특이성 평가를 나타낸다(X축 단위: 시간(분), Y축 단위: mAU).
표 17 내지 도 1에서와 같이, 착향제가 없는 검체(대조예)와 착향제를 포함하는 실시예 및 비교예를 비교한 결과, 실시예 11 또는 14에서 사용한 딸기향 분말 또는 사이다향 분말은 크로마토그램 분석에서 특정한 피크를 나타내지 않는 것으로 확인되었다. 그러나 비교예 12 또는 13에서 사용한 체리향 분말 또는 오렌지향 분말은 레보세티리진 기인 유연물질과 피크가 겹치는 것으로 확인되었다. 상기 결과로부터 복합 츄어블정에서 체리향 분말 또는 오렌지향 분말을 포함할 경우 피크간섭으로 인해 정확한 유연물질 평가가 어려움을 확인하였다. 또한, 복합 츄어블정에서의 고미차폐를 위한 착향제로서 딸기향 또는 사이다향 분말이 적절함을 확인하였다.
시험예 3: pH 측정
몬테루카스트는 알칼리조건에서 안정하고 레보세티리진은 산성조건에서 안정하므로 이층 복합 정제제형의 안정성 평가를 위하여 pH를 측정하였다. 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 10의 이층 복합 츄어블정에 대하여 정제수에 분산시켰을 때의 pH를 측정하였으며, 구체적으로 1 정의 복합 정제를 300 mL의 정제수에 분산시킨 후, pH 측정기를 통해 측정하였다. 측정한 값을 하기 표 18 내지 표 19에 나타내었다.
| 구분 | 실시예 1 |
실시예 2 |
실시예 3 |
실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| pH | 7.65 | 7.15 | 8.08 | 8.67 | 7.54 | 7.79 | 7.84 | 7.61 | 7.59 | 7.64 |
| 구분 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | 비교예 10 |
| pH | 5.79 | 6.28 | 9.17 | 3.97 | 10.27 | 7.34 | 7.86 | 7.49 | 7.58 | 7.64 |
상기 표 18 및 19에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 10의 경우, 이층 복합 츄어블정 분산액의 pH는 7.0 ~ 8.7 범위내에 속하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 염기성화제의 유무, 성분 또는 함량을 달리하여 제조된 비교예 1 내지 5의 경우, 실시예가 속한 pH 이외의 범위에서 확인되었다.
시험예 4: 관능평가
건강한 성인남자 30명에게 상기 이층 복합 츄어블정의 1회 복용량(1일 1회 복용)을 제공하고 복용 직후 및 복용 1분 경과 후에 쓴맛을 평가하게 하였다. 맛의 평가는 하기 표 20의 기준에 따라 수행하였으며, 각각의 평가치에 대한 평균값을 표 21에 계산하였고, 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
| 평가 정도 | 복용 후, 쓴맛의 정도 |
| 1 | 쓴맛을 전혀 느끼지 못함 |
| 2 | 쓴맛을 지각할 수 있음 |
| 3 | 쓴맛을 약간 느낄 수 있음 |
| 4 | 쓴맛을 느낌 |
| 5 | 쓴맛을 강하게 느낌 |
| 시료 | 쓴맛의 정도 (평균) |
| 실시예 1 | 1.2 |
| 실시예 2 | 1.4 |
| 실시예 3 | 1.2 |
| 실시예 4 | 1.6 |
| 실시예 5 | 1.4 |
| 실시예 6 | 1.3 |
| 실시예 7 | 1.2 |
| 실시예 8 | 1.9 |
| 실시예 9 | 1.4 |
| 실시예 10 | 1.6 |
| 비교예 1 | 1.2 |
| 비교예 2 | 1.4 |
| 비교예 3 | 3.2 |
| 비교예 4 | 4.3 |
| 비교예 5 | 3.5 |
| 비교예 6 | 4.5 |
| 비교예 7 | 1.2 |
| 비교예 8 | 1.9 |
| 비교예 9 | 2.4 |
| 비교예 10 | 2.9 |
| 실시예 11 | 1.0 |
| 실시예 12 | 1.0 |
| 실시예 13 | 1.0 |
| 실시예 14 | 1.0 |
| 실시예 15 | 1.9 |
| 실시예 16 | 1.1 |
| 실시예 17 | 2.0 |
| 실시예 18 | 1.4 |
| 실시예 19 | 1.9 |
| 실시예 20 | 1.1 |
| 비교예 11 | 3.6 |
| 비교예 12 | 1.0 |
| 비교예 13 | 1.1 |
| 비교예 14 | 4.3 |
| 비교예 15 | 1.5 |
| 비교예 16 | 4.5 |
| 비교예 17 | 1.3 |
| 비교예 18 | 4.3 |
| 비교예 19 | 1.6 |
상기 표 21 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 염기성화제와 사이클로덱스트린을 포함하고, 감미제를 첨가한 실시예의 경우 모든 샘플에서 우수한 복약 순응도를 보였다. 하지만, 메글루민이 과량으로 들어간 비교예 3, 시트르산 또는 아르기닌이 첨가된 비교예 4 내지 5의 경우, 안정화제 자체의 쓴맛과 아린맛으로 인해 맛이 강하게 느껴졌다. 사이클로덱스트린의 함량이 적은 비교예 6에서는 레보세티리진이 포접할 수 있는 사이클로덱스트린의 양이 적어 레보세티리진의 쓴맛이 그대로 느껴졌다. 하지만, 충분히 레보세티리진이 포접할 수 있는 사이클로덱스트린 양이 첨가된 비교예 7의 경우와 감미제 종류 샘플에서는 실시예와 유사한 수준의 쓴맛 정도가 관찰되었다.
또한, 상기 표 21 및 도 3에서 알수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린의 등급(grade)에 따른 관능평가의 차이는 크지 않았으며, 모두 우수한 복약순응도를 보였다. 또한, 체리향분말과 오렌지향 분말 샘플 (비교예 12, 13)에서도 맛이 우수하였다. 하지만, 사이클로덱스트린의 함량의 감량에 따라 맛의 평가가 차이가 났으며 이는 쓴맛을 나타내는 레보세티리진의 포접이 완전이 이루어지지 않아 쓴맛 차폐가 안된 것으로 보인다.
시험예 5: 이층 복합 츄어블정의 용출시험
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7, 및 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19 에 대하여 FDA 권장 용출 시험법으로 용출 시험을 실시하였다.
몬테루카스트 정제층의 경우, 0.5% 소듐라우릴설페이트 용액 900 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37±5℃, 교반 속도는 50rpm에서 수행하였다. 이어, 레보세티리진은 정제수 900 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37±5℃, 교반 속도는 50rpm에서 수행하였다. 용출시험 후 5, 10, 15, 20, 30 및 45분에 시료 3 mL을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 이어, 용출 시험에서 얻은 액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 이를 하기 조건의 액체 크로마토그래피를 이용하여 몬테루카스트와 레보세티리진의 용출률을 분석하였다.
<레보세티리진 및 몬테루카스트 용출 시험 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 225 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 5 ㎛의 시안화한 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8, 4.6 X 150mm, 5um )
이동상 : 0.025 mol/L 인산이수소칼륨 용액 (pH 6.6, 10mol/L 수산화나트륨 용액) : 아세토니트릴 = 4 : 6 (v/v)
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 45℃
상기 분석 조건에서 측정된 레보세티리진과 몬테루카스트의 용출 결과를 표 22 및 23에 나타내었다.
| 5 분 | 10 분 | 15 분 | 30 분 | 45 분 | |
| 실시예 1 | 41.2 | 72.4 | 89.5 | 98.0 | 100.0 |
| 실시예 2 | 37.9 | 70.8 | 87.5 | 96.7 | 99.7 |
| 실시예 3 | 35.4 | 72.3 | 86.6 | 97.8 | 98.8 |
| 실시예 4 | 45.9 | 78.3 | 94.0 | 99.8 | 101.2 |
| 실시예 5 | 43.7 | 71.7 | 85.6 | 95.7 | 99.4 |
| 실시예 6 | 41.2 | 76.6 | 89.4 | 95.9 | 97.3 |
| 실시예 7 | 34.5 | 74.6 | 86.7 | 97.3 | 99.4 |
| 비교예 1 | 33.9 | 67.2 | 88.9 | 98.5 | 99.6 |
| 비교예 2 | 35.5 | 69.2 | 84.6 | 93.5 | 98.1 |
| 비교예 3 | 49.1 | 80.6 | 92.5 | 97.8 | 98.9 |
| 비교예 4 | 34.5 | 74.6 | 86.7 | 97.3 | 99.4 |
| 비교예 5 | 30.5 | 65.8 | 83.6 | 100.2 | 101.3 |
| 비교예 6 | 49.6 | 86.0 | 94.8 | 100.8 | 101.4 |
| 비교예 7 | 10.9 | 40.6 | 60.9 | 81.7 | 100.3 |
| 실시예 11 | 35.9 | 72.1 | 89.9 | 95.8 | 96.3 |
| 실시예 12 | 42.1 | 74.9 | 91.1 | 96.7 | 96.3 |
| 실시예 13 | 45.5 | 75.6 | 89.7 | 96.7 | 96.8 |
| 실시예 16 | 42.2 | 72.0 | 89.0 | 98.2 | 97.8 |
| 실시예 18 | 35.4 | 72.5 | 90.6 | 96.8 | 96.2 |
| 실시예 20 | 50.5 | 79.8 | 93.2 | 97.6 | 97.0 |
| 비교예 11 | 31.3 | 68.0 | 89.5 | 98.4 | 98.9 |
| 비교예 12 | 42.3 | 75.4 | 88.6 | 95.0 | 97.0 |
| 비교예 15 | 9.6 | 45.1 | 59.6 | 79.9 | 96.3 |
| 비교예 17 | 10.1 | 44.3 | 60.0 | 75.9 | 99.6 |
| 비교예 19 | 10.9 | 40.6 | 60.9 | 81.7 | 98.3 |
| 5 분 | 10 분 | 20 분 | 30 분 | |
| 실시예 1 | 72.8 | 99.0 | 100.4 | 99.9 |
| 실시예 2 | 61.7 | 91.1 | 96.8 | 98.4 |
| 실시예 3 | 60.9 | 89.9 | 94.1 | 96.9 |
| 실시예 4 | 62.4 | 92.3 | 97.1 | 97.1 |
| 실시예 5 | 65.2 | 93.5 | 98.0 | 98.5 |
| 실시예 6 | 84.3 | 97.9 | 99.1 | 99.5 |
| 실시예 7 | 72.3 | 93.9 | 94.9 | 94.8 |
| 비교예 1 | 72.8 | 94.6 | 96.5 | 96.8 |
| 비교예 2 | 70.4 | 96.8 | 97.3 | 97.3 |
| 비교예 3 | 60.9 | 89.5 | 97.1 | 98.4 |
| 비교예 4 | 70.7 | 94.6 | 98.0 | 98.3 |
| 비교예 5 | 71.8 | 95.1 | 96.2 | 96.3 |
| 비교예 6 | 84.3 | 97.7 | 100.6 | 99.6 |
| 비교예 7 | 86.7 | 97.2 | 99.9 | 100.2 |
| 실시예 11 | 76.5 | 97.9 | 99.1 | 102.2 |
| 실시예 12 | 70.1 | 101.9 | 102.6 | 100.8 |
| 실시예 13 | 79.4 | 101.6 | 101.5 | 100.8 |
| 실시예 16 | 70.8 | 98.5 | 101.4 | 100.8 |
| 실시예 18 | 63.8 | 97.9 | 100.6 | 101.7 |
| 실시예 20 | 65.5 | 95.6 | 98.1 | 99.2 |
| 비교예 11 | 59.6 | 88.7 | 104.5 | 103.5 |
| 비교예 12 | 72.4 | 101.5 | 102.3 | 101.3 |
| 비교예 15 | 77.8 | 102.1 | 104.0 | 103.5 |
| 비교예 17 | 81.5 | 103.3 | 103.5 | 102.1 |
| 비교예 19 | 63.1 | 92.7 | 101.2 | 99.1 |
도 4는 실시예 1 내지 7, 및 비교예 1 내지 7에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 1 정제층인 레보세티리진 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 5는 실시예 1 내지 7, 및 비교예 1 내지 7에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 2 정제층인 몬테루카스트 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 6은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 이층 복합 츄어블정에서 제 1 정제층인 레보세티리진 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
도 7은 실시예 11 내지 13, 16, 18 및 20, 및 비교예 11, 12, 15, 17, 및 19에 따른 의 이층 복합 츄어블정에서 제 2 정제층인 몬테루카스트 정제층에 대한 시점별 용출률(%)을 나타낸다.
상기 표 22 및 표 23와 도 4 내지 도 7의 용출 결과에서와 같이, 레보세티리진의 경우, 실시예 1 내지 7, 실시예 11 내지 13, 및 실시예 16, 18, 및 20과, 비교예 1 내지 6 및 비교예 11 내지 12에서는 용출 지연 없이 유사한 용출률을 보였다. 하지만 사이클로덱스트린이 과량으로 첨가된 비교예 7, 15, 17, 19의 경우, 사이클로덱스트린이 결합제 역할을 하여 용출 시, 핵정이 오래남는 붕해양상을 보였다. 몬테루카스트의 경우, 모든 샘플에서 유사한 용출 결과를 보였다.
Claims (18)
- 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 또는 이의 유도체, 염기성화제, 및 착향제를 포함하고, 상기 착향제는 분말형태의 딸기향, 분말형태의 사이다향, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 제 1 정제층; 및
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 정제층을 포함하는 복합 츄어블정. - 청구항 1에 있어서, 상기 염기성화제는 메글루민(Meglumine), 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨 일수화물(Sodium carbonate monohydrate), 암모니아수(Ammonia water), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 구연산나트륨(Sodium citrate), 건조탄산나트륨(Dried sodium carbonate) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 2에 있어서, 상기 염기성화제는 메글루민(Meglumine)을 포함하는 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염기성화제는 제 1 정제층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 6.5 중량%의 양으로 포함되는 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 레보세티리진 1 당량에 대하여 1.0 내지 3.0 당량의 양으로 포함되는 것인 복합 츄어블정.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 정제층 및 제 2 정제층 중 적어도 하나는 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 감미제, 착색제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 복합 츄어블정.
- 청구항 10에 있어서, 상기 감미제는 아스파탐, 아세설팜염, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴(thaumatin), 나한과 추출물(Luo Han Guo extract), 감초 추출물, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 스테비텐 리치(steviten rich; 효소처리 스테비아 100%), 설탕, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 트레할로스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 11에 있어서, 상기 감미제는 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 타우마틴, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 아스파탐 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 10에 있어서, 상기 감미제는 상기 제 1 정제층 또는 제 2 정제층의 각 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 이층정 형태인 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 코팅층을 더 포함하는 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 1정의 복합 츄어블정을 300mL 정제수에 용해하여 분산액으로 했을 때의 pH가 7.0 내지 9.0인 것인 복합 츄어블정.
- 청구항 1에 있어서, 알레르기성 비염 또는 천식의 예방 또는 치료용 복합 츄어블정.
- 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 염기성화제, 및 착향제를 혼합 및 과립화하여 레보세티리진 제 1 정제층을 제조하는 단계;
몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 과립화하여 몬테루카스트 제 2 정제층을 제조하는 단계; 및
상기 레보세티리진 제 1 정제층 및 상기 몬테루카스트 제 2 정제층을 적층하여 타정하는 단계를 포함하고,
상기 착향제는 분말형태의 딸기향, 분말형태의 사이다향, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 청구항 1에 따른 복합 츄어블정을 제조하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2018/007402 WO2019004776A2 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | COMPRESSED COMPOSITE CHEMICAL COMPRISING LEOVETITIZINE AND MONTELUKAST WITH IMPROVED STABILITY AND MEDICATION OBSERVANCE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170083824 | 2017-06-30 | ||
| KR1020170083824 | 2017-06-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190003323A KR20190003323A (ko) | 2019-01-09 |
| KR102110304B1 true KR102110304B1 (ko) | 2020-05-14 |
Family
ID=65017325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180047553A KR102110304B1 (ko) | 2017-06-30 | 2018-04-24 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102110304B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102481517B1 (ko) | 2021-08-30 | 2022-12-27 | 주식회사 클라시아 | 약제학적 제제 |
| KR20240045586A (ko) | 2022-09-30 | 2024-04-08 | 주식회사 제뉴원사이언스 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210152280A (ko) | 2020-06-08 | 2021-12-15 | 주식회사 경보제약 | 몬테루카스트와 레보세티리진을 포함하는 안정성이 향상된 단일 정제 및 이의 제조방법 |
| KR20230057974A (ko) * | 2021-10-21 | 2023-05-02 | 한화제약주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032217A1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-03-14 | Domenico Fanara | Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin |
| WO2012064301A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Bilgic Mahmut | Physically improved tablet formulations |
| US20170105988A1 (en) | 2014-03-27 | 2017-04-20 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical Compositions Comprising Levocetirizine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69320975T2 (de) | 1992-09-24 | 1999-05-12 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) Cetirizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und und Asthma |
| KR102226833B1 (ko) * | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
-
2018
- 2018-04-24 KR KR1020180047553A patent/KR102110304B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032217A1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-03-14 | Domenico Fanara | Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin |
| WO2012064301A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Bilgic Mahmut | Physically improved tablet formulations |
| US20170105988A1 (en) | 2014-03-27 | 2017-04-20 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical Compositions Comprising Levocetirizine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102481517B1 (ko) | 2021-08-30 | 2022-12-27 | 주식회사 클라시아 | 약제학적 제제 |
| KR20240045586A (ko) | 2022-09-30 | 2024-04-08 | 주식회사 제뉴원사이언스 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190003323A (ko) | 2019-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102110304B1 (ko) | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법 | |
| KR102226833B1 (ko) | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 | |
| EP1370247B1 (en) | Taste masked pharmaceutical compositions | |
| JP6054940B2 (ja) | １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物 | |
| EP3103441B1 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| KR100979328B1 (ko) | 코팅된 미립자 세푸록심 악세틸 조성물 | |
| KR20140014134A (ko) | 구강내 분산정 | |
| KR20010034718A (ko) | 속붕해성 고형 세티리진 제형 | |
| JP2011105694A (ja) | オロパタジン経口固形組成物 | |
| CN107625754A (zh) | 一种头孢泊肟酯掩味颗粒及其制备方法 | |
| AU2017203121B2 (en) | Nicotine lozenge formulation | |
| JP2024009146A (ja) | 医薬活性化合物の苦味抑制剤及び苦味抑制方法 | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| WO2005072717A1 (ja) | ビグアナイド系薬物の内服製剤 | |
| JP2008094751A (ja) | プランルカスト水和物含有医薬組成物 | |
| TW202220648A (zh) | 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物 | |
| KR101352689B1 (ko) | 불연속상과 연속상으로 이루어지는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형 | |
| EP2481395A1 (en) | Sachet, effervescent tablet and dry syrup of otilonium | |
| JP6012622B2 (ja) | ホスホマイシン医薬組成物 | |
| WO2020204142A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2019197939A1 (en) | Taste masked mouth dissolving formulation of montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride | |
| KR101340733B1 (ko) | 신규한 마이크로그래뉼 제형 | |
| EP3095466B1 (en) | Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability | |
| KR20230173533A (ko) | 신규한 구강용해산 조성물 | |
| WO2002092058A1 (fr) | Preparation solide se desintegrant rapidement |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |