DE69320975T2

DE69320975T2 - Verwendung von (-) Cetirizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und und Asthma

Info

Publication number: DE69320975T2
Application number: DE69320975T
Authority: DE
Inventors: Nancy M. Marlborough Ma 01752 Gray
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-09-24
Filing date: 1993-09-22
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2013-09-23
Also published as: DE10199031I1; EP0663828A1; LU90898I2; JP2006036791A; AU4932093A; AU711212B2; EP0950412A3; DK0663828T3; EP0663828B1; JPH08501561A; WO1994006429A1; US5698558A; NL300085I1; AU5934398A; DE69320975D1; NL300085I2; CA2145410A1; DE10199031I2; ATE170749T1; ES2122042T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft neue Stoffzusammensetzungen, die optisch reines (-)-Cetirizin enthalten. Diese Zusammensetzungen besitzen starke Wirksamkeit bei der Behandlung der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis und der Symptome des allergischen Asthmas.
(-)-Cetirizin hemmt die Eosinophilen-Chemotaxis und die Funktion und Reproduktion cytotoxischer Mediatoren durch die Blutplättchen und stellt bei allergischem Asthma eine Therapie mit besonderer Brauchbarkeit in der Spätphase des Krankheitsschubs bereit. Optisch reines (-)-Cetirizin stellt diese Behandlung bereit, während Nebenwirkungen vermieden werden, die Sedierung und Somnolenz, Kopfschmerz, Magen-Darm-Störung, anticholinergische Wirkungen, Schwindel, Herzarrhythmien und weitere mit der Verabreichung des racemischen Gemisches von Cetirizin einhergehende kardiovaskuläre Wirkungen einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Ebenfalls offenbart sind Verfahren zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen beim Menschen, während die mit dem racemischen Gemisch von Cetirizin einhergehenden Nebenwirkungen durch Verabreichung des (-)-Isomeren von Cetirizin an den genannten Patienten vermieden werden.
Der Wirkstoff dieser Zusammensetzungen und Verfahren ist ein optisches Isomer von Cetirizin, dessen Herstellung in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 525 358 (Baltes et al.) beschrieben ist. Die medizinische Chemie von Cetirizin ist beschrieben von Campoli-Richards et al., [Drugs 40, 762-781 (1990)], Snyder und Snowman [Allergy 59 II, 4-8 (1987)] und Rihoux und Dupont [Annals of Allergy 59, 235-239 (1987)]. Chemisch betrachtet ist der Wirkstoff das (-)-Isomer von 2-[(4-Chlor phenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure, die im Folgenden hier als Cetirizin bezeichnet wird.
Testa und Trager (Chirality, 2 : 129-133, 1990) diskutieren die komplexen Themen über die Verwendung von enantiomeren Arzneimitteln. Schoeffter et al. (Eur. J. Pharmacol., 136 (1987), 235-237) beschreiben den H&sub1;-Antagonisten Cicletanid und zusammen mit Fricke et al. (1991, Neue Arzneimittel 1990/1991, Wissensch. Verlagsgesellschaft, pp. 14-21) das pharmakologische Profil von Enantiomeren gegenüber Racematen. Die WO-9406430 betrifft die Verwendung des (+)-Cetirizin- Enantiomeren bei der Behandlung der Nesselsucht.
(-)-Cetirizin, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist derzeit nicht im Handel erhältlich, nur das 1 : 1-Racemat ist in Form seines Dihydrochloridsalzes im Handel erhältlich.
Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d. h. sie besitzen die Fähigkeit, die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Vorzeichen D und L oder R und S eingesetzt, um die absolute Konfiguration des Moleküls an seinem Chiralitätszentrum (seinen Chiralitätszentren) zu bezeichnen. Die Vorzeichen d und 1 oder (+) und (-) werden eingesetzt, um die Drehrichtung von linear polarisiertem Licht durch die Verbindung zu bezeichnen, wobei (-) oder 1 bedeutet, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Vorzeichen (+) oder d ist rechtsdrehend. Zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Drehung durch ein Enantiomer besteht kein Zusammenhang. Somit ist D-Milchsäure dasselbe wie (-)-Milchsäure, und L-Milchsäure bedeutet (+). Für eine gegebene chemische Struktur existieren diese chiralen Verbindungen als Paar von Enantiomeren, die identisch sind, mit der Ausnahme, daß sie nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Ein spezielles Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch solcher Isomere wird oft enantiomeres oder racemisches Gemisch genannt.
Die stereochemische Reinheit ist im Bereich der Pharmazeutika von Bedeutung, wo 12 der 20 meist verschriebenen Arzneimittel Chiralität zeigen. Ein gutes Beispiel ist die L-Form des adrenergen β-Rezeptorenblockers Propanolol, die bekanntlich 100-mal wirksamer ist als das D-Enantiomer.
Zudem ist die optische Reinheit von Bedeutung, da bestimmte Isomere in Wirklichkeit gesundheitsschädlich statt einfach wirkungslos sein können. Beispielsweise wurde bisher davon ausgegangen, daß das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Beruhigungsmittel ist, wenn es zur Kontrolle der morgendlichen Übelkeit während der Schwangerschaft verschrieben wurde, während das entsprechende L-Enantiomer als potentes Theratogen angesehen wurde. Die Synthese von (+)- Cetirizin und (-)-Cetirizin sind in der britischen Anmeldung 2 225 321 beschrieben, jedoch wird nichts über die Pharmakologie der einzelnen Enantiomere berichtet.
Das racemische Gemisch von Cetirizin wird derzeit hauptsächlich bei der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis angewandt. Die Symptomatologie der Soforttyp-Allergieerkrankungen, einschließlich der allergischen Rhinitis, ist vermutlich auf die Antigen-induzierte Freisetzung verschiedener pharmakologisch wirksamer Substanzen aus den Mastzellen und basophilen Leukozyten zurückzuführen. Die Substanzen, die aus diesen Zellen freigesetzt werden, und möglicherweise auch andere werden somit als primäre Mediatoren der Anaphylaxie bezeichnet und umfassen u. a. Histamin. Die akute saisonale Form der allergischen Rhinitis, das Heufieber, und die ständige allergische Rhinitis sind gekennzeichnet durch Niesen, Rhinorrhö, Nasenverstopfung, Juckreiz, Konjuktivitis und Pharyngitis. Bei der akuten saisonalen Rhinitis jucken oft Nase, Gaumen, Augen und Rachen, und auf den Juckreiz folgen Tränenbildung, Niesen und ein klarer wäßriger Ausfluß aus der Nase. Zusätzlich können Kopfschmerzen im Stirn- Schläfenbereich, Reizbarkeit, Anorexie, Depression und Schlaflosigkeit auftreten. Bei der ständigen Rhinitis ist eine chronische Nasenverstopfung oft auffallend und kann sich zu einer Verstopfung der Eustachio-Röhre ausweiten. Für die meisten Patienten stellen topische Kortikosteroide, einige vasokonstriktorische Aerosole und langwirkende Antihistaminika eine wesentliche Linderung der Symptome bereit. Die Wirkung von Cetirizin auf nicht immunologisch (nicht IgE) vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen war bisher weniger klar, obwohl es einige Hinweise auf Wirksamkeit bei der Behandlung von anstrengungsbedingtem Asthma, Kälte-Nesselsucht und nichtspezifischer bronchialer Hyperreaktivität gibt.
Das Cetirizin-Dihydrochlorid-Racemat ist ein oral wirksamer, potenter, langwirkender, peripherer Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblocker. Die Verbindung ist eine aus der zweiten Generation der Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblocker, die im Allgemeinen im Vergleich zu den Verbindungen der ersten Generation einige wesentliche Vorteile bieten. Die Vorteile umfassen (1) geringere Sedierung, (2) geringe anticholinergische Wirksamkeit und (3) längere Dauer, was die Compliance des Patienten verbessert. Abgesehen davon, daß es sich um kompetitive Histamin-Inhibitoren an der Stelle des Endorgans handelt, scheinen die Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblocker der zweiten Generation weitere antiallergische pharmakologische Mechanismen aufzuweisen, die zu ihrer Verwendung bei Bronchialasthma sowie bei der saisonalen und ständigen Rhinitis und den chronischen Nesselsuchten geführt haben.
Experimente ex vivo legen nahe, daß Cetirizin-Racemat die Blut-Hirn-Schranke nicht wesentlich durchdringt. Es wird darum davon ausgegangen, daß die Fähigkeit von Cetirizin, ein vermindertes Auftreten von sedierenden Nebenwirkungen bereitzustellen, teilweise von seiner Rezeptorselektivität und teilweise von seinem relativen Ausschluß aus dem ZNS herrührt. Weitere Experimente lassen vermuten, daß Cetirizin nicht die Mastzellen-Aktivierung hemmt, sondern daß es statt dessen die Wirkung von Histamin nach seiner Freisetzung aus der Mastzelle nach einer Antigen- oder Chemikalienstimulation antagonisiert. Berichtet wird auch, daß Cetirizin-Racemat die durch anti-IgE ausgelöste Degranulation der menschlichen Basophilen hemmt. Cetirizin erwies sich als Hemmstoff für die Chemotaxis von Eosinophilen zu den Geweben, in denen sie sonst zur Pathogenese von Asthma beitragen würden.
Cetirizin wird nach oraler Verabreichung schnell absorbiert, und obwohl Nahrung die Absorptionsgeschwindigkeit leicht vermindern kann, ist das Ausmaß nicht betroffen. Die Verbindung ist an Plasmaproteine gebunden, und die Cetirizin- Maximalkonzentrationen im Gehirn betragen weniger als 10% der Plasmakonzentration. Cetirizin wird über den Urin größtenteils als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, und die Ausscheidungshalbwertszeit beträgt etwa 7 bis 10 h.
Das racemische Gemisch von Cetirizin kann zur Behandlung weiterer Störungen wie der allergischen Erkrankung der Lunge und insbesondere zur Behandlung der Symptome des allergischen Bronchialasthmas nützlich sein. Patienten, die an allergischem Bronchialasthma leiden, entwickeln nach einer Exposition gegenüber Allergenen, in der Umwelt vorkommenden Reizsubstanzen, Virusinfektionen, Kaltluft und nach sportlicher Betätigung solche klinischen Symptome wie Stenoseatmung und Dyspnoe. Viele der Symptome sind das Ergebnis einer Kontraktion der glatten Muskulatur und einer Gefäßerweiterung, die ihrerseits zur Mediatorfreisetzung führt, wenn das Antigen mit dem IgE-Antikörper auf der Oberfläche einer Mastzelle oder eines Basophilen reagiert. Dies dient als Grundlage für die Verwendung von Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblockern.
Cetirizin-Racemat kann außerdem zur Behandlung der chronischen idiopathischen Nesselsucht und einiger Typen der physikalischen Nesselsucht geeignet sein. Kennzeichen der Nesselsucht sind lokale Quaddeln und Erytheme auf der Haut; die akute Nesselsucht stellt im wesentlichen eine Anaphylaxie dar, die auf die Haut und die subkutanen Gewebe begrenzt ist.
Die Erkrankung kann wegen einer Lebensmittelallergie, Arzneimittelallergie, nach Insektenstich oder dergleichen entstehen und unterscheidet sich von der chronischen oder idiopathischen Nesselsucht, die mehrere Wochen lang anhalten und nur selten mit einem spezifischen Grund in Verbindung gebracht werden kann. Da diese Nesselsuchten in vielen Fällen anscheinend IgE-Antikörper-vermittelt sind, können viele der Symptome mit einem Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblocker wie Cetirizin behandelt werden. Die direkte Hemmung der Eosinophilen- Chemotaxis durch Cetirizin kann auch eine Therapie für die Spätphase der Allergieschübe bei Störungen wie allergischem Asthma, allergischer Rhinitis und bei weiteren durch Eosinophilie gekennzeichneten Erkrankungen bereitstellen.
Viele der Histamin-H&sub1;-Rezeptorenblocker der zweiten Generation bieten gegenüber den Histamin-Antagonisten der ersten Generation insofern Vorteile, daß die Sedierung und die anticholinergische Wirkung vermindert sind. Dennoch verbleiben einige Nebenwirkungen, die ein gewisses Auftreten von Sedierung und Somnolenz; kardiovaskuläre Wirkungen, einschließlich Arrhythmien; Kopfschmerz, Magen-Darm-Störungen, Benommenheit und Übelkeit einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Es wurde festgestellt, daß das racemische Gemisch von Cetirizin viele dieser Nebenwirkungen einschließlich Sedierung und Somnolenz verursacht. Es wäre somit besonders wünschenswert, eine Verbindung mit den Vorteilen des racemischen Gemisches von Cetirizin zu finden, die nicht die vorgenannten Nachteile aufweist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es wurde nun gefunden, daß das optisch reine (-)-Isomer von Cetirizin ein wirksames Mittel zur Behandlung der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis und der Symptome des allergischen Asthmas ist. Das optisch reine (-)-Isomer von Cetirizin stellt diese wirksame Behandlung bereit, während die Nebenwirkungen vermieden werden, die Sedierung und Somnolenz, Kopfschmerz, Magen-Darm-Störung, Benommenheit, Übelkeit, Herzarrhythmien und weitere kardiovaskuläre Wirkungen einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind. Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen beim Menschen, während die Nebenwirkungen vermieden werden, die mit dem racemischen Gemisch von Cetirizin einhergehen, indem das optisch reine (-)-Isomer von Cetirizin an diesen Menschen verabreicht wird.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft die Behandlung der Symptome der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis beim Menschen, die die Verabreichung einer Menge von (-)-Cetirizin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das im wesentlichen frei ist von seinem (+)-Stereoisomer an einen Menschen, der einer solchen Therapie zur Symptomlinderung bedarf, wobei die Menge ausreicht, um die Symptome der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis zu lindern. Die Methode vermeidet die gleichzeitige Beeinträchtigung durch Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung des Racemates einhergehen, indem eine Menge bereitgestellt wird, die nicht ausreicht, um die mit dem racemischen Gemisch von Cetirizin einhergehenden Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die Erfindung betrifft auch ein gegen Rhinitis wirksames Präparat zur Behandlung eines Menschen, der einer Therapie gegen Rhinitis bedarf, das eine Menge von (-)-Cetirizin oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umfaßt, das im wesentlichen frei ist von seinem (+)-Stereoisomer, wobei die Menge zur Linderung dieser Rhinitis ausreicht, jedoch nicht ausreicht, um die mit dem Cetirizin-Racemat einhergehenden Nebenwirkungen auszulösen.
Die Erfindung betrifft außerdem die Behandlung von allergischem Asthma beim Menschen, die die Verabreichung einer zur Linderung des Asthmas ausreichenden Menge von (-)-Cetirizin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das im wesentlichen frei ist von seinem (+)-Stereoisomer, an einen Menschen, der einer solchen Asthma-Therapie bedarf, umfaßt. Die Behandlung vermeidet die gleichzeitige Beeinträchtigung durch Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von Cetirizin-Racemat einhergehen, indem eine Menge bereitgestellt wird, die nicht ausreicht, um die mit der Verabreichung von Cetirizin-Racemat einhergehenden Nebenwirkungen auszulösen.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Antiallergikum zur Behandlung eines Menschen mit allergischem Asthma, das eine Menge von (-)-Cetirizin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt, das im wesentlichen frei ist von seinem (+)-Isomer, wobei die Menge ausreicht, um die Störung zu lindern oder zu erleichtern, jedoch nicht ausreicht, um die mit der Verabreichung von Cetirizin-Racemat einhergehenden Nebenwirkungen auszulösen.
Das verfügbare racemische Gemisch von Cetirizin (d. h. ein 1 : 1-Racemat der beiden Enantiomere) zeigt durch seine selektive und starke Bindung an die peripheren Histamin-H&sub1;-Rezeptorstellen eine histaminantagonistische Wirksamkeit und führt zur Hemmung der Eosinophilen-Chemotaxis und stellt somit eine Therapie und eine Verminderung der Symptome bei einer Vielzahl von Erkrankungen und Störungen bereit, die mit allergischer Rhinitis und allergischem Asthma einhergehen, allerdings löst dieses racemische Gemisch, obgleich es die erwartete Wirksamkeit bietet, Nebenwirkungen aus. Die Verwendung des optisch reinen oder des im wesentlichen optisch reinen (-)-Cetirizin-Isomeren führt zu einer verbesserten Wirksamkeit, weniger Nebenwirkungen und demgemäß zu einer verbesserten Heilungsrate. Es ist darum mehr erwünscht, das (-)-Isomer von Cetirizin zu verwenden als das racemische Gemisch zu verabreichen.
Die Bezeichnung "Nebenwirkungen" umfaßt Sedierung und Somnolenz, Kopfschmerz, Magen-Darm-Störung, Benommenheit, Übelkeit, Herzarrhythmien und weitere kardiovaskuläre Wirkungen, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Bezeichnung "im wesentlichen frei von seinem (+)-Isomer", wie hier verwendet, bedeutet, daß die Zusammensetzung wenigstens 90 Gew.-% (-)-Cetirizin und 10 Gew.-% oder weniger (+)-Cetirizin umfaßt. Bei einer mehr bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Bezeichnung "im wesentlichen frei von (+)-Isomer", daß die Zusammensetzung wenigstens 99 Gew.-% (-)-Cetirizin und 1% oder weniger (±)-Cetirizin enthält. Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Bezeichnung "im wesentlichen frei von seinem (+ )-Stereoisomer", wie hier verwendet, daß die Zusammensetzung mehr als 99 Gew.-% (-)-Cetirizin enthält. Diese Prozentangaben beziehen sich auf die Gesamtmenge von Cetirizin in der Zusammensetzung. Die Bezeichnungen "im wesentlichen optisch reines (-)-Isomer von Cetirizin" oder "im wesentlichen optisch reines (-)-Cetirizin" und "optisch reines (-)-Isomer von Cetirizin" und "optisch reines (-)-Cetirizin" sind ebenfalls in den oben beschriebenen Mengen eingeschlossen.
Die Bezeichnung "Behandlung der Symptome der saisonalen und ständigen Rhinitis", wie hier verwendet, bedeutet die Behandlung, Linderung oder Erleichterung solcher Erkrankungen und somit die Bereitstellung einer Linderung der Symptome Niesen, Nasenverstopfung, Juckreiz, Konjunktivitis, Pharyngitis, Tränenbildung, Kopfschmerzen in Stirn-Schläfenbereich, Reizbarkeit, Anorexie, Depression, Schlaflosigkeit und Verstopfung der Eustachio-Röhre.
Die Bezeichnung "Behandlung des allergischen Asthmas beim Menschen", wie hier verwendet, bedeutet die Behandlung, Erleichterung oder Linderung solcher Erkrankungen und somit die Bereitstellung einer Linderung der Symptome Stenoseatmung, Dyspnoe, Husten, Kurzatmigkeit, Schleimhypersekretion der Atemwege und Entzündung der Luftwege.
Die chemische Synthese des racemischen Gemisches von Cetirizin kann durch das in der vorstehend zitierten U.S.-Patentschrift 4 525 358 beschriebene Verfahren, oder durch eine verbesserte Verfahrensweise, die in der britischen Anmeldung 2 225 320 offenbart ist, durchgeführt werden. Das (-)-Isomer von Cetirizin kann aus seinem racemischen Gemisch durch Auflösung der Cetirizin-Enantiomere oder seiner Vorläufer unter Anwendung herkömmlicher Mittel, wie einer optisch aktiven auflösenden Säure, gewonnen werden. Beispielsweise offenbart die britische Anmeldung 2 225 321 (Cossement et al.), die hier als Referenz mitumfaßt ist, ein Verfahren zur Auflösung des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin-Vorläufers unter Verwendung von Weinsäure in Ethanol. Weitere den Fachleuten bekannte Standardmethoden zur Auflösung, die eine einfache Kristallisation und die chromatographische Auflösung umfassen, jedoch nicht darauf beschränkt sind, können verwendet werden. (Siehe beispielsweise E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) und [Wilen und Lochmuller "Tables of Resolving Agents" Journal of Chromatographie 113, 283-302 (1975)]. Abgesehen davon kann das optisch reine (-)-Isomer aus dem racemischen Gemisch durch biologisch katalysierte enzymatische Auflösung hergestellt werden. Siehe beispielsweise die U.S.-Patentschriften Nrn. US-A-5 057 427 und US-A-5 077 217, deren Offenbarungen hier als Referenz mitumfaßt sind.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von Cetirizin bei der Behandlung der akuten oder chronischen Krankheit schwankt je nach Schwere der zu behandelnden Erkrankung und je nach Verabreichungsweg. Die Dosis und vielleicht die Dosishäufigkeit schwanken auch je nach Alter, Körpergewicht und Reaktion des individuellen Patienten. Im allgemeinen reicht der Bereich für eine tägliche Gesamtdosis an (-)-Cetirizin für die hier beschriebenen Erkrankungen von 1,0 mg bis 25 mg in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen. Vorzugsweise sollte ein Tagesdosisbereich 2,0 mg bis 20 mg in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen betragen, während ein Tagesdosisbereich am meisten bevorzugt 5 mg bis 10 mg in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen betragen sollte. Bei der Behandlung des Patienten sollte die Therapie mit einer niedrigeren Dosis, vielleicht bei 2 mg bis 5 mg, gestartet und bis zu 10 mg oder mehr, je nach Gesamtreaktion des Patienten, gesteigert werden. Es wird zudem empfohlen, daß Kinder und Patienten über 65 Jahre und diejenigen mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion zunächst geringe Dosen erhalten und daß sie auf der Basis der individuellen Reaktion(en) und Blutkonzentration(en) eingestellt werden. Wie den Fachleuten bekannt ist, kann es notwendig sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieses Bereiches anzuwenden. Außerdem wird festgestellt, daß der Arzt in der Klinik oder der behandelnde Arzt weiß, wie und wann die Therapie im Zusammenhang mit der Reaktion des individuellen Patienten zu unterbrechen, einzustellen oder zu beenden ist. Die Bezeichnungen "eine Menge, die ausreicht, um die Symptome der saisonalen und ständigen allergischen Rhinitis zu lindern oder zu erleichtern, die jedoch nicht ausreicht, um Nebenwirkungen auszulösen," "eine Menge, die ausreicht, um die Symptome des allergischen Asthmas zu lindern oder zu erleichtern, die jedoch nicht ausreicht, um die Nebenwirkungen auszulösen" und "eine Menge, die ausreicht, um die Symptome, die von algerischem Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis ausgelöst werden, zu lindern oder zu erleichtern, die jedoch nicht ausreicht, um die Nebenwirkungen auszulösen", sind in den oben beschriebenen Dosismengen und dem Dosishäufigkeitsplan eingeschlossen.
Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosis (-)-Cetirizin zu versorgen. Beispielsweise können orale, rektale, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse), transdermale und gleichwertige Formen der Verabreichung angewandt werden. Die Dosierungsformen umfassen Tabletten, Lutschpastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln und Pflaster.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen als Wirkstoff (-)-Cetirizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile enthalten.
Die Bezeichnungen "pharmazeutisch verträgliche Salze" oder "ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon" bezieht sich auf aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren oder Basen, einschließlich anorganischer Säuren und Basen und organischer Säuren und Basen, hergestellte Salze. Da die erfindungsgemäße Verbindung basisch ist, können die Salze aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze für die erfindungsgemäße Verbindung umfassen Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Citronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen Suspensionen, Lösungen, Elixiere, Aerosole oder feste Dosierungsformen. Trägerstoffe wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallshilfen und dergleichen sind im Falle von festen oralen Zubereitungen (wie Pulvern, Kapseln und Tabletten) geeignet, und die festen oralen Zubereitungen sind gegenüber den flüssigen oralen Zubereitungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugte feste orale Zubereitung ist eine Tablette.
Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardtechniken beschichtet werden.
Abgesehen von den üblichen Dosierungsformen, die vorstehend aufgeführt sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch über Mittel zur kontrollierten Freisetzung und über Abgabevorrichtungen verabreicht werden, wie über diejenigen, die in den U.S.-Patentschriften Nrn.: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123 und 4 008 719 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachets, Tabletten oder Aerosolsprays, die jeweils eine zuvor festgelegte Menge des Wirkstoffes enthalten, als Pulver oder Granalien oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen, nichtwäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Solche Zusammensetzungen können durch jede der pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, jedoch umfassen sämtliche Methoden den Schritt des Zusammenbringens von Wirkstoff und Träger, bei dem ein oder mehrere notwendige Bestandteile eingesetzt werden. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffes mit den flüssigen Trägern oder mit den fein zerteilten festen Trägern oder mit beiden und, sofern notwendig, anschließendes Formen der Produkte in die gewünschte Darreichungsform hergestellt.
Beispielsweise kann eine Tablette durch Druckformen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Druckformen des Wirkstoffes in frei fließender Form, wie als Pulver oder als Granalien, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette 2 mg bis 10 mg des Wirkstoffes, und jedes Kachet oder jede Kapsel enthält 2 mg bis 10 mg des Wirkstoffes. Am meisten bevorzugt enthält die Tablette, das Kachet oder die Kapsel eine der drei Dosierungen 2 mg, 5 mg und 10 mg (-)-Cetirizindihydrochlorid zur oralen Verabreichung.

BEISPIELE

Beispiel 1

Die histaminantagonistische Wirksamkeit des Racemates und der Enantiomeren von Cetirizin wird in Rezeptorbindungsversuchen mit gewaschenen Meerschweinchengehirn- und Lungengewebemembranen geprüft, wobei die Verfahrensweise von Snyder und Snowman (op cit) befolgt wird. Die Gewebe werden verwendet, um Konzentrationshemmwerte, ausgedrückt in mikromolarer Konzentration (IC&sub5;&sub0;), für racemisches Cetirizin und seine Enantiomere zur Hemmung der Bindung von tritiiertem Mepyramin zu ermitteln. Die Auswahl dieser Gewebe liefert Aufschluß über das Binden an die zentralen und peripheren Histamin-H&sub1;- Rezeptoren. Die Spezifität der H&sub1;-Rezeptorbindung kann sodann mit dem Binden anderer zentraler Mediatoren an mit radioaktiven Liganden markierte Rezeptoren verglichen werden.

Beispiel 2

Cetirizin wird auch in vitro an einer Meerschweinchen-Ileum- Präparation studiert, wie beschrieben von Staff [Pharmacological Experiments on Isolatet Preparations, E & S, Livingstone Ltd., Edinburgh (1968)].

Beispiel 3

Cetirizin wird auch an einer Präparation von isolierter glatter Meerschweinchen-Tracheobronchialmuskulatur gemäß dem Verfahren von Campoli-Richards et al. [Drugs 40, 762-781 (1990)] und Wardell et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 167-184 (1974)] geprüft. Diese Präparationen zeigen in einem für die Hemmung Histamin-ausgelöster Störungen in vivo relevanten Modell einen kompetitiven Antagonismus gegenüber Histamininduzierten Kontraktionen. Die histaminantagonistische Primärwirksamkeit wird anschließend mit den relativen anticholinergischen Wirkungen ("Nebenwirkungen") von Cetirizin in demselben Gewebe verglichen. Die anticholinergische Wirksamkeit wird durch Provokation des Gewebes mit einem Cholinergikum bewertet.

Beispiel 4

Einzelne Herzkammer-Muskelzellen werden durch die herkömmlichen Techniken aus isolierten Katzenherzen gewonnen. Die stäbchenförmigen einzelnen Zellen werden in einem HEPES- Puffer aufbewahrt und unter Verwendung von Saugpipetten durch "Patch-clamp-Technik" untersucht. Ein L/M-PEC 7 Patch-clamp- Verstärker wird zur Aufnahme der Stromspuren eingesetzt, und die Aufnahmeelektroden sind mit einer Kaliumaspartat-Lösung gefüllt. Die Klemmenspannungspulse und die Datensammlung werden über einen Sperry-PC/IT-Computer, auf dem die P Clamp Software läuft, gesteuert. Ein Minimum von 4 Zellen wird für die folgenden Arzneimittel bei jeder Testkonzentration geprüft: Cetirizin-Racemat, (+)-Cetirizin, (-)-Cetirizin und Chinidin (als Referenzverbindung). ORALE REZEPTUR Kapseln:
(-)-Cetirizin, Lactose und Maisstärke werden bis zur Gleichmäßigkeit vermischt, und anschließend wird das Magnesiumstearat in das resultierende Pulver eingemischt, das gesiebt und unter Verwendung der herkömmlichen Maschineneinrichtung in geeignet bemessene zweiteilige Hartgelatine-Kapseln eingefüllt wird. Weitere Dosen können durch Änderung des Füllgewichtes und, falls notwendig, Änderung der Kapselgröße bis zur passenden Größe hergestellt werden. ORALE REZEPTUR Tabletten:
* Wasser verdampft während der Herstellung
(-)-Cetirizin wird mit Lactose bis zur Bildung einer gleichmäßigen Mischung vermischt. Die kleinere Menge der Maisstärke wird unter Bildung der resultierenden Maisstärkepaste mit dem Wasser vermischt. Diese wird anschließend mit der gleichmäßigen Mischung vermischt, bis sich eine gleichmäßige nasse Masse gebildet hat. Der resultierenden nassen Masse wird die restliche Maisstärke zugesetzt und mit ihr vermischt, bis gleichmäßige Granalien gewonnen werden. Die Granalien werden dann mit einer geeigneten Mahlmaschine unter Verwendung eines Edelstahlsiebes von 1/4 in. gesiebt. Die gemahlenen Granalien werden in einem geeigneten Trockenofen getrocknet, bis der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt erreicht ist. Die getrockneten Granalien werden sodann mit einer geeigneten Mahlmaschine gemahlen, Magnesiumstearat wird zugemischt, und das resultierende Gemisch wird zu Tabletten der gewünschten Form, Dicke, Härte und Zerfallsfähigkeit gepreßt. Tabletten mit anderen Stärken können durch Veränderung des Verhältnisses von Wirkstoff zu Hilfsstoffen oder zum Endgewicht der Tablette hergestellt werden.

Claims

1. Verwendung von (-)Cetirizin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin die Menge von (-)Cetirizin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon größer als 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes von Cetirizin ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von

(a) saisonaler oder ständiger allergischer Rhinitis bei Menschen, oder

(b) allergischem Asthma bei Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei (-)Cetirizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch intravinöse Infusion oder oral als Tablette oder Kaspel verabreicht wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die verabreichte Menge von (-)Cetirizin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, 1 mg bis 25 mg pro Tag beträgt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die verabreichte Menge 5 mg bis 10 mg pro Tag beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei (-)Cetirizin als Hydrochloridsalz verabreicht wird.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament zusätzlich zu einer therapeutisch wirksamen Menge von (-)Cetirizin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.