DE69333387T2

DE69333387T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Norastemizol.

Info

Publication number: DE69333387T2
Application number: DE69333387T
Authority: DE
Inventors: Raymond L. Woosley; A.K. Gunnar Aberg
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-09-03
Filing date: 1993-09-03
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2013-09-04
Also published as: AU687746B2; CA2143610A1; ES2210957T3; ES2139673T3; GB2285219B; DK0920865T3; DE69327328D1; EP0658110A1; EP0658110B1; US6130233A; EP1262183A1; DK0658110T3; DE69333387D1; EP0920865B1; GB2285219A; GR3032541T3; PT658110E; US6187795B1; GB9504329D0; JP2002308772A

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Norastemizol enthalten. Diese Zusammensetzungen weisen eine starke Antihistaminaktivität auf und sind zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Asthma und anderen allergischen Störungen brauchbar, während nachteilige Wirkungen, die mit der Verabreichung anderer Antihistamine, wie Astemizol verbunden sind, vermieden werden, und zwar einschließlich Herzarrhythmien, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erschöpfung, Schwächlichkeit und Kopfschmerzen, jedoch nicht nur diese. Diese Zusammensetzungen sind in Kombination mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Agentien oder anderen nicht-narkotischen Analgetika auch zur Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und den damit verbundenen Beschwerden, Kopfschmerzen, Schmerzen, Fieber und allgemeinen Unwohlsein brauchbar. Die zuvor genannten Kombinationen können wahlweise eine oder mehrere aktive Komponenten einschließlich eines Dekongestionsmittels, Hustenunterdrückers/Antitussivums oder eines Expektorans enthalten.
Darüber hinaus sind die neuen Norastemizol enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Kinetose bzw. Reisekrankheit, Schwindel bzw. Vertigo, diabetischer Retinophatie, mit Diabetes verbundenen Krankheiten kleiner Gefäße und anderer solcher Krankheiten brauchbar, die mit der Aktivität dieser Derivate als Antagonisten des H-1-Histaminrezeptors zusammenhängen können, während die nachteiligen Wirkungen, die mit der Verabreichung anderer Histamine, wie Astemizol verbunden sind, vermieden werden.
Es werden auch Methoden zur Behandlung der zuvor beschriebenen Krankheiten beim Menschen beschrieben, während die nachteiligen Wirkungen, die mit der Verabreichung von anderen Antihistaminen, wie Astemizol verbunden sind, vermieden werden, indem dem Menschen die zuvor beschriebenen Norastemizol enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzungen und Verfahren ist ein Stoffwechselderivat von Astemizol. Chemisch ist dieses Derivat Norastemizol. Diese Verbindung ist in Kamei et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 41: 932–36 (1991) beschrieben.
Astemizol ist ein Antagonist des H-1-Histamin-Rezeptorproteins. Histamin-Rezeptorproteine treten in Geweben in zwei gut identifizierten Formen als H-1- und H-2-Rezeptoren auf. Die H-1-Rezeptoren sind diejenigen, die die Antwort vermitteln, die durch herkömmliche Antihistamine bekämpft wird. H-1-Rezeptoren liegen beispielsweise im Ileum, der Haut und der glatten Muskulator der Bronchien beim Menschen und anderen Säugern vor. Astemizol bekämpft die Wirkung von Histamin in isoliertem Meerschweinchenileum, unterdrückt Histamin-induzierte Quaddelbildung in der Haut von Meerschweinchen und schützt gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion beim Meerschweinchen.
Durch H-2-Rezeptor vermittelte Antworten stimuliert Histamin die Sekretion von Magensäure in Säugern und den chronotropischen Effekt in isolierten Atrien von Säugern. Astemizol weist keine Wirkung auf die Histamin-induzierte Magensäuresekretion auf, und es ändert auch nicht den chronotropischen Effekt von Histamin auf Atrien. Astemizol weist somit keine offensichtliche Wirkung auf den H-2-Histaminrezeptor auf.
Astemizol wird gut resorbiert, wird jedoch extensiv verstoffwechselt. Siehe Uchiyama et al., Pharmacometrics, 40: 77–93 (1990). Es sind drei Hauptmetaboliten identifiziert worden, und von sämtlichen Metaboliten wird berichtet, dass sie Antihistaminaktivität aufweisen. Siehe Kamei et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 41: 932–36 (1991).
Auf der Basis seiner Antihistaminaktivität bewerteten Forscher die pharmakologischen Wirkungen von Astemizol beim Menschen. Klinische Versuche zur Wirksamkeit zeigten, dass Astemizol ein wirksamer H-1-Antagonist ist. Siehe Howarth, Clin. Exp. Allergy, 20 (Erg. 2): 31–41 (1990).
Weintraub et al., Hosp. Formul., 22: 918–27 (1987) beschreiben die klinische Wirksamkeit von Astemizol bei der Behandlung sowohl von saisonalen als auch von das ganze Jahr über bestehenden Allergien. Es ist auch vorgeschlagen worden, dass Astemizol zur Behandlung von Asthma brauchbar wäre.
Astemizol kann auch zur Behandlung von Kinetose und Schwindel brauchbar sein. Es ist gefunden worden, dass einige Antihistamine zur Prophylaxe und Behandlung von Kinetose wirksam sind. Siehe Wood, Drugs, 17: 471–479 (1979). Einige Antihistamine haben sich auch als brauchbar erwiesen zur Behandlung von vestibulären Störungen, wie beispielsweise der Menière-Krankheit, und bei anderen Arten von Schwindel. Siehe Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129–135 (1972).
Darüber hinaus kann Astemizol bei der Behandlung von diabetischer Retinopathie und anderen Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen, brauchbar sein. In Versuchen mit Ratten mit Streptozocin-induziertem Diabetes verhinderte die Behandlung mit Antihistaminen die Aktivierung retinaler Histaminrezeptoren, die mit der Entwicklung von diabetischer Retinopathie in Verbindung gebracht worden sind. Die Verwendung von Antihistaminen zur Behandlung von Retinopathie und Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen, ist im US-Patent Nr. 5,019,591 beschrieben.
Viele Antihistamine verursachen etwas ähnliche nachteilige Wirkungen. Diese nachteiligen Wirkungen umfassen Sedation, gastrointestinale Beschwerden, trockenen Mund und Obstipation oder Diarrhoe, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Es ist gefunden worden, dass Astemizol im Vergleich zu anderen Histaminen relativ wenig sedierend wirkt. Siehe Weintraub et al., Hosp. Formul., 22: 918–27 (1987).
Es ist jedoch gefunden worden, dass die Verabreichung von Astemizol an Menschen andere nachteilige Wirkungen verursacht. Diese nachteiligen Wirkungen umfassen Herzarrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, torsades de pointes und ventrikulärer Fibrillation, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Kürzlich bemerkten Kliniker einen Anstieg im Auftreten dieser Herzarrhythmien nach der gemeinsamen Verabreichung von Astemizol mit anderen Arzneistoffen wie Ketoconazol und Erythromycin oder nach einer Überdosis von Astemizol. Siehe Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45: 33, 37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986); Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); und Unbekannt, Side Effects of Drugs Annual, 12: 142 und 14: 135. Ein weiterer unerwünschter Nebeneffekt von Astemizol ist eine Stimulierung des Appetits und Gewichtszunahme bei Patienten, die den Arzneistoff für verschiedene Indikationen einnehmen. Siehe Krstenansky et al., Drug Intell. Clin. Pharm., 21: 947–53 (1987).
Es wäre daher besonders wünschenswert, eine Verbindung zu finden, die die Vorteile von Astemizol, jedoch nicht die zuvor genannten Nachteile aufweist.
Es ist nun gefunden worden, dass Norastemizol (ein Stoffwechselderivat von Astemizol) ein wirksames Antihistamin ist. Es ist ebenfalls gefunden worden, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die Norastemizol enthalten, zur Behandlung von allergischen Störungen und anderen Krankheiten, die mit der Aktivität der Zusammensetzung als ein Antihistamin in Zusammenhang stehen, brauchbar sind, einschließlich allergischer Rhinitis, durch die Sonne verursachte Urtikaria und symptomatischem Dermographismus, jedoch nicht auf diese beschränkt.
Darüber hinaus ist nun ebenfalls gefunden worden, dass Norastemizol zur Behandlung von Asthma brauchbar ist. Norastemizol ist ebenfalls brauchbar zur Behandlung von Kinetose und Schwindel und zur Behandlung von solchen Krankheiten wie Retinophatie und Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen.
Es ist ebenfalls gefunden worden, dass Norastemizol in Kombination mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Agentien oder anderen nicht-narkotischen Analgetika zur Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Kopfschmerzen, Fieber und allgemeinen Umwohlsein brauchbar ist. Die Verwendung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die (1) Norastemizol und (2) nicht-narkotische Analgetika oder nicht-steroidale antiinflammatorische Agentien, wie Aspirin, Acetaminophen oder Ibuprofen enthalten, kann gegebenenfalls eine oder mehrere andere aktive Komponenten einschließen, einschließlich eines Dekongestionsmittels (wie Pseudoephedrin), eines Hustenunterdrückers/Antitussivums (wie Dextromethorphan) oder eines Expektorans (wie Guaifenesin).
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Norastemizol enthält, dessen Struktur durch die folgende Formel I dargestellt wird:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung bei einer Antihistaminbehandlung, die keine signifikante Herzarrhythmie induziert, und das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an einen menschlichen Patienten umfasst.
Vor der vorliegenden Erfindung hätte der Fachmann erwartet, dass Verbindungen der Formel I eine Form von Herzarrhythmie induzieren, die als torsades de pointes bekannt ist (wie von Brian P. Monahan et al. in JAMA, 5. Dezember 1990, Bd. 264, Nr. 21, S. 2788–90, und Sandra Knowles in The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Bd. 45, Nr. 1, 1. Februar 1992, S. 33, berichtet wird), da diese potentiell tödliche Arrhythmie als ein „klassischer Effekt" nicht-sedierender Antihistamine angesehen wurde, und zwar in dem Sinn, dass die Arrhythmogenität als an die Antihistaminpotenz derartiger Verbindungen gekoppelt angesehen wurde. Demgemäß ist die Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen keine derartigen Herzarrhythmien induzieren, ein neuer, äußerst brauchbarer und überraschender technischer Effekt, der es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an Individuen zu verabreichen, die für Herzarrhythmien anfällig sind, und zwar in potentiell höheren Dosen als diejenigen nicht-sedierenden Antihistamine, wie Astemizol, die derzeit üblicherweise verwendet werden.
Die Anthihistaminbehandlung kann eine Methode zur Behandlung eines Menschen sein, der an einer allergischen Störung, Kinetose, Schwindel, Retinopathie oder einer anderen Erkrankung kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängt, Husten, Erkältung, erkältungsartigen oder Grippesymptomen oder den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinen Unwohlsein leidet oder dafür anfällig ist. In Ausführungsformen kann die Erfindung jede einzelne, jede beliebige Kombination oder sämtliche zuvor genannten Behandlungsmethoden betreffen.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Behandlung einer allergischen Störung, die sich durch Asthma oder allergische Rhinitis manifestiert.
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung darüber hinaus einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipiens.
Insbesondere wenn die Antihistaminbehandlung die Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen oder Grippesymptomen oder den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinen Unwohlsein bei einem Menschen ist, kann die Zusammensetzung darüber hinaus eine therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen antiinflammatorischen Agens oder eines nicht-narkotischen Analgetikums, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen oder Naproxen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung alternativ oder zusätzlich eine therapeutisch wirksame Menge eines Dekongestionsmittels, wie Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Bereitstellen einer Antihistaminbehandlung eines menschlichen Patienten, die keine signifikanten Herzarrhythmien induziert, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem ersten erfindungsgemäßen Aspekt, vorzugsweise in einer ihrer bevorzugten Ausführungsformen, an den menschlichen Patienten umfasst. Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise eine Methode zur Behandlung eines Menschen, der an einer allergischen Störung, Kinetose, Schwindel, Retinopathie oder einer anderen Erkrankung kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängt, Husten, Erkältung, erkältungsartigen oder Grippesymptomen oder den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinen Unwohlsein leidet oder dafür anfällig ist. Das Verfahren ist vorzugsweise eine Methode zur Behandlung eines Menschen, der an einer allergischen Störung leidet oder dafür anfällig ist, und bevorzugter ist die allergische Störung Asthma oder allergische Rhinitis.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung oder einer ihrer bevorzugten Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Antihistaminbehandlung, die keine wesentlichen Herzarrhythmien induziert, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an einen menschlichen Patienten umfasst. Vorzugsweise ist die Verwendung für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung eines Menschen, der an einer allergischen Störung, Kinetose, Schwindel, Retinopathie oder einer anderen Erkrankung kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängt, Husten, Erkältung, erkältungsartige oder Grippesymptome oder den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinem Unwohlsein leidet oder dafür anfällig ist. Bevorzugter ist diese Methode eine Methode zur Behandlung eines Menschen, der an einer allergischen Störung leidet oder dafür anfällig ist, die sich vorzugsweise durch Asthma oder allergische Rhinitis manifestiert.
Astemizol weist eine Antihistaminaktivität auf und stellt eine Therapie und eine Verminderung von Symptomen zur Verfügung für eine Reihe von Krankheiten und Störungen, die mit allergischen Störungen, Diabetes mellitus und anderen Leiden zusammenhängen; dieser Arzneistoff verursacht jedoch, obwohl er Hoffnung auf Wirksamkeit bietet, nachteilige Wirkungen. Die Verwendung von Norastemizol führt zu verminderten nachteiligen Wirkungen und demgemäß zu einem verbesserten therapeutischen Index. Es ist daher wünschenswerter, Norastemizol zu verwenden, als Astemizol selbst zu verwenden. Norastemizol kann tatsächlich in höheren Dosen verabreicht werden, als dies für Astemizol geeignet wäre.
Der Begriff „nachteilige Wirkungen" umfasst Herzarrhythmien, Erregungsleitungsstörungen beim Herzen, Appetitstimulierung, Gewichtszunahme, Sedierung, gastrointestinale Störungen, trockenen Mund, Obstipation und Diarrhoe, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Begriff „Herzarrhythmien" umfasst ventrikuläre Tachyarrhythmien, torsades de pointes und ventrikuläre Fibrillation, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet diejenige Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die einen therapeutischen Nutzen bei einer Antihistaminbehandlung bringt, einschließlich der Behandlung oder Versorgung bei allergischen Störungen, Asthma, Retinopathie und anderen Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen, Kinetose, Schwindel, oder Husten, Erkältung, erkältungsartige und/oder Grippesymptome und den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber und allgemeinen Unwohlsein. Beispiele für allergische Störungen umfassen allergische Rhinitis, durch die Sonne verursachte Urtikaria und symptomatischen Dermographismus, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die Symptome, die mit den allergischen Störungen und Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen zusammenhängen, umfassen Niesen, Rhinorrhoe, Tränensekretion und Hautirritation, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Begriff „Asthma" ist definiert als eine Störung, die charakterisiert ist durch erhöhte Reaktionsfähigkeit der Trachea und Bronchien auf zahlreiche Reize, die zu Symptomen führt, die Keuchen, Husten und Dyspnoe umfassen. Der hier verwendete Begriff „Schwindel" bezeichnet den Schwindel, der mit Bewegung, Höhe und Veränderungen der Körperlage zusammenhängt, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Der Begriff „diabetische Retinopathie" oder „mit Diabetes mellitus zusammenhängende Retinopathie" ist diejenige Störung, die durch erhöhte Permeabilität der Kapillaren im Auge verursacht wird, die zu Hämorrhagien und Ödemen im Auge führt und zu Blindheit führen kann. Der Begriff „Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen" umfasst diabetische Retinopathie und periphere Gefäßkrankheit, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Die Höhe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis Norastemizol bei der akuten oder chronischen Behandlung von Krankheiten variiert mit der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Applikationsweg. Die Dosis und eventuell die Dosisfrequenz variiert ebenso entsprechend dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten. Im Allgemeinen liegt die tägliche Gesamtdosis für die hier beschriebenen Krankheiten im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 200 mg, die in einzelnen oder aufgeteilten Dosen oral, topisch, transdermal oder lokal mittels Aerosol verabreicht werden. Beispielsweise sollte eine bevorzugte orale tägliche Dosis im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 50 mg liegen. Darüber hinaus wird empfohlen, dass Kinder, Patienten, die über 65 Jahre alt sind, und solche mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion anfänglich geringe Dosen erhalten, und dass diese dann auf der Basis der individuellen Reaktionen) oder Blutspiegel titriert werden. Es kann notwendig sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, was für den Fachmann offensichtlich ist. Darüber hinaus wird darauf hingewiesen, dass der Kliniker oder behandelnde Arzt weiß, wie und wann er eine Therapie in Verbindung mit der Reaktion des einzelnen Patienten unterbrechen, einstellen oder beenden muss.
Die verschiedenen Begriffe „eine Menge, die ausreicht, um die genannte allergische Störung zu lindern, die jedoch nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen hervorzurufen", „eine Menge, die ausreicht, um das genannte Asthma zu lindern, die jedoch nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen hervorzurufen", „eine Menge, die ausreicht, um die genannte Kinetose zu lindern, die jedoch nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen hervorzurufen" und „eine Menge, die ausreicht, um die genannte Retinopathie oder andere Störungen kleiner Gefäße, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen, zu lindern, die jedoch nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen hervorzurufen" werden von dem zuvor beschriebenen Rahmen der Dosierungsmengen und Dosisfrequenz umfasst. Darüber hinaus werden die Begriffe „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber und allgemeinen Unwohlsein beim Menschen, wobei die Zusammensetzung (i) eine therapeutisch wirksame Menge Norastemizol mit (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines nicht-steroidalen antiinflammatorischen Agens oder eines nicht-narkotischen Analgetikums umfasst" und „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und den damit zusammenhängenden Beschwerden, Schmerzen, Fieber und allgemeinen Unwohlsein beim Menschen, wobei die Zusammensetzung (i) eine therapeutisch wirksame Menge Norastemizol mit (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Dekongestionsmittels umfasst" ebenso von dem zuvor beschriebenen Rahmen der Dosierungsmengen und Dosisfrequenz umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Norastemizol als den Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und sie können ebenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Ingredienzien enthalten.
Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" betrifft Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Säuren oder Basen, einschließlich anorganischer oder organischer Säuren oder Basen, hergestellt sind. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können beispielsweise ausgewählt sein aus der Klasse der aliphatischen, aromatischen, Karbon- und Sulfonsäuren organischer Säuren. Beispiele dafür sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucuron-, Malein-, Furankarbon-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Salicyl-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-(Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Pantothen-, Benzolsulfon-, Stearin-, Sulfanil-, Algen- bzw. Algin- und Galacturonsäure. Beispiele solcher anorganischer Basen umfassen Metallsalze, die hergestellt sind aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Geeignete organische Basen können beispielsweise ausgewählt sein aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Lysin und Procain.
Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln vorteilhafte orale Dosiseinheitsformen dar, wobei feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Falls gewünscht, können Tabletten mittels wäßriger oder nicht-wäßriger Standardtechniken überzogen werden.
Zusätzlich zu den zuvor dargelegten üblichen Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Mittel mit kontrollierter Freisetzung und/oder Vorrichtungen mit kontrollierter Abgabe verabreicht werden, wie denjenigen, die in den US-Patenten Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 und 4,008,719 beschrieben sind.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, werden als diskrete Einheiten präsentiert, wie beispielsweise als Kapseln, Cachets bzw. Oblatenkapseln oder Tabletten, wobei jede eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, und zwar als Pulver oder Granülen. Solche Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Methoden hergestellt werden, jedoch umfassen sämtliche Methoden den Schritt, dass man den Wirkstoff mit dem Träger in Verbindung bringt, der einen oder mehrere notwendige Bestandteile bildet. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Mischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinzerteilten festen Trägern oder beiden hergestellt und dann, falls notwendig, das Produkt in die gewünschte Darstellungsform geformt.
Beispielsweise kann eine Tablette durch Komprimieren oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Ingredientien, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden durch Komprimieren des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie Pulver oder Granülen, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mitteln oder Dispergierungsmitteln, in einer geeigneten Vorrichtung. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Vorrichtung ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, formt. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette von etwa 5 mg bis etwa 150 mg des Wirkstoffs, und jede Oblatentablette oder Kapsel enthält von etwa 5 mg bis etwa 150 mg des aktiven Wirkstoffs, d. h. Norastemizol. Am meisten bevorzugt enthält die Tablette, Oblatentablette oder Kapsel eine von drei Dosierungen, 5 mg, 10 mg oder 20 mg des Wirkstoffs.
Die Erfindung ist darüber hinaus durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele definiert, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen sowie deren Verwendbarkeit ausführlich beschreiben. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass viele Modifikationen, sowohl an Materialien als auch an Verfahren, durchgeführt werden können, die innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von Astemizol und Norastemizol
Astemizol kann durch die im US-Patent Nr. 4,219,559 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Norastemizol wird auf ähnliche Weise hergestellt, durch auf diesem Gebiet übliche Reaktionsschritte, die im Folgenden dargestellt sind:
Umsetzen des gezeigten Isothiocyanats mit Phenylendiamin ergibt den entsprechenden Thioharnstoff. N-Alkylierung mit p-Fluorbenzylbromid ergibt das sekundäre Amin, das nach Zyklisierung das gezeigte substituierte Benzimidazol ergibt. Versetzen des Benzimidazols mit Base hydrolysiert die Urethangruppe, wobei man Norastemizol erhält. N-Alkylierung von Norastemizol mit p-Methoxyphenethylbromid ergibt Astemizol.
Beispiel 2
Die Aktivitäten von Astemizol und Norastemizol am Histamin-H₁-Rezeptor wurden unter Verwendung des [³H]Pyrilamin-Bindungstests bewertet, wie bei Chang et al., J. Neurochem. 32: 1653–1663 (1979) beschrieben ist. Kurz gesagt wurden Membranen von bovinem Cerebellum mit [³H]Pyrilamin und variierenden Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Reaktionen wurden in 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,5) bei 25°C für 30 Minuten durchgeführt. Die Reaktion wurde durch rasche Vakuumfiltration auf Glasfaserfiltern beendet. Auf den Filtern abgefangene Radioaktivität wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkung der Testverbindung mit dem H₁-Rezeptor festzustellen.
Der Metabolit (Norastemizol) ist etwa 100 mal stärker als die Stammverbindung (Astemizol).
Beispiel 3
Es wurde eine Laboruntersuchung durchgeführt, um im Vergleich die Tendenz von Astemizol und Norastemizol, eine Form von Herzarrhythmie, nämlich torsades de pointes, zu induzieren, zu untersuchen, die von der Verlängerung der Dauer des Herzaktionspotentials (cardiac action potential duration, „APD") herrührt. Derartige letale Arrhythmien sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die von Astemizol bekannt sind.
Katzen mit einem Gewicht von 2–3 kg wurden anaesthesiert und heparinisiert. Das Herz wurde durch eine mittelsternale Thoraktomie rasch entfernt und eine Kanüle zur retrograden Perfusion in einen „Langendorff-Apparat" eingeführt. Die Temperatur wurde bei 37°C gehalten, und Schrittelektroden wurden in dem rechten ventrikulären Apex platziert und bei einer Zykluslänge von 400 msec stimuliert. Der AV-Knoten wurde durch Kauterisieren zerstört, um eine vollständige Herzblockade zu erzeugen und bei langsamen Zykluslängen Beobachtungen zu erlauben. In dem Bad wurden Elektroden platziert und für die Aufnahme eines EKGs positioniert, das eine genaue Messung des QT-Intervalls erlaubte. Einphasige Aktionspotentialkatheter (monophasic action potential, „MAP") wurden auf der linken ventrikulären Fläche platziert, um die Dauer des Herzaktionspotentials aufzuzeichnen. Sämtliche Daten wurden auf einem Videorekorder zur späteren Analyse gespeichert.
Nach 20-minütiger Stabilisierung wurden das QT-Intervall und die MAP-Dauer beobachtet, bis drei separate Aufzeichnungen (2–3 Minuten auseinander) das Vorliegen stabiler Messungen (Änderungen < 5%) anzeigten. Nachdem Aufzeichnungen von QT und MAP vor Verabreichung des Arzneistoffes erhalten worden waren, wurde die Perfusionslösung verändert, so dass sie Astemizol oder Norastemizol enthielt. Es wurden bei jeder Arzneistoffkonzentration für mindestens 40 Minuten QT- und MAP-Aufzeichnungen kontinuierlich erhalten, um stabile Ablesungen zu erhalten.
Anfangs wurden die Herzen mit Astemizolkonzentrationen bei 1 bis 10 μM perfundiert, da sich jedoch das Astemizol bei der Verlängerung der APD- und QT-Dauer stärker als erwartet erwies, wurden zusätzliche Versuche bei einer geringeren Konzentration (0,5 μM) durchgeführt.
Während der gesamten Untersuchung wurden alle fünf Minuten das QT-Intervall und die MAP-Dauer für drei Herzzyklen gemessen. Es wurden Schläge ausgewählt, die artefaktfreie Aufzeichnungen lieferten, und QT und MAP bei einer Repolarisation von 90% (MAP₉₀) wurden für jeden Schlag aufgezeichnet. Das Mittel der drei Messungen für jede Fünf-Minuten-Periode wurde berechnet. Die Wirkungen der Konzentrationserhöhung auf QT und MAP₉₀ wurden analysiert und tabellarisiert.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst, aus der hervorgeht, dass Astemizol das QT-Intervall (und die APD-Dauer) stark verlängert. Bei Konzentrationen von 0,5 bis 1,0 μM verlängert Astemizol die Aktionspotentialdauer um 20 bis 25%. Norastemizol verursachte ähnliche elektrophysiologische Effekte, jedoch nur bei Konzentrationen von 10 μM. Somit war Astemizol bei der Verlängerung des Herzaktionspotentials 10 bis 20 mal stärker als Norastemizol.
Verlängerung des QT-Intervalls und der APD₉₀-Dauer durch Astemizol und Norastemizol
Da Norastemizol als ein Antihistaminikum bis zu 100 mal stärker war als Astemizol, während Norastemizol 10 oder 20 mal weniger stark war bei der Verursachung schwerwiegender arrhythmogener Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehen, wird daraus geschlossen, dass der therapeutische Index von Norastemizol in der Größenordnung von bis zu 1000 bis 2000 mal höher ist als der therapeutische Index der Stammverbindung.
Beispiel 4 Orale Formulierung – Kapseln
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Exzipientien gemischt. Das Gemisch wird in zweiteilige Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt, wobei eine geeignete Vorrichtung verwendet wird. Andere Dosen können hergestellt werden durch Ändern des Füllgewichts und, falls notwendig, Ändern der Kapselgröße, damit sie passt.
Beispiel 5 Orale Formulierung – Tabletten
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose gemischt, bis eine gleichmäßige Mischung gebildet ist. Geeignete Volumina Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granülen dann gesiebt und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Die erhaltenen Granülen werden dann zu Tabletten der gewünschten Form komprimiert. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden durch Ändern des Verhältnisses von aktivem Wirkstoff zu dem/den Exzipiens(tien) oder des Kompressionsgewichts.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Cachet oder einer Kapsel, umfassend 5, 10 oder 20 mg der Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, zur Verwendung bei einer Antihistaminbehandlung, die keine signifikante Herzrhythmusstörung induziert, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an einen menschlichen Patienten umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Antihistaminbehandlung eine Methode zum Behandeln eines Menschen ist, der an einem allergischen Leiden, Reisekrankheit, Vertigo, Retinopathie oder anderen mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen kleiner Gefäße; Husten, Erkältung oder erkältungsartigen oder Grippesymptomen oder den damit verbundenen Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinem Unwohlsein leidet oder dafür anfällig ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das allergische Leiden sich als Asthma oder allergische Rhinitis bemerkbar macht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Antihistaminbehandlung die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge von 1–200 mg/Tag und bevorzugt in einer Menge von 5–50 mg/Tag umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die des Weiteren einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die des Weiteren eine therapeutisch wirksame Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels oder eines nichtnarkotischen Analgetikums umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die des Weiteren eine therapeutisch wirksame Menge eines Dekongestionsmittels umfasst.