DE3505743C2

DE3505743C2 - Bromocriptin enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3505743C2
Application number: DE3505743A
Authority: DE
Inventors: Othmar Zueger; Norman Dr Mazer
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-20
Publication date: 1995-02-16
Anticipated expiration: 2005-02-21
Also published as: AU618599B2; PT80015A; IT8547703A1; PT80015B; LU85791A1; IE58235B1; PH23266A; NL8500417A; DE3505743A1; AU3500689A; GB8405227D0; NL194231C; SE8500961L; CH667009A5; DK86785A; CH666406A5; HK85490A; MX9203626A; IT8547703A0; NZ211247A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Bromocriptin enthalten.

Bromocriptin ist der allgemeine Name für die Verbindung 2-Bromo-12′-hydroxy-2′-(1-methylethyl)-5′α-(2-methylpropyl)- ergotamin-3′,6′-tri-on und wird in The Merck Index, 1976, Appendix A2, aufgelistet.

Bromocriptin ist ein wohlbekannter Dopaminagonist, und wird bei der Behandlung von z. B. Hyperprolactinämie, Acro megalie und der Parkinsonischen Krankheit eingesetzt.

Der Wirkstoff wird üblicherweise in Form des Mexylates in täglichen Dosierungen von 5-7,5 mg, von 10-60 mg bzw. von 20-80 mg eingenommen.

Ein Überblick der pharmakologischen und klinischen Eigenschaften ist in M. O. Thorner et al.: Bromocriptine, A clinical and pharmacological review, Raven Press, New York, 1980, publiziert worden.

Aus pharmakokinetischen Versuchen konnte nun festgestellt werden, daß die konventionelle Form nach oraler Darreichung rasch absorbiert und rasch aus dem Plasma eliminiert wird (t 1/2 = 3 bis 5 Stunden).

Obwohl die Wirkungsdauer dieser Form manchmal abängig von der Applikation (z. B. bei Hyperprolactinämie) länger als t 1/2 anhält, ist es im allgemeinen erforderlich, die tägliche Dosis auf 2 bis 4 kleinere Dosen zu verteilen, um eine dauerhafte Therapie gewährleisten und potentielle unerwünschte Nebeneffekte, welche - nach anzunehmen ist - mit der raschen Absorption verbunden sind, zu vermindern.

Manche dieser Nebeneffekte rühren von der dopaminergen Aktivität der Verbindung her, welche auf dopaminerge Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt einwirkt und z. B. Übelkeit und Erbrechen verursacht.

Aus diesen Gründen ist eine Bromocriptinformulierung not wendig, welche das Bromocriptin verlangsamt freisetzt, die Anzahl Einnahmen pro Tag vermindern und die ungünstigen Nebenwirkungen reduzieren kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung für orale Dar reichung, welche den Wirkstoff retardiert freisetzt, welche

a) Bromocriptin,
b) ein pharmazeutisch akzeptables Cellulosehydrokolloid und
c) ein pharmazeutisch akzeptables Fettmaterial mit einem Schmelzpunkt von 30°C bis 90°C enthält, so zusammengestellt, daß das Bromocriptin in einem Granulat aus dem Fettmaterial eingebettet und das Granulat mit Partikeln des Cellulosehydrokolloids umhüllt ist.

Per Dosierungseinheit sind die bevorzugten Bromocriptinmengen 2 bis 20, besonders 5 bis 10 mg.

Das Bromocriptin kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz vorliegen. Wo Bromocriptin erwähnt wird, sind sowohl die freie Base als die Salzform gemeint.

Das Bromocriptin liegt vorzugsweise in Mesylatform vor.

Als Cellulosehydrokolloide werden Methylcellulose, Hydro xypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugt.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Bromocriptin zu dem Cellulosehydrokolloid von 1 : 10 bis 1 : 35, besonders von 1 : 16 bis 1 : 25.

Brauchbare Fettmaterialien sind z. B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Glyceride wie Glycerinester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Säuren wie Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glyceryl ester von hydrogeniertem Castoröl, und Öle, wie Mineralöl.

Das Fettmaterial ist ein solches mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90°c.

Bevorzugte Fettmaterialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65°C, z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate und Fettsäuren, wie hydrogeniertes Castoroel oder Fettsäureester wie Cetylpalmitat.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Bromocriptin zum Fettmaterial von 1 : 1 bis 1 : 10, besonders von 1 : 6 bis 1 : 10.

Die Formulierung kann noch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulphat, Calciumphosphat, Lactose und kolloidales Siliciumoxid enthalten. Das Gewichtsverhältnis von Bromocriptin zu diesen anderen Hilfsstoffen ist dann vorzugsweise zwischen 1 : 5 bis 1 : 40, besonders von 1 : 15 bis 1 : 40.

Die Zusammensetzung wird durch Vermischen der Komponenten a) und c) zubereitet, wobei das Fettmaterial auf seine Schmelztemperatur oder darüber gebracht wird. Danach wird das Gemisch abgekühlt und falls erforderlich gemahlen oder granuliert.

Das entstandene Gemisch ist dann in Pulverform. Das Pulver kann durch Pressen zu einer Tablette geformt werden, wird jedoch vorzugsweise auf Kapseln abgefüllt.

Überraschend wurde gefunden, daß die Zusammensetzungen ausgezeichnet stabil sind, obwohl Bromocriptin für viele chemische Stoffe empfindlich ist.

Außerdem besitzen die Zusammensetzungen ein befriedigendes, pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen in klinischen Versuchen eine Bioverfügbarkeit, welche mit denen von konventionellen Zusammensetzungen, welche die gleiche Wirkstoffmenge an Bromocriptin enthalten, vergleichbar ist.

Sie bewirken therapeutische Effekte, welche mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden anhalten auch wenn sie nur einmal pro Tag eingenommen werden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen brauchen somit, für die angedeuteten Indikationen in gleichen täglichen Dosen wie die konventionellen nicht-retardierten Formen, und verteilt über ein oder mehrer Dosierungseinheiten, nur einmal pro Tag eingenommen zu werden.

Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, welche in Freisetzungsversuchen in vitro, eine Freisetzungsgeschwindigkeit von weniger als 50% Bromocriptin in 2,5 Stunden, besonders von weniger als 65% in 8 Stunden in 0,1 n HCl aufweisen. Besonders bevorzugt sind solche Zusammensetzungen, welche in 24 Stunden mindestens 80% Bromocriptin freisetzen können.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, nachfolgend genannt, können von den Herstellern, aus seinen Prospekten oder in anderer Weise, z. B. aus H. D. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Auflage, 1981, Edito Cantor, Aulendorf, W. Germany, bezogen werden.

Siliciumdioxid:
z. B. die Marke Aerosil 200 von der Deutschen Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD
Glycerol ditripalmitostearat:
z. B. die Marke Precirol Ato 5 erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankreich.
Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps und 4000 cps:
z. B. die Marken Methocel K 15 M bzw. Methocel E 4 M, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640 USA.
Cetylpalmitat:
z. B. die Marke Cutina CP, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD.

Beispiel 1 Zusammensetzung einer Kapsel Herstellung (für 6000 Kapseln)

Die Komponenten 1), 2) und 3) wurden gesiebt und vermischt. Komponente 4) wurde durch Erwärmung auf 56°C (Schmelzpunkt =54°C) geschmolzen und wurde an das auf 55°C erwärmte Gemisch aus 1), 2) und 3) zugefügt. Die Masse wurde 2 Minuten bis zur Homogenisation gerührt und über Nacht abgekühlt.

Die Masse wurde aufgeteilt und gesiebt (250 Mikrometer). Die Komponente 5) wurde ebenfalls gesiebt (250 Mikrometer) und mit der Hauptmasse in 10 Minuten vermischt. Danach wurde das resultierende Gemisch verkapsuliert.

Freisetzung in vitro
Zeit in Stunden
Freisetzung der Bromocriptine
1\|7%
2	13%
4	28%
6	42%
24	100%

Beispiel 2 Zusammensetzung einer Kapsel Herstellung

Analog Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß nun Komponenten 1) und 2) vermischt und Komponente 3) daran in geschmolzener Form zugefügt wurde, wonach das resultierende Gemisch abgekühlt und die Komponente 4) zugefügt wurde.

Beispiel 3 Zusammensetzung einer Kapsel Herstellung

Analog Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß nun Komponenten 1), 2), 3) und 4) vermischt werden, wonach Komponente 5) in geschmolzener Form zugegeben, das entstandene Gemisch abgekühlt und Komponente 6) zugefügt wurde.

Vergleichende klinische Versuche

Ziele:
In gesunden Probanden die Erträglichkeit, Bioverfügbarkeit und den prolaktinsenkenden Effekt zweier erfindungsgemäßer Kapseltypen A und B mit denen einer konventionellen Kapsel C und einer Placebokapsel D zu vergleichen.

A. Erfindungsgemäße Kapsel

Die Fettkomponente A3 wurde im geschlossenen Zustand an ein Gemisch aus Komponenten A1 und A2 zugefügt und damit gemischt, wonach auf Raumtemperatur abgekühlt und die Komponente A4 mit dem Gemisch 1, 2 und 3 vermischt wurde.

B. Erfindungsgemäße Kapsel
Komponenten
mg
1. Bromocriptin (Mesylat)
5,735
2. Lactose	124,265
3. Siliciumdioxid (Aerosil 200)	10,000
4. Glycerol-ditripalmitostearat	40,000
5. Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps	110,000

Das Gemisch wurde in gleicher Weise wie unter A hergestellt. Nun wurde anstatt eines Gemisches aus A1 und A2 ein Gemisch aus B1, B2 und B3 hergestellt.

C. Konventionelle Kapsel; nicht erfindungsgemäß

Es werden einfach die Komponenten C1 bis C6 miteinander vermischt.

D. Konventionelle Placebokapsel
Komponenten
mg
1. Lactose
190,00
2. Glycerol-ditripalmitostearat	20,00
3. Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps	60,00

Die Fettkomponente D2 wurde in geschmolzenem Zustand an die Komponente D1 zugefügt und damit gemischt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Komponente D3 zugemischt.

Die Kapsel C enthielt statt 5 mg, wie die erfindungsgemäßen Kapseln A und B, nur 2,5 mg Bromocriptin, damit die gesunden Probanden nicht allzustark durch erwartete Nebeneffekte belastet werden sollten.

In einem klinischen Versuch mit Doppelblind-Zufallsanordnung wurden 8 gesunden männlichen Probanden um 8.00 Uhr am Morgen je eine Kapsel A, B, C oder D dargereicht, in solcher Weise, daß jeder Proband die 4 Kapseltypen, verteilt über 4 Einnahmetage, je getrennt durch eine Pause von 7 Tagen, einnahm.

Pharmakodynamik Prolactinhemmung

Ab 8.00 Uhr, dem Zeitpunkt der Kapseleinnahme, wurden 8 Probanden in gewissen Zeitabständen bis 10.00 Uhr am dritten Tag, mit einer längeren Pause von 18.00 bis 8.00 Uhr in der zweiten Nacht, Blutproben entnommen.

In diesen Blutproben wurden die Prolactinspiegel gemäß einer speziellen Radioimmunoanalyse gemessen. Die Prolactinkonzentrationen, gemessen nach Einnahme von A, B und C wurden graphisch dargestellt in den Prolactinkurven A (Fig. 1), B (Fig. 2), C (Fig. 3).

Die Prolaktinkonzentrationen, gemessen nach Einnahme von D (Placebo) wurden als Kurve D in Fig. 1, 2 und 3 dargestellt und mit den Kurven A, B und C verglichen (in Nanogrammen) ml, Zeit t in Stunden). Sämtliche Kurven sind aus Durchschnittswerten zusammengestellt.

Die Prolaktinkurve D zeigt die Prolaktinkonzentration bei gesunden Probanden während Tag und Nacht.

Am Abend steigt die Konzentration, im Schlaf wird das Maximum erreicht und nimmt nachher bis in die frühen Morgenstunden ab bis auf die Grundlinie, welche bis 20.00 Uhr gefolgt wird.

Bei Kurven A und B wird eine Prolaktinhemmung ab 1 Stunde nach Einnahme und von 35 Stunden Dauer festgestellt.

Bei Kurve C wird eine Prolaktinhemmung festgestellt, die - noch immer bei gesunden Probanden - ab 1 Stunde nach Einnahme nur bis 24 Stunden anhält.

Pharmakokinetik Bromocriptinspiegel

Parallel zu den Prolaktinmessungen wurden bis 24 Stunden nach Einnahme der Kapseln Bromocriptinmessung ausgeführt.

Die Bromocriptinkonzentrationen wurden als Kurve A, B und C in Fig. 5 wiedergegeben (Picogrammen/ml, Zeit t in Stunden). Die Kurven sind aus Durchschnittswerten zusammengestellt.

Da die Bromocriptinmenge in Kapsel C nur die Hälfte derjenigen in den Kapseln A und B betrug, wurden zum besseren Vergleich die Bromocriptinkonzentrationen von Kurve C verdoppelt und in Fig. 5 noch einmal mit der gleichen Kurvenanordnung von A und B verglichen.

Anhand von Fig. 5 kann festgestellt werden, daß die Geschwindigkeit mit der die Bromocriptinkonzentration ansteigt (die Absorptionsphase) im Vergleich zu der doppelten Kapsel C, durch Kapsel A leicht und durch Kapsel B erheblich reduziert ist.

Ebenso läßt sich feststellen, daß die Bioverfügbarkeiten [AUC (Area under the curve)] von Bromocriptin aus Kapseln A und B etwas niedriger sind als auch zwei Kapseln C.

Auf individuelle Probandendaten bezogen ist die Bioverfügbarkeitsreduktion des Bromocriptins bei Kapsel A 12% und bei Kapsel B 25%.

Erträglichkeit

Von jedem Proband wurden die nachfolgend aufgelisteten Nebeneffekte und deren eventuelles Auftreten in drei Intensitätsgraden notiert:

1. Orthostatische Hypotonie
2. Schwindeligkeit
3. Erbrechen
4. Brechreiz
5. verstopfte Nase
6. Kopfschmerzen
7. Mundtrockenheit
8. Spannung im Kopf
9. Schläfrigkeit
10. Müdigkeit
11. Schwäche
12. Schwitzen
13. Wärmegefühl
14. Bauchkrämpfe
15. Bleichheit

Die Nebeneffekte 1. bis 6. sind bekannt bei Applikation von Dopaminagonisten wie Bromocriptin und wurden zur Bestimmung der relativen Erträglichkeit der applizierten Kapseln in der nachfolgenden Tabelle notiert:

Die durch Kapsel A verursachten Nebeneffekte von Bromocriptin waren significant größer in Anzahl als durch die anderen Formen.

Kapsel B verursachte weniger bromocriptinbezogene Nebeneffekte als Kapsel A und die Gesamtzahl der Nebeneffekte durch Kapsel B war nicht significant größer als durch Kapsel C, das nur 2,5 mg Bromocriptin enthielt.

Kapsel C verursachte eine significant größere Anzahl bromocriptinbezogene Nebeneffekte als Placebo D.

Von Standpunkt der Erträglichkeit wird Kapsel B bevorzugt über Kapsel A.

Freisetzung in vitro

In Versuchen, welche in vitro ausgeführt wurden (gemäß USP XXI, Seiten 1243-1244, Apparatur 1, 1000 ml 0,1 n HCl und 100 Rotationen per min), konnten die folgenden Resultate notiert werden:

Vom Standpunkt der Freisetzung in vitro werden Kapseln A und B bevorzugt. Kapsel B wird besonders bevorzugt.

Zusammengefaßt läßt sich folgendes sagen:

- 2 × Kapsel C hat sich, wenn pro Tag auf einmal eingenommen, in der klinischen Praxis aus vorher erwähnten Gründen nicht bewährt,
- nur mit Kapseln A oder B kann, wenn einmal pro Tag eingenommen, trotz geringerer Bioverfügbarkeit als 2 × Kapsel C, überraschend eine befriedigende 24 Stunden anhaltende therapeutisch effektive Bromocriptinkonzentration und eine 35 Stunden anhaltende Prolaktinsenkung im Blut erreicht werdeen, wobei Kapsel B durch weniger Nebeneffekte auffällt.

Claims

1. Oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung, welche

a) Bromocriptin
b) ein pharmazeutisch akzeptables Cellutosehydrokolloid, und
c) ein pharmazeutisch akzeptables inertes Fettmaterial mit einem Schmelzpunkt von 30° bis 90°C enthält, so zusammengestellt, daß das Bromocriptin in einem Granulat aus dem Fettmaterial eingebettet und das Granulat mit Partikeln des Cellulosehydrokolloids umhüllt ist.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend 2 bis 20 mg Bromocriptin.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, enthaltend Bromocriptin und Cellulosehydrokolloid in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 10 bis 1 : 35.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, mit einem Glycerid als Fettmaterial.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend Bromocriptin und Fettmaterial in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend Hydroxypropylmethylcellulose als Cellulosehydrokolloid und Cetylpalmitat als Fettmaterial.

7. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a) mit c) bei der Schmelztemperatur von c) oder darüber vermischt, das entstandene Gemisch abgekühlt, falls erforderlich zu einem Pulver gemahlen oder granuliert und das Pulver mit den Cellulosehydrokolloidpartikeln vermischt wird.