NL194231C - Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcriptine bevat. - Google Patents
Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcriptine bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194231C NL194231C NL8500417A NL8500417A NL194231C NL 194231 C NL194231 C NL 194231C NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A NL 194231 C NL194231 C NL 194231C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bromocriptine
- capsule
- capsules
- hours
- controlled
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 194231
Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcripfine bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening, dat een farmaceutisch werkzame stof, een farmaceutisch aanvaardbaar cellulosehydrocolloTde en een 5 farmaceutisch aanvaardbare, inerte vette stof bevat
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Franse octrooiaanvrage FR 2.304.354, waarin preparaten beschreven worden met een dusdanig hydrodynamisch evenwicht dat bij contact met maagsappen het specifiek gewicht kleiner dan 1 is, zodat ze drijven op de maagsappen.
Reeds geruime tijd is er behoefte aan een nieuw broomcriptinepreparaat.
10 Broomcriptine is de algemene naam voor de verbinding 2-broom-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-a-(2-methylpropyl)ergotamin-3',6'-trion. De verbinding wordt vermeld in de Merck Index, 1976, Appendix A 2.
Broomcriptine is een welbekende dopamineagonist, die men gebruikt bij de behandeling van bijvoorbeeld hyperprolactinemie, akromegalie en de ziekte van Parkinson. Het wordt gewoonlijk in de vorm van het mesylaat toegediend in dagelijkse doses van bijvoorbeeld respectievelijk 5-7,5 mg, 10-60 mg en 20-80 mg. 15 Van zijn farmacologische en klinische eigenschappen is onlangs een uitgebreid overzicht gegeven in M.O. Thorner et al.: Bromocriptine A clinical and pharmacological review, Raven Press, New York 1980. Hot farmacokinetische profiel werd echter niet definitief vastgesteld. Na uitgebreid farmacokinetisch onderzoek werd nu gevonden, dat broomcriptine, na orale toediening snel wordt geabsorbeerd en snel uit plasma wordt verwijderd (t 1/2 = 3 tot 5 uur). Hoewel zijn werkingsduur zich bij sommige toepassingen (bijvoorbeeld 20 hyperprolactinemie-effect) wel voorbij 11/2 schijnt uit te strekken, werd nu gevonden, dat het ter verkrijging van een duurzame therapie en ter vermindering van potentieel ongewenste neveneffecten, waarvan wordt gemeend, dat zij met de snelle absorptie van het geneesmiddel verband houden, noodzakelijk is de dagelijkse dosis in 2 tot 4 kleine doses toe te dienen. Sommige van deze neveneffecten zijn toe te schrijven aan dopaminergische werking van de verbinding, die inwerkt op dopaminergische receptoren in het 25 maag-darmkanaal, waardoor bijvoorbeeld misselijkheid en braken optreden.
Er bestaat dus behoefte aan een broomcriptinepreparaat met geregelde afgifte, dat een langdurige werking van broomcriptine oplevert, teneinde het aantal malen per dag, dat men broomcriptine moet toedienen, te verminderen en teneinde bepaalde schadelijke reacties te verminderen.
De onderhavige uitvinding verschaft nu een preparaat volgens de aanhef, gekenmerkt doordat de 30 farmaceutisch werkzame stof broomcriptine is en dat de vette stof een smeltpunt van 30-90°C heeft.
De voorkeurshoeveelheden broomcriptine in de doseereenheid zijn 2 tot 20 mg, in het bijzonder 5 tot 10 mg. Het broomcriptine kan verkeren in vrije basevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaard· baar zuuradditiezout. Bij voorkeur gebruikt men het broomcriptine als zout in de vorm van het mesylaat. Wanneer hier wordt gesproken over broomcriptine heeft dit zowel betrekking op de vrije basevorm als op 35 dergelijke zoutvormen.
Er worden cellulosehydrocolloïden toegepast, waaronder methylcellulose, hydroxypropylceilulose en vooral hydroxypropylmethylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose. Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding van broomcriptine tot hydrofiel zwelmiddel 1:10 tot 1:35, in het bijzonder 1:16 tot 1:25.
De gewichtsverhoudingen hebben betrekking op de hoeveelheid actieve stof, broomcriptine, niet op het 40 totaal gewicht van elk zout
Te gebruiken, farmaceutisch aanvaardbare inerte vette stoffen zijn bijvoorbeeld bijenwas, vetzuren, vetalcoholen met lange keten, zoals bijvoorbeeld cetylalcohol, myristylalcohol, stearylalcohol, glyceriden, zoals glycerylesters van vetzuren of gehydrogeneerde alifatische zuren, zoals bijvoorbeeld glycerylmono-stearaat, glyceryldistearaat, glycerylesters van gehydrogeneerde ricinusolie en oliön zoals minerale olie.
45 De meeste voorkeur gaat uit naar vette stoffen met een smeltpunt van 45-65°C en hiertoe behoren glyceriden, zoals glycerylpalmitaten en -stearaten en vetzuren als gehydrogeneerde ricinusolie en vetzuur-esters, zoals cetylpalmitaat Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding van broomcriptine tot vette stof 1:1 tot 1:10, in het bijzonder 1:6 tot 1:10.
In het bijzonder verschaft de onderhavige uitvinding een broomcriptinepreparaat waarin de vette stof 50 glycerolditripalmitostearaat is en het cellulosehydrocolloTde hydroxypropylmethylcellulose is.
Ook is het handzaam in het preparaat andere oplosbare of onoplosbare farmaceutische excipiênten op te nemen, zoals calciumsulfaat, calciumfosfaat, lactose en colloidaal siliciumdioxide. De gewichtsverhouding van broomcriptine tot deze andere excipiênten kan 1:5 tot 1:40, bijvoorbeeld 1:15 tot 1:40 bedragen.
Men kan het preparaat op gebruikelijke wijze bereiden door de bestanddelen met elkaar te vermengen, 55 desgewenst onder smelting van de vette stof. Het resulterende mengsel verkeert in poedervorm. Men kan het poeder persen tot een tablet, maar bij voorkeur vult men het af in een capsule.
Er werd nu verrassenderwijs gevonden, dat de preparaten een uitstekende stabiliteit hebben ondanks het 194231 2 feit, dat broomcriptine voor vele chemische reagentia gevoelig is. Bovendien hebben de preparaten een bevredigend farmakodynamisch en farmakokinetisch profiel.
De resulterende vertraagde preparaten hebben in het algemeen bij klinische standaardbeoordelingen een met gewone niet vertraagde preparaten, die dezelfde hoeveelheid broomcriptine bevatten, vergelijkbare 5 biobeschikbaarheid. De preparaten van de uitvinding kunnen zelfs bij toediening één maal daags nog een therapeutisch effect geven gedurende ten minste 24 uur en zelfs wel van 35 uur. Men kan het preparaat dus één maal daags in de bekende indicaties van broomcriptine toedienen in ongeveer dezelfde dagelijkse doses als bij de gewone niet vertraagde vormen worden gebruikt.
De voorkeur verdienen preparaten, die bij afgifteproeven in vitro een afgeefsnelheid van broomcriptine 10 van minder dan 50% in 2,5 uur, bij voorkeur een afgeefsnelheid van minder dan 65% in 8 uur, als gemeten in 0,1 N HCI oplossing vertonen. Liefst geeft het preparaat binnen 24 uur ten minste 80% van het actieve bestanddeel af.
Alle temperaturen zijn in de volgende voorbeelden in °C opgegeven en zijn niet gecorrigeerd.
Nadere informatie omtrent de eigenschappen, enzovoort van de hieronder genoemde farmaceutische 15 excipiënten kunnen worden verkregen van de fabrikanten, die hieronder worden opgesomd, of uit brochures van fabrikanten of uit andere bronnen, in het bijzonder H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2nd Edition 1981, Edito Cantor Aulendorf, West Duitsland.
Siliciumdioxide is bijvoorbeeld Aerosil 200, verkrijgbaar bij Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Frankfurt, West Duitsland.
20 Glycerolditripalmitostearaat is bijvoorbeeld Precirol Ato 5, verkrijgbaar bij ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankrijk.
Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps en 4000 cps zijn bijvoorbeeld Methocel K15M en Methocel E4M, verkrijgbaar bij Dow Chemical Company, Michigan 48640 USA.
Cetylpalmitaat is bijvoorbeeld Cutina CP, verkrijgbaar bij Henkel, 4000 Düsseldorf, West Duitsland.
25 Voorbeeld I: Samenstelling van elke capsule
Bestanddeel mg 1. Broomcriptinemesylaat 5,735°) 2. Lactose (200 mesh) 124,265 3. Siliciumdioxide 10 30 4. Glycerolditripalmitostearaat 40 5. Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110 290
Capsule (hyarde gelatine) 78 °) Equivalent met 5 mg broomcriptinebase.
35
Bereiding (vulling van 6000 capsules)
Bestanddelen 1, 2 en 3 worden gezeefd en vermengd. Bestanddeel 4 werd gesmolten door verhitting op 56°C (smeltpunt 54°C) en toegevoegd aan het mengsel, dat op 55°C werd verhit De massa werd 2 minuten geroerd of totdat zij een homogeen mengsel Is en een nacht gekoeld. De vergruizelde massa werd 40 opgebroken en gezeefd (door openingen van 250 mikron). Bestanddeel 5 werd gezeefd (door openingen van 360 mikron) en in 10 minuten bijgemengd. Het mengsel werd daarna in de capsules afgevuld.
Afgifte in vitro
Maagsap 0,1 N HCI (pH 1,2) 45 Tijd (uren) Afgifte broomcriptine 1 1% 2 13% 4 28% 50 6 42% 24 100% 3 194231
Voorbeeld II: Samenstelling van elke capsule
Bestanddeel mg .
1. Broomcriptinemesylaat 5,735*) 2. Calciumsulfaat2H20 124,265 5 3. Cetylpalm'rtaat 20,0 4. Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps) 120,0 270.0
Capsule (hard gelatine) 78,0 *) Equivalent met 5 mg broomcriptinebase.
10
Bereiding
Analoog met voorbeeld I met het verschil, dat nu bestanddelen 1 en 2 werden vermengd, gevolgd door toevoeging van bestanddeel 3 in gesmolten vorm, waarna het mengsel werd gesmolten en bestanddeel 4 werd toegevoegd.
15
Voorbeeld 3: Samenstelling van elke capsule Bestanddeel 1. Broomcriptinemesylaat 11,47 2. Maleinezuur 4,00 20 3. Lactose 78,53 4. Siliciumdioxide 10,00 5. Cetylpalmitaat 40,00 6. Hydroxypropylmethylcellulose 15.000 cps 130,00 274.00 25 Capsule (harde gelatine) 81,00 355.00 3*) Overeenkomend met 10 mg broomcriptinebase.
Bereiding 30 Analoog met voorbeeld I, met het verschil, dat nu bestanddelen 1,2,3 en 4 werden vermengd, gevolgd . door toevoeging van bestanddeel 5 in gesmolten vorm, waarna het mengsel werd afgekoeld en bestanddeel 6 werd toegevoegd.
Vergelijkende klinische proeven 35 Bedoelingen: Onderzoek van gezonde vrijwilligers op tolerantie, biobeschikbaarheid en de prolactinesup-pressieeffecten van twee oraal toe te dienen capsules met geregelde afgifte, A en B volgens de uitvinding vergeleken bij een gewone capsule C en een placebocapsule D.
A. Preparaat volgens de uitvinding 40 Bestanddeel mg 1. Broomcriptine in mesylaatvorm 5,735*) 2. Lactose 184,265 3. Glycerolditripalmitostearaat 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000 45 *) Overeenkomend met 5 mg broomcriptine.
De vetcomponent A3 werd in gesmolten vorm toegevoegd aan een mengsel van componenten Al en A2 en daarmee vermengd, waarna het mengsel tot kamertemperatuur werd afgekoeld en component A4 werd vermengd met het mengsel van A1, A2 en A3.
50 B. Preparaat volgens de uitvinding
Bestanddeel mg 1. Broomcriptine in mesylaatvorm 5,735 2. Lactose 124,265 55 3. Siliciumdioxide 10,000 4. Glycerolditripalmitostearaat 40,000 1194231 4
Bestanddeel nig 5. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 110,000 5 Het mengsel werd analoog met het mengsel onder A bereid, behalve dat in plaats van A1 en A2 te vermengen, B1, B2 en B3 werden vermengd.
C. Gewoon preparaat
Bestanddeel mg 10 1. Broomcriptine in mesylaatvorm 2,87*) 2. Maleinezuur, gemalen 2,00 3. Lactose 170,83 4. Maïszetmeel 120,00 5. Siliciumdioxide 1,50 15 6. Magneslumstearaat 3,00 °) Overeenkomend met 2,5 mg broomcriptine.
De bestanddelen 1 tot en met 6 werden dooreen gemengd.
D. Gewoon placebopreparaat 20 Bestanddeel mg 1. Lactose 190,00 2. Glycerolditripalmitostearaat 20,00 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,00 25 Vetcomponent D2 werd in gesmolten vorm toegevoegd aan component D1 en daarmee gemengd, waarna het mengsel tot kamertemperatuur werd afgekoeld en met component D3 werd vermengd.
In plaats van 5 mg broomcriptine als aanwezig in capsule A en B, bevatte de niet vertraagde capsule C slechts 2,5 mg broomcriptine teneinde een te sterke invloed op de gezonde vrijwilligers door te verwachten neveneffecten te vermijden.
30 Bij een willekeurige dubbelblinde proef ontvingen 8 gezonde mannelijke vrijwilligers om 8 uur in de ochtend elk één capsule A, B, C of D op zodanige wijze, dat elke vrijwilliger de vier verschillende capsule-types ontving, verdeeld over vier toedieningsdagen, gescheiden door een tussentijd van een week.
Prolactineremming 35 Men verkreeg bloedmonsters van de 8 vrijwilligers via een blijvend ingeplaatste cannula, op bepaalde tijdstippen, vanaf 8 uur, dat de tijd is waarop de capsule was ontvangen, tot 10 uur op de derde dag (in totaal 50 uur) met een langere onderbreking van 18 uur tot 8 uur in de tweede nacht De prolactinespiegels werden bepaald door een specifieke radioimmuunproef.
De prolactineconcentraties, gemeten na toediening van capsules A, B en C werden grafisch uitgezet als 40 overeenkomstig gemiddelde krommen A (figuur 1), B (figuur 2) en C (figuur 3).
De prolactineconcentraties, bepaald na toediening van capsule D, werden afgebeeld als kromme D In figuren 1, 2 en 3, die werd vergeleken met krommen A, B en C (in nanogram/ml, tijd t in uur).
De prolactinekromme d vertegenwoordigt de normale prolactineconcentratie van gezonde vrijwilligers gedurende nacht en dag.
45 In de avond stijgt de concentratie, tijdens slaap wordt het maximum bereikt en in de eerste uren na het ontwaken daalt de concentratie tot een gedurende de dag optredende "basisspiegel” die tot ongeveer 20 uur gehandhaafd wordt. Uit krommen A en B wordt, 1 uur na inneming van de overeenkomstige capsules A en B, een prolactinesecretieremming waargenomen, die 35 uur duurt
Capsule C produceert 1 uur na inneming van een capsule C, een prolactineremming bij gezonde 50 vrijwilligers, die slechts 24 uur aanhoudt.
Farmakokinetika
Parallel met de prolactineconcentraties mat men broomcriptineconcentraties in de bloedmonsters, die verkregen waren tot 24 uur na toediening van de capsules.
55 De broomcriptineconcentraties in het bloed werden uitgezet als gemiddelde krommen A, B en C in figuur 4 (in picogram/ml, tijd t in uur).
De concentraties van kromme C in figuur 4, veroorzaakt door de 2,5 mg broomcriptinebevattende 5 194231 capsule C werden verdubbeld en samen met krommen A en B uitgezet in figuur 5 als kromme c, aangepast . aan een dubbele hoeveelheid capsule C, zodat men broomcriptinespiegels van gelijke doses broomcriptine (5 mg) kan vergelijken.
Uit figuur 5 blijkt, dat de snelheid, waarmee de geneesmiddelconcentraties aanvankelijk stijgen (te weten 5 de absorptiefase) iets minder is voor vorm A en. opmerkelijk minder is voor vorm B vergeleken bij twee maal vorm C.
Uit deze gemiddelde krommen blijkt ook, dat de biobeschikbaarheden (gebied onder de kromme) van capsules A en B wat geringer zijn dan van twee capsules C.
Op grond van de gegevens van de afzonderlijke personen was de vermindering in biobeschikbaarheid 10 gemiddeld 12% voor vorm A en 25% voor vorm B.
Tolerantie
De neveneffecten, die door elke vrijwilliger ondervonden werden, werden geregistreerd naar type, duur en intensiteit (sterk, matig en zwak). Over het geheel werden de volgende neveneffecten waargenomen: 15 1. orthostatische hypotonia 2. duizeligheid .. 3. braken ...... .....
4. misselijkheid 5. neusverstopping 20 6. hoofdpijn 7. droge mond 8. druk op het hoofd 9. sufheid 10. vermoeidheid 25 11. zwakte 12. zweten 13. gevoel van hitte 14. buikkrampen 15. bleekheid 30
Neveneffecten 1 tot 6 zijn voor dopamineagonistgeneesmiddelen als broomcriptine welbekend en werden gebruikt voor het vaststellen van de relatieve tolerantie van de preparaten in de onderstaande tabel:
Aantal met geneesmiddel verwante neveneffecten 35---—-——
Intensiteit A B C D
5 mg 5 mg 2,5 mg placebo geneesmid- geneesmld- geneesmiddel del del 40 - --
Sterk 10 5 1 1
Matig 16 9 1 0
Zwak 12 5 11 3
Totaal 38 19 13 4 45 -:----—------
Capsule A gaf aanzienlijk meer met geneesmiddel verwante neveneffecten dan alle andere vormen.
Capsule B gaf minder met geneesmiddel verwante neveneffecten dan A en het totale aantal verschilde statistisch niet van de 2,5 mg gewone vorm C.
50 Capsule C gaf aanzienlijk meer met geneesmiddel verwante neveneffecten dan placebo D.
Op basis van tolerantie verdient capsule B de voorkeur boven capsule A.
Bij proeven in vitro (USP XXI, blz. 1243-1244, Apparatus 1,1000 ml 0,1 N HCI, 100 omw. per mln.) verkreeg men de volgende resultaten met capsules A, B en C voor wat betreft de afgifte:
Claims (2)
1. Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening, dat een farmaceutisch werkzame stof, een farmaceutisch aanvaardbaar cellulosehydrocolloïde en een farmaceutisch aanvaardbare, inerte vette stof 35 bevat, met het kenmerk, dat de farmaceutisch werkzame stof broomcriptine is en dat de vette stof een smeltpunt van 30-90°C heeft.
2. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij de vette stof glycerolditripalmitostearaat is en hef cellulosehydrocolloTde hydroxypropylmethylcellulose is. Hierbij 2 bladen tekening !
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848405227A GB8405227D0 (en) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | Bromocriptine compositions |
GB8405227 | 1984-02-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8500417A NL8500417A (nl) | 1985-09-16 |
NL194231B NL194231B (nl) | 2001-06-01 |
NL194231C true NL194231C (nl) | 2001-10-02 |
Family
ID=10557324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8500417A NL194231C (nl) | 1984-02-29 | 1985-02-14 | Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcriptine bevat. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60202812A (nl) |
AT (1) | AT387716B (nl) |
AU (2) | AU586621B2 (nl) |
BE (1) | BE901810A (nl) |
CA (1) | CA1256374A (nl) |
CH (2) | CH666406A5 (nl) |
DE (1) | DE3505743C2 (nl) |
DK (1) | DK175016B1 (nl) |
ES (1) | ES8705223A1 (nl) |
FR (1) | FR2560047B1 (nl) |
GB (1) | GB8405227D0 (nl) |
GR (1) | GR850506B (nl) |
HK (1) | HK85490A (nl) |
HU (1) | HU196121B (nl) |
IE (1) | IE58235B1 (nl) |
IL (1) | IL74459A (nl) |
IT (1) | IT1199948B (nl) |
LU (1) | LU85791A1 (nl) |
MX (1) | MX9203626A (nl) |
NL (1) | NL194231C (nl) |
NZ (1) | NZ211247A (nl) |
PH (1) | PH23266A (nl) |
PT (1) | PT80015B (nl) |
SE (2) | SE462259B (nl) |
SG (1) | SG69390G (nl) |
ZA (1) | ZA851546B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR850700212A (ko) * | 1984-03-21 | 1985-12-26 | 죠지 드모트 | 서방성 약제학적 캼셀제 |
DE3722383A1 (de) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | Sandoz Ag | Neue verwendung von bromocriptin |
DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
US5569450A (en) * | 1993-03-17 | 1996-10-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL128902C (nl) * | 1960-06-06 | |||
CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
DE2553026A1 (de) * | 1974-12-04 | 1976-06-10 | Schlueter Edelfett | Neue formulierungen |
CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
IT1158162B (it) * | 1977-12-22 | 1987-02-18 | Sandoz Ag | Composizioni farmaceutiche a base di derivati dell'ergolena e dell'ergolina |
DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
US4559222A (en) * | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
-
1983
- 1983-12-14 CH CH6660/83A patent/CH666406A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 GB GB848405227A patent/GB8405227D0/en active Pending
-
1985
- 1985-02-14 NL NL8500417A patent/NL194231C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 HU HU85555A patent/HU196121B/hu unknown
- 1985-02-20 IT IT47703/85A patent/IT1199948B/it active
- 1985-02-20 DE DE3505743A patent/DE3505743C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 FR FR8502716A patent/FR2560047B1/fr not_active Expired
- 1985-02-22 CH CH830/85A patent/CH667009A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 BE BE1/11199A patent/BE901810A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 CA CA000475119A patent/CA1256374A/en not_active Expired
- 1985-02-26 DK DK198500867A patent/DK175016B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-02-26 AU AU39136/85A patent/AU586621B2/en not_active Expired
- 1985-02-27 NZ NZ211247A patent/NZ211247A/xx unknown
- 1985-02-27 AT AT0058085A patent/AT387716B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 JP JP60040277A patent/JPS60202812A/ja active Granted
- 1985-02-27 GR GR850506A patent/GR850506B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 SE SE8500961A patent/SE462259B/sv unknown
- 1985-02-27 LU LU85791A patent/LU85791A1/fr unknown
- 1985-02-27 IL IL74459A patent/IL74459A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 PT PT80015A patent/PT80015B/pt unknown
- 1985-02-27 SE SE8500961D patent/SE8500961L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-28 ES ES540807A patent/ES8705223A1/es not_active Expired
- 1985-02-28 ZA ZA851546A patent/ZA851546B/xx unknown
- 1985-02-28 IE IE49585A patent/IE58235B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 PH PH31923A patent/PH23266A/en unknown
-
1989
- 1989-05-19 AU AU35006/89A patent/AU618599B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-08-22 SG SG693/90A patent/SG69390G/en unknown
- 1990-10-18 HK HK854/90A patent/HK85490A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203626A patent/MX9203626A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2289260C (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
US10821118B2 (en) | Oral transmucosal drug delivery system | |
US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
PT833619E (pt) | Libertacao controlada de drogas por administracao sublingual ou bucal | |
TWI262800B (en) | Dosage form of sodium ibuprofen | |
GB2154874A (en) | Bromocriptine compositions | |
NL194231C (nl) | Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcriptine bevat. | |
DK2802311T3 (en) | SUBLINGUAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTIHISTAMIN MEDICINE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF | |
NL8600161A (nl) | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. | |
KR920008817B1 (ko) | 조절된 방출성(서방성) 약학적 제제의 제조방법. | |
KR102236650B1 (ko) | 아세클로페낙을 포함하는 약학조성물 및 이의 제조방법 | |
PL194595B1 (pl) | Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie | |
JP2521463B2 (ja) | 塩酸ジラゼプ持効性錠剤 | |
JPH11501026A (ja) | イソソルビド−5−モノナイトレートの使用 | |
CZ20002675A3 (cs) | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050214 |