PL194595B1 - Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie - Google Patents

Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie

Info

Publication number
PL194595B1
PL194595B1 PL99342767A PL34276799A PL194595B1 PL 194595 B1 PL194595 B1 PL 194595B1 PL 99342767 A PL99342767 A PL 99342767A PL 34276799 A PL34276799 A PL 34276799A PL 194595 B1 PL194595 B1 PL 194595B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tiagabine
group
release
weight
glycerol
Prior art date
Application number
PL99342767A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342767A1 (en
Inventor
Francisco J. Alvarez
Russell T. Slade
Kathleen M. Apfelbaum
David M. Brown
Linda E. Gustavson
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL342767A1 publication Critical patent/PL342767A1/xx
Publication of PL194595B1 publication Critical patent/PL194595B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

1. Preparat o przedluzonym uwalnianiu, znamienny tym, ze zawiera tiagabine i rozczynnik stanowiacy a) matryce z polioksyetylenu, w której zwiazana jest tiagabina obejmujacy 0,5 do 30% wagowych tiagabiny, od 15 do 30% wagowych polioksyetylenu o masie czasteczkowej w zakresie 100000 do 8000000, od 5 do 80% wagowych wypelniacza wybranego z grupy obejmujacej mikrokrystaliczna celuloze, skrobie i cukry, od 0,1 do 4% wagowych dwutlenku krzemu, od 0,1 do 1,5% wagowych srodka konserwujacego wybranego z grupy obejmujacej tokoferol, BHA i BHT, od 0,1 do 6% wagowych pierwszego srodka smarujacego wybranego z grupy obejmujacej wosk, kwas stearynowy, olej mineralny, stearynian i uwodorniony olej roslinny i od 0,05 do 1% wagowego drugiego srodka smarujacego wybranego z grupy obejmujacej steary- nian magnezu, stearynian wapnia i talk, albo b) material hydrofobowy obejmujacy behenian glicerolu stanowiacy material kapsulkujacy tiagabi- ne, gdzie preparat jest w postaci kapsulki, w której zakapsulkowana jest tiagabina w polaczeniu z behe- nianem glicerolu, poprzez zawieszenie leku w stopionym materiale i utworzenie sferycznych czastek pod- czas wchodzenia w kontakt stopionego materialu z szybko wirujaca tarcza, nastepnie chlodzenie czastek i formowanie kapsulek. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu oraz jego zastosowanie.
Tiagabina wykorzystywana jest do kontrolowania napadów drgawek w niektórych rodzajach epilepsji. Jednakże wywołuje ona niekiedy niedogodne efekty uboczne, które w ostrej postaci mogą doprowadzić do przerwania stosowania terapii przeciw epileptycznej, z zastosowaniem wspomnianego preparatu. Niektóre z efektów ubocznych związane są ze zmniejszającą się tolerancją wspomnianego leku ze strony centralnego układu nerwowego. Przykłady takich efektów ubocznych obejmują ataksję, zawroty i bóle głowy, zapalenie gardła, zaburzenia widzenia i koncentracji.
W celu zmniejszenia niekorzystnych zjawisk w trakcie terapii z użyciem tiagabiny rozpoczyna się leczenie zwykle od małej dawki tiagabiny, a następnie wolno i ostrożnie zwiększa się dawkę (miareczkuje), aż do uzyskania optymalnego poziomu leczniczego. Opóźnia to czas niezbędny do uzyskania optymalnego leczniczo poziomu tiagabiny w osoczu krwi. Opóźnienie to jest szkodliwe nie tylko ponieważ opóźnia leczenie napadów epileptycznych, lecz również z tego powodu, iż efekty uboczne mogą pojawić się przed uzyskaniem optymalnego leczniczo poziomu tiagabiny w osoczu.
Preparaty leków o przedłużonym uwalnianiu są dobrze znane. Jednakże kompozycje takie są stosowane zazwyczaj w celu zapobieżenia dezaktywacji leku w przewodzie pokarmowym zanim ulegnie on absorpcji do krwi, w celu uzyskania bardziej stałego stężenia leku we krwi, lub też w celu mniej częstego podawania leku.
W opisie patentowym US 5591451 ujawniono preparat do ogólnoustrojowego podawania tiagabiny lub inhibitora 5-lipoksygenazy, którego długotrwałe uwalnianie składnika aktywnego oraz stabilność uzyskano w oparciu o zastosowanie oleju. Stosowanymi olejami są oleje roślinne, mineralne, zwierzęce lub jadalne.
Preparat o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera tiagabinę i rozczynnik stanowiący matrycę z polioksyetylenu, w której związana jest tiagabina, gdzie preparat obejmuje
0,5 do 30% wagowych tiagabiny, od 15 do 80% wagowych polioksyetylenu o masie cząsteczkowej w zakresie 100000 do 8000000, od 5 do 80% wagowych wypełniacza wybranego z grupy obejmującej mikrokrystaliczną celulozę, skrobię i cukry, od 0,1 do 4% wagowych dwutlenku krzemu, od 0,1 do 1,5% wagowych środka konserwującego wybranego z grupy obejmującej tokoferol, BHA i BHT, od 0,1 do 6% wagowych pierwszego środka smarującego wybranego z grupy obejmującej wosk, kwas stearynowy, olej mineralny, stearynian i uwodorniony olej roślinny i od 0,05 do 1% wagowego drugiego środka smarującego wybranego z grupy obejmującej stearynian magnezu, stearynian wapnia i talk.
W drugiej postaci wynalazku preparat o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się tym, że zawiera tiagabinę i rozczynnik stanowiący materiał hydrofobowy obejmujący behenian glicerolu stanowiący materiał kapsułkujący tiagabinę, gdzie preparat jest w postaci kapsułki, w której zakapsułkowana jest tiagabina w połączeniu z behenianem glicerolu, poprzez zawieszenie leku w stopionym materiale i utworzenie sferycznych cząstek podczas wchodzenia w kontakt stopionego materiału z szybko wirującą tarczą, następnie chłodzenie cząstek i formowanie kapsułek.
Korzystnie preparat zawiera od 0,5 do 30% wagowych tiagabiny, w którym rozczynnik stanowi hydrofobowy materiał, w połączeniu obejmującym:
do 99,5% wagowych składnika hydrofobowego obejmującego behenian glicerolu,
0,1 do 4% wagowych dwutlenku krzemu i
0,1 do 1,5% wagowych środka konserwującego wybranego z grupy obejmującej tokoferol, BHA i BHT.
Korzystnie, preparat zawiera 4 do 80 mg tiagabiny lub jej soli.
Korzystnie, rozczynnik stanowi polioksyetylen.
Korzystnie, rozczynnik stanowi behenian glicerolu.
Korzystnie, preparat stanowi kompozycję w postaci tabletki do podawania doustnie.
PL 194 595 B1
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu określonego powyżej do wytwarzania leku o przedłużonym uwalnianiu.
Wynalazcy odkryli, iż podawanie pacjentom tiagabiny w postaci preparatu o przedłużonym czasie uwalniania powoduje mniejszą ilość efektów ubocznych. Ponadto, preparat o przedłużonym czasie uwalniania wymaga mniejszego czasu miareczkowania lub nie wymaga go wcale, co zmniejsza czas wymagany do uzyskania kontroli napadów epileptycznych.
Ponadto, preparat o przedłużonym czasie uwalniania umożliwia zmniejszenie częstości podawania leku np. do jednej dawki dziennie.
Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia pożądany profil uwalniania chlorowodorku tiagabiny (12 mg, dawka dzienna, QD) w postaci tabletek o przedłużonym czasie uwalniania, w porównaniu z profilem uwalniania tabletek standardowych o natychmiastowym uwalnianiu (4 mg, trzykrotna dzienna dawka, TID).
Jedno z wykonań wynalazku obejmuje kompozycję o przedłużonym uwalnianiu, obejmującą tiagabiną połączoną w matrycy z hydrofilowym polimerem, takim jak polioksyetylen o dużej masie cząsteczkowej (Polyox). Korzystną formą preparatu jest tabletka. W alternatywnym wykonaniu można wykorzystać również dodatkowe odczynniki hydrofilowe, takie jak hydroksypropylometylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę, w celu modyfikowania tempa uwalniania składnika aktywnego.
Inne wykonanie wynalazku obejmuje preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmujący zakapsułkowaną tiagabinę w postaci preparatu z materiałem hydrofobowym, takim jak behenianem glicerolu. Korzystną postacią preparatu jest kapsułka. W alternatywnym wykonaniu można również zastosować dodatkowe odczynniki hydrofilowe, takie jak hydroksypropylometylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę, w celu modyfikowania tempa uwalniania składnika aktywnego.
Sposób przygotowania tabletek
W celu przygotowania zadawalającej formy stałych dawek formowanych z drobnoziarnistych cząsteczek lub proszku obejmującego czynniki lecznicze mogących w łatwy sposób dostarczać czynnik leczniczy do organizmu pacjenta, zazwyczaj przetwarza się proszki w celu polepszenia zdolności płynięcia, zwartości i innych cech niezbędnych do formowania powstającego materiału z wykorzystaniem konwencjonalnych sposobów takich jak enkapsulacji, topienia, wytwarzania tabletek itp.
Opracowano wiele różnorodnych sposobów modyfikowania wyjściowych proszków lub innych materiałów ziarnistych. Zazwyczaj proszki zbiera się razem z materiałem wiążącym tworząc duże, trwałe, wolno płynące aglomeraty lub granule, co określa się ogólnie mianem „granulacji. Na przykład granulacja mokra z wykorzystaniem rozpuszczalnika polega ogólnie mówiąc na tym, że proszki łączy się z materiałem wiążącym i zwilża wodą lub rozpuszczalnikiem organicznym w warunkach prowadzących do powstania mokrej masy granularnej, z której następnie odparowuje się rozpuszczalnik. Alternatywnie, w celu wytworzenia odpowiednich granulatów, można stosować suchą granulację, w zależności od warunków mielenia.
„Bezpośrednie prasowanie w ograniczonym zakresie dostarcza prostszego i bardziej ekonomicznego sposobu przygotowania sprasowanych form jednostkowych dawek. W procesie tym czynnik aktywny miesza się z czynnikiem wiążącym-rozpuszczalnikiem lub nośnikiem, który sam posiada cechy niezbędne do tabletkowania, takie jak zdolność płynięcia, użyteczna wielkość cząsteczek, zdolność do wiązania, właściwa gęstość nasypowa i spustowa i własności rozpuszczania, tak by uzyskana mieszanka nadawała się do „bezpośredniego dostarczania do matrycy tłoczącej lub młynka w celu prasowania bez wstępnej granulacji. Patrz US 5,273,758 Shangraw; „Compressed Tablets by Direct Compression Pharmaceutical Dosage Forms 2 wyd, tom 1, str. 195-246 (1989).
Odpowiednie podłoże (nośnik) do bezpośredniego prasowania dla konkretnego zastosowania jest również korzystnie zaprojektowane tak, by było np. zgodne z charakterem czynnika aktywnego; by było odporne na zmiany fizyczne lub chemiczne w czasie starzenia czynnika aktywnego; by było odporne na powietrze, wilgotność i ciepło; by miało wystarczającą pojemność dla czynnika aktywnego w formie dawki jednostkowej; by było zdolne do jednorodnego przyjęcia barwników, gdy jest to konieczne; oraz by kolidowało z biologiczną dostępnością czynnika aktywnego.
Wykorzystywane materiały, które w różnym stopniu spełniają wymienione wymagania dla bezpośredniego prasowania nośnika, obejmują materiały rozpuszczalne w wodzie, takie jak różne formy laktozy (np. laktoza suszona rozpryskowo, „Fast Flow, czy też laktoza bezwodna), jak również sacharozę dekstrozę, sorbitol, mannitol i maltodekstrynę, i względnie nierozpuszczalne materiały takie jak mikrokrystaliczną celulozę (np. Avicel), skrobię, dwuwodny fosforan wapnia i węglan wapnia.
PL 194 595 B1
Niemniej jednak takie materiały, często stanowiące względnie dużą część wagową tabletki w celu pełnego wykorzystania ich pożądanych właściwości ściskania, same w sobie zazwyczaj nie wystarczają do regulowania tempa rozpadu jednostkowej dawki lub uwalniania czynnika leczniczego, dlatego często muszą obejmować różne dodatkowe składniki posiadające zdolność do kontrolowania uwalniania czynnika aktywnego, przy czym ich ilość (przyjmując praktyczne ograniczenia wielkości dawki jednostkowej) może być ograniczona do niskich stężeń, przy których efekt kontrolowanego uwalniania nie jest całkowicie satysfakcjonujący.
Polyox jest niejonowym homopolimerem o wzorze ogólnym -(-O-CH2-CH2-)n-; gdzie n oznacza średnią liczbę grup oksyetylenowych, n zazwyczaj wynosi od 2000 do około 100000. Jest to złoże rozpuszczalne w wodzie, dostępne w postaci białego proszku o kilku wielkościach cząsteczek różniących się lepkością w roztworach wodnych. National Formulary XVII str. 1963-1964 (1990). Masa cząsteczkowa waha się od około 100000 do około 8000000, co odpowiada zakresowi lepkości od poniżej 0,2 Pa-s (200 cps) dla roztworu 5% w wodzie dla polimerów o niskiej masie cząsteczkowej do około 7 do 10 Pa-s (7000 do 10000 cps) dla roztworu 1% dla polimerów o wysokiej masie cząsteczkowej. Złoża polioksyetylenowe są dostępne handlowo pod nazwą Polyox® (Union Carbide Corp.). Polyox® WSR 303 ma masę cząsteczkową około 7000000 i jego 1% roztwór wodny w 25°C posiada lepkość około 7,2 do 10 Pa-s (7200 do 10000 cps) (stosując mieszadło Brookfield RVF nr 2 przy 2 obr/min) przy pH od 8 do 10.
Zastosowanie jako czynnika wiążącego polimeru polioksyetylenowego o konkretnej masie cząsteczkowej zależy od pożądanego tempa rozkładu lub tempa uwalniania przyjętego dla konkretnej formy jednostkowej. Ogólnie polimery polioksyetylenowe o niskiej masie cząsteczkowej np. około 300000 np. Polyox® N80, można wybrać do przygotowania tabletek, z których czynnik leczniczy będzie uwalniał się w przeciągu stosunkowo krótkiego czasu. Tabletki o przedłużonym czasie uwalniania można przygotować z polimerów o wyższej masie cząsteczkowej np. wyższej niż około 300000, szczególnie około 2000000 do 7000000 (np. Polyox® 303 lub Polyox® WSR Coagulant). Jest oczywiste, iż mieszaniny polimerów o różnej masie cząsteczkowej można również zastosować jako matryce w celu uzyskania pożądanych własności uwalniania substancji leczniczej i takie mieszaniny mogą obejmować odpowiednie ilości różnych polimerów polioksyetylenowych. Dla specjalisty nie powinno stanowić trudności przygotowanie mieszaniny o odpowiednim tempie uwalniania.
Inne fakultatywne składniki kompozycji według wynalazku obejmują różnego rodzaju wypełniacze, substancje wiążące, dezintegrujące, rozpuszczalniki, polimery hydrofilowe itp. włączając w to etery celulozy takie jak HPMC i woski, jak również niewielkie ilości substancji smarujących, koloidalną krzemionkę, kwas stearynowy lub stearyniany metali itp. oraz substancje barwiące, słodziki, przeciwutleniacze i tym podobne.
Odpowiednie wypełniacze obejmują mikrokrystaliczną celulozę, skrobię i cukry, takie jak laktozę i mannitol, które można dodawać w ilości od około 5% do około 80% ilości mieszaniny. Polimery o dużej masie cząsteczkowej, takie jak na przykład Polyox® 303 i Polyox® WSR Coagulant można dodawać w ilości od około 15% do około 80% mieszaniny. Polimery hydrofilowe, takie jak na przykład hydroksypropylometylo celulozę lub hydroksypropylo celulozę można dodawać w ilości od około 28% do 60% mieszaniny. Dwutlenek krzemu można dodawać w ilości od około 0,1% do około 4% mieszaniny. Inne substancje smarujące, takie jak woski, uwodorniony olej roślinny, kwas stearynowy, stearynian wapnia, stearynian magnezu, olej mineralny i talk, można dodawać w ilościach od około 0,05% do około 6% mieszaniny. Przeciwutleniacze, takie jak witaminę E, BHA i BHT na przykład, można dodawać w ilościach od około 0,1% do około 1,5% mieszaniny.
Dawki jednostkowe można formować stosując sposób bezpośredniego prasowania, to jest sposób składający się zasadniczo z następujących etapów: (i) mieszania na sucho cząsteczek obejmujących od 15 do 80% wagowych i korzystnie od 20 do 60% wagowych polioksyetylenu z około 0,5% do 30% tiagabiny, składnika leczniczego, jak również z innymi fakultatywnymi dodatkami, i (ii) dostarczania otrzymanej mieszaniny do maszyny prasującej, z zastosowaniem ciśnienia wystarczającego do uformowania dawki jednostkowej.
Czynnik leczniczy może występować w postaci pudru, w postaci krystalicznej lub innej formie izazwyczaj nie musi być doprowadzany do formy amorficznej lub innej formy granularnej.
W jednym z wykonań wynalazku polioksyetylen i czynnik leczniczy wraz innymi fakultatywnymi dodatkami miesza się na sucho, to jest w nieobecności dodawanych rozpuszczalników lub ciepła, w celu wytworzenia materiału o dużej plastyczności, gdzie wspomniany czynnik leczniczy jest dobrze rozprowadzony w polioksyetylenie, jako czynniku wiążącym i tworzącym matrycę. Mieszaninę następPL 194 595 B1 nie dostarcza się na przykład do aparatu wytwarzającego tabletki i poddaje działaniu ciśnienia około
0,5 do 10 ton w celu wytworzenia jednostkowych dawek. W takich tabletkach czynnik leczniczy jest zasadniczo jednorodnie rozprowadzony w substancji wiążącej, tj. polioksyetylenie i nie zawiera pozostałości rozpuszczalnika.
Stosowany tutaj termin „tabletka odnosi się do sprasowanej formy, złożonej z wielości odrębnych cząsteczek i obejmuje pigułki, tabletki podjęzykowe, jądra drażetek, zawartości kapsułki, formy sprasowane i podobne.
W innym wykonaniu wynalazku czynnik hydrofobowy, taki jak behenian glicerolu i czynnik leczniczy wraz z fakultatywnymi substancjami dodatkowymi miesza się w ogrzewanym mikserze. Stopiony materiał następnie wkrapla się z szybkością około 30 ml/min do około 300 ml/min, korzystnie około 100 ml/min na obracający się dysk z szybkością 1000 do 5000 obr/min, korzystnie 3000 obr/min. Krople odrzucane od dysku ulegają zestalaniu przez chłodzenie powietrzem i następnie są zbierane. Cząsteczki te są następnie umieszczane w żelatynowych kapsułkach dając jednostkową dawkę w postaci kapsułki.
Stosowany tu termin „kapsułka odnosi się do kapsułek żelatynowych wypełnionych wielością odrębnych cząsteczek utworzonych ze stopionej mieszaniny obejmującej tiagabinę z hydrofobowymi dodatkami i innymi dodatkami fakultatywnymi.
Wyrażenie „czynnik leczniczy (aktywny) lub „lek może obejmować dowolną aktywną fizjologicznie lub farmakologicznie substancję, powodującą lokalny lub systemowy efekt (efekty) u zwierząt, obejmujących stałocieplne ssaki, ludzi, naczelne i in.
Stosowany tu termin „fizjologiczny wskazuje na podawanie leku w celu wpływu na prawidłowe poziomy i funkcje. Termin „farmakologiczny wskazuje na zmiany w odpowiedzi na podany lek u zwierzęcia lub pacjenta. Nośniki leków stosowanych u ludzi i zwierząt mogą korzystać z różnych dróg podawania, w szczególności doustnej, jak również innych na przykład donosowej, w postaci implantu, podjęzykowej, formy sztucznych gruczołów, doodbytniczej, do worka spojówkowego, doczaszkowej, dożylnej, dotętniczej, dousznej, dootrzewnowej i podobnych, i można je zastosować w sposobie według wynalazku.
Kompozycje według wynalazku mogą obejmować tiagabinę w postaci wolnej zasady, lub w formie użytecznej farmakologicznie soli, korzystnie chlorowodorku. Chemiczna nazwa tiagabiny to: kwas (-)-(R)-1-[4,4-bis(3-metylo-2-tienylo)-3-butenylo]nipekotykowy. Jeżeli nie jest to osobno wskazane, stosowane substancje chemiczne znajdują się w spisach: National Formulary lub US Pharmacopeia.
Przykłady preparatów
P r z y k ł a d 1: Preparaty obejmujące matrycę (Polyox)
Składniki wymienione w tabeli poniżej mieszano w mieszarce typu V przez 5-30 minut. Proszek wytłoczono następnie do postaci 300 miligramowych tabletek z użyciem prasy tabletkowej, stosując około 2224,1-15568,8N (500-3500 funtów) siły prasującej.
Przygotowano cztery rodzaje mieszanki, jak to pokazano, każdą z różną ilością tiagabiny w tabletce. Tabletki A4, A12, A20 i A32 zawierały odpowiednio 4, 12, 20 i 32 mg tiagabiny w jednej tabletce.
poz. nazwa % według formuły
A4 A12 A20 A32
1 mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102) 32,1 28,7 25,3 20,2
2 koloidalna krzemionka (Cab-O-Sil M5) 0,8 1,4 2,0 2,9
3 witamina E (dl-a tokoferol), USP 0,5 0,5 0,5 0,5
4 woda oczyszczona, USP (destylowana) qs qs qs qs
5 chlorowodorek tiagabiny 1,4 4,2 7,0 11,2
6 Polyox WSR Coagulant (MW 5MM) 60,0 60,0 60,0 60,0
7 wosk, uwodorniony olej roślinny (Sterotex K) 5,0 5,0 5,0 5,0
8 stearynian magnezu, NF, puder niezbrylający 0,2 0,2 0,2 0,2
PL 194 595 B1
P r z y k ł a d 2: Preparat obejmujący matrycę HPMC
Składniki wymienione w tabeli poniżej mieszano w mieszarce typu V przez 5-30 minut. Proszek wytłoczono następnie do postaci 300 miligramowych tabletek z użyciem prasy tabletkowej, stosując około 2224,1-15568,8N (500-3500 funtów) siły prasującej.
Przygotowano dwa rodzaje mieszanki, jak to pokazano, każdą z różną ilością tiagabiny w tabletce. Tabletki F1 i F2 zawierały odpowiednio 28 i 14 mg tiagabiny w jednej tabletce.
poz. nazwa % według formuły
F1 F2
1 mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102) 54,7 59,4
2 koloidalna krzemionka NF (Cab-O-Sil M5) 0,5 0,5
3 witamina E (dl-a tokoferol) 0,5 0,5
4 chlorowodorek tiagabiny (premiks tabletkowy*) 9,3 4,7
5 hydroksypropylometyloceluloza (K15M lub K100M) 30,0 30,0
6 wosk, uwodorniony olej roślinny (Sterotex K) 5,0 5,0
*premiks zawierał 82% wagowe chlorowodorku tiagabiny i 18% Si02
P r z y k ł a d 3: Dodatkowy preparat z matrycą zawierający Polyox
Składniki wymienione w tabeli poniżej mieszano w mieszarce typu V przez 5-30 minut. Proszek wytłoczono następnie do postaci 300 miligramowych tabletek z użyciem prasy tabletkowej, stosując około 2224,1-15568,8N (500-3500 funtów) siły prasującej.
Przygotowano trzy rodzaje mieszanki, jak to pokazano, każdą z różną ilością tiagabiny w tabletce. Tabletki przygotowano z każdej mieszanki, i każda tabletka zawierała 10 mg tiagabiny.
Tabletki przedstawione w poniższej tabeli stosowano w doświadczeniach in vivo, opisanych w przykładzie 6 poniżej.
poz. nazwa % w tabletce
lot-172 lot-173 lot-174
1 celuloza (Avicel PH 102) 70,7 25,7 30,3
2 chlorowodorek tiagabiny (premiks tabletki*) 9,4 9,4 4,7
3 polioksyetylen (Polyox WSR 303) 15,0 60,0 60,0
4 wosk, uwodorniony olej roślinny (Sterotex K) 5,0 5,0 5,0
100,0 100,0 100,0
*premiks zawierał 82% wagowe chlorowodorku tiagabiny i 18% Si02
P r z y k ł a d 4: Preparat wielocząsteczkowy obejmujący zaróbki hydrofobowe
Składniki wskazane w tabeli poniżej mieszano w ogrzewanym młynku i stopiony materiał zakraplano z szybkością 100 ml/min na powierzchnie dysku wirującego z szybkością 3000 obrotów/min. Krople odrzucane od dysku studzono na powietrzu i zgęstniałe cząstki zbierano.
Przygotowano dwa rodzaje mieszanki, jak to pokazano, każdą z różną ilością tiagabiny na jednostkę wagową konkretnego materiału. Tabletki F3 i F4 zawierały odpowiednio 5 i 21 mg tiagabiny, na 100 mg konkretnego materiału.
PL 194 595 Β1
poz. nazwa % w tabletce
F-3 F-4
1 behenian glicerolu, Compritol 888 ATO 93,1 74,0
2 witamina E (d-α tokoferol) 0,5 0,5
3 chlorowodorek tiagabiny (premiks tabletkowy) 6,4 25,5
Przykład 5: Profile rozpuszczania różnych preparatów tiagabiny
Preparaty o natychmiastowym uwalnianiu i preparaty eksperymentalne przygotowano tak, jak to przedstawiono w przykładach 1-3 powyżej i testowano w wielomiejscowym mieszadle do testowania rozpuszczania, takim jak to opisano w USP na stronie 1244, wyposażonym w teflonowe mieszadełka obracające się z szybkością 50 obr/min, w każdym z sześciu naczynek testowych. Środowisko, w którym rozpuszczały się tabletki obejmowało 900 ml odpowietrzonej i destylowanej wody utrzymywanej w temperaturze 37°C ± 0,5°C. Tabletki wrzucano kolejno do każdego naczynka. Mieszanie i zliczanie czasu rozpoczęto, gdy pierwsza tabletka opadła na dno naczynka poniżej mieszadełka.
W regularnych odstępach czasu roztwór testowy usuwano z każdego z naczynek, w którym umieszczono na wstępie tabletki, za pomocą kaniuli z nierdzewnego metalu. Płyn usuwano z punktu położonego pomiędzy powierzchnią rozpuszczalnika a wierzchem mieszadełka, i nie mniej niż 1 cm od dna naczynka, llość tiagabiny obecną w każdym naczynku obliczano stosując HPLC i standardowe roztwory tiagabiny. Profile rozpuszczania różnych preparatów tiagabiny z przykładów 1-3 powyżej przedstawiono na wykresach 1-3 poniżej.
Wykres 1 przedstawia całkowitą ilość tiagabiny uwolnioną w przedłużonych okresach czasu z postaci o przedłużonym uwalnianiu, wytworzonej z wykorzystaniem wielkocząsteczkowego polioksyetylenu.
Wykres 1: Profil rozpuszczania tiagabiny zawartej w matrycy z Polyox.
Tabletki 300 mg ER: Tiagabinna*HCI - Polyox WSR 303 60%,
Woda, 37°C, 50 obr/min
czas (godziny)
Wykres 2 przedstawia całkowitą ilość tiagabiny uwolnioną w przedłużonych okresach czasu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu, wytworzonym z wykorzystaniem hydroksypropylometylocelulozy.
PL 194 595 Β1
Wykres 2: Profil rozpuszczania tiagabiny zawartej w matrycy z HMPC. Tabletki 10 mg tiagabiny ER. Uwalnianie w wodzie, 37°C, 50 obr/min
czas
Wykres 3 przedstawia całkowitą ilość tiagabiny uwolnioną w przedłużonych okresach czasu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu, w systemie wielocząsteczkowym.
Wykres 3: Profil rozpuszczania tiagabiny w systemie wielocząsteczkowym.
Przedłużone uwalnianie tiagabiny, Woda, 37°C, 50 obr/min
czas (godziny)
Wszystkie wykresy wykazują, iż więcej niż 80% tiagabiny uwalniane jest w czasie krótszym niż 5 godzin. Z drugiej strony, standardowy preparat tiagabiny ulegający natychmiastowemu uwalnianiu (Gabitril™, Novo-Nordisk) uwalnia więcej niż 80% leku w ciągu pierwszych 60 minut lub krótszym okresie czasu.
Przykład 6: Porównanie metodą in vivo preparatu o natychmiastowym uwalnianiu i preparatu o przedłużonym uwalnianiu tiagabiny
Porównywano kilkanaście różnych preparatów leku zawierających polioksyetylen o wysokiej masie cząsteczkowej pod względem ich biodostępności u ludzi. Stwierdzono, iż są one biorównoważne w porównaniu do preparatu leku o natychmiastowym uwalnianiu. Jedną tabletkę Tiagabiny o przePL 194 595 B1 dłużonym czasie uwalniania zawierającą 10 mg leku podawano doustnie 16 w pełni zdrowym osobom.
Z tej liczby 13 włączono do badań. Podsumowanie badań farmakokinetycznych (średnia SD) przedstawiono w tabeli poniżej. Profile farmakokinetyczne wykazywały znaczące zmniejszenie wartości
Cmax i zwiększenie wartości tmax w przypadku preparatu leku o przedłużonym uwalnianiu.
Tabel a: profile farmakokinetyczne preparatu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z kontrolą (Gabitril™)
lek podawany Cmax (mg/mń Tmax (h) AUC0 (mg h/ml) ti/2 (h) +
partia 172 70,8 ± 10,8* 3,7 ± 0,6* 1283±279 9,1
partia 173 60,7 ± 10,6* 6,8 ± 5,3* 1266 ± 268** 9,7
partia 174 54,8 ± 8,8* 8,1 ± 3,5* 1320±272 11,2
Gabitril 241,3 ± 59,1 0,7 ± 0,2 1387±277 9,5
+ średnia harmonicza * różnica istotna statystycznie w porównaniu z kontrolą (p 0,05) ** różnica istotna statystycznie w porównaniu z kontrolą (p 0,05) jedynie dla analizy przekształconego logarytmicznie AUC0
Jednakże i nieoczekiwanie, liczba niekorzystnych zjawisk obserwowanych w czasie badań klinicznych, szczególnie tych ze strony centralnego układu nerwowego, była niższa niż obserwowana dla preparatu leku o natychmiastowym uwalnianiu (patrz tabela poniżej). Efekty uboczne obserwowane dla preparatu tiagabiny o natychmiastowym uwalnianiu były zgodne z efektami obserwowanymi w innych badaniach klinicznych. Dane te wskazują, że postać leku o przedłużonym czasie uwalniania może dostarczyć porównywalnego działania leczniczego, któremu towarzyszy mniej niekorzystnych efektów ubocznych.
Tabela: niekorzystne efekty uboczne występujące u dwu lub więcej badanych dla dowolnego preparatu tiagabiny
Preparat o przedłużonym czasie uwalniania: tabletki tiagabiny (10 mg)
efekty uboczne lot 172 n=15 lot 173 n=15 lot 174 n=14 kontrola n=15
ataksja 0 0 0 2 (13,3%)
zawroty głowy 2 (13,3%) 0 0 11 (73,3%)
bóle głowy 2 (13,3%) 3 (20,0%) 2 (14,3%) 1 (6,7%)
zaburzenia koncentracji 0 0 0 5 (33,3%)
zapalenie gardła* 2 (13,3%) 1 (6,7%) 0 1 (6,7%)
zaburzenia widzenia 0 0 0 2 (13,3%)
* w każdym przypadku efekt ten nie miał związku z podawaniem tiagabiny
P r z y k ł a d 7: Dodatkowe porównanie metodą in vivo preparatu o natychmiastowym uwalnianiu i preparatu o przedłużonym uwalnianiu tiagabiny
Tabletki zawierające 12 mg chlorowodorku tiagabiny o przedłużonym czasie uwalniania (preparat A12 w przykładzie 1) porównano z tabletkami zawierającymi 4 mg tiagabiny o natychmiastowym uwalnianiu. Tabletki o przedłużonym czasie uwalniania podawano co rano przez 5 dni z posiłkiem. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podawano co 8 godzin przez 5 dni bez związku z podawanymi posiłkami.
W dwu etapach testowano 14 zdrowych osób. W pierwszym etapie 7 osób otrzymywało tabletki o przedłużonym uwalnianiu i 7 osób otrzymywało tabletki o natychmiastowym uwalnianiu przez 5 dni. Pomiędzy ostatnią dawką pierwszego etapu a pierwszą dawką drugiego etapu zastosowano 7 dni przerwy. W drugim etapie 7 osób, które otrzymywało tabletki o przedłużonym uwalnianiu w etapie 1
PL 194 595 B1 otrzymywało tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i 7 osób, które w pierwszym etapie otrzymywało tabletki o natychmiastowym uwalnianiu otrzymywało z kolei tabletki o uwalnianiu przedłużonym.
Od badanych osób pobierano próbki krwi w celu określenia stężeń tiagabiny w czasie: 0, 0,5, 1,2,
3, 4, 6, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 16,5, 17, 18, 20, 22 i 24 po podaniu porannej dawki w dniu 5 testu.
Dodatkowo pobierano próbki krwi przed podaniem dawki porannej w dniu 1, 3 i 4 każdego etapu testu.
Próbki krwi umieszczano w łaźni lodowej i chroniono od światła. Plazmę oddzielano od pełnej krwi w ciągu 1 godziny od pobrania stosując wirowanie w obniżonej temperaturze i przechowywano zamrożoną w temperaturze < 20°C.
Stężenia tiagabiny w plazmie określano stosując chromatografie cieczową z tandemową spektrografią masową (LC/MS/MS). Wewnętrznym standardem był niemetylowany analog tiagabiny.
Podsumowanie wyników farmakokinetycznych (średnia ± SD) przedstawia tabela poniżej. Profile farmakokinetyczne wykazywały znaczące zmniejszenie wartości Cmax i zwiększenie wartości tmax w przypadku preparatu leku o przedłużonym uwalnianiu.
Tabela: profile farmakokinetyczne preparatów o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z preparatem kontrolnym Gabitril™
postać leku Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-24 (ng h/ml) Cmin (ng/ml)
przedłużone uwalnianie 84,0 ± 26,1* 4,7 ± 5,2* 1354±551 34,5 ± 21,3
natychmiastowe uwalnianie 105,3 ± 17,0 1,6 ± 1,1* 1573±311 37,4 ± 11,0
* różnica istotna statystycznie w porównaniu z tabletką o natychmiastowym uwalnianiu (p=0,0069)
Wynalazek dostarcza preparatu tiagabiny i jej soli o przedłużonym czasie uwalniania. Dokładniej, preparatu chlorowodorku tiagabiny o przedłużonym czasie uwalniania, do stosowania doustnego u ssaków, a szczególnie u ludzi. Korzystne preparaty tiagabiny dostarczają przedłużonego czasu uwalniania po podaniu doustnym u ludzi, obejmujące od około 4 do około 80 mg tiagabiny lub jej soli, dostarczając maksymalnego średniego stężenia tiagabiny w surowicy krwi od około 10 do 1000 ng/ml po około od 2 do 8 godzin po podaniu, i średniego minimalnego stężenia tiagabiny w surowicy krwi od około 1 do 700 ng/ml, po średnio od około 22 do 26 godzin po codziennym (co 24 godziny) podawaniu leku w warunkach stanu stałego.
Preparat leku o przedłużonym czasie uwalniania wykazujący omówiony powyżej profil uwalniania może obejmować postać matrycy złożonej z hydrofilowego polimeru obejmującego polioksyetylen o wysokiej masie cząsteczkowej. Jak również preparat leku o przedłużonym czasie uwalniania może być zakapsułkowany z wykorzystaniem materiału hydrofobowego, wybranego z grupy obejmującej behenian glicerolu.
W innym korzystnym wykonaniu, wynalazek dostarcza doustnej tabletki tiagabiny o przedłużonym czasie uwalniania, obejmującej od około 4 do około 80 mg tiagabiny lub jej soli, dostarczającej maksymalnego średniego stężenia tiagabiny w surowicy krwi od około 10 do 1000 ng/ml po około od 2 do 8 godzin po podaniu, i średniego minimalnego stężenia tiagabiny w surowicy krwi od około 1 do 700 ng/ml, po średnio od około 22 do 26 godzin po codziennym (co 24 godziny) podawaniu leku w warunkach stanu stałego.
Tabletka o przedłużonym działaniu obejmująca tiagabinę może stanowić matrycę zbudowaną z hydrofilowego polimeru wybranego z grupy obejmującej polioksyetylen o wysokiej masie cząsteczkowej. Jak również preparat o przedłużonym czasie uwalniania obejmujący tiagabinę może być w formie zakapsułkowanej z wykorzystaniem materiału hydrofobowego, wybranego z grupy obejmującej behenian glicerolu.

Claims (7)

1. Preparato ppredłużonym uwalnianiu,zznmieenntym, że zawieratiagabinę i rozczynnikstanowiący
n) matrycę e aolioksyptylpnż, w której ewiąc-ng jest tina-binn obejmujący
0,5 do 30% wagowych tingnbiny, od 15 do 30% wnaowych aolioksyptylpnż o mnsie ccąstpcckowpj w enkresie 100000 do 8000000, od 5 do 80% wnaowych wypełnincen wybranego c grupy obejmującej mikrokrystnliccną celulocę, skrobię i cukry, od 0,1 do 4% wnaowych dwutlenku kreemu, od 0,1 do 1,5% wnaowych środkn konserwującego wybranego e grupy obejmującej tokoferol, BHA i BHT, od 0,1 do 6% wngowych pierwseego środkn smnrującego wybranego e grupy obejmującej wosk, kwns stenrynowy, olej minernlny, stenryninn i uwodorniony olej roślinny i od 0,05 do 1% wngowego drugiego środkn smnrującego wybranego e grupy obejmującej stenryninn mngneeu, stenryninn wnpnin i tnlk, nlbo
b) mnterinł hydrofobowy obejmujący beheninn glicerolu stnnowiący mnterinł knpsułkujący tingnbinę, gdeie prepnrat jest w postnci knpsułki, w której enknpsułkownnn jest tingnbinn w połącceniu e beheninnem glicerolu, popreec cnwiescenie leku w stopionym mnterinle i utworcenie sferycenych ccąstek podcens wchodeenin w kontnkt stopionego mnterinłu e seybko wirującą tnrceą, nnstępnie chłodeenie ccąstek i formownnie knpsułek.
2. P^^pp^^- t<vaełużzagtrz.1, z znmieenntym, że zeg/ierao0 0,5 dd33% wangwayZtiangniny, w którym rocccynnik stnnowi hydrofobowy mnterinł, w połącceniu obejmującym:
50 do 99,5% wngowych skłndnikn hydrofobowego obejmującego beheninn glicerolu,
0,1 do 4% wngowych dwutlenku kreemu i
0,1 do 1,5% wngowych środkn konserwującego wybranego e grupy obejmującej tokoferol, BHA i BHT.
3. Prepnrat według enstre. 1, znamienny tym, Oe enwiern 4 do 80 mg tingnbiny lub jej soli.
4. Prepnrat według enstre. 3, znamienny tym, Oe rocccynnik stnnowi polioksyetylen.
5. Prepnrat według enstre. 3, znamienny tym, Oe rocccynnik stnnowi beheninn glicerolu.
6. Preeata-waełużzagtrz.3. zznmieenytym. że stabywikomppoeyję w ppntani ranletkiddppn dnwnnin doustnie.
7. Zagtonswabiepreepra-uonredlonyegw zegtrz. 1 ddwatwatzebialePuo przeełużenym uwalninniu.
PL99342767A 1998-01-22 1999-01-22 Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie PL194595B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7213098P 1998-01-22 1998-01-22
PCT/US1999/001242 WO1999037302A1 (en) 1998-01-22 1999-01-22 Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342767A1 PL342767A1 (en) 2001-07-02
PL194595B1 true PL194595B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=22105780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342767A PL194595B1 (pl) 1998-01-22 1999-01-22 Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20070053980A1 (pl)
EP (1) EP1049470B1 (pl)
JP (1) JP2002501022A (pl)
KR (1) KR20010034313A (pl)
CN (1) CN1145484C (pl)
AR (1) AR018041A1 (pl)
AT (1) ATE350035T1 (pl)
AU (1) AU2239599A (pl)
BG (1) BG104692A (pl)
CA (1) CA2318448A1 (pl)
CO (1) CO4970814A1 (pl)
DE (1) DE69934670D1 (pl)
HU (1) HUP0101739A3 (pl)
IL (1) IL137324A0 (pl)
NO (1) NO20003677L (pl)
NZ (1) NZ505725A (pl)
PL (1) PL194595B1 (pl)
SA (1) SA99200204B1 (pl)
SK (1) SK11072000A3 (pl)
TR (2) TR200002102T2 (pl)
TW (1) TW585787B (pl)
WO (1) WO1999037302A1 (pl)
ZA (1) ZA99407B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872734B2 (en) 2000-10-20 2005-03-29 Abbott Laboratories Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
JP3195360B2 (ja) * 1995-05-05 2001-08-06 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
EP0991409B1 (en) * 1997-08-01 2002-01-30 ELAN CORPORATION, Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting

Also Published As

Publication number Publication date
CO4970814A1 (es) 2000-11-07
NZ505725A (en) 2003-01-31
HUP0101739A3 (en) 2002-10-28
CA2318448A1 (en) 1999-07-29
NO20003677L (no) 2000-09-20
ATE350035T1 (de) 2007-01-15
EP1049470B1 (en) 2007-01-03
KR20010034313A (ko) 2001-04-25
TR200002102T2 (tr) 2000-12-21
HUP0101739A2 (hu) 2002-03-28
AU2239599A (en) 1999-08-09
PL342767A1 (en) 2001-07-02
BG104692A (en) 2001-05-31
CN1293571A (zh) 2001-05-02
ZA99407B (en) 1999-07-20
EP1049470A1 (en) 2000-11-08
SA99200204B1 (ar) 2006-10-11
DE69934670D1 (de) 2007-02-15
AR018041A1 (es) 2001-10-31
US20070053980A1 (en) 2007-03-08
TR200505223T2 (tr) 2006-04-21
JP2002501022A (ja) 2002-01-15
TW585787B (en) 2004-05-01
WO1999037302A1 (en) 1999-07-29
NO20003677D0 (no) 2000-07-18
CN1145484C (zh) 2004-04-14
SK11072000A3 (sk) 2001-01-18
IL137324A0 (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100402021C (zh) 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物
US4609675A (en) Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
EP0218148B1 (en) Slow-release pharmaceutical composition
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
TW201711687A (zh) 帕博西里之固態劑型
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2002011701A1 (en) A controlled release pharmaceutical composition
JP2009500317A (ja) 放出特性改良医薬組成物およびその製造方法
EP1077065B1 (en) Controlled release formulations
CA2371231A1 (en) Pharmaceutical composition in unit form containing acetylsalicylic acid and clopidogrel hydrogenosulphate
WO2006123243A2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
SK3302004A3 (sk) Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky
US20070053980A1 (en) Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects
KR20080059212A (ko) 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형
JP2023052494A (ja) 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法
US20030206952A1 (en) Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects
EP2471520B1 (en) Pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP2001511450A (ja) チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物
AU2002325404B2 (en) Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
NL194231C (nl) Preparaat met geregelde afgifte voor orale toediening dat broomcriptine bevat.
WO2005062722A2 (en) Fexofenadine containing pharmaceutical formulation
CZ20002675A3 (cs) Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky
WO2005092319A1 (en) Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant