TW585787B - Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects - Google Patents

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Russell T Slade
Kathleen M Apfelbaum
David M Brown
Linda E Gustavson
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Description

585787 五、發明說明（1) 替4佳並（T i aga b i ne)是一種抗癲痛藥物，其延長釋放 調配物具有減低副作用及減少滴定時間的特性^ 1明复i 替嗜佳並（Tiagabine)可用於一些特定形式的癲癇中以 控制其發作。但疋替噚佳並（Tiagabiw)有時候會產生令 人不適的副作用，而在嚴重時可能會使服用此化合物的抗 癲癇=療過程中斷。部分的副作用是和中樞神經系統有關 的，故和對此藥物產生耐受性有關。這些副作用的例子包 括了運動失調、暈眩、頭痛、咽喉炎以及不正常的視覺與 思考^^序。 為了 一般是 療’接 療》辰度 佳治療 了因為 療濃度 藥物 是用於 性、維 率月艮用 丨牛似管哼佳並（丁 以月艮用 著再慢 。這樣 血漿濃 會延遲-之前產 的延長 防止藥 持藥物 樂物。 小劑量藥 慢地及小 的過程會 度所需的 對發作的 生副作用 釋放調配 物在腸道 在血液中 i agabi ne 物來開始 心地增加 延長替噚 時間。這 控制外， 〇 物是習知 中於吸收 有較為恆 )治療過程中的副作用， 替曙佳並（Ti agabi ne)治 (滴定）劑量到最理想的治 佳並（Tiagabine)達到最 種過程延長是不利的，除 也因為可能在達到最佳治 的。但是這種組成物一般 進入血流之前產生去活 定的濃度或者以較低的頻 本專利申請 發明總結 人發現病患服用替噚佳並（Tlagabine)的延 585787 五、發明說明（2) 長釋放調配物時可以讓病患較少產生副作用。進一步的優 點是延長釋放調配物只需要較短或者不須滴定期，因此可 以降低達到控制發作所需的時間。更進一步而言，延長釋 放調配物可以減低服用藥物的頻率，例如每天一次。 替卩萼佳並（T i a g a b i n e )的延長釋放調配物可以製造成數 種形式，這包括了基質錠劑及微粒小藥丸。基質錠劑可以 含有。可以加入選擇性的親水性試劑來修飾活性成分的釋 放速率。 替D等佳並（T i a g a b i n e )的多重微粒小藥丸可以利用斥水 性物質如蠟類、二十酸甘油酯，三酸甘油酯或這些物質的 混合物等包覆藥物而製成。同樣.的，可以加入選擇性的斥 水性試劑來修飾活性成分的釋放速率。一種有利的包覆程 序包含了將藥物懸浮在熔融物質中以及將其該熔融物質與 高速旋轉盤接觸以形成小型圓球顆粒。所形成的顆粒加以 冷卻以固化斥水性包覆型顆粒。 圖式簡單說明
圖1所示為延長釋放之替噚佳並鹽酸鹽（Tiagabine h y d r〇c h 1 〇 r i d e )鍵劑（1 2毫克，每日一次）之所欲的釋放圖 型，相較於立即釋放圖型（4毫克，每日三次）。 發明之詳細說明 本發明的具體實施例之一為一種由替噚佳並 (T i a g a b i n e )加上親水性聚合物，例如高分子量聚氧化乙 烯（Poly ox)或者羥丙基曱基纖維素（HPMC)所組成的延長釋 放組成物。一種較佳的聚合物為P ◦丨y 〇 X。一種較佳的調配
第6頁 585787 五、發明說明（3) 物為錠劑型式。在非特定的具體實施例中可以使用其他的 親水性試劑如羥丙基曱基纖維素或者羥丙基纖維素來修飾 活性成分的釋放速率。
本發明的另一個具體實施例為一種在調配物中利用斥水 性物質如螺類、二十酸甘油S旨，三酸甘油自旨或這些物質的 混合物等包覆替曙佳並（T i a g a b i n e )所形成的延長釋放調 配物。一種較佳的斥水性物質為二十酸甘油S旨。一種較佳 的調配物為膠囊型式。在非特定的具體實施例中可以使用 其他的親水性試劑如經丙基甲基纖維素或者羥丙基纖維素 來修飾活性成分的釋放速率。 在較佳的一具體實施例中，含有替噚佳並（Ti agabine) 的延遲釋放調配物為錠劑型式，而其中的替噚佳並 (Ti agabine)在調配物為利用二十酸甘油酯包覆，這可將 藥物懸浮在炫融物質中及將該炼融物質與高速旋轉盤接觸 以形成小型圓球顆粒，所形成的顆粒加以冷卻後接者調配 入膠囊中。 製備錠劑的程序
為了從含有治療成分之細小顆粒或粉末製造出固體、有 形狀的劑型，通常需要將粉末加以處理以增加其流動性、 結合性以及其他特性而讓所得的物料能夠利用傳統的方 法，例如裝入膠囊、模造、打錠等製造成為一種滿意的均 一型式而能夠將藥物適當地輸送給病患。 曾有許多不同的程序被研發來修飾起始粉末或其他特定 物料。典型是用黏合物料將粉末聚集在一起而形成較大不
第7頁 585787 五、發明說明（4) 變形自由流動的凝聚體或顆粒，一·般總稱為π製粒”。例 如，溶劑輔助式”濕法"製粒程序的一般特點是在操作條件 下利用水或有機溶劑將粉末與黏合物料之混合物加以溼潤 化，而後製造成為濕顆粒，而其中的溶劑最後必須蒸發 掉。另外，依據磨粉流程可以使用習知的π乾法製粒”程序 來產生適當的製粒作用。 在特定的例子中，”直接壓縮”方法提供了較簡單及較經 濟方式來製造壓縮的劑型。在這種方法中，活性成分與結 合劑一稀釋劑或著賦形劑混合，這些結合劑一稀釋劑或著 賦形劑本身的特性是具有打錠所需求的特質，例如流動 性、適當的顆粒大小分布、結合能力、可接受的散裝與敲 擊密度以及溶離特性等，這樣才能讓混合物不須經過事先 製粒即能夠π直接π送入壓縮用的模具或模孔中。參見 Shangraw的美國專利5，273， 758號；"Compressed Tablets by Direct Compression", Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Ed., v. 1， pp. 195-246 (1989)。 在本申請中適當的直接壓縮賦形劑經過修改是較佳的， 例如可以使其與活性成分相容；抵抗老化過程中的物理及 化學變化；對空氣、溼氣及熱穩定；在劑型中具有足夠的 空間容納活性成分；必要時讓可使用知著色劑能夠均勻： 以及不會干擾生體可用率。 本技術中所使用且符合直接壓縮賦形劑在不同程度上要 求的物料為不同型式的乳糖（例如喷霧乾燥乳糖、快速流 動乳糖、無水乳糖）以及蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露
585787 五、發明說明（5) 室糖醇及麥芽糖糊精等， 但疋這些物料在錠劑g£ > ϋ物及碳酸#5。 的重量以達到展現出;常必須佔有相對較大部分 本身通常無法調節劑型崩散^去性的全部優點，然而它們 經常必須再額外添加人藥物釋放的速率，也因此 而後者在劑型尺寸的實際果的不同賦形劑， 度，也因此將备法有、；！ = :能被限定使用較低的濃 又 t u冗肘热汰百滿思的速率控制效果。
Polyox是一種化學式為—（ ^节人 、υ —CH2 —)n一的非離子性均 勻及β物’其中的n代表氧乙烯基團的平均數目，n 一般1 大約2，0 0 0到大約1 〇 0，〇 〇 〇。它是一種水溶性樹脂，有數種 不同商品等級的白色粉末而且溶於水後一具有不同的黏度 特性 0 Lational Formulary XVIJ, pp. 1 963- 1 964 (1990)。分子量範圍從大約1〇〇,〇〇〇到大約8,〇〇〇,〇〇〇，相 對應的黏度範圍為低分子量聚合物之5 %水溶液為低於2 〇 〇 cps到高分子量聚合物之1%水溶液為7, 000至10, 000 cps。 由Union Carbide Corporation所提供之聚氧化乙婦產品 其商標為Polyox®WSR 30 3的平均分子量為八〇〇〇,〇〇〇，其 1%水溶液在攝氏25度利用Brookfield RVF，2號轉於2 rpm 轉速下所測得黏度為7，2 0 0至1 〇，〇 〇 〇 cp s，其酸驗度為8到 1 0 ° 要使用何種特定分子量之聚氧化乙烯聚合物為結合劑是 取決於所欲製備劑型所要求的崩散或釋放速率特性3 一般 而言，低分子量之聚氧化乙烯聚合物，也就是分子夏最大
585787 五、發明說明（6) ^----— 為3 0 0, 〇〇〇者，例如Polyo# N8〇，可以選用來掣造藥物成 分能在較短時間内釋放出來的錠劑。持續釋放^型則是利 用高分子量之聚氧化乙烯聚合物，也就是分子:大於 3〇〇，=。者，特別是分子量，為2,0 0 0,0 0 0至7,〇-〇。，。;〇〇者 (例如Polyox® 3 0 3及Poly ox® WSR的凝集物）所製造而成。 另一個想法是不同分子量聚合物的混合物可以基質系 統以得到所需的錠劑釋放特性，而此種混合物所包二二^ 同聚氧化乙烯聚合物的相對用量是根據從事此項技術的工 作者的技巧決定以確定其能提供適當的釋放模式。丁 本，明，之組成物的其它非特定成分包括了^同的填充 劑、朋散劑、稀釋劑、親水性聚合物等，這包括纖維素 醚，例如HPMC及蠟類，以及少量的不同潤滑劑如滑石、膠 態f氧化矽、硬脂酸或金屬硬脂酸鹽等，以及著色劑、甜 味劑、抗氧化劑、及其他相似物。 ，二的填充劑包括微晶體纖維素、澱粉及糖類如乳糖及 甘硌虫糖醇’其可行使用量為混合物中的約5 %到約8 〇 %。 較高分子量聚合物，例如Pol yo# 3 0 3及Poly 〇# WSR凝集 物的可行使用量為混合物中的約1 5%到約80%。親水性聚合 物例如&丙基甲基纖維素或經丙基纖維素等例子，其可 行f用量為混合物中的約2 8 %到約6 〇 %。二氧化矽的可行使 用5為混合物中的約〇 · 1 %到約4%。其它潤滑劑，例如蠟 痛、氫化植物油、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油 以^滑石等例子’其可行使用量為混合物中的約0 · 〇 5%到 約6% °抗氧化劑，例如維生素e、βΗΑ及別丁等例子，其可
第10頁 585787 五、發明說明（7) 行使用量為混合物中的約〇. 1 %到約1 . 5 %。 替噚佳並（Tiagabine)為本發明中的活性成分，在組成 物中其含里為約0 · 0 1 %到約9 5 %。本發明的一種較佳組成物 含有約0 · 5 %到約3 0 %的替卩号佳並（T i a g a b i n e )以及約1 5 %到 約8 0%的自由流動，可直接壓縮聚氧化乙烯結合物料。 劑型可以由直接壓縮程序製成；也就是此程序基本上含 有（1 )將含有1 5到8 0 %重量比或較佳之2 〇到6 〇 %重量比的聚 氧化乙稀、約0 · 5 %到約3 0 %之作為治療藥物的替卩萼佳並 (T 1 aga b 1 ne )以及其它非特定賦形劑的顆粒進行乾式混 合；（2 )將所形成的混合物送到壓縮機器上，施加足夠的 壓力到該組成物以形成一致的劑型等步驟。 所使用的藥物可以是粉末、晶體或其它型式，而且 不需要再調配成非晶形或其它顆粒型式。 舉：實施：：言，聚氧化乙稀與藥;勿以及其它非特定成 成自由流動㈣，而其中的C”者加熱，以形 氧化乙稀結合物—基”。；好地散布在聚 之上並施加以約〇· 5到10噸的壓’ ^此，"、迗到如打錠機 在這種錠劑中，藥物成分通常可、以製造出錠劑劑型。 烯結合物中，並且不會有殘餘 這裡所使用的「錠劑 A处人从由，泝η尤奋古& ^ W均勾地散布在聚氧化乙 的溶劑 糖衣錠之核 顆粒所形成的壓縮體，它包^ ^ f 一種由許多分散不連續 、膠囊内的小藥丸、模造劑 一尤、， ... I _ 丸、喉錠 坦以及它們的相似物 在另一個具體實施例中，將斥水性成分: 例如二十酸甘
585787 I五、發明說明（8) 油酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、三酸甘油酯與氫化植物油，加 I上藥物成分以及選用的成分後在加熱混合器中混合。該熔 |融物料接者以大約30毫升/分鐘到大約300毫升/分鐘， I及較佳的大約100毫升/分鐘速率低到二個轉速大約1000 到5 0 0 0 rpm，及較佳的大約3 0 0 0 rpm轉盤上。從轉盤甩出的 液滴經由空氣冷卻而固化並加以收集。在較佳的具體實施 例中，所用的斥水性成分為二十酸甘油酯。這些顆粒接著 裝入膠囊内以形成膠囊型式。
這裡所使用的「膠囊」一詞所指的是一種膠體囊，其中 丨裝有許多由替卩萼佳並（Tiagabine)加上斥水性成分以及其 !它選用成分經熔融混合所形成的分散不連續顆粒。 「治療藥品」或「藥物」一詞所指的應該是對動物（包 |括暖血哺乳類、人類及靈長類等等）可以產生局部或全身 !性影響的任何生理性或藥理性活性物質。
! 這裡所用的「生理性」一詞所代表的是服用藥物以影響 !正常濃度或功能。而「藥理性」一詞所代表的是宿主對服 I用的藥物量產生不同的回應。依據本發明的程序可以製造 !出特別用為不同動物及人類用藥（這些用藥雖然包括了其 它服用途徑，例如口頰、植入、鼻腔、人工腺體、直腸、 !子宮頸、尿道、眼部、動脈、靜脈及相似的途徑、但這裡 丨特別是指經由口服者）之載體的發明物。 依據本發明的組成物，包含有自由態型式或者藥劑上可 丨接之鹽類型式，較佳者為鹽酸鹽，的替噚佳並 丨（T i a g a b i n e )。替嗜佳並（T i a g a b i n e )的化學名為
585787 五、發明說明（9) " (_)-(R)-l-[4,4 -雙（3~甲基-2-塞吩基）-3- 丁烯基]六氫菸 驗酸。除了特別指出者外，所使用的化學物質都是屬於
National Formulary 或U· S· Pharmacopeia記載者。 翅配物實施例 含有Pol vox力基質調配物 下表中所示的成分利用V型摻合機混合大約5 - 3 〇分鐘。 形成的粉末利用打錠壓縮方式以大約5 〇 〇到3 5 〇 〇英磅的壓 縮力壓縮成3 0 0毫克錠劑。 製備出如表所示之四種不同的混合物，其個別在每顆錠 劑中含有不同量的替噚佳並（丁4以13丨]：16)。八4、八12、八20 及A 3 2錠劑在每顆錠劑中分別含有4、1 2、2 〇及3 2毫克的替 D等佳並（Tiagabine)。 調配物中的比例，％ 項目 名稱 A4 A12 A20 A32 1 微晶體纖維素(Avicel PH 102) 32.1 28.7 25.3 20.2 2 膠態二氧化矽，NF(Cab-0-SilM5) 0.8 1.4 2.0 2.9 j 維生素E(dl-alpha生育醇） 0.5 0.5 0.5 0.5 4 純化的水，USP(蒸餾） 適量 適量 適量 適量 5 替口 号佳並鹽酸鹽(Tiagabine Hydrochloride) 1.4 4.2 7.0 11.2 6 Polyox WSR凝集物(MW 5MM) 60.0 60.0 60.0 60.0 7 虫鼠，氫化植物油(SterotexK) 5.0 5.0 5.0 5.0 8 硬脂酸鎂，NF，輕質粉末 0.2 0.2 0.2 0.2
第13頁 585787 五、發明說明（10) 堂: 有羥丙基曱基纖維素的某質調配物 下表中所示的成分利用V型摻合機混合大約5 - 3 0分鐘。 形成的粉末利用打錠壓縮方式以大約5 〇 〇到3 5 0 0英磅的壓 縮力壓縮成3 0 0宅克鍵劑。 製備出如表所示之兩種不同的混合物，其個別在每顆錠 背J中含有不同夏的替曙佳並（丁 iagabine)。及F2鍵劑在 每顆錠劑中分別含有2 8及1 4毫克的替噚佳並 (Tiagabine)。 每一錠中的比例，％ 項目 名稱 F1 F2 1 微晶體纖維素(AvicelPH 102) 54.7 59.4 2 膠態二氧化矽，NF(Cab-0-SilM5) 0.5 0.5 3 維生素E(dl-alpha生育醇） 0.5 0.5 4 預先混合替4佳並鹽酸鹽(Tiagabine HC1)鍵預混物1 9.3 4.7 5 羥丙基甲基纖維素(K15M或K100M) 30.0 30.0 6 壤，氫化植物油(SterotexK) 5.0 5.0
第14頁 1 含有8 2%替噚佳並鹽酸鹽及1 8%二氧化矽之預混物 貫絶例3 :含有p ◦丨v ο X的另外基質調配物 下表中所示的成分利用V型摻合機混合大約5 - 3 0分鐘。 形成的粉末利用打錠壓縮方式以大約5 0 0到3 5 0 0英續的壓 縮力壓縮成3 0 0毫克錠劑。 585787
五、發明說明（π) 製備出如表所示之三種不同的混合物，其個別在每批混 合物中含有不同量的替噚佳並（Tiagabine)。利用每批混^ 合物製成錠劑，每批錠劑在每顆錠劑中含有1 0毫克# # _ 佳並（T i agab i ne )。 這個實施例中的錠劑將用於實施例6中所述的體内試 驗0 詷物中的比例’ ％ 項目 名稱 批次-172 批次-173 扣:次-174 1 微晶體纖維素(Avicd PH 102) 70.7 25.7 30.3 2 預先混合替吟佳並鹽酸鹽(Tiagabine ΗΠ)鍵1 9.4 9.4 4.7 3 聚氧化乙烯(Polyox WSR303) 15.0 60.0 60.0 4 虫鼠，氫化植物油(SterotexIQ 5.0 5.0 5.0 100.0 100.0 100.0 1 含有8 2 %替噚佳並鹽酸鹽及1 8 %二氧化石夕 匕例4—·_含有ϋ/l農^^1的多重微粒調配物 下表中所示的成分利用加熱混合合機混合，將熔融物料 以每分鐘100毫升的速率滴到以3〇〇〇rpm旋轉的圓盤上。從 轉盤甩出的液滴經由空氣冷卻，將固化的顆粒加以收集。 製備出如表所不之兩種不同的混合物，其個別在每單位 重量顆粒物料中含有不同量的替噚佳並（Tiagabine)。F3 ^F4狡劑在每100毫克顆粒物料中分別含有5及21毫克的替 口咢佳並（Tiagabine)- 585787 五、發明說明（12) 調配物中的比例，％ 項目 名稱 F3 F4 1 二十酸甘油g旨，Compritol 888 ΑΓΟ 93.1 74.0 2 維生素E(dl-alpha生育醇） 0.5 0.5 3 預先混合替噚佳並鹽酸鹽(Tiagabine HC1)錠 6.4 25.5 复施倒j :不同替曙佳並（Tiaga]3ine)調配物的溶離分析圖 Μ 調配物參考實施例為立即釋放調配物以及利用上述實施 例方法所製成的實驗性調配物利用如USP第丨244頁所記載 的多重位置溶離攪拌器進行測試，該攪拌器的六個測試管 中各裝有一個Teflon槳片（50 rpm)。溶離介質為900毫升之 維持在攝氏3 7 ± 〇 · 5度的除氣蒸餾水。每個測試管中接著 丢入一棵錠劑。當第一顆錠劑掉到測試管的底部時（在槳 片之下）才開始攪拌及計時（時間零點）。 依據錠劑原先丟入的順序，在固定的時間間隔後從每個 測试官中利用不銹鋼導管取出測試用水溶液。取出水溶液 的位置應遠在溶離介質表面以及槳片頂端的中點，距離測 忒管壁應超過1公分。每個測試管中所存在的替卩琴佳I (Ti aga bine)含量可以利用高效液相層析術分析並參照標 準溶液加以計算而得。前述實施例丨_3之調配物的溶難分 析圖形如下列圖1 — 3所示。 圖1顯不利用高分子量聚氧化乙烯製成的延長釋放調配 物可使替曙佳並（T i agab i ne )的累積濃度散布在拖長的時
第16頁 585787 五、發明說明（13) 間中。 圖1 :Polyox中替曙佳並（Tiagabine)的溶離分析圖形 替噚佳並鹽酸鹽（Tiagabine HC1)延長釋放錠劑 一 Polyox WSR 3 0 3 6 0 %，3 0 0 毫克錠劑。 水，攝氏37度，50rpm
圖2顯示利用羥丙基甲基纖維素製成的延長釋放基質調 配物可使替曙佳並（T i a g a b i n e )的累積濃度散布在拖長的 時間中。
第17頁 585787 五、發明說明（14) 圖2 :經丙基曱基纖維素中替曙佳並（Tiagabine)的溶離 分析圖形
圖3顯示利用多重顆粒系統製成的延長釋放基質調配物 可使替卩等佳並（T i a gab i n e )的累積濃度散布在拖長的時間 中 。
苐18頁 585787 i五、發明說明（15) 丨 圖3 :多重顆粒系統中替曙佳並（Tiagabine)的溶離分析 i 丨圖形
丨 如圖1-3所示，在5個小時之内溶離的替卩琴佳並 丨 丨（Tiagabine)量小於80%。相對地，替_佳並（Tiagabine) 的標準立即釋放劑型（GarbitrilTM，Novo-Nordisk產品）在 丨6 0分鐘或更短時間内九已經上放出8 0 %以上的藥物。
! 實施例6 :延長釋放替卩琴佳並（T i a g a b i n e )與立即釋放調配 :物之間的體内試驗比較 i ； ) ! 在人體生體可用率研究中比較了數種含有高分子量聚氧i 1 ! !化乙烯的調配物，發現到它們與立即釋放劑型是生體相等 Ί ! ! 性的。其中一種含量為1 0毫克的替卩琴佳並（T i a g a b i n e )延 I !長釋放錠劑利用1 6個禁食的健康男性志願者進行口服研 | t !
第19頁 585787
五、發明說明（16) 究。這其中有1 3人完成了測試。藥物動力學結果（平均值 土標準誤差）的概要列於下列的表中。延長釋放調配杨 藥物動力學分析結果顯示出最大血中濃度（Cmax)的明顯降 低以及最大血中濃度時間（t^x)的明顯增長。 牛 装釋放調配物和G a r b i t: r i 1TM控制組藥物動_^_^八批姓 受試組 最大血中濃度 (Cmax) (mg/mL) 最大血中濃度時間 (Tmax) (小時） 曲線下面積 (AUC〇.〇〇) (mg hr/mL) 半衰期 (tl/2) (小時)十 _ 4比次-172 70.8 + 10.8* 3.7 + 0.6* 1283+279 9.1 _ 4比次-173 _ 60.7±10·6* 6.8±5.3* 1266士268** 9.7 _ 相:次-174 54.8 + 8.8* 8.1 + 3.5* 1320±272 11.2 _ Garbitril 控制組 241.3土59.1 0·7±0·2 1387土277 t合併平均值。 *與控制組比較後為統計上明顯的差異（P 0 · 〇 5 )。 **與控制組比較後為統計上明顯的差異（P 〇 · 0 5 ),僅 於分，對數轉換後的曲線下面積（AUC。的）。 但疋在^床研究中所觀察到的副作用件數上，特別 访，樞神經系統的副作用，所產生的未預期結果是延長^ °周配物所觀祭到的副作用比立即釋放調配物更少（參見 3表所列）。立即釋放替吗佳並（Tiagabine)調配物所歎 4的田]作用分析結果與其他臨床研究中這種型式調配物； 規察到的疋一致的。這些資料顯示出延長釋放調配物 4 Μ
第20頁 585787 五、發明說明（17) 提供相似的療效以及較少的副作用。 佳替曙佳並（1^3泛31^116)受試組中有兩個或更多個 體發生的副作用 延長釋放調配物：替吟佳並(Tiagabine)錠劑 10毫克 副作用 批次-172 個體數=15 相:次-173 個體數=15 扣:次-174 個體數=14 參考組 個體數=15 運動失調 0 0 0 2(13.3%) 暈眩 2(13.3%) 0 0 11(73.3%) 頭痛 2(13.3%) 3(20.0%) 2(14.3%) 1(6.7%) 思考不正常 0 0 0 5(33.3%) 咽喉炎1 2(13.3%) 1(6.7%) 0 1(6.7%) 視覺不正常 0 0 0 2(13.3%) 在每個案例中，副作用的發生被認為是與替嘮佳並(Tiagabine)無關的 1^^1^〇：釋玫替噚佳並（丁]^以1)1116)與立即釋放調配 其它體内Η驗比較 ％例1中配方A 1 2的1 2毫克替曙佳並鹽酸鹽（T i a g a b i n e Hydirochlon de)延長釋放錠劑與4毫克立即釋放錠劑相比 較。延長釋放錠劑在五天中的每天早上於禁食條件下服 用’而立即釋放錠劑則是在五個連續天中的每八個小時於 禁食條件下服用3 總共1 4位健康受測者在兩階段中進行試驗。在第一個階
585787 五、發明說明（18) 段，7位受測者服用延長釋放錠劑，而另外7位受測者服用 立即釋放錠劑。在第一階段的最後一天與第二段的第一天 之間有7天的排除期。在第一個階段時，於第一階段服用 延長釋放錠劑的7位受測者改為服用立即釋放錠劑，而於 第一階段服用立即釋放錠劑的7位受測者則改為服用延長 釋放錠劑。在每個階段的第五天於服用早上劑量後的第 Ο、0·5、1、2、3、4、6、8、8·5、9、ι〇、n、12、14、 16、16.5、17、18、19、20、22及24小時收集血液樣本以 進行血漿中替卩等佳並（T i a g a b i n e )濃度的測定。在每個階 段的第1、3及4天則是在服用早上劑量前收集其他的血液 樣本。 血液樣本放置於冰浴中並閉光。在收集玩血液樣本的1 個小時内利用冷凍離心法從全血中分離出血漿並將之冷藏 (低於攝氏20度）。 血漿中替噚佳並（T i ag ab i ne )濃度使用認證的液相層析 法及串排式質譜偵測器（LC/MS/MS)進行測定。替曙佳並 (T i ag a b i n e )的單甲基類似物作為内標準。 藥物動力學結果（平均值士標準誤差）列於下列的表中。 延長釋放鍵劑的藥物動力學分析結果顯示出最大血中濃度 (Cmax)的明顯降低以及最大血中濃度時間（tniax)的明顯增 長。 G a r b i ΐ r i ΓΜ控缶丨組藥物勉力學分柄、结睪 的比替
第22頁 585787 五、發明說明（19) 受試組 最大血中濃度 (Cmax) (mg/mL) 最大血中濃度時間 (Tmax) (小時） 曲線下面積 (auc〇.24) (mg hr/inL) 最大血中濃度 (Cmax) (ng/mL) 延長釋放 84.0±26·1* 4.7±5.2* 1354±551 34.5±21·3* 立即釋放 105.3±17.0 1.6±ι.ι* 1573土311 37.4±11·0 *與立即釋放鍵劑比較後為統計上明顯的差異 (p二0.0069)。 本發明是關於替曙佳並（T i a g a b i n e )及其鹽類的延長釋 放調配物。特別是指替噚佳並鹽酸鹽（T i agab i n e H y d r o c h 1 o r i d e )的延長釋放調配物，它可供給哺乳類，特 別是人類病患，作為口服使用。可供給人類病患延長釋放 口服使用的較佳替卩等佳並（T i a g a b i n e )調配物含有大約4到 80毫克的替曙佳（Tiagabine)或其鹽類，該種調配物在口 服後的平均約2到8小時間所具有的平均最高血漿·中替卩等佳 並（Tiagabine)濃度為大約10到1000 ng/mL，而在每24小 時重複服用一次藥品到達穩定狀態條件後的平均約2 2到2 6 小時間所具有的平均最低血漿中替噚佳並（Tiagabine)濃 度為大約1到7 0 0 n g / m L。 含有替D萼佳並（T i a g a b i n e )且具有上述釋放特徵的延長 釋放調配物可以在基質中與由高分子量聚氧化乙烯及M丙 基曱基纖維素所成一組中選出的一種親水性聚合物結合。 含有替卩琴佳並（T i a g a b i n e )的延長釋放調配物可以在配 方中用由壤類、二十酸甘油酯、甘油三^旨及其混合物所成
苐23頁 585787 I五、發明說明（20) ~ '一-- ；一組中選出的一種斥水性物料加以包覆。 ;本么明的另一個較佳具體實施例包括一種延長釋放口服 |替噚佳並（Tiagabine)錠劑，含有大約4到80毫克的替噚佳 丨並（T i a g a b i n e )或其鹽類，該種鍵劑在口服後的平均約2到 | 8小時間所具有的平均最高血漿中替噚佳並（Tlagabine)濃 -丨度為大約10到1000 ng/mL，而在每24小時重複服用一次藥 . i品到達穩定狀態條件後的平均約22到26小時間所具有的平 |均最低血漿中替嗜佳並（Tiagabine)濃度為大約1到7〇〇 丨 ng/mL 〇
I I 含有替曙佳並（Tiagabine)的延長釋放錠劑可以在基質 |中與由高分子量聚氧化乙烯及羥丙基曱基纖維素所成一組 !中選出的一種親水性聚合物結合。 < ! ί 丨 含有替π等佳並（T i agab i ne )的延長釋放錠劑可以在配方 丨 中用由蠟類、二十酸甘油酯、甘油三酯及其混合物所成 丨 丨組中選出的一種斥水性物料加以包覆。
第24頁

Claims (1)

  1. 585787 案號 88100990
    月销 修正 六、申請專利範圍 1 . 一種延長釋放調配物，其包含0. 5至3 0 %重量比替噚佳 並（Tiagabine)，在基質中與15至80%重量比親水性聚合物 組合，該親水性聚合物係選自高分子量聚氧化乙烯及羥丙 基曱基纖維素所組成之群。 2. 如申請專利範圍第1項的調配物 是選自高分子量聚氧化乙烯。 3. 如申請專利範圍第2項的調配物 成鍵劑型式。 4. 如申請專利範圍第1項的調配物 是羥丙基曱基纖維素。 5. 如申請專利範圍第4項的調配物 (T i a g a b i n e )係被製成鍵劑型式。 6. —種含有0.5到30%重量比替噚佳並（1^3£31^1^)的 延長釋放調配物，其中替曙佳並（Tiagabine)與含有 a. 15到80%重量比高分子量聚氧化乙稀； b. 5到8 0 %重量比填充劑，該填充劑係選自微晶性纖維 澱粉及糖類所組成之群； c. 0 . 1到4 %重量比二氧化矽； d. 0 . 1到1 . 5 %重量比抗氧化劑，該抗氧化劑係選自生育 BHA及BHT所組成之群； e. 0 . 1到6 %重量比第一潤滑劑，該第一潤滑劑係選自蠟 硬脂酸、礦物油、硬脂酸鹽及氫化植物油所組成之 以及 f . 0 . 0 5到1 %重量比第二潤滑劑，該第二潤滑劑係選自硬 其中親水性聚合物 其中調配物係被製 其中親水性聚合物 其包含替噚佳並 素 醇 類 群
    O:\56\56848.ptc 第1頁 2001.06.18. 026 585787 ____案號88100990 年6月（俨日 修不_ 六、申請專利範圍 脂酸#5、硬脂酸鎮及滑石所組成之群的基質組合。 7· —種延長釋放替Pf佳並（Tiagabine)調配物，含有4到 80宅克的替％佳（Tiagabine)或其鹽類，在基質中替嗜佳 並（1^&8813丨116)與15至80%重量親水性聚合物組合，其中 親水性聚合物係選自高分子量聚氧化乙烯及經丙基甲基纖 維素所組成之群，該調配物在服用後的平均2到8小時^ , 替噚佳並（Tiagabine)的平均最高血漿濃度為1〇到1〇〇〇 ng/mL，而在每24小時重複服用藥品到達穩定狀態條件 後，平均2 2到2 6小時間的替噚佳並（τ i a g a b i n e )平均最攸 血漿濃度為1到70 0 ng/mL。 民 8 ·如申睛專利範圍第7項的調配物，其中親水性聚合 是高分子量聚氧化乙浠。 9 ·如申請專利範圍第7項的調配物，其中親水性聚合 是羥丙基甲基纖維素。 口为 1 0 ·如申請專利範圍第7項的3周配物，其中親水性聚人 是羥丙基纖維素。 Α Ό物 11· 一種延長釋放口服替Pf佳並（Tiagabine)敍：劑，含古 4到80毫克的替噚佳（Tiagabine)或其鹽類，在基質中替㈣ 佳並（1^32&1)丨1^)與15至80%重量親水性聚合物組合，其= 親水性聚合物係選自高分子量聚氧化乙烯及經丙基甲基 維素所組成之群，該錠劑在服用後的平均2到8小時間,$ 噚佳並（1^&831^1^)的平均最高血漿濃度為1〇到1〇〇〇 替 ng/mL，而在每24小時重複服用藥品到達穩定狀態條件 後，平均22到26小時間替噚佳並（Tiagabine)的平均最^
    O:\56\56848.ptc 第2頁 簡· 06.18^ 585787 修正 _案號 88100990 六、申請專利範圍 血漿濃度為1到7 0 0 n g / m L。 1 2.如申請專利範圍第1 1項的延長釋放錠劑，其中親水 性聚合物是高分子量聚氧化乙烯。 1 3.如申請專利範圍第1 1項的延長釋放錠劑，其中親水 性聚合物是羥丙基曱基纖維素。
    O:\56\56848.ptc 第3頁 2001.06.18. 028
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872734B2 (en) 2000-10-20 2005-03-29 Abbott Laboratories Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
DE69618586T2 (de) * 1995-05-05 2002-09-05 Novo Nordisk As Tiagabinhydrochlorid enthaltendes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
AU8643698A (en) * 1997-08-01 1999-02-22 Elan Corporation, Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting

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