CZ20002675A3 - Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky - Google Patents
Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002675A3 CZ20002675A3 CZ20002675A CZ20002675A CZ20002675A3 CZ 20002675 A3 CZ20002675 A3 CZ 20002675A3 CZ 20002675 A CZ20002675 A CZ 20002675A CZ 20002675 A CZ20002675 A CZ 20002675A CZ 20002675 A3 CZ20002675 A3 CZ 20002675A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tiagabine
- composition
- group
- weight
- tablet
- Prior art date
Links
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 104
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 21
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 57
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 33
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 33
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 17
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 14
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012768 molten material Substances 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 2
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- -1 spray-dried lactose Chemical compound 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 210000003503 anal sac Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení popisuje tiagabinové prostředky, které mají při
podávání pacientům méně nežádoucích účinků.
Description
Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky
Oblast techniky
Vynález se týká tiagabinových prostředků, antiepileptických léčiv, s prodlouženým uvolňováním, které mají méně nežádoucích účinků a kratší dobu titrace dávky.
Dosavadní stav techniky
Tiagabin je používán pro kontrolu záchvatů při některých typech epilepsie. Nicméně, tiagabin někdy vyvolává nepříjemné vedlejší účinky, které mohou vést, pokud jsou závažné, k přerušení antiepileptické terapie sloučeninou. Některé nežádoucí účinky souvisejí s centrálním nervovým systémem a jsou spojeny se sníženou tolerancí léku. Příklady takových nežádoucích účinků jsou ataxie, závratě, bolesti hlavy, faryngitida a poruchy zraku a myšlení.
Pro minimalizaci nežádoucích účinků při terapii tiagabinem se léčba tiagabinem zahajuje malými dávkami a potom se tyto dávky pomalu a opatrně zvyšují (titrují) na optimální terapeutickou úroveň. Toto prodlužuje dobu nutnou pro dosažení terapeuticky optimální koncentrace tiagabinu v plasmě. Tato prodleva je nežádoucí nejen z důvodu oddálení kontroly záchvatů, ale také proto, že nežádoucí účinky se mohou objevit před dosažením optimální terapeutické koncentrace.
Farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním jsou v oboru dobře známé. Nicméně, takové prostředky jsou obvykle používány pro prevenci deaktivace léku ve střevním traktu před absorpcí do krevního řečiště, pro udržování konstantnější
koncentrace léku v krvi nebo pro umožnění podávání v delších intervalech.
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu zjistili, že podání tiagabinových prostředků s prodlouženým uvolňováním pacientům vyvolává méně nežádoucích účinků. Další výhodou je to, že prostředek s prodlouženým uvolňováním má také kratší nebo žádnou titrační fázi, což minimalizuje dobu nutnou pro dosažení kontroly záchvatů. Dále, prostředek s prodlouženým uvolňováním umožňuje snížení frekvence dávkování, například na podávání jednou za den.
Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním mohou být připraveny v několika formách, včetně matricových tablet a pelet tvořených mikročásticemi. Matricové tablety mohou obsahovat hydrofilní polymery jako je polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností nebo.
hydroxypropylmethylcelulosa. Volitelně mohou být přidána hydrofilní činidla, která budou modifikovat rychlost uvolňování aktivní složky.
Tiagabinové pelety tvořené mikročásticemi mohou být připraveny obalením léku hýdrofobními materiály, jako jsou vosky, glycerylbehenat, triglyceridy nebo směsi těchto materiálů. Opět mohou být přidána hydrofilní činidla, která budou modifikovat rychlost uvolňování aktivní složky. Výhodný proces obalování obsahuje suspendování léčiva v roztaveném materiálu a tvorbu malých sférických částic při kontaktu roztaveného materiálu s diskem rotujícím vysokou rychlostí. Vytvořené částice jsou potom ochlazeny pro ztuhnutí hydrofobních obalených částic.
«WSHW*?
• ·· · · ··
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje požadovaný profil uvolňování tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin hydrochlorid (12 mg, QD), ve srovnání s profilem okamžitého uvolňování (4 mg, TID).
Jedním provedením vynálezu je prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin kombinovaný v matrici s hydrofilním polymerem, jako je polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností (Polyox) nebo hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC). Výhodným polymerem je Polyox. Výhodnou formou prostředku je tableta. Ve volitelném provedení mohou být použita jiná hydrofilní činidla, jako je například hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylcelulosa, která modifikují rychlost uvolňování aktivní složky.
Jiným provedením vynálezu je prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin obalený v prostředku hydrofobním materiálem, jako je vosk, glycerylbehenat, triglyceridy nebo směsi těchto materiálů. Výhodným hydrofobním materiálem je glycerylbehenat. Výhodnou formou prostředku je kapsle. Ve volitelném provedení mohou být použita jiná hydrofilní činidla, jako je například hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylcelulosa, která modifikují rychlost uvolňování aktivní složky.
Ve výhodném provedení obsahuje prostředek s prodlouženým uvolňováním tiagabin ve formě tablety, ve které je tiagabin obalen glycerylbehenatem pomocí suspendování v roztaveném materiálu a tvorbou malých sférických částic při kontaktu roztaveného materiálu s diskem rotujícím vysokou rychlostí, s následným ochlazením částic a vložením částic do kapsle.
Způsob přípravy tablet
Pro přípravu solidních, tvarovaných dávkových forem z jemných částic nebo prášků obsahujících terapeutická činidla je obvykle nutné zpracovat prášky způsobem zvyšujícím jejich tekutost, kohesivitu a jiné charakteristiky, které umožní zpracování vzniklého materiálu běžnými způsoby, jako je obalování, tavení, tabletování atd., na vhodné jednotkové formy, ve kterých může být činidlo podáno pacientovi.
Pro modifikaci výchozích prášků nebo jiných materiálů ve formě částic byly vyvinuty různé procesy. Obvykle jsou prášky smíšeny s pojivém za vzniku větších permanentně volně tekutých aglomerátů nebo granulí, kde tyto postupy jsou společně označovány jako granulování. Například, postupy granulování za vlhka za použití rozpouštědla jsou obecně charakterizovány tím, že prášky jsou smíšeny s pojivém a zvlhčeny vodou nebo organickým rozpouštědlem za podmínek, které vedou ke vzniku vlhké granulované hmoty, ze které musí být potom odpařeno rozpouštědlo. Alternativně mohou být použity známé postupy granulování za sucha, v závislosti na schématech mletí, za dosažení vhodného stupně granulování.
Přímé lisování umožňuje, v omezených případech, jednodušší a ekonomičtější přípravu lisovaných dávkových forem. V takovém procesu je aktivní složka kombinována s pojivem-ředidlem nebo vehikulem, které má samo o sobě požadované vlastnosti nutné pro tabletování, jako je tekutost, vhodná distribuce velikosti částic, vazebná schopnost, přijatelný objem a hustotu a charakteristiky rozpouštění, takže výsledná směs může být přímo vložena do lisovacího přístroje nebo formy pro stlačení, bez předchozího granulování. Viz US 5273758, Shangraw;
Compressed Tablets by Direct Compression, Pharmaceutical
Dosage Forms, 2. vydání, svazek 1, str. 195-246 (1989).
Vhodné vehikulum pro přímé lisování musí být také vybráno tak, aby bylo kompatibilní s aktivním činidlem; aby bylo odolné vůči fyzikálním a chemickým změnám během času; aby bylo stabilní na vzduchu, odolné vůči vlhkosti a teplu; aby mělo dostatečnou kapacitu pro aktivní činidlo v dávkové formě; aby přijímalo barviva rovnoměrně, pokud je to žádoucí; a aby neinterferovalo s biologickou dostupností.
Mezi materiály používané v oboru, které v různé míře splňují požadavky kladené na vehikulum pro přímé lisování, patří materiály rozpustné ve vodě, jako jsou různé formy laktosy (například laktosa sušená postřikem, FastFlow laktosa, bezvodá laktosa), stejně jako sacharosa, dextrosa, manitol a maltodextrin, a relativně nerozpustné materiály, jako je mikrokrystalická celulosa (například Avicel), škrob, dihydrát fosforečnanu vápenatého a uhličitan vápenatý.
Nicméně, takové materiály, ačkoliv často tvoří relativně velkou část hmotnosti tabletového prostředku, aby bylo možno dosáhnou úplných výhod jejich kompresních vlastností, nejsou sami o sobě dostatečné pro regulaci rychlosti rozpadu dávkové formy nebo uvolňování léčiva a proto musí prostředek dále obsahovat různé další přísady umožňující takové dosažení kontroly rychlosti uvolňování, kde tyto přísady (za daných praktických omezení velikosti dávkové formy) mohou být použity pouze v nízkých koncentracích, při kterých není jejich efekt na kontrolu rychlosti zcela uspokojivý.
* · ·· · · ·· ·
Polyox je neiontový homopolymer vzorce -(-O-CH2-CH2-) n~, kde n je průměrný počet oxyethylenových skupin a je obvykle v rozsahu od asi 2000 do asi 100000. Jedná se o pryskyřici rozpustnou ve vodě, která je dostupná ve formě bílého prášku několika stupňů, které se liší profilem viskozity po rozpuštění ve vodě. National Formulary XVII, str. 1963-1964 (1990). Molekulové hmotnosti jsou v rozmezí od asi 100000 do asi 8000000, a odpovídají rozmezí viskozity pod 200 cps pro 5% vodný roztok pro polymery s nižší molekulovou hmotností a asi 7000 až 10000 cps pro 1% roztok polymerů s vyšší molekulovou hmotností. Polyethylenoxidové pryskyřice jsou komerčně dostupné pod obchodním jménem Polyox® od Union Carbide Corporation. Polyox® WSR 303 má průměrnou molekulovou hmotnost asi 7000000 a jeho 1% vodný roztok při 25 °C má viskozitu asi 7200 až 10000 cps, jak je měřena na Brookfield RVF, šnek č. 2 při 2 ot/min., a má pH 8 - 10.
Použití polyethylenoxid polymeru určité molekulové hmotnosti jako pojivového materiálu závisí na požadované rychlosti rozpadu nebo uvolňování v připravované dávkové formě. Obecně, polyethyleoxidové polymery s nízkou molekulovou hmotností, tj. mající molekulovou hmotnost do asi 300000, jako je například Polyox® N80, mohou být použity pro přípravu tablet, ze kterých je léčivo uvolňováno během relativně krátké doby. Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním mohou být připraveny z polymerů s vyšší molekulovou hmotností, například majících molekulovou hmotnost vyšší než asi 300000, zejména v rozsahu 2000000 až 7000000 (například Polyox® 303 a Polyox® WSR Coagulant). Předpokládá se, že směsi polymerů různých molekulových hmotností mohou být také použity jako matricové systémy pro dosažení požadovaných charakteristik uvolňování, a takové směsi mohou obsahovat příslušná množství různých
ft*· ftftftft ftftftft ·· ··· ftft ftftft ftft · • ftft ftftftft ftftftft • •ftft ftft ftft ftft ftft ftft polyethylenoxidových polymerů, aby bylo dosaženo požadovaného charakteru uvolňování.
Mezi další volitelné složky prostředků podle předkládaného vynálezu patří různá plniva, pojivá, činidla podporující rozpadavost, ředidla, hydrofilní polymery atd., včetně etherů celulosy, jako je HPMC, a voskových substancí, stejně jako sem patří malá množství různých kluzných činidel, jako je talek, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová nebo stearaty kovů atd., a barviva, sladidla, antioxidační činidla a podobně.
Mezi vhodná plniva patří mikrokrystalická celulosa, škroby a cukry jako je laktosa a manitol, které mohou být použity v množství od asi 5% do asi 80% směsi. Polymery s vysokou molekulovou hmotností, jako je například Polyox® 303 a Polyox® WSR Coagulant, mohou být použity v množství od asi 15% do asi 80% směsi. Hydrofilní polymery, jako je například hydroxypropylmethycelulosa nebo hydroxypropylcelulosa, mohou být použity v množství od asi 28% do asi 60% směsi. Oxid křemičitý může být použit v množství od asi 0,15% do asi 4% směsi. Jiná kluzná činidla, jako jsou vosky, hydrogenované rostlinné oleje, kyselina stearová, stearat vápenatý, stearat hořečnatý, minerální oleje a talek, například, mohou být použity v množství od asi 0,05% do asi 6% směsi. Antioxidační činidla, jako je vitamin Ε, BHA a BHT, například, mohou být použity v množství od asi 0,1% do asi 1,5 směsi.
Tiagabin, aktivní složka v předkládaném vynálezu, tvoří od asi 0,01 do asi 95% hmotnosti takového prostředku. Výhodný prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje od asi 0,5% do asi 30% hmotnostních tiagabinu a asi 15 až 80% hmotnostních volně tekutého, přímo lisovatelného polyethylenoxidového pojivového materiálu.
• · · · ·· *· • · · · • · · · • ti titi
Dávkové formy mohou být připraveny procesem přímého lisování; to znamená, že proces se skládá z následujících kroků: (i) smísení částic za sucha, kde uvedené částice jsou tvořeny z 15 až 80% hmotnostních, lépe z 20 až 60% hmotnostních, polyethylenoxidem, a z asi 0,5 až 30% hmotnostních tiagabinem, terapeutickým činidlem, a z dalších volitelných přísad, a (ii) zpracováním této směsi na lisovacím přístroji za použití dostatečného tlaku pro vznik jednotkové dávkové formy.
Léčivo může být použito v práškové, krystalické nebo jiné formě a obvykle nemusí být zpracováno na amorfní formu nebo na jinou granulovanou formu.
V jednom provedení jsou polyethylenoxid a léčivo a volitelně další přísady smíšeny za sucha, tj. za absence’ rozpouštědel nebo tepla, za vzniku volně tekutého materiálu, ve kterém je léčivo dobře dispergováno v polyethylenové matrici. Směs je potom vložena do, například, tabletovacího přístroje a je stlačena silou 0,5 až 10 tun pro přípravu tabletové dávkové formy. V takové tabletě je léčivo rovnoměrně rozloženo v pojivu tvořeném polyethylenoxidem a tableta neobsahuje zbytky rozpouštědla.
Termín tableta, jak je zde použit, označuje lisované těleso, které je složeno z mnoha jednotlivých částic, a zahrnuje pilulky, medicínské oplatky, jádra dražé, náplně kapslí, tavené formy a podobně.
V jiném provedení jsou hydrofobní přísada, jako je glycerylbehenat, včelí vosk, karnaubový vosk, triglyceridy a hydrogenované rostlinné oleje, a léčivo a volitelně další
složky smíšeny v tepelné míchačce. Materiál v roztavené formě se potom nechá kapat rychlostí asi 30 ml/min až 300 ml/min, lépe asi 100 ml/min, na disk rotující rychlostí asi 1000 až 5000 ot/min, lépe asi 3000 ot/min. Kapky odletující z disku tuhnou ochlazováním na vzduchu a sbírají se. Ve výhodném provedení je hydrofobním materiálem glycerylbehenat. Tyto částice jsou potom vloženy do želatinové kapsle za vzniku kapslí.
Termín kapsle, jak je zde použit, označuje želatinovou kapsli, která je naplněna jednotlivými částicemi vytvořenými z roztavené směsi tiagabinu a hydrofobních složek a dalších volitelných přísad.
Termín terapeutické léčivo nebo léčivo označuje jakoukoliv fyziologicky nebo farmakologicky aktivní substanci, která vyvolává lokální nebo systémové účinky u zvířat, mezi která patří teplokrevní savci, lidé, primáti atd.
Termín fyziologický, jak je zde použit, označuje podání léku za účelem dosažení normálních hladin a funkcí. Termín farmakologický označuje variace v reakci na dávku léku podanou hostiteli. Byly popsány prostředky, které mohu být použity jako vehikula pro různá lidská a zvířecí léčiva, zejména pro jejich orální podání, ale i pro jiné způsoby podání, jako je bukální, implantační, intranasální, ve formě arteficiální žlázy, rektální, cervikální, intrauterinní, oční, arteriální, venosní, ušní a podobně, a tyto prostředky mohou být vyrobeny způsobem podle předkládaného vynálezu.
·· ·· ·· ·♦ ·· ·· * · · « ·«·· · « · · ·*· ·»·» ···«
Sloučeninou podle předkládaného vynálezu může být tiagabin ve formě volné baze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, výhodně soli s HCI. Chemický název tiagabinu je kyselina (-)-(R)-1-[4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]nipekotinová. Pokud není uvedeno jinak, jsou použité chemické substance uvedeny v National Formulary nebo v U.S. Pharmacopeia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Matricové prostředky obsahující (Polyox)
Složky uvedené v tabulce byly míšeny ve V-míchačce po dobu asi 5-30 minut. Prášek byl potom stlačen do 300 mg tablet za použití tabletového lisu, při lisovací síle asi 500-3500 liber.
Byly připraveny čtyři různé směsi, jak jsou uvedeny dále, kde každá směs obsahovala různé množství tiagabinu na tabletu. A4, A12, A20 a A32 tablety obsahovaly 4, 12, 20 a 32 mg tiagabinu na tabletu, v příslušném pořadí.
| % prostředku | |||||
| Sl. | Název složky | A4 | A12 | A20 | A32 |
| 1 | Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102) | 32,1 | 28,7 | 25,3 | 20,2 |
| 2 | Koloidní oxid křemičitý,NF (Cab-O-Sil M5) | OO o | 1,4 | 2,0 | 2,9 |
| 3 | Vitamin E (dl-a-tokoferol), USP | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| 4 | Voda, přečištěná, USP (destilovaná) | zbytek | zbytek | zbytek | zbytek |
| 5 | Tiagabin, hydrochloridová sůl | 1,4 | 4,2 | 7,0 | 11,2 |
| 6 | Polyox WSR Coagulant (MW 5 MM). | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| 7 | Vosk, hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex K) | 5,0 | 5,0 | 5, 0 | 5,0 |
| 8 | Stearan hořečnatý, NF, jemný prášek | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
·· ·· • · · • ·· ·· ·· ·· ··
Příklad 2: Matricové prostředky obsahující HPMC
Složky uvedené v tabulce byly míšeny ve V-míchačce po dobu asi 5-30 minut. Prášek byl potom stlačen do 300 mg tablet za použití tabletového lisu, při lisovací síle asi 500-3500 liber.
Byly připraveny dvě různé směsi, jak jsou uvedeny dále, kde každá směs obsahovala různé množství tiagabinu na tabletu. F1 a F2 tablety obsahovaly 28 a 14 mg tiagabinu na tabletu, v příslušném pořadí.
| % prostředku | |||
| Sl. | Název složky | F-l | F-2 |
| 1 | Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102) | 54,7 | 59,4 |
| 2 | Koloidní oxid křemičitý, NF (Cab-O-Sil M5) | 0,5 | 0,5 |
| 3 | Vitamin E (dl-a-tokoferol) | 0,5 | 0,5 |
| 4 | Tiagabin HCI Tablet Pre-Mix* | 9,3 | 4,7 |
| 5 | Hydroxypropylmethylcelulosa (K15M nebo K100M) | 30,0 | 30,0 |
| 6 | Vosk, hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex K) | 5, 0 | 5,0 |
*Pre-Mix obsahuje 82% tiagabin-HCl a 18% SÍO2
Příklad 3: : Další matricové prostředky obsahující Polyox
Složky uvedené v tabulce byly míšeny ve V-míchačce po dobu asi 5-30 minut. Prášek byl potom stlačen do 300 mg tablet za použití tabletového lisu, při lisovací síle asi 500-3500 liber.
Byly připraveny tři různé směsi, jak jsou uvedeny dále, kde každá směs obsahovala různé množství tiagabinu na tabletu.
Z každé směsi byly připraveny tablety, kde každá tableta obsahovala 10 mg tiagabinu na tabletu.
·· «» • · 0 0 • 00 • 0 · • · 0 •000 ··
0·
0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
00 ·· • 0· · • 0· ♦
0 0 0 · • 0 0 ·
00
Tablety z tohoto příkladu byly použity pro testy in vivo popsané v příkladu 6.
| % na tabletu | ||||
| sl. | Název složky | šarže- 172 | šarže- 173 | šarže- 174 |
| 1 | Celulosa (Avicel PH 102) | 70,7 | 25, 7 | 30,3 |
| 2 | Tiagabin HCI Tablet Pre-Mix* | 9,4 | 9,4 | 4,7 |
| 3 | polyethylenoxid (Polyox WSR 303) | 15, 0 | 60,0 | 60,0 |
| 4 | Vosk, hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex K) | 5,0 | 5, 0 | 5,0 |
| 100,0 100,0 . 100,0 |
*Pre-Mix obsahuje 82% tiagabin-HCl a 18% SÍO2
Příklad 4: Prostředky tvořené mnoha částicemi obsahující hydrofobní přísady
Složky uvedené v následující tabulce byly smíšeny v tepelné míchačce a roztavený materiál byl po kapkách rychlostí 100 ml/min. nanášen na disk rotující rychlostí 3000 rpm. Kapky odlétávající z disku byly ochlazovány vzduchem a ztuhlé částice byly odebírány.
Byly připraveny dvě různé směsi, jak jsou uvedeny dále, kde každá směs obsahovalo jiné množství tiagabinu na hmotnostní jednotku materiálu ve formě částic. F3 a F4 tablety obsahovaly 5 a 21 mg tiagabinu, v příslušném pořadí, na 100 mg částic.
| % na tabletu | |||
| Složka č. | Název | F-3 | F-4 |
| 1 | Glycerylbehenat, Compritol 888 ATO | 93,1 | 74,0 |
| 2 | Vitamin E (d-a-tokoferol) | 0,5 . | 0,5 |
| 3 | Tiagabin HCI Tablet Pre-Mix* | 6,4 | 25,5 |
Příklad 5: Profily rozpouštění různých tiagabinových prostředků
• * » 0 00 • 0 0 0 « 0 0
0« 0 · 0 * • 0 * 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0 • 0 «0 00 ··
Referenční prostředky s okamžitým uvolňováním a prostředky připravené v příkladech 1-3 byly testovány v rozpouštěcí míchačce s více polohami, jak je popsána například v USP str. 1244, která byla vybavena Teflonovou míchací lopatkou (50 ot/min.) v každé se šesti nádob. Rozpouštěcí medium se skládalo z 900 ml odvzdušněné a destilované vody o teplotě 37 °C ± 0,5 °C. Tableta byla postupně namáčena do každé nádoby. Míšení a odpočítání času (čas nula) začalo po dopadnutí první tablety na dno nádoby (pod lopatku).
V pravidelných intervalech byly odebírány z každé nádoby alikvoty testovaného roztoku, v pořadí, ve kterém byly tablety původně namáčeny, za použití kanyly z nerez oceli. Alikvoty byly odebírány z místa uprostřed mezi povrchem rozpouštěcího media a vrchním okrajem lopatky a ne méně než 1 cm od jakékoliv stěny nádoby. Množství tiagabinu v každé nádobě bylo vypočítáno srovnáním se standardními roztoky za použití HPLC. Profily rozpouštění prostředků z příkladů 1-3, výše, jsou uvedeny v grafech 1-3, dále.
Graf 1 ukazuje kumulativní množství tiagabinu rozpuštěné během delšího časového období z prostředku obsahujícího matrici pro prodloužené uvolňování využívající polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností.
tit ·· ti· «
ti· ti* ti ti ti· • · · • · • ti • tititi • ti • ti ti· • ti ti*
Bti • ti ·· · • ti · ti ti * • ti · ·· ··
Graf 1: Profil rozpouštění tiagabinu v Polyoxu
Tiagabin HCl ER tablety-Polyox WSR 303 60%, 300 mg
Graf 2 ukazuje kumulativní množství tiagabinu rozpuštěné během delšího časového období z prostředku obsahujícího matrici pro prodloužené uvolňování využívající hydroxypropylmethylcelulosy.
Graf 2: Profil rozpouštění tiagabinu v HMPC
Tiagabinové tablety s prodlouženým uvolňováním (10 mg) Profil rozpouštění ve vodě, 37 °C, 50 rpm
sr •T^víXWwrwfMíXX^s^VvSJxSWw?·^*-^^J'<
Graf 3 ukazuje kumulativní množství tiagabinu rozpuštěné během delšího časového období z prostředku s prodlouženým uvolňováním využívajícím multičásticový systém
Graf 3: Profil rozpouštění tiagabinu v multičásticovém systému Tiagabinový prostředek s prodlouženým uvolňováním Voda, 37 °C, 50
Jak ukazují grafy 1-3, maximálně 80% tiagabinu se uvolní do 5 hodin. Naopak, bylo zjištěno, že ve standardních tiagabinových prostředcích s okamžitým uvolňováním (Gabitriltm, Novo-Nordisk) se uvolní více než 80% léku během 60 minut nebo méně.
Příklad 6: In vivo srovnání mezi tiagabinovým prostředkem s prodlouženým uvolňováním a prostředkem s okamžitým uvolňováním
Několik prostředků obsahující polyethylen oxid s vysokou molekulovou hmotností bylo srovnáváno v testech biologické dostupnosti u člověka a bylo zjištěno, že jsou biologicky ekvivalentní dávkové formě s okamžitým uvolňováním. Jedna tiagabinová tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující 10 mg byla podána 16 zdravým jedincům mužského pohlaví na lačno.
i6
Z těchto jedinců 13 jedinců dokončilo studii. Souhrn farmakokinetických výsledků (průměr ± SD) je uveden v následující tabulce. Farmakokinetické profily ukázaly významné snížení Cmax a zvýšení tmax pro prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Farmakokinetické profily prostředků s prodlouženým uvolňováním srovnávané s kontrolou (Gabitriltm)
| Režim | Cmax (mg/ml) | Tmax (hod . ) | AUCo (mg.hod./ml) | ti/2 (hod) + |
| šarže 172 | 70,8+10,8* | 3,7+0,6* | 1283+279 | 9,1 |
| šarže 173 | 60,7+10,6* | 6,8+5,3* | 1266+268** | 9,7 |
| šarže 174 | 54,8+8,8* | 8,1+3,5* | 1320+272 | 11,2 |
| gabitrilová kontrola | 241,3+59,1 | 0,7+0,2 | 1387+277 | 9,5 |
+ harmonický průměr * statisticky významný rozdíl vzhledem ke kontrole (p 0,05) ** statisticky významný rozdíl vzhledem ke kontrole (p 0,05) pouze pro analýzu log-transformované AUCo.
Nicméně, a neočekávaně, počet nežádoucích účinků pozorovaných během klinické studie, zejména nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem, byl nižší než pro prostředky s okamžitým uvolňováním (viz tabulku uvedenou dále). Profil nežádoucích účinků pozorovaný pro tiagabinové prostředky s okamžitým uvolňováním odpovídá profilům pozorovaným pro tyto typy prostředků v jiných klinických studiích. Tato data naznačují, že prostředky s prodlouženým uvolňováním umožňují srovnatelnou terapii s nižším výskytem nežádoucích účinků.
• · ·· · ·· * • · · ··· · · · • ·· · · · · · ·· ·· · · · ·
Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dvou nebo více jedinců v jakémkoliv režimu podávání tiagabinu
| Prostředek s | prodlouženým | uvolňováním: | tiagabinová | tableta, |
| 10 mg | ||||
| Nežádoucí | šarže-172 | šarže-173 | šarže-174 | referenční |
| účinek | N = 15 | N = 15 | N = 14 | prostředek N = 15 |
| Ataxie | 0 | 0 | 0 | 2 (13,3%) |
| Závrať | 2 (13,3%) | 0 | 0 | 11 (73,3%) |
| Bolesti hlavy | 2 (13,3%) | 3 (20,0%) | 2 (14,3%) | 1 (6,7%) |
| Psychické poruchy | 0 | 0 | 0 | 5 (33,3%) |
| Pharyngitis | 2 (13,3%) | 1 (6,7%) | 0 | 1 (6,7%) |
| Poruchy zraku | 0 | 0 | 0 | 2 (13,3%) |
| 1 v každém případě byl tento účinek považován za účinek nesouvisející s tiagabinem |
Příklad 7: Další in vivo srovnání tiagabinových prostředků s prodlouženým uvolňováním a okamžitým uvolňováním
Tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující 12 mg tiagabinu, hydrochloridové soli (prostředek A12, příklad 1) byla srovnávána s 4 mg tabletou s okamžitým uvolňováním. Tableta s prodlouženým uvolňováním byla podávána každé ráno po dobu 5 dnů na lačno a tableta s okamžitým uvolňováním byla podávána každých 8 hodin po dobu 5 následujících dnů, nezávisle na jídle.
•ti'» X. .'^**-’β»ΓΜΤ>·'νΓ«’ίί»'^*.’>7Ν«ν«Γ’Λ*«''<·’*··'ΜΤΖ>» ,·\Λ5
1.ΊΗΛί>ϋ'^ΚΛ4·ΙΜΜΜίΐ.Ιί·ίΙ·Μ'.Ι·.Ι·.Ι1ΜΗΒΒ·Ι99?^Ρί!???
WWSSS5H!
♦ 9 • · • · • 9
Ve dvou stadiích bylo testováno celkem 14 zdravých jedinců. V prvním stadiu byla sedmi jedincům podávána tableta s prodlouženým uvolňováním a sedmi jedincům byla podávána tableta s okamžitým uvolňováním po dobu 5 dnů. Mezi poslední dávkou stadia 1 a první dávkou stadia 2 byl vylučovací interval 7 dnů. Ve stadiu 2 byla sedmi jedincům, kteří ve stadiu 1 dostávali tabletu s prodlouženým uvolňováním, podávána tableta s okamžitým uvolňováním a sedmi jedincům, kteří ve stadiu 1 dostávali tabletu s okamžitým uvolňováním, podávána tableta s prodlouženým uvolňováním.
Vzorky krve pro stanovení plasmatických koncentrací tiagabinu byly odebírány 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 16,5, 17, 18, 19, 20, 22 a 24 hodin po ranní dávce v den 5 v každém cyklu. Další vzorky krve byly odebírány před ranní dávkou ve dny 1, 3 a 4 v každém cyklu.
Vzorky krve byly umístěny v ledové lázni a byly chráněny před světlem. Plasma byla připravena z plné krve během 1 hodiny po odběru odstředěním za chladu a byla skladována ve zmrazeném stavu (<20 °C) .
Plasmatické koncentrace tiagabinu byly stanoveny za použití kapalinové chromatografie s tandemovou detekcí hmotnostní spektrometrií (LC/MS/MS). methylový analog tiagabinu byl použit jako vnitřní standard.
Souhrn farmakokinetických výsledků (průměr ± SD) je uveden v následující tabulce. Farmakokinetické profily ukázaly významné snížení Cmax a zvýšení tmax pro prostředky s prodlouženým uvolňováním.
| Režim | Cmax (mg/ml) | Tmax (hod . ) | AUCo-24 (ng hod./ml) | Cmin (ng/ml) |
| Prodloužené uvolňování | 84,0126,1* | 4,715,2* | 13541551 | 34,5121,3 |
| Okamžité uvolňování | 105,3117,0 | 1,6+1,1* | 15731311 | 37,4111,0 |
* statisticky významný rozdíl vzhledem k tabletě s okamžitým uvolňováním (P = 0,0069).
Předkládaný vynález se týká prostředků s prodlouženým uvolňováním obsahujících tiagabin a jeho soli. Konkrétně je obsažen v předkládaném vynálezu prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahujících hydrochloridovou sůl tiagabinu určený pro orální podání savcům, zejména lidem. Výhodné tiagabinové prostředky umožňují dosažení prodlouženého uvolňování při orální podání lidem a obsahují od přibližně 4 do přibližně 80 mg tiagabinu nebo jeho soli, a při podání uvedených prostředků je dosaženo průměrné maximální plasmatické koncentrace tiagabinu od přibližně 10 do 1000 ng/ml průměrně asi od 2. do
8. hodiny po podání, a je dosaženo průměrné minimální plasmatické koncentrace tiagabinu od přibližně 1 do 700 ng/ml od průměrně asi 22. do 26. hodiny při opakovaném podávání každých 24 hodin za dosažení rovnovážného stavu.
Prostředek s prodlouženým uvolňováním mající profil uvolňování uvedený výše obsahující tiagabin může být smísen v matrici s hydrofilním polymerem vybraným ze skupiny skládající se z polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosy.
Prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin může obsahovat tiagabin ve formě obalené hydrofobním • ·
materiálem, který je vybrán ze skupiny skládající se z vosků, glycerylbehenatu, triglyceridů a jejich směsí.
Jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu je tiagabinová tableta pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje od přibližně 4 do přibližně 80 mg tiagabinu nebo jeho soli, a při podání uvedené tablety je dosaženo průměrné maximální plasmatické koncentrace tiagabinu od přibližně 10 do 1000 ng/ml průměrně asi od 2. do 8. hodiny po podání, a je dosaženo průměrné minimální plasmatické koncentrace tiagabinu od přibližně 1 do 700 ng/ml od průměrně asi 22. do 26. hodiny při opakovaném podávání každých 24 hodin za dosažení rovnovážného stavu.
Tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin může obsahovat v matricf hydrofilní polymer vybraný ze skupiny skládající se z polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosy.
Tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující tiagabin může obsahovat tiagabin ve formě obalené hydrofobním materiálem, který je vybrán ze skupiny skládající se z vosků, glycerylbehenatu, triglyceridů a jejich směsí.
'Ζα^-^ΡΤύ
Claims (24)
- Patentové nároky1. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj íc i se t í m, že obsahuje tiagabin kombinovaný v matrici s hydrofilním polymerem vybraným ze skupiny skládající se z polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosy.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností.
- 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě tablety.
- 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylmethylcelulosa.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě tablety.
- 6. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj íc i se t i m, že obsahuje tiagabin opouzdřený hydrofobním materiálem, který je vybrán ze skupiny skládající se z vosků, glycerylbehenatu, triglyceridů a jejich směsí.
- 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobním materiálem je glycerylbehenat.
- 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že hydrofobní materiál vybraný z glycerylbehenatu je ve formě kapsle, ve které je tiagabin opuzdřen glycerylbehenatem pomocí suspendování léku v roztaveném materiálu a tvorbou malých sférických částic, které vznikají při kontaktu materiálu s diskem rotujícím vysokou rychlostí, a s následným ochlazením částic a následným vytvořením kapsle.
- 9. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj íc í se t í m, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostních tiagabinu, který je obsažen v matrici obsahující:a. asi 15 až 80% hmotnostních polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností;b. asi 5 až 80% hmotnostních plniva vybraného ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulosu, škrob a cukry;c. asi 0,1 až 4% hmotnostní oxidu křemičitého;d. asi 0,1 až 1,5% hmotnostních konzervačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující tokoferol, BHA a BHT;e. asi 0,1 až 6% hmotnostních prvního kluzného činidla vybraného ze skupiny zahrnující vosk, kyselinu stearovou, minerální olej, stearat a hydrogenovaný rostlinný olej; af. asi 0,05 až 1% hmotnostní druhého kluzného činidla vybraného ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, stearan vápenatý a talek.
- 10. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostních tiagabinu, který je obsažen v matrici obsahující:a. asi 28 až 60% hmotnostních hydrofilního polymeru vybraného ze skupiny zahrnující HPMC a hydroxypropylcelulosu;b. asi 5 až 80% hmotnostních plniva vybraného ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulosu, škrob a cukry;c. asi 0,1 až 4% hmotnostní oxidu křemičitého;·» ·* • φ · · φ φφ φ φ * φ φ · φφφφ ·· φφ φφ φ φ » · φ ♦ 99Φ Φ · 9Φ Φ Φ ·ΦΦ 99 9 9 9 99 9 9 99·9 99 9 9 99 9 99d. asi 0,1 až 1,5% hmotnostních konzervačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující tokoferol, BHA a BHT;e. asi 0,1 až 6% hmotnostních prvního kluzného činidla vybraného ze skupiny zahrnující vosk, kyselinu stearovou, minerální olej, stearat a hydrogenovaný rostlinný olej; af. asi 0,05 až 1% hmotnostní druhého kluzného činidla vybraného ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, stearan vápenatý a talek.
- 11. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostních tiagabinu, který je obalen v prostředku obsahuj ícím:a. asi 50 až 99,5% hmotnostních hydrofobní přísady vybrané ze skupiny zahrnující glycerylbehenat, včelí vosk, karnaubový vosk, triglyceridy a hydrogenovaný rostlinný olej;b. asi 0,1 až 4% hmotnostních oxidu křemičitého;c. asi 0,1 až 1,5% hmotnostních konzervačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující tokoferol, BHA a BHT.
- 12. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje asi 4 až asi 80 mg tiagabinu nebo jeho soli, kde při podání uvedeného prostředku je dosaženo průměrné maximální plasmatické koncentrace tiagabinu od asi 10 do 1000 ng/ml průměrně asi od 2. do 8. hodiny po podání, a je dosaženo průměrné minimální plasmatické koncentrace tiagabinu od asi 1 do 700 ng/ml od průměrně asi 22. do 26. hodiny při opakovaném podávání každých 24 hodin za dosažení rovnovážného stavu.
- 13. Prostředek s prodlouženým uvolňováním podle nároku 12 vyznačující se tím, že obsahuje tiagabin kombinovaný v matrici s hydrofilním polymerem vybraným ze·· ·· • · · · • ·♦ » · · • · · • · · · · · ·· ·· * ·* · • · ·♦ ♦ · · · • ·· · > * ♦ « ♦ • » ♦ « ·* • ·· skupiny skládající se z polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosy.
- 14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností.
- 15. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě tablety.
- 16. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylmethylceiulosa.
- 17. Prostředek s prodlouženým uvolňováním podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje tiagabin obalený hydrofobním materiálem, který je vybrán ze skupiny skládající se z vosků, glycerylbehenatu, triglyceridů a jejich směsí.
- 18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že hydrofobním materiálem je glycerylbehenat.
- 19. Tableta pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje asi 4 až asi 80 mg tiagabinu nebo jeho soli, kde při podání uvedené tablety je dosaženo průměrné maximální plasmatické koncentrace tiagabinu od asi 10 do 1000 ng/ml průměrně asi od 2. do 8. hodiny po podání, a je dosaženo průměrné minimální plasmatické koncentrace tiagabinu od asi 1 do 700 ng/ml od průměrně asi22. do 26. hodiny při opakovaném podávání každých 24 hodin za dosažení rovnovážného stavu.♦ ·· ·· » · · · • ·* • · · · • · * »·· · ·· <· ·· ti · · · • ··♦ • ·· ti· ti ·♦ · ·· ·· titi
- 20. Tableta s prodlouženým uvolňováním podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje tiagabin kombinovaný v matrici s hydrofilním polymerem vybraným ze skupiny skládající se z polyethylenoxidu s vysokou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosy.
- 21. Tableta s prodlouženým uvolňováním podle nároku 20, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je polyethylenoxid s vysokou molekulovou hmotností.
- 22. Tableta s prodlouženým uvolňováním podle nároku 20, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylmethylcelulosa.
- 23. Tableta s prodlouženým uvolňováním podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje tiagabin obalený hydrofobním materiálem, který je vybrán ze skupiny skládající se z vosků, glycerylbehenatu, triglyceridů a jejich směsí.
- 24. Prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že hydrofobním materiálem je glycerylbehenat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002675A CZ20002675A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002675A CZ20002675A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002675A3 true CZ20002675A3 (cs) | 2000-12-13 |
Family
ID=5471384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002675A CZ20002675A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002675A3 (cs) |
-
1999
- 1999-01-22 CZ CZ20002675A patent/CZ20002675A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100402021C (zh) | 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物 | |
| KR101094231B1 (ko) | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| US20100034876A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| EP2040684B1 (en) | Multiple unit tablets | |
| KR100315618B1 (ko) | 베타-페닐프로피오페논유도체의지연방출성미세정제 | |
| KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
| US20070053980A1 (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects | |
| EP3697392B1 (en) | Tablets comprising tamsulosin and solifenacin | |
| KR101002583B1 (ko) | 서방성 고형 제제의 제조방법 | |
| JP2001511450A (ja) | チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物 | |
| US20030206952A1 (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects | |
| EP2277511B1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| CZ20002675A3 (cs) | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky | |
| AU2002325404B2 (en) | Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects | |
| KR20180101307A (ko) | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 | |
| WO2024211882A1 (en) | Stable compositions of rilpivirine hcl in combination with other anti-retroviral agents | |
| EP3750527A1 (en) | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same | |
| MXPA00007190A (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects | |
| WO2015150948A1 (en) | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof | |
| HK1169309B (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application |