SK3302004A3 - Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky - Google Patents
Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky Download PDFInfo
- Publication number
- SK3302004A3 SK3302004A3 SK330-2004A SK3302004A SK3302004A3 SK 3302004 A3 SK3302004 A3 SK 3302004A3 SK 3302004 A SK3302004 A SK 3302004A SK 3302004 A3 SK3302004 A3 SK 3302004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- water
- composition according
- weight
- insoluble
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 58
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 56
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 48
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 26
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 22
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 22
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 20
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 18
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 16
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 claims description 10
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 26
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 12
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 37
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- -1 adhesion Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002484 anti-cholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka tuhých liekových foriem s riadeným uvoľňovaním pre pevné liečivá, predovšetkým určené na orálne podanie. Vynález sa týka dvojzložkového systému, ktorý zaisťuje riadené uvoľňovanie aktívnej zložky a z tohto dôvodu sa podáva jednotná dávka jedenkrát alebo dvakrát denne.
Doterajší stav techniky
Výhody dodávania liečiv kontrolovaným spôsobom boli popísané v literatúre (napr. Khan, M.Z.I., Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (1995) (1037 až 1070). Dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním dovoľujú liečivu uvoľňovať sa v optimálnych množstvách, s minimom nežiadúcich vedľajších efektov v dlhodobej perióde, čím sa predchádza potrebe mnohonásobného podania. Nie je prekvapujúce, že dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním prenikajú do odboru v oblasti technológií dodávajúcich liečivá. Veľký počet systémov dodávajúcich lieky, ktoré by mali uvoľňovať dostatočné množstvo liečiva kvôli počiatočnej absorpcii do živého organizmu, nasledované riadeným uvoľňovaním na predížené/neustále pôsobenie počas určitej doby, je popísané napríklad:
• medzinárodný patent WO 9 641 617 popisuje tablety, ktoré obsahujú dve vrstvy: 1) vrstva obsahujúca farmaceutický aktívne činidlo v odvodenej, vo vode rozpustnej forme, kombinované s internou substanciou na prenos liečebnej látky (excipientom), ktorá umožňuje ošetrenie a okamžité uvoľňovanie aktívnej zložky a 2) vrstva obsahujúca rovnakú aktívnu zložku ako vrstva 1), ale v menej rozpustnej, nederivatizovanej forme, spoločne s internou substanciou na prenos liečebnej látky (excipientom, ktorá umožňuje ošetrenie a ktorá upravuje uvoľňovanie liečiva; následkom toho je aktívna zložxa uvoľňovaná z rôznych vrstiev rôznou rýchlosťou • patent US 5 164 193 (EP 468 436) popisuj e základ tabliet, obsahujúci dva prášky : A) prášok obsahujúci kombináciu aktívnej zložky, olejové zložky a vo vode nerozpusteného polyméru a B) prášok obsahujúci kombináciu aktívnej zložky a vo vode rozpustného polyméru • patent US 6 083 533 popisuje vrstvené tablety s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahujú základné vrstvy s aspoň jednou poťahovou vrstvou, charakterizovanou gradientom hrúbky a schopnosťou kontrolovať rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky ako výsledok narušovania kvapaliny • patent US 6 183 778 popisuje farmaceutické tablety schopné uvoľňovať jedno alebo viacero liečiv s rôznymi rýchlosťami uvoľňovania vďaka tomu, že obsahujú aspoň tri vrstvy; prvá vrstva kontroluje rýchlosť uvoľňovania liečivej substancie vďaka bobtnaniu alebo rozpúšťaniu, umožňujúcemu okamžité alebo riadené uvoľňovanie liečiva, druhá vrstva kontroluje rýchlosť uvoľňovania liečiva substancie kvôli bobtnaniu, erózii alebo gélovaniu, umožňujúce riadené uvoľňovanie liečivej substancie a tretia vrstva, čiastočne poťahujúca jeden alebo viacero voľných povrchov, umožňuje schopnosť nafúknuť sa, erodovať alebo vytvoriť gél, pokial sa dostane do kontaktu s vodnou kvapalinou • patent US 6 294 199 popisuje spôsob ošetrenia bakteriálnych infekcií tabletami, ktoré uvoľňujú modifikovaný amoxycilín a obsahujú časť formulovaného amoxycilínu s farmaceutickými internými substanciami na prenos liečebnej látky (excipienty), ktoré dovoľujú okamžité uvoľňovanie liečiva; zostávajúca časť amoxycilínu je formulovaná s farmaceutickými excipientami, ktoré dovoľujú pomalé uvoľňovanie liečivej substancie.
Jeden z velkých problémov spojených s riadeným uvoľňovaním z dávkovacích foriem, popisovaný v týchto a v iných patentoch a vedeckej literatúre, je všeobecne možnosť nekontrolovaného uvoľňovania liečivej látky z liekovej formy. Väčšina z týchto systémov neposkytuje mechanizmus minimalizácie nebezpečenstva nekontrolovaného uvoľňovania liečivej látky z liekovej formy, vážne poškodiť
Predkladaný vynález ktorý môže a prijateľnosť.
pacientovu bezpečnosť poskytuje terapeutický efekt v predĺženom časovom intervale s minimalizovaným rizikom nekontrolovaného uvoľňovania vďaka mechanizmu riadeného uvoľňovania aktívnej zložky z dávkovacej formy. Zmenou pomeru dvoch zložiek obsiahnutých v predkladanom systéme môže byť dosiahnutá ideálna rýchlosť uvoľňovania s maximálnou úľavou pre pacienta, s minimálnym nebezpečenstvom vedľajších efektov a/alebo toxicity.
Riadený systém uvoľňujúci liečivo požaduje sofistikované technológie, ktoré nie sú dostupné v štandartnom vybavení. Naproti tomu spôsob výroby a technológia, opísané v predkladanom vynáleze, obsahuje štandardné technológie a vybavenie, obvykle používané na výrobu dlho užívaných dávkovacích foriem.
Biopharmaceutics Classification Scheme (BCS) rozčleňuje liečivé substancie do štyroch základných skupín podlá ich rozpustnosti a schopnosti prestúpiť do plazmy cez gastrointestinálnu stenu (napríklad v Dressman, J.B. a kol.,
Pharm.Res. 15 (1)(1998) 11 až 22). Liečivé substancie náležiace do Triedy I sú vysoko rozpustné a vysoko prestupné (permeabilné). Liečivé substancie náležiace do Triedy II sú zle rozpustné a vysoko priepustné. Liečivé substancie náležiace do Triedy III sú vysoko rozpustné a zle prestupné, pričom substancie náležiace do Triedy IV sú zle rozpustné a zle prestupné liečivá.
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť tuhé orálne liekové formy s riadeným uvolňovaním a s minimalizovaným nebezpečenstvom nekontrolovaného uvoiňovania liečivej látky z liekovej formy a vedľajších efektov. Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť širokej verejnosti použiteľnú možnosť, nezávislú na rozpustnosti a priepustnosti (permeabilite) liečivej substancie.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt predkladaného vynálezu poskytuje tuhé orálne liekové dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním, obsahujúce dve zložky, pričom:
I. prvá zložka obsahuje granule obsahujúce farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceuticky prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou prestupným polymérnym materiálom; a
II. druhá zložka obsahuje zmes farmaceutický aktívneho činidla a aspoň 2% hmotnostnými vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
Iný aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob prípravy tuhej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním zahŕňajúci dve zložky pričom:
I. prvá zložka obsahuje granule obsahujúce farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceutický prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou prestupným polymérnym materiálom; a
II. druhá zložka obsahuje zmes farmaceuticky aktívneho činidla a aspoň 2% hmotnostnými vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob minimalizácie nekontrolovaného obsahujúci podanie pacientovi dávkovaciu formu s riadeným zahrňujúcej dve zložky, pričom:
I uvolňovanía účinnej látky, podlá jeho potreby tuhú uvoľňovaním účinnej látky prvá zložka obsahuje granule obsahujúce farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceuticky prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou materiálom; a
II. druhá zložka obsahuje zmes činidla a aspoň 2% hmotnostné vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
prestupným polymérnym farmaceuticky aktívneho
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje použitie v príprave tuhej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním farmaceutický aktívneho činidla pacientovi podľa jeho potreby:
I. granule obsahujúce farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceutický prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou prestupným polymérnym materiálom; a
II. farmaceutický aktívne činidlo a aspoň 2% hmotnostné vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje postup na výrobu tuhej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním zahrňujúci kombinácie:
I. prvej zložky obsahujúcej granule, ktoré obsahujú farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceutický prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou prestupným polymérnym materiálom; a
II. druhej zložky obsahujúcej zmes farmaceutický aktívneho činidla a aspoň 2% hmotnostné vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
Hoci je predkladaný vynález široko definovaný vyššie, nie je tým nijako obmedzený a zahrňuje vyhotovenia, ktoré sú ilustrované nasledujúcimi príkladmi.
Prehľad obrázkov na výkrese
Na obr.l je graf, zobrazujúci riadené uvoľňovanie s použitím dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom 8 hodín v zmesi fosfátového pufra (pH 6,8). Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívne zložky, diklofenak sodný, obsiahnutý v dávkovacej forme je zle rozpustný a vysoko prestupný (Trieda II, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.2 je graf, zobrazujúci riadené uvoľňovanie pri použití dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla. Testy rozpustenia bolí uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (ph 6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hocnoty zo 6 tabliet.
Farmaceutický aktívna zložka, diklofenak sodný, obsiahnutý v dávkovacej forme, je zle rozpustný a vysoko prestupný (Trieda II, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.3 je graf zobrazujúci riadené uvolňovanie s použitím dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu a/alebo lipidu/lipidickej zložky. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použití USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH
6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, diklofenak sodný, obsiahnutý v dávkovacej forme, je zle rozpustný a vysoko prestupný (Trieda II, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.4 je graf zobrazujúci riadené uvoľňovanie s použitím dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje vplyv vo vode rozpustného excipientu v granuli a/alebo vo vode nerozpustného excipientu v tabletách. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH
6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložky, diklofenak sodný, obsiahnutý v dávkovacej forme, je zle rozpustný a vysoko prestupný (Trieda II, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.5 je graf, zobrazujúci riadené uvolňovanie s použitím formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH 6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, torasemid, obsiahnutý v dávkovacej forme, je vysoko rozpustný a vysoko prestupný (Trieda I, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.7 je graf, zobrazujúci riadené uvoľňovanie pri použití dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu a/alebo lipidu/lipidickej zložky. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH
6,8) 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, torasemid, obsiahnutý v dávkovacej forme, je vysoko rozpustný a vysoko prestupný (Trieda I, podľa Biopharmaceutics Classificaton System).
Na obr.8 je graf, zobrazujúci riadené uvoľňovanie počas použitia dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH 6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, ranitidín (vo forme ranitidín hydrochloridu), obsiahnutý v dávkovacej forme, je vysoko rozpustný a zle prestupný (Trieda III, podlá Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.9 je graf, zobrazujúci riadené uvolňovanie pri použití dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH 6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, ranitidín (vo forme ranitidín hydrochloridu), obsiahnutý v dávkovacej forme, je vysoko rozpustný a zle prestupný (Trieda III, podľa Biopharmaceutics Classification System).
Na obr.10 je graf, zobrazujúci riadené uvoľňovanie pri použití dávkovacej formy predkladaného vynálezu. Zobrazuje riadenie uvoľňovacej rýchlosti ako zmenu množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu a/alebo lipid/lipidickej zložky. Testy rozpustenia boli uskutočnené s použitím USP aparatúry I pri 150 ot./min. Prvých 30 minút bol uvoľňovací profil testovaný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,5) a potom v zmesi fosfátového pufra (pH
6,8) počas 8 hodín. Údaje reprezentujú priemerné hodnoty zo 6 tabliet. Farmaceutický aktívna zložka, ranitidín (vo forme ranitidín hydrochloridu), obsiahnutý v dávkovacej forme, je vysoko rozpustný a zle prestupný (Trieda III, podlá Biopharmaceutics Classification System).
Príkladv uskutočnenia vynálezu
Ako je definované vyššie, predkladaný vynález sa týka nových tuhých orálnych liekových foriem s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Formulácie podľa predkladaného vynálezu obsahujú dvojzložkový systém. Prvá zložka obsahuje aktívne farmaceutické činidlo v kombinácii s vo vode nerozpustným, ale vodou prestupným polymérom.
Prvá zložka je výhodne vo forme granúl a je schopná riadeného uvoľňovania aktívnej zložky v predĺženom časovom intervale, v závislosti na množstve polyméru. Tvar dávkovacej formy zostane neporušený alebo sa rozpadne na malé časti.
Výhodne obsahuje vo vode nerozpustný, vodou prestupný polymérny materiál jeden alebo viacero kopolymérov metakrylovej kyseliny, etylcelulózu alebo ich zmes a poprípade ďalšie materiály s podobnými vlastnosťami. Vo vode nerozpustné ale vodou prestupné polymérne materiály sú prítomné v množstve 2 až 90% hmotnostných a podiel aktívnej zložky je 1:10 až 10:1.
Druhá zložka systému obsahuje aktívne farmaceutické činidlo, neupravené vo vode nerozpustným polymérom a vhodné na okamžité uvoľňovanie, v závislosti na fyzikálno-chemických vlastnostiach aktívneho činidla.
Druhá zložka formulácie tiaž zahrňuje hydrofóbny lipid alebo lipidický materiál. Výhodnejší je hydrofóbny materiál vybraný zo skupiny zahrňujúcej glycerínové estery mastných kyselín, rastlinných olejov a ich derivátov, vyšších mastných kyselín, ich kovových solí a ďalších materiálov s podobnými vlastnosťami. Odborníkom bude zhodnotené, že uvoľňovacia rýchlosť aktívneho činidla v druhej zložke je riadená množstvom hydrofóbneho materiálu prítomného vo formulácii v množstve 2 až 80% hmotnostných a/alebo podielom aktívnej zložky 1:10 až 10:1. Druhá zložka nie je obvykle granulovaná, ale môže byť tiež vo forme granúl, do ktorých môže byť hydrofóbny materiál (napr. lipid) pridaný v rozdrvenom stave, pokial sa to požaduje.
Bez obmedzenia podľa teórie sa zdá, že nekontrolované uvoľnenie z liekovej formy v predkladanom vynáleze je minimalizované vďaka mechanizmu riadeného uvoľňovacieho procesu (dvojzložkový systém). V prípade orálnej dávkovacej formy podľa predkladaného vynálezu má hlavnú úlohu hydrofóbna (druhá) zložka systému, pretože riadi rýchlosť infiltrácie gastrointestinálnej tekutiny do dávkovacej formy, čím riadi uvoľňovanie liečiva dostupného v neupravenej forme (v druhej zložke). Ako výsledok riadenia rýchlosti infiltrácie gastrointestinálnej kvapaliny, hydrofóbna zložka tiež nepriamo riadi uvoľňovanie liečiva vnútri granúl. Inými slovami, uvoľňovanie liečiva v granulách (prvá zložka) je riadené obidvomi, ako vo vode nerozpustným, ale vodou prestupným polymérom, tak hydrofóbnym materiálom v druhej zložke. Pokiaľ systém (dávkovacia forma) náhodne (napr. ako výsledok príjmu potravy) alebo prirodzene (vzhľadom k gastrointestinálnej pohyblivosti) zlyhá, je nebezpečenstvo nekontrolovaného uvoľnenie minimalizované, pretože prvá zložka neuvoľní liečivo vďaka riadeniu vo vode nerozpustným, ale vodou prestupným polymérom.
Výhodne je farmaceutický aktívne činidlo druhej zložky rovnaké ako v prvej zložke. Farmaceutický aktívna zložka môže tiež obsahovať zmes činidiel. Rovnaké aktívne farmaceutické činidlo v prvej a druhej zložke poskytuje formuláciu, v ktorej je časť aktívneho činidla dostupná na okamžité uvoľňovanie (v závislosti na kvantite pridaného hydrofóbneho materiálu) a časť aktívneho činidla je uvoľňovaná v predĺženom časovom intervale. Formulácie, v ktorých obsahuje prvá a druhá zložka rôzne farmaceutický aktívne činidlá sú tiež zvažované a nie sú v žiadnom prípade vylúčené.
Prvá zložka môže byť pripravená kombináciou farmaceutický aktívneho činidla s polymérnou zložkou, ktorá je vo vode nerozpustná, ale vodou prestupná. Ako výsledok môže byť uvoľňovacia rýchlosť aktívneho činidla z prvej zložky riadená úpravou množstva polyméru, v závislosti na fyzikálnochemických vlastnostiach aktívnej zložky. Šzandardné farmaceutické excipienty môžu byť použité na získanie granúl s odpovedajúcou stlačitelnosťou na tabletovanie.
Výhodne je prvá zložka v granulovanej forme a dve zložky sú zmiešané.
Prípadne môže prvá zložka tiež obsahovať jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientcv. Príklady vhodných excipientov zahŕňajú (ale nie sú limitované) laktózu a/alebo mikrokryštalickú celulózu, karmelózu sodnú, škrob a/alebo škrobové odvodeniny. Tieto excipienty môžu byť tiež použité do granúl na zvýšenie prestupnosti vo vede a následne na zvýšenie uvoľňovacej rýchlosti liečiva, pokiaľ je to nutné. Laktóza a mikrokryštalická celulóza sú príklady vhodných plniacich excipientov.
Všeobecne obsahuje druhá zložka systému farmaceutický aktívne činidlo vhodné na okamžité uvoľňovanie. Uvoľňovací proces môže byť riadený množstvom hydrofóbného materiálu v druhej zložke.
Prípadne môže tiež druhá zložka obsahovať jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov a/alebo pomocných činidiel na tabletovanie. Plnivá, lubrikanty a ich zmesi môžu byť tiež prítomné v druhej zložke. Nelimitujúce príklady zahŕňajú hydrogénfosfát vápenatý a hydrogénovaný rastlinný olej NF, Typ 1. Obvykle sú zmiešané s mastkom alebo stearátom horečnatým.
Výhodne je dávkovacou formou tableta alebo kapsula. V obzvlášť výhodných vyhotoveniach je dávkovacia forma orálna dávkovacia dávkovacou forma. Riadený uvoľňovací profil formou predkladaného vynálezu je prispôsobenie iným druhom dávkovacích foriem, príklady iných zvažovaných foriem zahŕňajú čipky a podkožné implantáty.
poskytovaný vhodný na Nelimituj úce
Orálne dávkovacie formy predkladaného vynálezu môžu byť vo forme tabliet stlačených dvoch zložiek a to:
I. pevné kapsule (ako sú želatínové kapsule) vyplnené zmesou prvej a druhej zložky
II. pevné (napr. želatínové) kapsule vyplnené jednou alebo viacero stlačenými tabletami, ktoré obsahujú prvú a druhú zložku alebo
III. pevné (napr. želatínové) kapsule vyplnené obidvomi, ako granulami (prvá zložka) alebo zmesou druhej zložky a jednej alebo viacerými tabletami.
Pokial je požadovanou farmaceutickou dávkovacou formou tableta, granule (prvá zložka) sú zmiešané s druhou zložkou, ktorá obsahuje: aktívne činidlo, hydrofóbny materiál (výhodne lipid alebo lipidický materiál ako sú mastné kyseliny alebo ich estery) a materiál na tabletovanie (napr. činidlá proti priľnavosti, lubrikanty) a potom sú stlačené do tabliet.
K dávkovacím formám môže byť prípadne pridaný filmový povlak. Poťahovacia vrstva môže byť buď nefunkčná (napr. kvôli elegantnému vzhľadu, identifikácii alebo farbe) alebo funkčná (ako je črevný povlak), alebo na zavedenie aktívnej zložky do povlaku na rýchlejšie uvoľňovanie (okamžité uvoľňovanie). Filmový povlak môže obvykle obsahovať jeden alebo viacero poťahovacích vložiek, plastifikátorov, farbiacich činidiel a ich zmesí.
Vo vode nerozpustné polymérne zložky vhodné na granuláciu a/alebo riadené uvoľňovanie liečiva z granúl môžu byť vybrané zo skupiny zahrňujúcej (ale bez obmedzenia) kopolyméry metakrylovej kyseliny, ako je Eudragit RS alebo Eudragit RL (buď vo forme prášku alebo vodnej suspenzie alebo kombinácie obidvoch foriem), Eudragit NE 40D alebo Eudragit 30D alebo kombinácie obidvoch polymérov vo vhodných množstvách a formách (prášok/suspenzia) .
Farmaceutický aktívne činidlo je obvykle činidlo požadované na podanie s riadeným uvoľňovaním. Príklady takýchto činidiel zahŕňajú činidlá vo vysokých dávkach toxické a činidlá podané v dlhom časovom intervale.
Dávkovacie formy predkladaného vynálezu z rôznych terapeutických inhibítory, alkaloidy, liečivá proti angíne, antiastmatiká, proti kŕčom, s riadeným uvoľňovaním podľa môžu obsahovať aktívne činidlá skupín, ako sú napríklad aceantacidá, analgetiká, anaboliká, proti alergii, proti arytmii, antibiotiká, anticholesterolemiká, činidlá antikoagulanciá, antiemetiká, antihistamíny, antihypertenzíva, činidlá proti infekciám, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), steroidné protizápalové liečivá, stimulátory centrálneho nervového systému (CNS), CNS sedatíva, činidlá proti migréne, antikoncepcia, činidlá proti kašľu, deodoranty, dermatologické činidlá, diuretiká, fungicídy, gastro-intestinálne činidlá, vitamíny, minerálne polypeptidy, prostaglandíny, respiračné stimulanty, maternicové relaxanty a mnoho ďalších, už známych, ale i nových liečiv.
V prípade, že liečivá sú, podľa Biopharmaceutics Classification System (BCS) vysoko rozpustné, ako je napríklad torasemid, venflaxín vo forme venflaxínu hydrochloridu alebo iných solí, gabapentín, pravastatín sodný, ranitidín vo forme ranitidín hydrochloridu alebo iných solí a iných, dobre známych alebo nových liečiv, je aktívna zložka obsiahnutá v druhej zložke (negranulovaná forma) výhodne v neupravenej forme ako čistá zložka. V prípade liečiv, ktoré sú, podlá BSC, zle rozpustné, ako je napríklad temazepan, diazepam, oxazepam, nifedipin, ibuprofén, loratadín a ďalšie, dobre známe a nové liečivá, je aktívna zložka obsiahnutá v druhej zložke (negranulovaná forma) buď v neupravenej forme ako čistá zložka, alebo prípadne vo forme pevnej disperzie v nosiči. Zložka môže byť zmiešaná s farmaceutickými excipientami vhodnými na ďalšie procesy (tabletovanie alebo kondenzovanie) .
Nosič pevnej disperzie môže byť vybraný zo skupiny zahrňujúcej širokú škálu polymérov (napríklad rôzne typy poyletylénglykolov) alebo iných štandartných farmaceutických excipientov ako je napríklad polyvinyl pyrrolidón (Kollidon VA 64) a ďalšie.
Zlúčeniny zlepšujúce rozpustnosť, ako sú zlúčeniny schopné vytvoriť mikro prostredie s optimálnym pH pre rozpustnosť liečiva, môžu byť zahrnuté v druhej zložke. Kvalita a kvantita excipientu môže byť stanovená na základe in vitro experimentov podľa požadovaného uvoľňovacieho profilu liečiva.
Hydrofóbny materiál použitý na riadenie uvoľňovacieho procesu z druhej zložky (negranulovaná forma) je výhodne vybraný zo skupiny lipidov alebo lipidických materiálov, ako sú hydrogénované rastlinné oleje, farmaceutické tuky, mastné kyseliny, glyceridy, vosky a ďalšie.
Kinetika uvoľňovania aktívnej zložky z dávkovacej formy požitá v predkladanom vynáleze môže byť ovplyvnená pomocou duálneho mechanizmu pôsobenia:
I. z prvej zložky úpravou množstva vo vode nerozpustného polyméru a
II. z druhej zložky úpravou množstva hydrofóbneho materiálu.
Bez obmedzenia podľa teórie poskytujú dve kompletne odlišné mikro prostredia s dvomi kompletne odlišnými brzdiacimi mechanizmami uvoľňovania velmi účinný mechanizmus na riadenie celkového uvoľňovania farmaceutický aktívneho činidla z dávkovacej formy.
Úpravou podielu aktívneho činidla v prvej a druhej zložke sa môže riadiť uvoľňovanie aktívneho činidla.
Predkladaný vynález bude detailnejšie popísaný s odkazom na nasledujúce nelimitujúce príklady.
Príklad 1-4
Tablety obsahujúce časť diklofenaku sodného v granulovanej forme s použitím kopolyméru metakrylovej kyseliny ako spojiva a zostávajúci diklofenak sodný v negranulovanej forme zmiešanej s lipidom.
Príklad 1: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu (Obr.l).
Formulácia
| la | lb | Ic | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 10 :1 | 1: 1 | 1: 10 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 10: 1 | 10:1 | 10:1 |
Zloženie tabliet
| la (mg/tbl) | lb (mg/tbl) | Ic (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50,00 | 50,00 | 5,00 |
| Mikrokryštalická celulóza | 12,50 | 25,00 | 12,50 |
| Laktóza | 12,50 | 25,00 | 12,50 |
| Eudragit RS | 5,0 | 50,00 | 50,00 |
| Diklofenak sodný (zostávajúca časť) | 50, 00 | 50,00 | 95,00 |
| Glyceril tristearát | 5,00 | 5,00 | 9,50 |
| Hydrogenovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | 5, 00 | 5,00 | 5, 00 |
| Hydrogénfosfát vápenatý (dvojsýtny) | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Mastek | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Stearát horečnatý | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5, 00 | 5, 00 | 5,00 |
Príprava granúl, ktoré tvoria nepretržité pred!žené/pozdržané uvoľňovanie podielov tabliet.
Granule boli pripravené zo zmesi diklofenaku sodného a mikrokryštalickej celulózy, laktózy a Eudragitu RS ako spojiva, použité vo forme prášku a/alebo vo forme vodnej suspenzie. Navlhčené granule bol sušené v sušičke a potom boli triedené cez 0,8 mm sieť za vzniku odpovedajúcej distribúcie veľkostí granúl vhodných na stlačenie.
Príprava výsledných tabliet
Granule zostávajúcej časti aktívnej zložky, diklofenaku sodného, lipidickej zložky, hydrogénfosfátu vápenatého, hydrogénovaného rastlinného oleja NF Typu 1 a mastku, boli riedené cez 0,8 mm sitá a potom boli miešané a ponechané usadiť sa počas 5 minút. Potom bol pridaný stearát horečnatý triedený cez 0,6 mm sitá a výsledná zmes bola miešaná počas doby ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola stlačené do tabliet.
Tablety boli potiahnuté vodnou suspenziou metylhydroxypropylcelulózy, polysorbátom, laurylsulfátom sodným, mastkom a pigmentu (ako je oxid titaničitý, rovnako tak ako červené a žlté oxidy železa).
Príklad 2: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla (obr.2).
Formulácia
| Iľa | Iľb | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 1: 1 | 1:1 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 1: 0 | 1:1 |
Zloženie zabliet
| Ila (mg/tbl) | Ilb (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50, 00 | 50,00 |
| Mikrokryšoalická celulóza | 25,00 | 25,00 |
| Laktóza | 25,00 | 25,00 |
| Eudragit F.S | 50,00 | 50,00 |
| Diklofenak sodný (zostávajúca časť) | 50,00 | 50,00 |
| Glyceril tristearát | - | 50,00 |
| Hydrogenovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | 5,00 | 5, 00 |
| Hydrogénfcsfát vápenatý (dvojsýtny) | 10, 00 | 10,00 |
| Mastenec | 5,00 | 5, 00 |
| Stearát horečnatý | 5, 00 | 5, 00 |
| Filmový povlak | 5,00 | 5,00 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom popísaným v Príklade 1.
Príklad 3: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu a zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky (Obr.3).
Formulácia
| Hla | Illb | Hlc | Illd | Ille | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 10:1 | 10:1 | 1: 1 | 1 : 10 | 1:10 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 10:1 | 1: 10 | 1:1 | 10:1 | 1: 10 |
Zloženie tabliet
| Hla (mg/tbl) | Illb (mg/tbl) | Hlc (mg/tbl) | llld (mg/tbl) | Ille (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50,00 | 95, 00 | 50, 00 | 5, 00 | 10,00 |
| Mikrokryštalická celulóza | 12, 50 | 23,75 | 25, 00 | 12,50 | 25, 00 |
| Laktóza | 12,50 | 23, 75 | 25, 00 | 12, 50 | 25, 00 |
| Eudragit RS | 5,00 | 9, 50 | 50,00 | 50,00 | 100,00 |
| Diklofenak sodný (zostávajúca časť) | 50, 00 | 5, 00 | 50,00 | 95, 00 | 90,00 |
| Glyceril tristearát | 5,00 | 50,00 | 50,00 | 9, 50 | 900,00 |
| Hydrogenovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Hydrogénfosfát vápenatý (dvoj sýtny) | 10, 00 | 10, 00 | 10, 00 | 10, 00 | 10, 00 |
| Mastenec | 5, 00 | 5, 00 | 5, 00 | 5, 0 | 5, 00 |
| Stearát horečnatý | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5, 00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5, 00 | 5, 00 | 5, 00 | 5, 00 | 5, 00 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom popísaným v Príklade 1.
Príklad 4: Vplyv excipientu ako v granulách, tak v tabletách (Obr.4).
Formulácia
| IVa | IVb | IVc | IVd | IVe | IVf | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 1 : 10 | 1: 10 | 1 : 10 | 1 : 10 | 1:10 | 1 : 10 |
| Laktóza + mikrokryštalická celulóza v granulách | / | + | + | / | + | |
| Diclofenac sodný: Glyceril tristearát | 10 : 1 | 10:1 | 10 : 1 | 1: 10 | 1: 10 | 1: 10 |
| Hydrogénovaný rastlinný olej NF Typ 1 + hydrogenfosfát vápenatý (dvojsýtny) v tabletách | / | / | + | / | / | + |
Zloženie tabliet
| IVa (mg/tbl) | IVb (mg/tbl) | IVc (mg/tbl) | IVd (mg/tbl) | IVe (mg/tbl) | IVf (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 5,00 | 5,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Mikrokryštalická celulóza | / | 12,50 | 12,50 | / | 25,00 | 25, 00 |
| Laktóza | / | 12,50 | 12,50 | / | 25, 00 | 25,00 |
| Eudragit RS | 50,00 | 50,00 | 50, 00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Diklofenak sodný (zostávaj úca časť) | 95,00 | 95,00 | 95, 00 | 90,00 | 90, 00 | 90,00 |
| Glyceril tristearát | 9, 50 | 9,50 | 9, 50 | 900,00 | 900,00 | 900,00 |
| Hydrogénovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | / | / | 5,00 | / | / | 5, 00 |
| Hydrogénfosfát | / | / | 10,00 | / | / | 10,00 |
| vápenatý (dvoj sýtny) | ||||||
| Mastenec | 5,00 | 5, 00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Stearát horečnatý | 5,00 | 5,00 | 5, 00 | 5,00 | 5, 00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5, 00 | 5,00 | 5, 00 | 5,00 | 5, 00 | 5, 00 |
Príprava granúl, ktoré tvoria nepretržité predĺžené/pozdržané uvoľňovanie podielov tabliet
Granule boli pripravené zo zmesi diklofenaku sodného s alebo bez mikrokryštalickej celulózy a laktózy s Eudragitom RS ako spojivom, použité v práškovej forme a/alebo vo forme vodnej suspenzie. Zvlhčené granule boli sušené v sušičke a potom boli triedené cez 0,8 mm sitá za vzniku odpovedajúcej distribúcie častíc granúl vhodných na stlačenie.
Príprava výsledných tabliet
Granule a zostávajúca časť aktívnej zlúčeniny diklofenaku sodného, lipidickej zložky s alebo bez hydrogénfosfátu sodného a hydrogénovaného rastlinného oleja NF Typu 1 s mastencom boli triedené cez 0,8 mm sitá a potom boli zmiešané a ponechané usadiť sa počas 5 minút. Stearát sodný triedený cez 0,6 mm sitá bol pridaný k výslednej zmesi a potom bola zmes miešaná počas ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola stlačené do tabliet. Tablety boli potiahnuté vodnou suspenziou metylhydroxypropylcelulózy, polysorbátom, laurylsulfátom sodným, mastencom a pigmentom (ako je oxid titaničitý rovnako tak ako červené alebo modré oxidy železa).
Príklady 5-7
Tablety obsahujúce časť torasemidu v granulovanej forme s použitím kopolyméru metakrylovej kyseliny ako spojiva a zostávajúci torasemid v negranulovanej forme zmiešanej s lipidom.
Príklad 5: Riadené uvoľňovanie rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu (Obr.5).
Formulácie
| Va | Vb | Vc | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 10 : 1 | 1: 1 | 1: 10 |
| Torasemid: Glyceril tríscearát | 10: 1 | 10:1 | 10:1 |
Zloženie tabliet
| Va (mg/tbl) | Vb (mg/tbl) | Vc (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 25, 00 | 50,00 |
| Torasemid (zostávajúca časť) | 25, 00 | 25, 00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 2,50 | 4,50 |
| Mastenec | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Príprava granúl, ktoré tvoria nepretržité predĺžené/pozdržané uvoľňovanie podielov tabliet.
Granule boli pripravené zo zmesi torasemidu s Eudragitom RS ako spojivom, použité vo forme prášku a/alebo vo forme Navlhčené granule boli sušené v sušičke mm sitá za vzniku odpovedajúcej vodnej suspenzie a potom boli triedené cez 0, distribúcie velkosti granúl vhodných na stlačenie.
Príprava výsledných tabliet
Granule a zostávajúca časť aktívneho liečiva torasemidu, lipidickej zložky a mastenca boli triedené cez 0,8 mm sitá a potom boli zmiešané a ponechané usadiť sa počas 5 minút. Stearát horečnatý triedený cez 0,6 mm sitá bol potom pridaný a výsledná zmes bola miešaná počas ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola stlačené do rabliet.
Príklad 6: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla (Obr. 6) .
Formulácia
| Via | VIb | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 1:1 | 1:1 |
| Torasemid: Glyceril tristearát | 1: 0 | 1: 1 |
Zloženie tabliet
| Via (mg/tbl) | VIb (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25, 00 | 20, 00 |
| Eudragit RS | 25, 00 | 20,00 |
| Torasemid (zostávajúca časť) | 25,00 | 30,00 |
| Glyceril tristearát | / | 30,00 |
| Mastenec | 2,50 | 2,50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2, 50 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom ako je popísané v Príklade 5.
Príklad 7: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného polyméru a zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky (Obr.7).
Formulácia
| Vila | Vllb | Vile | Vlld | Vile | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 10 : 1 | 10:1 | 1:1 | 1: 10 | 1:10 |
| Torasemid: Glyceril tristearát | 10 : 1 | 1 : 10 | 1: 1 | 10 : 1 | 1: 10 |
Zloženie tabliet
| Vila (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25, 00 | 45, 00 | 20, 00 | 35,00 | 5, 00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 4,50 | 20,00 | 350, 0 | 50,00 |
| Torasemid (zostávajúca časť) | 25, 00 | 5, 00 | 30, 00 | 15, 00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 50, 00 | 30,00 | 1, 50 | 450,00 |
| Mastenec | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2, 50 | 2, 50 | 2,50 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom ako je to popísané v príklade 5.
Príklady 8-10
Tablety obsahujúce časť ranitidínu vo forme ranitidín hydrochloridu v granulovanej forme s použitím kopolyméru metakrylovej kyseliny ako spojiva a zostávajúci ranitidín vo forme ranitidín hydrochloridu v negranulovanej forme zmiešanej s lipidom.
Príklad 8: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (ale vodou prestupného) polymérneho materiálu (Obr.8).
Formulácia
| VlIIa | VlIIb | VIIIc | |
| Granule: Ranitidín: Eudragit RS | 10:1 | 1 : 1 | 1:10 |
| Ranitidín: Glyceril tristearát | 10 : 1 | 10 : 1 | 10 : 1 |
Zloženie tabliet
| VlIIa (mg/tbl) | VlIIb (mg/tbl) | VIIIc (mg/tbl) | |
| Ranitidín (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 25,00 | 50,00 |
| Ranitidín (zostávajúca časť) | 25, 00 | 25,00 | 45, 00 |
| Glyceril tristearát | 2, 50 | 2,50 | 4, 50 |
| Hydrogenovaný rastlinný olej NF, Typu 1 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Mastenec | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Príprava granúl, ktoré tvoria nepretržité predĺžené/pozdržané uvoľňovanie podielov tabliet
Granule boli pripravené zo zmesi ranitidínu v forme ranitidín hydrochloridu s Eudragitom RS ako spojivom, použité vo forme prášku a/alebo v forme vodnej suspenzie. Navlhčené granule boli sušené v sušičke a potom boli triedené cez 0,8 mm sitá za vzniku odpovedajúcej distribúcie veľkosti granúl vhodných na stlačenie.
Príprava výsledných tabliet
Granule a zostávajúca časť aktívneho liečiva ranitidínu vo forme ranitidín hydrochloridu, lipidickej zložky, hydrogénovaného rastlinného oleja NF, Typu 1 a mastenca boli triedené cez 0,8 mm sitá a potom boli miešané a ponechané usadiť počas 5 minút. Stearát horečnatý triedený cez 0,6 mm sitá bol potom pridaný a výsledná zmes bola miešaná počas ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola stlačená do tabliet.
Príklad 9: Riadenie uvolňovacej rýchlosti zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky ako prídavného brzdiaceho činidla (Obr.9).
Formulácia
| IXa | IXb | IXc | |
| Granule: Ranitidín: Eudragit RS | 1: 1 | 1: 1 | 1: 1 |
| Ranitidín: Glyceril tristearát | bez lipidu | 10:1 | 1:1 |
Zloženie tabliet
| IXa (mg/tbl) | IXb (mg/tbl) | IXc (mg/tbl) | |
| Ranitidín (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
| Eudragit RS | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
| Ranitidín (zostávajúca časť) | 25,00 | 25, 00 | 25, 00 |
| Glyceril tristearát | / | 2,50 | 25, 00 |
| Mastenec | 2, 50 | 2, 50 | 2, 50 |
| Hydrogénovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | 2,50 | 2,50 | 2, 50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom ako je to popísané v Príklade 8.
Príklad 10: Riadenie uvoľňovacej rýchlosti zmenou množstva vo vode nerozpustného (alebo vodou prestupného) polyméru a zmenou množstva lipidu/lipidickej zložky (Obr.10).
Formulácia
| Xa | Xb | Xc | Xd | Xe | |
| Granule: Ranitidín: Eudragit RS | 10:1 | 1: 10 | 1:1 | 101 | 1: 10 |
| Ranitidín: Glyceril tristearát | 10 : 1 | 10 : 1 | 1 : 1 | 1 : 10 | 1: 10 |
Zloženie tabliet
| Xa (mg/tbl) | Xb (mg/tbl) | Xc (mg/tbl) | Xd (mg/tbl) | Xe (mg/tbl) | |
| Ranitidín (granulovaný) | 25,00 | 5,00 | 25,00 | 45,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2, 50 | 50,00 | 25,00 | 4,50 | 50,00 |
| Ranitidín (zostávajúca časť) | 25,00 | 45,00 | 25,00 | 5, 00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2, 50 | 4,50 | 25,00 | 50,00 | 450,00 |
| Mastenec | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Hydrogénovaný rastlinný olej NF, Typ 1 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2, 50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2, 50 | 2, 50 | 2, 50 |
Granule a tablety boli pripravené rovnakým spôsobom, ako je to popísané v Príklade 8.
Predpokladá sa, že dávkovacie formy predkladaného vynálezu umožnia riadené doručenie širokej škály poskytnutých liečiv tak, aby bol maximalizovaný terapeutický prospech a vyhovenie pacientovi, zatiaľ čo sú minimalizované vedľajšie efekty liečiva.
Hoci bol predkladaný vynález popísaný s odkazom na konkrétne vyhotovenia, odborníci sú si vedomí, že môžu byť uskutočnené rôzne zmeny a modifikácie bez odchýlenia sa od predmetu a rozsahu vynálezu.
Claims (33)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Tuhá lieková forma s riadeným uvolňovaním účinnej látky, vyznačujúca sa tým, že obsahujea) granule obsahujúce farmaceutický aktívne činidlo zmiešané s farmaceutický nerozpustným, vodou materiálom; ab) farmaceutický aktívne hmotnostnými vo vode prijateľným, vo vode prestupným polymérnym činidlo a aspoň 2% nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu.
- 2. Tuhá lieková forma s riadeným uvolňovaním účinnej látky podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nebezpečenstvo nekontrolovaného uvoiňovania účinnej látky z liekovej formy je znížené.
- 3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že lb) nie je v granulovanej forme.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že lb) je vo forme granúl, do ktorých môže byť pridaný vo vode nerozpustný, vodou neprestupný hydrofóbny materiál v roztavenom stave.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že la) a lb) obsahuje, podlá BCS, vysoko rozpustné farmaceuticky aktívne činidlá (napr. torasemid, ranitidín vo forme ranitidín hydrochloridu) a/alebo zle rozpustné farmaceutický aktívne činidlá (napr. diklofenak sodný).
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že la) a lb) obsahuje rovnaké aktívne činidlo.
- 7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že la) a lb) neobsahuje rovnaké aktívne činidlo.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že aktívne činidlo(a) je (sú) prítomné v la) a lb) v rôznych podieloch.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že la) obsahuje vo vode nerozpustný, vodou prestupný polymérny materiál, ktorý je výhodne vybraný zo skupiny zahrňujúcej jeden alebo viacero kopolymérov metakrylovej kyseliny alebo etylcelulózu alebo ich zmes alebo iné materiály s podobnými vlastnosťami.
- 10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vo vode nerozpustný, vodou prestupný polymérny materiál v množstve 2 až 90% hmotnostných a/alebo v podieli k aktívnej zložke (1:10) až (10:1).
- 11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že lb) obsahuje vo vode nerozpustný, vodou neprestupný hydrofóbny materiál, ktorý je vybraný zo skupiny zahrňujúcej hydrogénované rastlinné oleje a ich deriváty, farmaceutické tuky, mastné kyseliny, glyceridy, vosky a ďalšie materiály s podobnými vlastnosťami.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vo vode nerozpustný, vodou neprestupný hydrofóbny materiál v množstve 2 až 80% hmotnostných a/alebo v podieli k aktívnej zložke (1:10) až (10:1).z
- 13. Farmaceutický prostriedok podlá ktoréhokolvek nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že la) neobsahuje alebo obsahuje jedno alebo viacero plnív, ako je laktóza a/alebo mikrokrystalická celulóza.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že lb) neobsahuje alebo obsahuje jedno alebo viacero plnív a/alebo mazív ako je hydrogénfos fát vápenatý, hydrogénovaný rastlinný olej NF (Typ 1), mastenec a/alebo stearát horečnatý.
- 15. Farmaceutický prostriedok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že la) neobsahuje alebo obsahuje jedno alebo viacero plnív ako je laktóza a/alebo mikrokrystalická celulóza; a/alebo lb) neobsahuje alebo obsahuje jedno alebo viacero plnív a/alebo mazív ako je hydrogénfosfát vápenatý, hydrogénovaný rastlinný olej NF (Typ 1), mastenec a/alebo stearát horečnatý.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) je zmiešaná s jedným alebo viacerými plnivami ako je laktóza, mikrokryštalická celulóza, hydrogénfosfát vápenatý a/alebo mazivami ako je hydrogénovaný rastlinný olej NF (Typ 1), mastenec a/alebo stearát horečnatý.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) je stlačená do tabliet.
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) je stlačená do jednej alebo viacero tabliet.ο ο
- 19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že časť la) je stlačená do tabliet a potom zmiešaná s časťou lb).
- 20. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že tablety obsahujúce la) a lb) sú pripravené s alebo bez filmového povlaku, obsahujúceho jedno alebo viacero činidiel tvoriacich film, plastifikátorov a farbiacich činidiel.
- 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúcu formuláciu:
9 až 50% hmotnostných diklofenaku sodného 2 až 50% hmotnostných Eudragit RS 5 až 35% hmotnostných glyceril tristearátu 10 až 15% hmotnostných mikrokryštalickej celulózy 1 až 10% hmotnostných hydrogénfosfátu vápenatého 1 až 10% hmotnostných hydrogénovaného rastlinného oleja NF, Typu 1. - 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúcu formuláciu:1 až 85% hmotnostných torasemidu2 až 50% hmotnostných Eudragitu RS5 až 35% hmotnostných glyceril tristearátu5 až 25% hmotnostných laktózy10 až 15% hmotnostných mikrokryštalickej celulózy 1 až 10% hmotnostných hydrogénfosfátu vápenatého 1 až 10% hmotnostných hydrogénovaného rastlinného oleja NF, Typu 1.
- 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúcu formuláciu:1 až 85% hmotnostných ranitidinu vo forme ranitidín hydrochloridu (alebo iné soli)
2 až 50% hmotnostných Eudragitu RS 5 až 35% hmotnostných glyceril tristearátu 5 až 25% hmotnostných laktózy 10 až 15% hmotnostných mikrokryštalickej celulózy1 až 10% hmotnostných hydrogénfosfátu vápenatého1 až 10% hmotnostných hydrogénovaného rastlinného oleja NF, Typu 1. - 24. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) je plnená do pevných kapsúl.
- 25. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) je stlačená do jednej alebo viacerých tabliet a je plnená do pevných kapsúl.
- 26. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že časť la) je stlačená do tabliet, potom zmiešaná s časťou lb) a plnená do pevných kapsúl.
- 27. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) sa použije na vytvorenie čipkov.
- 28. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že zmes la) a lb) sa použije na vytvorenie podkožných implantátov.
- 29. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví tuhá lieková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
- 30. Použitie tuhej liekovej formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 26, výhodne na orálne podávanie.
31 Použitie účinnej látky podanie. dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním na rektálne podľa nár •oku 27, výhodne 32 Použitie dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky podávanie. podľa nároku 28, výhodne na podkožné - 33. Spôsob minimalizácie nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky z liekovej formy, vyznačujúce sa tým, že sa pacientovi podá dávková forma s riadeným uvoľňovaním, ako je to definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 28.
- 34. Použitiea) granúl, obsahujúcich aktívne činidlo zmiešané s farmaceutický prijateľným, vo vode nerozpustným, vodou prestupným polymérnym materiálom; ab) farmaceutický aktívneho činidla a aspoň 2% hmotnostných vo vode nerozpustného, vodou neprestupného hydrofóbneho materiálu;v preparáte dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním na riadené uvoľňovanie farmaceutický aktívneho činidla.
- 35. Spôsob výroby tuhej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, vyznačujúci sa tým, že sa kombinuje zložka a) so b) .zložkou
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20020124A HRP20020124A2 (en) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| PCT/HR2002/000018 WO2003074033A1 (en) | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3302004A3 true SK3302004A3 (sk) | 2005-04-01 |
Family
ID=27772919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK330-2004A SK3302004A3 (sk) | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050118266A1 (sk) |
| EP (1) | EP1474112A1 (sk) |
| JP (1) | JP2006507216A (sk) |
| AU (1) | AU2004205184A1 (sk) |
| BG (1) | BG108870A (sk) |
| CA (1) | CA2476050A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004931A3 (sk) |
| EE (1) | EE200400110A (sk) |
| HR (1) | HRP20020124A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0500097A3 (sk) |
| IS (1) | IS7386A (sk) |
| NO (1) | NO20043818L (sk) |
| PL (1) | PL371787A1 (sk) |
| RS (1) | RS70704A (sk) |
| RU (1) | RU2004127237A (sk) |
| SK (1) | SK3302004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003074033A1 (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2244324B1 (es) | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| EP1830886B1 (en) * | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| DE102006051020A1 (de) * | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung |
| LT2197534T (lt) * | 2007-09-25 | 2018-06-25 | Neosync, Inc. | Įtaisas su dviem sukamaisiais nuolatiniais magnetais, skirtas dėti ant tiriamojo galvos |
| US8926490B2 (en) * | 2008-09-24 | 2015-01-06 | Neosync, Inc. | Systems and methods for depression treatment using neuro-EEG synchronization therapy |
| WO2011017466A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Neosync, Inc. | Systems and methods for modulating the electrical activity of a brain using neuro-eeg synchronization therapy |
| WO2011036114A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac |
| US8585568B2 (en) * | 2009-11-12 | 2013-11-19 | Neosync, Inc. | Systems and methods for neuro-EEG synchronization therapy |
| WO2011102506A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
| ES2706880T3 (es) | 2010-02-22 | 2019-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral |
| SG10201504529WA (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alcohol Resistant Enteric Pharmaceutical Compositions |
| ES2706994T3 (es) | 2012-09-03 | 2019-04-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Composición farmacéutica de liberación prolongada de administración oral que contiene clorhidrato de hidromorfona |
| WO2014060857A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof |
| US10588576B2 (en) | 2014-08-15 | 2020-03-17 | Neosync, Inc. | Methods and device for determining a valid intrinsic frequency |
| JP1602547S (sk) | 2017-01-17 | 2018-04-23 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156886B (sk) * | 1981-08-22 | 1985-11-30 | Council Scient Ind Res | |
| NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| DE3822095A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
| AU645003B2 (en) * | 1988-11-08 | 1994-01-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained release preparations |
| US4948581A (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| US5635200A (en) * | 1992-10-16 | 1997-06-03 | Glaxo Group Limited | Taste-making compositions of ranitidine |
| US6183778B1 (en) * | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19524753A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schichttablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen |
| DE69713948D1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid |
| CZ293841B6 (cs) * | 1996-05-20 | 2004-08-18 | Janssenápharmaceuticaán@Áv | Částice s obsahem itrakonazolu |
| US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
-
2002
- 2002-02-11 HR HR20020124A patent/HRP20020124A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 RS YU70704A patent/RS70704A/sr unknown
- 2002-03-27 JP JP2003572553A patent/JP2006507216A/ja active Pending
- 2002-03-27 HU HU0500097A patent/HUP0500097A3/hu unknown
- 2002-03-27 PL PL02371787A patent/PL371787A1/xx unknown
- 2002-03-27 RU RU2004127237/15A patent/RU2004127237A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 WO PCT/HR2002/000018 patent/WO2003074033A1/en active Application Filing
- 2002-03-27 SK SK330-2004A patent/SK3302004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 EE EEP200400110A patent/EE200400110A/xx unknown
- 2002-03-27 US US10/504,014 patent/US20050118266A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 CZ CZ2004931A patent/CZ2004931A3/cs unknown
- 2002-03-27 EP EP02708556A patent/EP1474112A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-27 CA CA002476050A patent/CA2476050A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7386A patent/IS7386A/is unknown
- 2004-08-23 AU AU2004205184A patent/AU2004205184A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 NO NO20043818A patent/NO20043818L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-10 BG BG108870A patent/BG108870A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003074033A8 (en) | 2004-07-08 |
| AU2004205184A1 (en) | 2005-03-03 |
| HUP0500097A2 (hu) | 2005-07-28 |
| CZ2004931A3 (cs) | 2005-03-16 |
| HRP20020124A2 (en) | 2003-10-31 |
| RS70704A (en) | 2006-10-27 |
| NO20043818L (no) | 2004-09-30 |
| CA2476050A1 (en) | 2003-09-12 |
| EE200400110A (et) | 2004-10-15 |
| RU2004127237A (ru) | 2005-04-20 |
| HUP0500097A3 (en) | 2008-04-28 |
| US20050118266A1 (en) | 2005-06-02 |
| BG108870A (en) | 2005-12-30 |
| IS7386A (is) | 2004-08-05 |
| EP1474112A1 (en) | 2004-11-10 |
| WO2003074033A1 (en) | 2003-09-12 |
| PL371787A1 (en) | 2005-06-27 |
| JP2006507216A (ja) | 2006-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101406767B1 (ko) | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 | |
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| CA2483199C (en) | High drug load tablet of imatinib | |
| SK3302004A3 (sk) | Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky | |
| IL161491A (en) | Tamsulosin tablets | |
| AU2009349125B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| US20110195120A2 (en) | Sustained Release Pharmaceutical Composition Containing Metformin Hydrochloride | |
| JP2014196334A (ja) | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 | |
| JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| KR20010031952A (ko) | 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형 | |
| HRP940198A2 (en) | Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives | |
| US20150359795A1 (en) | High drug load pharmaceutical compositions with controllable release rate and production methods thereof | |
| CA2781826A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
| EP2480234B1 (en) | Sustained release composition of ranolazine | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| KR20200077911A (ko) | 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 | |
| PL204079B1 (pl) | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania | |
| SK286119B6 (sk) | Lieková forma obsahujúca zaleplon | |
| WO2015150948A1 (en) | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof | |
| WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine | |
| WO2013111147A1 (en) | Extended release compositions of nevirapine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |