KR20010031952A - 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형 - Google Patents

카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형 Download PDF

Info

Publication number
KR20010031952A
KR20010031952A KR1020007005059A KR20007005059A KR20010031952A KR 20010031952 A KR20010031952 A KR 20010031952A KR 1020007005059 A KR1020007005059 A KR 1020007005059A KR 20007005059 A KR20007005059 A KR 20007005059A KR 20010031952 A KR20010031952 A KR 20010031952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carvedilol
release
coating
formulation
formulations
Prior art date
Application number
KR1020007005059A
Other languages
English (en)
Inventor
춘 케이. 오
Original Assignee
에드워드 부두지엠
베링거 만하임 파마슈티칼스 코포레이션-스미스클라인 베크만 코포레이션 리미티드 파트너쉽 넘버1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에드워드 부두지엠, 베링거 만하임 파마슈티칼스 코포레이션-스미스클라인 베크만 코포레이션 리미티드 파트너쉽 넘버1 filed Critical 에드워드 부두지엠
Publication of KR20010031952A publication Critical patent/KR20010031952A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 카르베디롤을 함유하는 매트릭스 제제에 관한 것이다.

Description

카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형 {Novel Oral Dosage Form for Carvedilol}
미국 특허 제4,503,067호에는 카르베디롤로 공지된 화합물이 기재되어 있다. 이 화합물은 가벼운 내지 보통 정도의 고혈압증 치료에 유용한 신규 다중 작용 약물이다. 카르베디롤은 경쟁적인 비-선택성 β-아드레날린수용체 길항제 및 혈관확장제로 공지되어 있다. 카르베디롤의 혈관확장 작용은 우선 α1-아드레날린수용체 봉쇄로부터 기인하고, 고혈압증의 치료에 사용될 경우에는 약물의 β-아드레날린수용체 차단 활성에 의해 반사성 빈박증이 예방된다. 카르베디롤의 이러한 다중 작용은 약물의 항고혈압제 효능으로부터 기인한다. 또한, 카르베디롤은 산소 유리 라디칼-개시된 지질 과산화를 감소시키는데 있어서 그의 항산화 작용때문에 장기 보호, 특히 심장보호에 유용하다. 또한, 카르베디롤은 울혈성 심부전의 치료에 유용하다.
현재 사용되고 있는 카르베디롤의 제제는 매일 2회 복용하는 종래의 연하 정제이다. 이 제제는 즉각 방출되는 형태이고, 다시 말해서 제제의 특성은 카르베디롤이 위에서 이탈될 때까지는 용액 또는 미립자의 현탁액, 즉 카르베디롤이 신속하게 흡수될 수 있는 형태로 존재하는 것일 수 있다.
본 발명자들은 카르베디롤을 함유하는 조절 방출 및 지연 방출 제제는 매일 1회 복용하는 제제가 된다는 것을 알게 되었다. 이들 제제는 카르베디롤의 작용 존속기간을 확장시키므로, 이 약물의 생물학적이용능을 개선시킨다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 카르베디롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조절 방출 또는 지연 방출 제제를 제공한다.
본 발명은 카르베디롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 신규 제제, 및 특정 질환의 치료 및(또는) 예방에 있어 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 카르베디롤, 즉 하기 화학식 I의 (1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)-에틸]아미노]-2-프로판올) 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 (comprising) 경구 투여 단위형의 조절 방출 또는 지연 방출 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 카르베디롤을 포함하는 경구 투여 단위형의 매트릭스 제제 및 카르베디롤을 포함하는 경구 투여 단위형의 장용피 제제를 제공한다.
카르베디롤은 편리하게는 미국 특허 제4,503,067호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 특허의 전문을 참조할 수 있으며, 그 전문이 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 제제에 따라, 카르베디롤은 적합하게는 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 형태이다. 바람직하게는, 카르베디롤은 유리 염기 형태이다.
조절 방출이란 연장된 시간 동안 약물을 서서히 방출시킬 수 있는 임의의 제제를 의미한다. 본 발명의 조절 방출 제제에 있어, 제제 중 카르베디롤의 일부는 준비량으로서 이용되고 그 나머지는 지속적인 방식으로 방출되도록 제조한다. 조절 방출계는 매트릭스 제제이다.
지연 방출이란 단일 투여형에 혼입되는 1종 이상의 즉각 방출 단위로부터 카르베디롤의 반복적인 간헐성 투여를 이용하는 임의의 제제를 의미한다. 지연 방출계의 예에는 반복 작용 정제 및 캡슐, 및 때에 알맞은 방출이 배리어 코팅에 의해 달성되는 장용피 정제가 포함된다.
카르베디롤에 혼입하기에 적합한 조절 방출 제제의 예는 문헌 [Sustained Release Medication, Chemical Technology, Review No. 177, Ed. J.C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980); Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition, Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee, Mercel Dekkes Inc., New York (1987)]에 기재되어 있다.
카르베디롤에 혼입하기에 적합한 지연 방출 제제의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Ed. A. Osol, Mack Publishing Company (1980)]에 기재되어 있다.
카르베디롤에 혼입하기에 적합한 조절 방출 제제의 다른 예는 1989년 6월 13일에 간행된 미국 특허 제4,839,177호 및 1995년 6월 6일에 간행된 미국 특허 제5,422,123호에 기재되어 있다. 카르베디롤에 대한 매트릭스 조절 방출 제제는 1983년 6월 21일에 간행된 미국 특허 제4,389,393호 및 1990년 11월 6일에 간행된 미국 특허 제4,968,508호에 기재되어 있다.
또한, 카르베디롤을 함유하는 조절 방출 제제는 위장액에 대해 투과성인 장용피 또는 지속 방출 코팅을 갖는 비-압축된 펠렛 형태일 수 있다. 이들 조절 방출 제제는 예를 들어 1985년 6월 18일에 간행된 미국 특허 제4,524,060호 및 1991년 1월 8일에 간행된 미국 특허 제4,983,401호에 따라 제조한다. 다른 조절 방출 제제는 1989년 11월 14일에 간행된 미국 특허 제4,880,830호 및 1991년 11월 26일에 간행된 미국 특허 제5,068,112호에 기재되어 있다.
이러한 조절 방출 제제는 카르베디롤의 방출이 위를 지나 소장을 통과하는 동안 두드러지게 영향을 받는 방식으로 제제화되는 것이 바람직하고, 지연 방출 제제는 카르베디롤의 방출이 위에서는 회피되고 소장을 통과하는 동안 두드러지게 영향을 받는 방식으로 제제화되는 것이 바람직하다.
상기 제제는 카르베디롤의 섭취 후 1 ½내지 3 시간 사이에 방출이 두드러지도록 제제화되는 것이 바람직하다.
소장은 적합하게는 십이지장, 회장 또는 공장이다.
본 발명에 따른 제제는 매일 1회 투여를 허용한다.
카르베디롤의 바람직한 제제는 장용피 정제 또는 캡슐, 왁스 또는 중합체 코팅된 정제 또는 캡슐 또는 지효성 매트릭스, 또는 이들의 조합물이다. 본 발명의 제제는 경구 투여 경로가 바람직하다.
본 발명에 따라, 조절 방출 제제는 매트릭스 제제일 수 있다. 이 제제는 카르베디롤을 함유하는 약물의 방출율이 상이한 다수의 매트릭스 코어를 포함할 수 있다. 바람직한 제제는 카르베디롤의 즉각 방출상 뿐만 아니라 지속 방출상을 포함한다. 지속 방출상 매트릭스 코어는 비코팅되거나 방출-지연성 물질로 코팅될 수 있다. 바람직하게는, 매트릭스 코어가 방출-지연성 물질로 코팅될 경우, 방출-지연성 물질은 매트릭스 코어에 대해 2 내지 30 % (w/w)의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 방출-지연성 물질은 5 내지 25 % (w/w)의 양으로 존재한다.
본 발명의 방출-지연성 물질은 코팅제 또는 코팅제의 혼합물이며, 이는 카르베디롤이 위 내에서 즉각 분해되는 것을 막는다. 원하는 방출율에 의존하여, 오버코팅은 연속 방출, 또는 느린 방출, 또는 지연 방출을 가능케 한다. 바람직한 방출-지연성 물질은 장용피, 즉 변형되지 않고 위를 통과하여, 장 내에서 붕해되도록 처리된 약제이다.
본 발명의 매트릭스 제제는 3 가지 형태의 물질, 즉 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 또는 지방 화합물을 사용하여 제조할 수 있다. 플라스틱 매트릭스에는 메틸 아크릴레이트-메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리우레탄이 포함된다. 친수성 중합체에는 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HMPC) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 지방 화합물에는 카르나우바 왁스와 같은 각종 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트가 포함된다. 가장 통상적인 제조 방법은 카르베디롤을 매트릭스 물질과 혼합한 다음 혼합물을 정제로 압축하는 것이다. 왁스 매트릭스의 경우, 카르베디롤은 통상적으로 용융된 왁스에 분산된 다음, 응고되고, 과립화되고, 코어로 압축된다. 카르베디롤 함유 매트릭스 제제에 있어, 준비량 (제제 중의 즉각 사용할 수 있는 카르베디롤의 분율)은 정제의 코팅에 존재한다. 이 코팅을 가압 코팅 또는 종래의 팬 또는 공기 현탁 코팅에 의해 도포할 수 있다.
본 발명의 한 실시형태에서, 카르베디롤 매트릭스 정제 제제는 HMPC 및 카르보폴의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 추가 실시형태에서, 카르베디롤 매트릭스 정제 제제는 HMPC, 카르보폴 및 만니톨의 혼합물을 포함한다. 하기 흐름도에 카르베디롤을 함유하는 조절 방출 정제의 제조 방법을 요약하였다.
본 발명에 따라, 카르베디롤, 만니톨 및 HPMC를 정제수로 과립화하고, 습식 스트리닝하고, 건조한다. 건조 과립을 스크리닝한다. 생성된 내부 과립을 미리 스크리닝한 카르보머 (Carbomer) 941과 균질화될 때까지 블렌딩한다. 미리 스크리닝한 마그네슘 스테아레이트를 블렌드와 혼합하여 압축 믹스를 생성한다. 정제를 원형 코어로 압축하고, 오파드라이 (Opadry; 등록상표) 화이트 용액으로 코팅하여 약 3 중량% 증가시키고, 오파드라이 (등록상표) 클리어 용액으로 코팅하여 약 0.5 중량% 증가시킨다.
또한, 본 발명은 즉각 방출 및 조절 방출형의 각종 조합물을 제공한다. 예를 들어, 비코팅된 지속 방출 매트릭스 코어는 카르베디롤의 즉각 방출형 및(또는) 코팅된 매트릭스형과 함께 조합될 수 있다. 매트릭스 코어는 상이한 방출-지연성 물질로 독립적으로 코팅된 다수의 펠렛으로 구성될 수 있고, 이들은 카르베디롤의 비코팅 또는 즉각 방출형과 조합될 수 있다.
카르베디롤을 함유하는 지연 방출 제제는 카르베디롤의 입자 또는 과립을 서서히 용해되는 중합체로 두께를 달리하여 코팅하거나, 또는 마이크로캡슐화하여 제조할 수 있다. 마이크로캡슐을 사용한 제제에 있어, 친수성 물질은 마이크로캡슐 주위의 코팅 물질로서 작용한다. 친수성 물질은 셸랙, 왁스, 전분, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 부티레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 클로라이드를 포함한 각종 천연 및 합성 중합체로부터 선택할 수 있다. 일단 코팅 물질이 용해되면, 마이크로캡슐 중 모든 카르베디롤이 즉각 용해 및 흡수될 수 있다. 따라서, 카르베디롤의 방출은 코팅의 두께 및 용해율을 조정하여 조절할 수 있다. 두께는 코팅 물질의 양을 총 중량의 3 내지 30 %로 변화시킴으로써 1 마이크로몰 미만 내지 200 마이크로몰로 변할 수 있다. 단지 소수의 상이한 두께, 통상적으로 3 또는 4를 사용할 경우, 카르베디롤은 상이한 소정 시간에 방출되어 지연 방출 효과, 즉 반복 작용이 나타날 것이다. 광범위한 상이한 두께를 사용하면, 카르베디롤의 더욱 균일한 혈액 수준을 수득할 수 있다. 코팅된 입자는 정제로 직접 압축되거나, 캡슐 중에 배치될 수 있다.
조절 방출 또는 지연 방출 제제 형태 중의 카르베디롤은 고혈압증, 앙기나 및 울혈성 심부전의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 장기 보호, 예를 들어 심장보호에 사용될 수 있다.
본 발명은 카르베디롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조절 방출 또는 지연 방출 제제 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 고혈압증, 앙기나 및 울혈성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈압증, 앙기나 및 울혈성 심부전 치료를 위한 약제의 제조에 있어 카르베디롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조절 방출 또는 지연 방출 제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 카르베디롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조절 방출 또는 지연 방출 제제, 바람직하게는 매트릭스 제제를 포함하는, 고혈압증, 앙기나 및 울혈성 심부전 치료용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 카르베디롤을 사용할 경우 어떠한 허용되지 않는 독성 효과도 관찰되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 국한하지 않으나, 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 당 업자에게는 다른 무수한 실시형태가 용이하다는 것이 명백할 것이다.
제조 과정 설명:
-블렌딩-
단계 1. 카르베디롤, 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 정제수의 정확한 양을 칭량한다.
단계 2. 카르베디롤, 만니톨 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 고 전단 혼합기 제품의 보울에 이동시킨다.
단계 3. 성분들을 저속 조정된 임펠러 및 쵸퍼로 2 분 동안 예비-블렌딩한다.
-과립화-
단계 4. 원하는 과립 형상이 달성될 때까지 정제수로 저속에서 과립화한다.
단계 5. 습식-분쇄 공정을 위한 스테인레스 스틸 용기로 과립을 배출한다.
단계 6. 습윤 과립을 (스크린이 장착된) 콰드로 코밀 (Quardo Comil)을 통해 스테인레스 스틸 용기에 천천히 첨가한다.
단계 7. 분쇄된 과립을 예열된 유체층 제품의 보울로 이동시킨다.
단계 8. 생성물 온도가 표적 온도 (40 내지 70 ℃)에 도달하고, 건조시 손실이 표적 범위 (0.5 내지 1.8 %)가 될 때까지 약 70 ℃ (65 내지 75 ℃)의 표적 투입구 온도를 유지하면서 과립을 건조시킨다.
단계 9. 콰드로 코밀 (다양한 속도)를 설정하고, 분쇄용 스크린을 부착시킨다.
단계 10. 건조 과립을 (스크린이 장착된) 콰드로 코밀을 통해 미리 칭량한 폴리에틸렌 백으로 첨가한다.
-비윤활화된 과립 믹스-
단계 11. 과량의 카르보머 941 (카르보폴 971피: Carbopol 971P)를 20 # 메시 스테인레스 스틸 스크린에 손으로 통과시켜 스크리닝하여 흩어지게 한다.
단계 12. 미리 스크리닝한 카르보머 941 (카르보폴 971피)의 정확한 양을 칭량 페이퍼 상에서 칭량한다.
단계 13. 적합하게 표지된 폴리에틸렌 백으로 카르베디롤 내부 과립의 정확한 양을 칭량한다.
단계 14. 적합한 크기의 V-블렌더를 배치한다.
단계 15. 카르베디롤 내부 과립의 1/3을 'V'블렌더에 이동시킨다.
단계 16. 카르보머 941 (카르보폴 971피)의 1/3을 'V'블렌더에 첨가한다.
단계 17. 모든 내부 과립 및 카르보머 941 (카르보폴 971피)가 'V'블렌더에 존재할 때까지 단계 15 및 16을 반복한다.
단계 18. 30 분 동안 또는 균질하게 될 때까지 혼합한다.
단계 19. 공정내 시험을 위한 샘플을 꺼낸다.
-윤활화된 과립 믹스-
단계 20. 마그네슘 스테아레이트의 정확한 양을 (흩어지도록) 40 # 메시 스테인레스 스틸 스크린에 손으로 통과시켜 스크리닝한다.
단계 21. 미리 스크리닝한 마그네슘 스테아레이트의 정확한 양을 칭량 페이퍼 상에서 칭량한다.
단계 22. 마그네슘 스테아레이트를 (비윤활화된 과립을 함유하는) 블렌더에 적하하고 3 분 동안 혼합한다.
-압축-
단계 23. 7/16″ ×5/8″ 원형 표준 압형을 사용하여 회전식 정제 프레스의 호퍼로 압축 믹스를 이동시킨다.
단계 24. 정제를 압축하여 표적 물성을 충족시킨다.
단계 25. 가동하는 전체 기간 동안 공정내 시험용 샘플을 꺼낸다.
-코팅-
단계 26. 카르베디롤 원형 활성 코어, 오파드라이 (등록상표) 화이트 (White) 및 오파드라이 (등록상표) 클리어 (Clear)의 정확한 양을 개별적으로 칭량하여 폴리에틸렌 백에 넣는다. 필요한 경우, 타원형 위약 코어를 사용하여 원형 활성 코어를 벌킹하여 코팅 팬을 충전하기에 필요한 뱃치 크기를 달성할 수 있다.
단계 27. 정제수의 원하는 양을 적합하고 깨끗한 칭량된 용기로 이동시켜, 오파드라이 (등록상표) 화이트의 12 % 고체 농도를 생성한다.
단계 28. 와류 혼합 작용으로, 오파드라이 (등록상표) 화이트를 정제수에 천천히 첨가한다. 고체 성분이 보이지 않을 때까지 혼합을 계속한다. 이 용액을 제조 24 시간 내에 사용한다.
단계 29. 정제수의 원하는 양을 적합하고 깨끗한 칭량된 용기로 이동시켜, 오파드라이 (등록상표) 클리어의 5 % 고체 농도를 생성한다.
단계 30. 와류 혼합 작용으로, 오파드라이 (등록상표) 클리어를 정제수에 천천히 첨가한다. 고체 성분이 보이지 않을 때까지 혼합을 계속한다. 이 용액을 제조 24 시간 내에 사용한다.
단계 31. 악셀라 코터 (Accela Coater) 코팅 팬을 배치한다. 화이트 및 클리어 코팅 용액을 전달하기 위한 펌프를 배치하여 약 35 g/분의 속도로 분무한다.
단계 32. 코어를 코팅 팬으로 이동시킨다. 코어를 예열한다: 팬을 주기적으로 흔들면서 투입구 온도를 55 ℃ (40 내지 70 ℃)로 조정한다. 생성물 온도가 약 42 ℃ (37 내지 45 ℃)에 도달했을 때 분무를 개시한다. 화이트 코팅 용액의 총량을 분무하여 약 3 중량%의 코팅을 증가시킨다. 이어서, 클리어 코팅 용액으로 약 0.5 중량%의 코팅을 증가시킨다.
단계 33. 코팅된 정제를 코팅 팬으로부터 이중 폴리에틸렌-선형 드럼으로 넣는다. 위약 코어를 사용하여 코팅 벳치 크기를 벌킹시킨 경우, 코팅 작업이 완결된 후 선별/검사 공정을 수행하여 원형 활성 코어로부터 타원형 위약 코어를 분리한다.
〈실시예 1〉
조절 방출 카르베디롤 제제에 대한 단위 배합식
농도 개요 50 ㎎ 50 ㎎ 50 ㎎
배합식 BC BD BE
성분 양 ㎎/정제
카르베디롤 50.0 50.0 50.0
만니톨 USP 152.5 366.25 360.0
히드록시프로필 메틸셀룰로스 USP 37.5 75.0 75.0
카르보머 934피 NF 7.5 3.75 10.0
마그네슘 스테아레이트 NF 또는 Ph.Eur 2.5 5.0 5.0
오파드라이 화이트 (OY-S-9603) NC 7.5 15.0 15.0
오파드라이 클리어 (YS-1-19025A) NC 1.25 2.5 2.5
정제수 USP 또는 Ph.Eur 충분량 충분량 충분량
총 정제 중량 258.75 517.5 517.5
〈실시예 2〉
조절 방출 카르베디롤 제제에 대한 통상적인 뱃치 배합식
농도 개요 50 ㎎ 50 ㎎ 50 ㎎
배합식 BC BD BE
성분 양 ㎎/정제
카르베디롤 NC 1.36 0.68 0.68
만니톨 USP 4.14 4.96 4.87
히드록시프로필 메틸셀룰로스 USP 1.01 1.01 1.01
카르보머 934피 NF 0.20 0.05 0.14
마그네슘 스테아레이트 NF 또는 Ph.Eur 0.07 0.07 0.07
오파드라이 화이트 (OY-S-9603) NC 0.20 0.20 0.20
오파드라이 클리어 (YS-1-19025 A) NC 0.03 0.03 0.03
정제수 USP 또는 Ph.Eur 충분량 충분량 충분량
총 정제 중량 (㎏) 7.0 7.0 7.0
뱃치 크기 (대략적인 정제의 수) 28,000 14,000 14,000
〈실시예 3〉
즉각 방출 코어 상의 pH 민감성 코팅.
정제 코어 % w/w
카르베디롤 11.45
락토스 64.05
미세결정 셀룰로스 20.0
소듐 스타치 글리콜레이트 4.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
총량 100.0
정제 코팅 (정제 코어 중량의 약 6 내지 10 % 도포) % w/w
히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 90.0
트리아세틴 10.0
〈실시예 4〉
즉각 방출 코어 상의 pH 민감성 코팅
실시예 3과 동일한 정제 코어
정제 코팅 (정제 코어 중량의 약 6 내지 10 % 도포) % w/w
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 90.0
디에틸 프탈레이트 10.0
〈실시예 5〉
즉각 방출 코어 상의 조절 방출 코팅
실시예 3과 동일한 정제 코어
정제 코팅 (정제 코팅 중량의 약 5 내지 12 % 도포) % w/w
유드라기트 알에스 (Eudragit RS) 100 86.0
디부틸 프탈레이트 10.0
활석 4.0
FD＆C 엘로우 (Yellow) 제6호 0.01
〈실시예 6〉
조절 방출 코어 상의 pH 민감성 코팅
실시예 3과 동일한 정제 코어
실시예 3과 동일한 정제 코팅
〈실시예 7〉
캡슐화된 조절 방출 코팅 비드
펠렛 % w/w (대략적인 값)
비 파라일 (Pareil) 씨드 30
카르베디롤 40
젤라틴 8
락토스 20
활석 2
코팅 % w/w
글리세릴모노스테아레이트 36.6
글리세릴디스테아레이트 53.4
화이트 왁스 10.0
상기 사항은 본 발명을 설명한 것이다. 그러나, 본 발명은 본 명세서에 기재된 명확한 실시형태에 국한되지 않으며, 하기 청구항의 범위 내의 모든 변형태를 포함한다.
본 명세서에 언급된 저널, 특허 및 다른 간행물과 같은 참조 문헌은 종래 기술의 상태를 포함하며, 본 명세서에 전문이 인용되어 있다.

Claims (8)

  1. 카르베디롤을 포함하는 경구 투여 단위형의 매트릭스 제제.
  2. 제1항에 있어서, 친수성 중합체를 포함하는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HMPC)인 제제.
  4. 제1항에 있어서, HPMC 및 카르보폴의 혼합물을 포함하는 제제.
  5. 제1항에 있어서, HMPC, 카르보폴 및 만니톨의 혼합물을 포함하는 제제.
  6. 카르베디롤을 포함하는 경구 투여 단위형의 장용피 제제.
  7. 매트릭스 제제 중의 카르베디롤을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압증, 앙기나 또는 울혈성 심부전 치료 방법.
  8. 장용피 제제 중의 카르베디롤을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압증, 앙기나 또는 울혈성 심부전 치료 방법.
KR1020007005059A 1997-11-12 1998-11-12 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형 KR20010031952A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6545697P 1997-11-12 1997-11-12
US60/065,456 1997-11-12
PCT/US1998/024102 WO1999024017A1 (en) 1997-11-12 1998-11-12 Novel oral dosage form for carvedilol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010031952A true KR20010031952A (ko) 2001-04-16

Family

ID=22062830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007005059A KR20010031952A (ko) 1997-11-12 1998-11-12 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1030651A4 (ko)
JP (1) JP2001522794A (ko)
KR (1) KR20010031952A (ko)
CN (1) CN1285738A (ko)
AU (1) AU751117B2 (ko)
BR (1) BR9814127A (ko)
CA (1) CA2309542A1 (ko)
HU (1) HUP0004345A3 (ko)
IL (1) IL136028A0 (ko)
NO (1) NO20002439L (ko)
NZ (1) NZ504418A (ko)
PL (1) PL340456A1 (ko)
TR (1) TR200001362T2 (ko)
WO (1) WO1999024017A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220095493A (ko) 2020-12-30 2022-07-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20220095506A (ko) 2020-12-30 2022-07-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달 시스템을 이용한 카베디롤 함유 경구용 고형제제 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041252A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
US20190083399A9 (en) * 2006-04-03 2019-03-21 Isa Odidi Drug delivery composition
TWI415604B (zh) * 2009-09-29 2013-11-21 Tsh Biopharm Corp Ltd 調控釋放卡菲蒂羅劑型
WO2011102505A1 (ja) * 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
WO2011102504A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
TW201200165A (en) * 2010-02-22 2012-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Oral solid extended release dosage form
CN104768552A (zh) 2012-09-03 2015-07-08 第一三共株式会社 含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物
KR102158339B1 (ko) * 2016-02-05 2020-09-21 삼진제약주식회사 인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4680323A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
EP0554306B1 (en) * 1990-10-23 1996-02-21 Davband Pty. Limited Back support for a chair or seat
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220095493A (ko) 2020-12-30 2022-07-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20220095506A (ko) 2020-12-30 2022-07-07 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달 시스템을 이용한 카베디롤 함유 경구용 고형제제 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU1456999A (en) 1999-05-31
EP1030651A1 (en) 2000-08-30
TR200001362T2 (tr) 2000-09-21
AU751117B2 (en) 2002-08-08
NO20002439D0 (no) 2000-05-11
IL136028A0 (en) 2001-05-20
WO1999024017A1 (en) 1999-05-20
CA2309542A1 (en) 1999-05-20
PL340456A1 (en) 2001-02-12
NZ504418A (en) 2003-02-28
HUP0004345A2 (hu) 2001-06-28
EP1030651A4 (en) 2006-05-31
JP2001522794A (ja) 2001-11-20
BR9814127A (pt) 2000-10-03
CN1285738A (zh) 2001-02-28
HUP0004345A3 (en) 2001-10-29
NO20002439L (no) 2000-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040220250A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
US6515010B1 (en) Carvedilol methanesulfonate
KR100535954B1 (ko) 장용 피복된 약학 정제 및 이의 제조방법
JP5808670B2 (ja) 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形
KR101141508B1 (ko) 판토프라졸 복합 미립자 제형
US20090124702A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Metformin
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
IE81099B1 (en) Slow-release pharmaceutical composition
CA2130595A1 (en) Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition
SK143794A3 (en) Preparation with gradual release containing a salt of morphine and method of its production
KR20010071990A (ko) 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제
US6855336B2 (en) Omeprazole formulation
SK285099B6 (sk) Spôsob výroby retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, jeho použitie a prípravok
KR20010031952A (ko) 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형
US20070092568A1 (en) Galantamine compositions
PL200822B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
WO2003013480A1 (en) Improved enteric formulation of fluoxetin
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
JPH06157313A (ja) ニカルジピン持続性製剤とその製造方法
CZ20001720A3 (cs) Nová orální dávková forma pro karvedilol
MXPA00004573A (en) Novel oral dosage form for carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application