SK285099B6 - Spôsob výroby retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, jeho použitie a prípravok - Google Patents

Abstract

Sú opísané orálne aplikovateľné formy retardovaných prípravkov pozostávajúce z viacerých zložiek s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, spôsoby ich výroby s použitím zvoleného hydrofilného erodovateľného polyméru a obmedzenia maximálnej veľkosti častíc polyméru obsahujúcich účinnú látku na 3 mm.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka orálne aplikovateľných foriem viaczložkových retardovaných prípravkov s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním a spôsobu ich výroby s použitím zvoleného hydrofilného erodovateľného polyméru.

Doterajší stav techniky

Pri mnohých liečivách je žiaduce, aby po jednorazovom dennom podaní zaistili kontrolované, dlho trvajúce a rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky. Tak sa môže požadovaná koncentrácia v plazme udržovať bez veľkých výkyvov po dlhší čas a tak sa zvyšuje bezpečnosť liečiva a vyhovenie pacientovi. Kompozície, ktoré takto účinnú látku po definovaný čas uvoľňujú, sa označujú ako retardované kompozície. Už je známy rad technológií na ich výrobu.

Často sa na tento účel používajú maticové tablety s jedinou zložkou, ktoré obsahujú účinnú látku v matici z polymérov a niektorých farmaceutických pomocných látok. Polymér môže byť hydrofilný alebo hydrofóbny, alebo môže byť ich zmesou. V súčasnosti sú maticové tablety s hydrofilnými polymérmi veľmi obľúbené, pretože sú relatívne lacné, sú nejedovaté, môžu sa spracovávať na bežných zariadenia atď.

Ďalším spôsobom je opláštenie foriem prípravku pufrovaným, prípadne od pH závislým plášťom, ktorý má zaistiť riadené uvoľňovanie v určených oblastiach žalúdočného a črevného traktu.

Zatiaľ čo erózne maticové tablety sú citlivé na mechanické namáhanie, zvlášť na hydrodynamické zaťaženie, sú kompozície s riadeným pH citlivé na kolísanie pH v žalúdočnom a črevnom trakte. Počas pohybu tablety žalúdkom a črevným traktom sa súčasne mení tak hodnota pH, ako i mechanické namáhanie, zvlášť tiež v závislosti od druhu a množstva náplne žalúdka a zažívacieho traktu. Táto závislosť uvoľňovania účinnej látky sa označuje ako „závislosť od miešania“ alebo ako „Food-Effekt“ (potravinový efekt). Ukazuje sa, že rýchlosť uvoľňovania väčšiny retardovaných kompozícií je závislá od príjmu potravy a tak vznikajú rôzne profily účinku v závislosti od toho, či podanie liečiva prebieha predjedlom, počas jedla alebo po jedle.

Existuje rad pokusov nežiaducu premennosť tohto „Food-Effektu“ vyradiť, pripadne minimalizovať. Pre prípravky s riadenou eróziou bol opísaný systém jedinej zložky, približne nezávislý od miešania, ktorý je však technicky veľmi náročný a teda neuskutočniteľný {pozri W. D. Lindner et al. Farm., 51 (1996) 263). Ako ďalšia možnosť prípravku, nezávislého od miešania bol opísaný osmotický čerpací systém s jedinou zložkou a bol čiastočne úspešne uvedený na trh. Pri tom sa účinná látka vytláča / komôrky definovanými otvorčekmi alebo pórmi, pričom sa tlak vytvára napučiavajúcim polymérom, ktorého prijímanie vody je riadené osmotický (pozri patenty US 4 449 983, 4 203 400 a 4 327 725).

Problémy a nedostatky dosiaľ navrhnutých a používaných retardovaných kompozícií, nezávislých od miešania, sú známe a sú zhrnuté medzi iným v opise EP 0 425 298.A2. Podľa tejto prihlášky sa skúšala dosiahnuť nezávislosť účinných látok, vytvárajúcich soli, od miešania rôznym opláštením ťažko rozpustnými polymérmi. Nedostatky tohto postupu sú v technicky nákladných prevádzkových opatreniach a rovnako v skutočnosti, že sa môžu použiť len určité účinné látky, ktoré vytvárajú soli a tak sú ľahko rozpustné.

EP 205 282 BI opisuje orálne aplikovateľný prípravok s časovo kontrolovaným uvoľňovaním účinnej látky. Je vhodný na použitie na slizniciach. Ako viaczložkové kompozície sa označujú tie kompozície, ktoré v protiklade k tzv. jednozložkovým kompozíciám, ako sú tablety, sú tvorené väčším množstvom malých častíc, ako napríklad peliet, granulátov, minitabliet alebo zŕn, ktoré sú obsiahnuté napríklad v jednej kapsule. V žalúdočnom a črevnom trakte sú potom tieto častice vzájomne celkom nezávislé. Takéto viaczložkové kompozície majú v porovnaní s jednozložkovými kompozíciami rad výhod. Starajú sa o rovnomernejšiu absorpciu účinnej látky a o menšie interindividuálne a intraindividuálne kolísanie farmakokinetických profilov. Ďalej sa môžu, napríklad do kapsúl, jednoduchým spôsobom vniesť rôzne účinné látky a dávky. Tieto kompozície sa tak môžu bez veľkých nákladov prispôsobiť rôznym lekárskym požiadavkám.

Podstata vynálezu

Úlohu tohto vynálezu je potrebné vidieť v poskytnutí viaczložkových retardovaných kompozícií, nezávislých od pohybu, t. j. kompozícií bez rušivého „food efektu“ pre všetky druhy účinných látok, najmä pre ťažko rozpustné účinné látky, ktoré sa môžu vyrábať jednoduchým spôsobom.

Viaczložkové retardované kompozície podľa tohto vynálezu sú kompozíciami, ktoré v USP paddleteste s prístrojom II uvoľnia 80 % účinnej látky počas 4 až 14 hodín, výhodne počas 6 až 12 hodín, vzťahujúc na celkové množstvo účinnej látky v kompozícii.

Od pohybu nezávislé sú kompozície podľa súčasného vynálezu, ktoré v USP XXII paddleteste s 900 ml uvoľňovacieho média s pH 6,8 pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu a 150 otáčok za minútu majú maximálny rozdiel uvoľňovania ±10 %, výhodne ±5 %.

Rýchlosti miešania pri paddleteste podľa USP sa volili s ohľadom na publikáciu B. Abrahamsson et al., Eur. J. Pharm. Sci. 46 (1998) 69, podľa ktorej mechanické namáhanie tablety v žalúdočnom a črevnom trakte možno porovnať s podmienkami, ktoré zodpovedajú miešaniu pri paddleteste pri asi 150 otáčkach za minútu.

Túto úlohu je podľa vynálezu možné riešiť tým, že sa:

a) ako retardujúci erózny materiál použije ako hydrofilný polymér hydroxypropylcelulóza (HPC) so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000, výhodne 350 000 až 1 150 000 v množstve 40 až 95 % hmotnostných, výhodne 45 až 90 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes účinnej látky s polymérom, a smolámym stupňom substitúcie > 3 a

b) kombinácia polyméru s účinnou látkou sa prevedie na malé častice, ako sú pelety, granuláty alebo minitablety s maximálnym priemerom 0,2 až 3,0, výhodne 0,5 až 2 mm.

Rovnako sa môže použiť hydroxypropylcelulózy so strednou molekulovou hmotnosťou od 700 000 do 1 200 000, výhodne od 850 000 do 1 150 000.

Ako maximálny priemer sa pritom rozumie najväčšia dĺžka častice, ktorá podľa vynálezu je 0,2 až 3 mm.

Podľa potreby sa miničastice môžu lakovať a môžu sa k nim pridávať obvyklé farmaceutické pomocné látky.

Tieto retardované miničastice sa môžu vyrábať a podávať jednoduchšie v požadovanej výške dávky ako viaczložkové retardované formy dávok, napríklad v kapsulách z tvrdej želatíny, vo vreckách alebo sa môžu spracovať na tablety, ktoré sa bezprostredne po podaní opäť rozpadnú na miničastice a tak sa chovajú ako viaczložková forma dávkyPri znalosti súčasného stavu techniky sa neočakávalo, že by sa voľbou uvedeného erodovateľného hydrofilného polyméru hydroxypropylcelulóza so súčasným obmedzením maximálnej veľkosti častíc polyméru, obsahujúcich účinnú látku, na najvyšší priemer 3 mm mohli vyrobiť retardované kompozície nezávislé od miešania. Skôr sa mohlo očakávať, že práve ľahko erodovateľné hydrofilné polyméry budú mať zvlášť silný miešací, pripadne „food efekt“. Napríklad je známe, že maticové tablety, obsahujúce Nifedipín, s priemerom 9 alebo 10 mm, ktoré ako hydrofilný polymér obsahujú hydroxypropylcelulózu alebo HPMC (hydroxypropylmetylcelulóza), majú silnú závislosť od miešania a majú silný „food efekt“ (por. Adalat CC^R, EP 0 299 211 a B. Abrahamsson et al. J Controlled Rel., 52 (1998) 301).

Na druhej strane sú i od určitého času známe a opísané minitablety na orálne použitie (por. Colombo et al. Acta Technol. Legis med. 1992, 3 (3), 137). Dosiaľ však nie je známe, že častice podľa vynálezu s maximálnym priemerom 3 mm predstavujú retardované kompozície nezávislé od miešania.

Na vyriešenie úlohy podľa vynálezu je nutná kombinácia oboch prvkov a) a b). Vlastné pokusy s eróznymi minitablctami, ktoré obsahovali Nifedipín ako účinnú látku a mali síce priemer 2 mm, ale ako erodovateľný polymér obsahovali zmes hydroxyetylcelulózy (HEC) a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), mali silnú závislosť od miešania.

Prekvapivo bolo zistené, že kombináciou voľby erodovateľného hydrofilného polyméru hydroxypropylcelulóza a zmenšením veľkosti používaných minitabliet na maximálne 3 mm sa môžu jednoducho a účinne získať viaczložkové retardované kompozície, nezávislé od miešania.

Podľa orientačných testov kompozície podľa vynálezu prakticky nemali závislosť od potravín.

Výroba peliet, granulátov, minitabliet alebo zŕn, používaných podľa vynálezu, prebieha obvyklými spôsobmi. Okrem obvyklých výrobných spôsobov, pri ktorých sa hydroxypropylcelulóza s účinnou látkou a pripadne ďalšími pomocnými látkami pomocou vody alebo organických rozpúšťadiel granuluje, môžu sa tiež výhodne použiť spôsoby extrúzie taveniny. Takéto spôsoby extrúzie taveniny sú už dlho známe. Obmeny týchto extrúzií taveniny sú navrhnuté i v novšej patentovej literatúre (por. DE 195 04 831.8, EP 240 904, US-PS 5 456 923, EP 544 144 a najmä WO 96/25149).

Rad z dosiaľ známych spôsobov extrúzie taveniny má proti spôsobom, použiteľným podľa vynálezu, mnoho nedostatkov. Tak sa na výrobu extrudátu často používajú najmenej dva polyméry, napríklad jeden rozpustný vo vode a jeden vo vode nerozpustný. Nutnosťou použiť ďalšie zmäkčovadlá alebo iné pomocné látky sa môže nepriaznivo ovplyvniť pomer pomocnej látky/liečivo, takže hotový produkt je veľmi objemný a tiež drahý. Podľa súčasného vynálezu sa môžu kompozície nezávislé od miešania a výživy získať už jednoduchým zmiešaním a extrúziou požadovanej účinnej látky s hydroxypropylcelulózou.

Podľa potreby sa samozrejme môžu pre viaczložkové retardované kompozície podľa vynálezu použiť tiež ďalšie pomocné látky, ako je napríklad stearát horečnatý alebo povlakové filmy alebo laky, ktoré bránia zlepovaniu častíc. Tieto pomocné látky však nemajú žiadny priamy vplyv na prípravok podľa vynálezu, majúci retardačný účinok nezávislý od miešania alebo od vplyvu potravy (Food-Effekt).

Na výrobu minitabliet je rovnako možné používať okrem hlavného polyméru hydroxypropylcelulóza ďalšie hydrofilné a vo vode nerozpustné polyméry, ako je napríklad ester polymetakrylátu. Príkladom je známy Ammonio Methacrylat Copolymer Typ B (Eudragit® RS PO).

Predmetom predloženého vynálezu je rovnako spôsob výroby viaczložkových retardovaných dávkových foriem, vyznačujúci sa tým, že sa najmä jedna terapeuticky účinná zložka a hydroxypropylcelulóza so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000 ako hydrofilný termoplastický, ale farmaceutický neškodný polymér, ako i prípadné ďalšie farmaceutické pomocné látky, ktoré však neprispievajú k retardačnému efektu, miešajú, granulujú a tabletujú, alebo miešajú, extrudujú a granulujú na častice s maximálnym priemerom častíc 3 mm a tieto sa potom prevádzajú na vhodnú formu na orálnu aplikáciu.

Pri extrúznom postupe sa terapeuticky účinné liečivá a polymér buď súčasne, bez predchádzajúceho miešania, alebo ako zmes dopravujú do normálneho extrudéra, výhodne extrudéra s dvojitou závitovkou, ktorý bol vopred zahriaty na teplotu, pri ktorej sa polymér a liečivo neodbúravajú. Pritom je teplotný rozsah na výstupnej dýze extrudéra 50 až 220 °C, výhodne 80 až 210 °C a najmä 100 až 180 °C. V oblasti vstupu produktov do extrudéra je teplota okolo 25 °C. Teplota v medziľahlej časti extrudéra je medzi teplotou oblasti vstupu produktov do extrudéra a teplotou na výstupnej dýze extrudéra.

Pri priechode extrudérom homogénna zmes mäkne a na konci je pretlačovaná doskou, v ktorej je aspoň jedna dýza s definovaným priemerom od asi 0,2 do 3,0 mm, výhodne od 0,5 do 2,0 mm. Vytlačené povrazce, ktoré sú pri výstupe z dýzy extrudéra ešte mäkké a pri teplote miestnosti rýchle tuhnú, sa bezprostredne po výstupe sekajú na granulát s priemerom častíc od asi 0,2 do 3,0 mm, výhodne 0,5 až 2 mm. Alternatívne sa vytlačené povrazce ihneď (online) granulujú (napríklad vodokružná granulácia alebo granulácia pod vodou, alebo granulácia na vzduchu), alebo sa ihneď sekajú na kusy. Výhodná je granulácia na vzduchu. Získané extrudáty sa môžu priamo plniť do kapsúl z tvrdej želatíny. Ako zvláštna forma uskutočnenia sa ukázalo ako výhodné ešte pred plnením do želatínových kapsúl získané extrudáty lakovať, výhodne vo vode nerozpustným, ale vodu prepúšťajúcim a negelujúcim polymérom.

Táto retardovaná forma dávky podľa súčasného vynálezu je odolná proti mechanickému namáhaniu, pripadne proti hydrodynamickému zaťaženiu v žalúdočnom a črevnom trakte; preto rýchlosť uvoľňovania účinnej látky nezávisí od mechanického namáhania a hydrodynamického zaťaženia, ktorým je produkt vystavený, a je nezávislá od stupňa naplnenia žalúdka. Retardovaná dávková forma rovnako nemá žiadny „Food-Effekt“.

Lakované extrudáty sa môžu lisovať s bežnými pomocnými látkami (napríklad mikrokryštalická celulóza, Ac-Di-Sol® atď.) na tablety. Tieto tablety sa po podaní rýchle rozpadajú, takže sa chovajú ako viaczložková forma dávky.

Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu rovnako vyrábať známymi spôsobmi tabletovania, pri ktorých sa zložky napríklad známym spôsobom granulujú, urobia sa klzkými a komprimujú sa na mikrotablety s priemerom <3 mm, výhodne <2 mm.

Retardovanie nezávislé od miešania sa, ako bolo uvedené na rozdiel od kompozícií podľa súčasného stavu techniky, v súčasnom vynáleze dosahuje kombináciou a) použitého polyméru hydroxypropylcelulóza a b) maximálneho priemeru, zatiaľ čo povlečenie slúži iba na to, aby chránilo dávkovú formu pred zlepovaním.

Pri používaných účinných látkach môže ísť o ľubovoľné, orálne podávané liečivá, ako sú napríklad antiinfektíva, obehové prostriedky, antimykotiká, antidepresiva, antidementiká, antiepileptiká, antiflogistiká, analgetiká, antiastmatiká, cytostatiká, činidlá proti malárii, nesteroidné prostriedky brzdiace zápaly (NSAID), diuretiká, antiarytmiká, prostriedky znižujúce hladinu cukru v krvi, blokátory ACE, sedatíva, dekongestíva, antihistaminiká alebo látky znižujúce hladinu lipidov. Látkami znižujúcimi hladinu lipidov môžu byť okrem iného Apo B-inhibítory alebo inhibítory MTP. Zvlášť zaujímavé sú Apo B-inhibítory podľa EP 705 831, na ktoré sa tu najmä odkazuje. Zvlášť zaujímavá je zlúčenina 2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetylpyrido{2,3-b}-indol-9-yl-metyl)-fenyl]-N-(2-hydroxy-l-fenyl-etyl)acetamid. Na účely tohto vynálezu sa spracovávajú len tie liečivá, ktoré sa za teplôt a podmienok spracovania nerozkladajú. Podávané množstvo účinnej látky pre zložku dávky sa môže meniť v širokých medziach podľa druhu liečiva a podľa rýchlosti uvoľňovania. Ako výhodné sa ukázalo používať na jeden diel hmotnostný účinnej látky 0,8 až 10 hmotnostných dielov, výhodne 1 až 5 hmotnostných dielov gélujúceho polyméru.

Na rozdiel od dosiaľ známych technológií je pre retardovanie podľa predloženého vynálezu potrebný len jediný polymér. Požadovaná rýchlosť uvoľňovania sa získa obmenou výrobných parametrov. Rýchlosť uvoľňovania liečiva je napríklad ovplyvňovaná koncentráciou liečiva v konečnom produkte alebo výrobnými parametrami pri extrúzii, ako je napríklad geometria závitovky, rýchlosť extruzie, priemer a plocha povrchu extrudátu, viskozita a molekulová hmotnosť polyméru atď.

Ako už bolo spomenuté, môžu sa tiež používať ďalšie obvyklé pomocné látky, ktorc sú bežné vo farmácii pri výrobe pevných foriem dávok a ktoré sú z literatúry známe. Žiadna z týchto pomocných látok však nie je nutná na podstatné ovplyvnenie podľa vynálezu požadovaného oneskorovania uvoľňovania liečiva a nezávislosti od miešania. Tieto pomocné látky slúžia hlavne na to, aby postup bol pružnejší.

Extrudáty alebo minitablety sa lakujú napríklad vodnými disperziami, nezávislými od pH, ako je disperzia etylcclulózy (napr. Aquacoat® EC 30 firmy FMC) alebo polyetylakrylát, alebo polymetylmetakrylát 2 : 1 (napríklad Eudragit® NE 30 D firmy Rôhm Pharma). Okrem toho sa môže použiť zmäkčovadlo, ako napríklad trietylcitrát alebo Tween 20, aby film laku pri skladovaní neskrehol. Do lakovej suspenzie sa môže dodatočne pridať stearát horečnatý ako prostriedok proti zlepovaniu. HPMC slúži ako látka, vytvárajúca póry. Lak v podstate nemá vplyv na rýchlosť uvoľňovania s výnimkou toho, že počas prvých 1 - 2 hodín po podaní môže dôjsť k oneskoreniu počiatku uvoľňovania (čas zotrvania).

Ako typické suspenzie laku pre minitablety a extrudáty sa uvádzajú (všetky údaje v % hmotnostných):

A. disperzia 30-60 % (výhodne 40 %) Eudragit* NE 30 D; 3-10 % /výhodne 5 %) HPMC 3 cP; 0,05 - 0,5 % (výhodne 0,1 %) Tween 20; 1 - 7,5 % (výhodne 2,5 %) stearátu horečnatého a celkom deionizovaná voda do 100 %.

B. disperzia 15-30 % (výhodne 25 %) Aquacoat® EC 30 D; 3 - 10 % (výhodne 4 - 5 %) HPMC 15 cP; 0,5 - 4 % (výhodne 2 %) trietylcitranu a celom deionizovaná voda do 100%.

Lakové suspenzie sa napríklad pripravujú tak, že sa vo vode oddelene rozpustia najprv HPMC a zmäkčovadlo a potom sa zmiešajú s disperziou filmotvomej látky. V prítomnosti stearánu horečnatého sa tento disperguje vo vodnom roztoku HPMC a zmäkčovadlá pred pridaním disper zie Eudragitu-NE-D.

Prípadne lakované častice kombinácie účinnej látky s polymérom podľa vynálezu, ako sú pelety, granuláty, minitablety alebo zrná sa môžu obvyklými spôsobmi plniť do kapsúl, lisovať na tablety alebo ďalej spracovávať na ostatné známe formy na podávanie alebo na hotové liečivá.

Vynález bude ďalej bližšie opísaný pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vplyv lopatkového miešania na uvoľňovanie účinnej látky

Uvoľňovanie účinnej látky z príkladov 16 a 17 podľa vynálezu, ako i z porovnávacieho príkladu A, v čase sa skúmalo pomocou USP XXII-Paddle-Testu. Pritom sa ukázalo, že v príkladoch 16 a 17 sa uvoľňovanie účinnej látky pri 50 a 150 otáčkach za minútu v rozmedzí 14 hodín (teda až do úplného uvoľnenia) rozchádzalo najvyššie o 5 %, zatiaľ čo pri porovnávacom príklade A vystúpili rozdiely v uvoľňovaní až na 50 %.

Porovnávací príklad A

19,4 dielov hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy (viskozita 100 000 cP, typ 2208) a 45,3 dielov hmotnostných hydroxyetylcelulózy (viskozita 15 000 cP) sa granulovalo vodnou suspenziou Nifedipínu (30 dielov hmotnostných) a hydroxypropylcelulózy (2 diely hmotnostné) s viskozitou <10 cP. Získanému granulátu sa dodala kĺzavosť stearátom horečnatým a lisoval sa na minitablety 2 mm s hmotnosťou 6,4 mg. Minitablety sa obvyklým spôsobom lakovali vodnou disperziou Eudragitu NE D, stcarátu horečnatého, Tweenu 20'*, hydroxypropylmetylcelulózy 3 cP a vody. Na kg minitabliet sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Niektoré lakované minitablety s ekvivalentom 30 mg Nifedipínu sa vložili do kapsúl.

Príklad 1 kg liečiva Nifedipín sa zmiešalo so 7 kg vysoko viskóznej hydroxypropylcelulózy (mol. hmotnosť 400 000 od Nippon Sóda Japonsko). Zmes sa spracovala extrudérom s dvoma závitovkami a s dvoma výstupnými dýzami s priemerom 2 mm. Materiál sa extrudoval pri teplote výstupnej dýzy 150 °C. Teplota rôznych častí valca extrudéra sa nastavila na teplotu, ktorá bola najmenej o 10 °C nižšia ako teplota výstupnej dýzy. Výtlačky sa rezali na valčeky s dĺžkou asi 2 mm a lakovali sa v lakovacom zariadení s vírivým lôžkom. Na kg výtlačkov sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Lakovanie prebiehalo za obvyklých podmienok.

Príklad 2

Rovnako ako v príklade 1, ale zmiešalo sa 2 kg Nifedipínu s 8 kg rovnakého typu polyméru.

Príklad 3

Rovnako ako v príklade 1, ale teplota dýzy bola 160 °C.

Príklad 4

Rovnako ako v príklade 1, ale priemer dýzy bol 1,4 mm.

Príklad 5

Rovnako ako v príklade 1, ale priemer dýzy bol 0,8 mm.

Príklad 6

Rovnako ako v príklade 1, ale extrudované povrazce sa sekali najprv na valčeky s dĺžkou asi 3 mm.

Príklad 7

Rovnako ako v príklade 1, ale nasekané valčeky s dĺžkou 2 mm sa nelakovali.

Príklad 8

Rovnako ako v príklade 1, ale teplota dýzy bola 140 °C.

Príklad 9

Rovnako ako v príklade 1, ale použil sa polymér hydroxypropylcelulóza so strednou molekulovou hmotnosťou asi 850 000 (Fa. Hercules, USA).

Príklad 10

Rovnako ako v príklade 1, ale použil sa polymér hydroxypropylcelulóza so strednou molekulovou hmotnosťou asi 1 000 000 (Fa.Hercules, USA).

Príklad 11

Rovnako ako v príklade 1, ale ako liečivo sa použil Nisoldipín.

Príklad 12

Rovnako ako v príklade 1, ale ako liečivo sa použil Nimodipín, ďalej sa použila hydroxypropylcelulóza (molekulová hmotnosť 400 000, Nippon Sóda, Japonsko) a teplota dýzy bola 110 °C.

Príklad 13

Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa za rovnakých podmienok extruzie extrudovalo na komerčnom extrúznom a granulačnom zariadení a potom sa ihneď granulovalo postupom vodného okruhu a sušilo. Vzniknuté granuláty boli ľahko zaoblené a ľahšie spracovateľné.

Príklad 14

Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa extrudovalo v komerčnom zariadení s dýzovou doskou s otvormi 40 x x 0,8 mm alebo 36 x 1,3 mm a potom sa hneď on-line granulovalo vzduchovým postupom a sušilo. Získané granuláty sa lepšie spracovali. Granuláty sa lakovali ako v príklade 1.

Príklad 15

Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa extrudovalo extrudérom s výstupnými dýzami s priemerom 1 mm, vytlačený provazec sa chladil kropením vodou a ihneď granuloval a sušil. Získané granuláty sa ďalej spracovávali ako je opísané v príklade 1.

Príklad 16

230 dielov (hmotnostných) hydroxypropylcelulózy (molekulová hmotnosť 1 000 000, 1 500 až 3 000 cP (1 % hmotnosť/objem; 25 °C)) sa granulovalo vodnou suspenziou Nifedipinu (30 dielov) a hydroxypropylcelulózy (2 diely) s viskozitou < 10 cP. Získanému granulátu sa dodala klzavosť stearátom horečnatým (1,5 dielov) a zlisoval sa na minitablety 2 mm s hmotnosťou 6,5 mg. Minitablety sa obvyklým spôsobom lakovali vodnou disperziou Eudragitu NE 30 D, stearátu horečnatého, Tweenu 20®, hydroxypropylmetycelulózy 3 cP a vody. Na kg minitabliet sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Niektoré lakované minitablety sa uzavreli do kapsúl s ekvivalentom 30 mg Nifedipinu.

Príklad 17

Hydroxypropylcelulóza podľa príkladu 16 (42,6 dielov) sa zmiešala s Eudragitom®RS PO (40,8 dielov) a granulovala sa vodnou suspenziou Nifedipinu (30 dielov) a hydroxypropylcelulózy (2 diely) s viskozitou < 10 cP. Získanému granulátu sa dodala klzavosť stearátom horečnatým (1,5 dielov) a zlisoval sa na minitabletu 2 mm s hmotnosťou 6,5 mg. Minitablety (priemer 2 mm) sa lakovali podobne ako v príklade 16.

Príklad 18 kg 2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrido[2,3-b]-indol-9-yl-metyl)-fenyl] -N-(2-hydroxy-1 -fenyletyl)-acetamidu sa zmiešalo s 2 kg hydroxypropylcelulózy (molekulová hmotnosť 250 000 - 400 000, Nippon Sóda, Japonsko). Zmes sa spracovala na dvojzávitovom extrudéri s dvoma výstupnými dýzami s priemerom 2 mm. Materiál sa extrudoval pri teplote výstupnej dýzy 215 °C. Extrudát sa rezal na valčeky s dĺžkou asi 2 mm a lakoval sa vo vírivej vrstve podobne ako v príklade 1.

Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, termínom „diely“ v súčasnej prihláške sa rozumie vždy „diely hmotnostné“.

Claims (10)

1. Spôsob výroby orálne aplikovateľných foriem retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybe nezávislým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m , že sa zmieša hydrofilný polymér hydroxypropylcelulóza so strednou molekulovou hmotnosťou od 250 000 do 1 200 000 v množstve od 40 do 95 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes účinnej látky a polyméru a s molámym substitučným stupňom najmenej 3, ako retardujúci erózny materiál, s najmenej jednou farmaceutický účinnou látkou, táto kombinácia účinnej látky a polyméru sa prevedie na malé častice s priemerom od 0,2 do 3,0 mm a tieto sa potom v účinnej dávke naplnia do kapsúl.

2. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa použije hydroxypropylcelulóza v množstve od 45 do 90 % hmotnostných.

3. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije hydroxypropylcelulóza so strednou molekulovou hmotnosťou od 350 000 do 1 150 000.

4. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že malé častice majú maximálny priemer od 0,5 do 2 mm.

5. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, v yznačujúci sa tým, že častice sa vyrábajú extrúziou z taveniny a granuláciou.

6. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa častice pred plnením do kapsúl dodatočne lakujú.

7. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako účinná látka použije nifedipin.

8. Použitie častíc podľa nároku 1 na výrobu hotových liečiv vo forme kapsúl.

9. Orálne aplikovateľné viaczložkové prípravky retardovaných dávok s kontrolovaným uvoľňovaním, nezávis5 lým od pohybu, získateľné podľa nároku 1.

10. Orálne aplikovateľné viaczložkové prípravky retardovaných dávok s kontrolovaným uvoľňovaním, nezávislým od pohybu vo forme kapsúl, obsahujúce malé častice v účinnej dávke s priemerom 0,2 až 3,0 mm pozostávajúce zo zmesi hydrofilného polyméru hydroxypropylcelulózy so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000 v množstve od 40 do 95 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes účinnej látky a polyméru a s molámym substitučným stupňom najmenej 3 a farmaceutický účinnej látky.