ES2215404T3 - Preparaciones farmaceuticas de retardo de unidades multiples independientes de la agitacion y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents

Preparaciones farmaceuticas de retardo de unidades multiples independientes de la agitacion y procedimiento para su fabricacion.

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ES2215404T3 ES99948770T ES99948770T ES2215404T3 ES 2215404 T3 ES2215404 T3 ES 2215404T3 ES 99948770 T ES99948770 T ES 99948770T ES 99948770 T ES99948770 T ES 99948770T ES 2215404 T3 ES2215404 T3 ES 2215404T3
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Abstract

Procedimiento para la fabricación de una formulación de dosis de retardo de unidades múltiples de administración oral, con liberación controlada, independiente de la agitación, caracterizado porque se mezcla el polímero hidrófilo HPC, con un peso molecular medio de 250000 a 1200000, en una cantidad de 40 a 95% en peso, respecto a la mezcla de principio activo- polímero, y un grado de sustitución molar de por lo menos 3, como material erosionable retardante, con por lo menos un principio activo farmacéutico, se transforma esta mezcla de principio activo-polímero en pequeñas partículas, con un diámetro de 0, 2 a 3, 0 mm, y luego se transfieren éstas a cápsulas, en una dosis eficaz.

Description

Preparaciones farmacéuticas de retardo de unidades múltiples, independientes de la agitación y procedimiento para su fabricación.
La presente invención se refiere a formas de dosis de retardo, de unidades múltiples, de administración oral, en forma de una cápsula, con liberación controlada e independiente de la agitación, y procedimiento para su fabricación, usando un polímero hidrófilo erosionable seleccionado.
Para muchos medicamentos es deseable que brinden una liberación controlada, prolongada y uniforme del principio activo, después de una administración diaria. De esta manera puede mantenerse la concentración plasmática deseada sin grandes fluctuaciones, a lo largo de un lapso prolongado, y de esta manera puede aumentarse la seguridad del medicamento y la conformidad del paciente. Las formulaciones que liberan el principio activo de esta manera, a lo largo de un lapso definido, son denominadas formulaciones de retardo. Ya se conocen diversas técnicas para su preparación.
Muy frecuentemente, para este fin se usan comprimidos de matriz de unidad simple, que contienen el principio activo en una matriz polimérica con algunos coadyuvantes farmacéuticos. El polímero puede ser hidrófilo o hidrófobo o representar una mezcla de éstos. Mientras tanto, los comprimidos de matriz con polímeros hidrófilos llegaron a ser de gran preferencia, porque éstos en comparación con otros son económicos, no tóxicos, son capaces de ser procesados en instalaciones tradicionales, etc.
Así, por ejemplo, en el documento EP-A-0205282 se describen composiciones farmacéuticas orales de liberación retardada, para el uso en la cavidad bucal, pudiendo mejorarse la adhesión a la mucosa bucal mediante el uso de hidroxipropilcelulosa, como polímero hidrófilo.
Otro procedimiento es el revestimiento de formas farmacéuticas con cubiertas tamponadas o dependientes del pH, que deben brindar una liberación controlada en determinados ámbitos del tracto gastrointestinal.
Mientras que los comprimidos de matriz erosionables son susceptibles frente al esfuerzo mecánico, en particular, frente a cargas hidrodinámicas, las formulaciones controladas por el pH son susceptibles frente a los cambios del valor del pH en el tracto gastrointestinal. Mientras el comprimido se mueve a través del tracto gastrointestinal, varía tanto el valor del pH como el esfuerzo mecánico, en particular, también dependiendo del tipo y de la cantidad del contenido del estómago y del tracto digestivo. Esta dependencia de la liberación del principio activo se denomina "dependencia de la agitación" o "efecto de los alimentos". Se demuestra que la tasa de liberación de la mayoría de formulaciones de retardo depende de la ingestión de alimentos y de esta manera aparecen perfiles diferentes de efecto, dependiendo de si la toma del medicamento se efectúa antes, durante o después de una comida.
Se han hecho varios ensayos para suprimir o minimizar esta variabilidad indeseada debido al "efecto de los alimentos". Para lograr preparaciones de erosión controlada se describió un sistema de unidad simple, aproximadamente independiente de la agitación que, sin embargo, técnicamente es muy complicado y por ello es impracticable (véase W. D. Lindner y col., Farm., 51 (1996) 263). Como otra posibilidad de una preparación independiente de la agitación, se describió un sistema de bombeo osmótico de unidad simple y se comercializó en forma parcialmente exitosa. Aquí se presiona el principio activo desde una cámara hacia fuera, a través de aberturas o poros definidos, produciéndose la presión mediante un polímero expandible, cuya absorción de agua es controlada en forma osmótica (véanse las patentes US 4449983, US 4203400 y US 4327725).
Los problemas y las desventajas de las formulaciones de retardo independientes de la agitación propuestas y usadas hasta ahora, son conocidos y, entre otras cosas, están expuestos en la descripción del documento EP 0425298 A2. Conforme a esta solicitud, se intenta lograr la independencia de la agitación de principios activos que forman sales, mediante diferentes revestimientos por polímeros difícilmente solubles. Las desventajas de este procedimiento también estriban en las medidas de procedimiento de gran costo técnico y en el hecho de que sólo pueden usarse determinados principios activos formadores de sales y de esta manera fácilmente solubles.
Se denomina formulación de unidades múltiples a las formulaciones que, en contraste con las llamadas formulaciones de unidad simple, como comprimidos, están compuestas por varias partículas pequeñas como, por ejemplo, pellets, granulados, mini-comprimidos o gránulos que, por ejemplo, están contenidos en una cápsula. En el tracto gastrointestinal estas partículas entonces se encuentran independientemente unas de otras. Tales formulaciones de unidades múltiples, en comparación con las formulaciones de unidad simple, presentan una serie de ventajas. Su función es lograr una absorción más uniforme del principio activo y menores fluctuaciones inter- e intra-individuales de los perfiles farmacocinéticos. Además, de esta manera, se pueden introducir diferentes principios activos y dosificaciones, en forma sencilla, por ejemplo, en cápsulas. Estas formulaciones así se pueden adaptar a las diferentes exigencias medicinales sin gran costo.
Debe verse el objetivo de la presente invención en proporcionar formulaciones de retardo de unidades múltiples, independientes de la agitación, es decir, formulaciones sin el perturbador efecto de los alimentos, para todo tipo de principios activos, en particular, para principios activos difícilmente solubles, que puedan ser preparadas de manera sencilla.
Las formulaciones de retardo de unidades múltiples conforme a la presente invención son formulaciones que en el ensayo de paletas de la USP con el aparato II liberan 80% del principio activo, respecto a la cantidad total del mismo en la formulación, en el transcurso de 4 a 14 horas, preferentemente, en el transcurso de 6 a 12 horas.
Conforme a la presente invención, formulaciones independientes de la agitación son formulaciones que en el ensayo de paletas de la USP XXII con 900 ml de medio de liberación a pH 6,8, entre una velocidad de agitación a 50 rpm y a 150 rpm presentan una diferencia máxima de liberación de \pm 10%, preferentemente de \pm 5%.
La velocidad de agitación del ensayo de paletas según USP fue seleccionada en vista de la publicación de B. Abrahamsson y col., Eur. J. Pharm. Sci., 46 (1998) 69, según la cual el esfuerzo mecánico de un comprimido en el tracto gastrointestinal es comparable aproximadamente con las condiciones que corresponden a un movimiento de agitación en el ensayo de paletas de hasta aproximadamente 150 rpm.
Este objetivo puede alcanzarse conforme a la invención
a)
usando hidroxipropilcelulosa (HPC), con un peso molecular medio de 250000 a 1200000, preferentemente, de 350000 a 1150000, como polímero hidrófilo, en una cantidad de 40 a 95% en peso, preferentemente, de 45 a 90% en peso, respecto a la mezcla de principio activo-polímero, y un grado de sustitución molar de \geq 3, como material erosionable retardante y
b)
transformando la combinación principio activo-polímero en pequeñas partículas como pellets, granulados o mini-comprimidos, con un diámetro máximo de 0,2 a 3,0 mm, preferentemente de 0,5 a 2 mm, y
c)
transfiriendo éstas luego a cápsulas, en una dosis eficaz.
También puede usarse HPC con un peso molecular medio de 700000 a 1200000, preferentemente, de 850000 a 1150000.
Por diámetro máximo aquí se entiende la extensión máxima de longitud de la partícula; conforme a la invención, ésta se encuentra entre 0,2 y 3 mm.
Si se desea, pueden laquearse las mini-partículas y también pueden adicionarse otros coadyuvantes farmacéuticos usuales.
Estas mini-partículas retardadas pueden ser preparadas y administradas de manera sencilla en las dosis unitarias deseadas, como formas de dosis retardada de unidades múltiples como, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Según el conocimiento del estado de la técnica no era obvio que por la elección del polímero hidrófilo erosionable HPC, mencionado precedentemente, y la simultánea limitación del tamaño máximo de las partículas de polímero que contienen el principio activo, a un máximo de 3 mm de diámetro, se pudiera preparar una formulación de retardo independiente de la agitación. Más bien, se podía esperar que justamente polímeros hidrófilos fácilmente erosionables manifestarían un efecto de la agitación o un efecto de los alimentos especialmente alto. Por ejemplo, se sabe que comprimidos de matriz que contienen nifedipino, con diámetros de 9 ó 10 mm, que contienen HPC o HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) como polímero hidrófilo, son fuertemente dependientes de la agitación y manifiestan un fuerte efecto de los alimentos. (Véanse Adalat CC®, el documento EP 0299211 y B. Abrahamsson y col., J. Controlled Rel., 52 (1998) 301).
Por otro lado, también se conocen y están descritos desde algún tiempo, mini-comprimidos de administración oral (véase Colombo y col., Acta Technol. Legis. med. 1992, 3 (3), 137). Pero hasta ahora no se sabe que las partículas conforme a la invención, con un diámetro máximo de 3 mm representan formulaciones de retardo independientes de la agitación.
Para alcanzar el objetivo conforme a la invención, es necesaria la combinación de los elementos a), b) y c). Ensayos propios con mini-comprimidos erosionables que contienen nifedipino como principio activo, que, aunque posean un diámetro de 2 mm, como polímero erosionable contienen una mezcla de hidroxietilcelulosa (HEC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), manifiestan una dependencia significativa de la agitación.
Sorprendentemente, se halló que por la combinación de la selección del polímero hidrófilo erosionable HPC y de la reducción del tamaño de las mini-partículas que se han de usar, a un máximo de 3 mm de diámetro, de manera sencilla y eficaz se pueden obtener formulaciones de retardo de unidades múltiples, independientes de la agitación.
Según ensayos orientadores, las formulaciones conforme a la invención prácticamente no manifestaban dependencia de los alimentos.
La preparación de los pellets, granulados, mini-comprimidos o gránulos, que se han de usar conforme a la invención, se efectúa mediante procedimientos usuales. Además de los procedimientos tradicionales de formulación, en los que se granula HPC con el principio activo y, dado el caso, con otros coadyuvantes, usando agua o disolventes orgánicos, también pueden usarse ventajosamente los procedimientos de extrusión en estado fundido. Tales procedimientos de extrusión en estado fundido son conocidos desde hace mucho tiempo. En la bibliografía de patentes más reciente también se proponen variaciones de esta extrusión en estado fundido (véanse los documentos DE 19504831.8., EP 240904, US-PS 5456923, EP 544144 y en particular, WO 96/25149).
Muchos de los procedimientos de extrusión en estado fundido conocidos hasta ahora, en comparación con los procedimientos que pueden usarse conforme a la invención, presentan una serie de desventajas. Así, para producir un producto extruido, con frecuencia se usan por lo menos dos polímeros, por ejemplo, uno hidrosoluble y uno no hidrosoluble. Por la necesidad de plastificantes adicionales u otros coadyuvantes, puede influirse desfavorablemente en la relación coadyuvante/sustancia medicamentosa, de manera que el producto terminado sea muy voluminoso y también costoso. Conforme a la presente invención, las formulaciones independientes de la agitación y de los alimentos pueden obtenerse ya por simple mezcla y extrusión del principio activo deseado con HPC.
Si se desea, naturalmente también pueden usarse otros coadyuvantes para las formulaciones de retardo de unidades múltiples conforme a la invención como, por ejemplo, estearato de magnesio o recubrimientos por película o laqueados, que impidan la adhesión de las partículas entre sí. Sin embargo, estos coadyuvantes no influyen directamente en la acción de retardo de la preparación conforme a la invención, independiente de la agitación o que no presenta efecto de los alimentos.
Para la preparación de los mini-comprimidos, además del polímero esencial HPC, también es posible usar adicionalmente otros polímeros hidrófilos e insolubles en agua como, por ejemplo, ésteres de polimetacrilato. Un ejemplo es el copolímero conocido amonio-metacrilato, tipo B (Eudragit® RS PO).
También son objeto de la presente invención procedimientos para la preparación de formas de dosis retardada de unidades múltiples, caracterizados porque se mezclan, granulan y comprimen o se mezclan, se extrusionan y granulan por lo menos una sustancia de efecto terapéutico y HPC con un PM medio de 250000 a 1200000, como polímero hidrófilo, termoplástico, pero inocuo desde el punto de vista farmacéutico, así como, dado el caso, otros coadyuvantes farmacéuticos usuales que, sin embargo, no contribuyen al efecto de retardo, formando partículas con un diámetro máximo de partículas de 3 mm y se transfieren éstas a una forma de administración oral apropiada.
En el procedimiento de extrusión se transportan sustancias medicamentosas de efecto terapéutico y el polímero o bien, en forma simultánea, sin mezcla previa, o bien, como mezcla, después de la mezcla previa, a un extrusor normal, preferentemente un extrusor de doble tornillo sin fin, calentado previamente hasta una temperatura a la que el polímero y la sustancia medicamentosa no sean degradados. Aquí el intervalo de temperaturas en la tobera de salida del extrusor asciende a 50 hasta 220ºC, preferentemente, a 80 hasta 210ºC y muy preferentemente, a 100 hasta 180ºC. En el ámbito de la entrada del producto en el extrusor la temperatura asciende a 25ºC. La temperatura en el ámbito intermedio del extrusor se encuentra entre la temperatura del ámbito de entrada del producto al extrusor y la temperatura de la tobera de salida del extrusor.
La mezcla homogénea se ablanda mientras recorre el extrusor y en el final de éste es presionada a través de una placa que contiene por lo menos una tobera con un diámetro definido de aproximadamente 0,2 a 3,0 mm, preferentemente, de 0,5 a 2,0 mm. Los cordones extruídos que al salir de la tobera del extrusor aún están blandos y solidifican rápidamente a temperatura ambiente, inmediatamente después de su salida son cortados para formar un granulado con un diámetro de partículas de aproximadamente 0,2 a 3 mm, preferentemente, de 0,5 a 2 mm. Alternativamente, los cordones extruídos son granulados inmediatamente (en línea) (por ejemplo, granulación por anillo hidráulico o granulación subacuática o granulación por aire comprimido) o inmediatamente son cortados en trozos. Se prefiere la granulación por aire comprimido. Los productos extruídos obtenidos pueden ser transferidos directamente a cápsulas de gelatina dura. Como forma de realización particular, demostró ser ventajoso laquear los productos extruídos obtenidos, antes de su transferencia a cápsulas de gelatina, preferentemente, con un polímero insoluble en agua pero permeable a ésta y que no forme gel.
Esta forma de dosis de retardo conforme a la presente invención no es susceptible frente al esfuerzo mecánico o a la carga hidrodinámica en el tracto gastrointestinal; por ello, la tasa de liberación del principio activo no depende del esfuerzo mecánico ni de la carga hidrodinámica, a los que está expuesto el producto, y es independiente del grado de plenitud del estómago. Es decir, la forma de dosis de retardo no presenta efecto de los alimentos.
La formulación conforme a la presente invención también puede prepararse mediante procedimientos conocidos de producción de comprimidos, en los que, por ejemplo, se granulan los ingredientes de manera conocida, se vuelven corredizos y se comprimen formando micro-comprimidos con un diámetro \leq 3 mm, preferentemente, \leq 2 mm.
El retardo independiente de la agitación, como ya se mencionó, en contraste con las formulaciones según el estado de la técnica, en la presente invención se logra mediante la combinación de a) del polímero HPC usado y b) el diámetro máximo, mientras que el revestimiento simplemente sirve para proteger la forma dosificada del pegoteo.
En el caso del principio activo que se ha de usar, puede tratarse de cualesquiera sustancias medicamentosas de administración oral como, por ejemplo, antiinfecciosos, medicamentos para la circulación, antimicóticos, antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, antiflogísticos, analgésicos, antiasmáticos, antitrombóticos, antitumorales, antipalúdicos, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), diuréticos, antiarrítmicos, hipoglucemiantes, inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina), sedantes, descongestivos, antihistamínicos o hipolipemiantes. Los hipolipemiantes entre otros, pueden ser inhibidores de apo-B o inhibidores de MTP. Los inhibidores de apo-B conforme al documento EP 705831 son de interés particular, haciéndose aquí referencia expresa a éste. La sustancia 2-ciclopentil-2-[4-(2, 4-dimetil-pirido[2,3-b]indol-9-il-metil)-fenil]-N-(2-hidroxi-1-fenil- etil)acetamida es de muy especial interés. Para los fines de la presente invención sólo se incluyen procesando aquellas sustancias medicamentosas que no se degraden a las temperaturas y en las condiciones del procesamiento. La cantidad de principio activo que se ha de administrar por dosis unitaria puede variarse en amplios intervalos, dependiendo del tipo de la sustancia medicamentosa y de la tasa de liberación. Demostró ser ventajoso usar 0,8 a 10 partes en peso, preferentemente, 1 a 5 partes en peso del polímero formador de gel por una parte en peso de principio activo.
En contraste con las técnicas conocidas hasta ahora, para el retardo conforme a la presente invención sólo se necesita un único polímero. Se logra la tasa de liberación deseada mediante la variación de los parámetros de producción. Por ejemplo, se influye sobre la tasa de liberación de la sustancia medicamentosa mediante la concentración de la misma en el producto final, o por parámetros del procedimiento de extrusión, como la geometría de los tornillos sin fin, la tasa de extrusión, la temperatura de extrusión, el diámetro y la superficie del producto extruido, la viscosidad y el peso molecular del polímero, etc.
Como ya se mencionó, también pueden usarse otros coadyuvantes habituales, que son usuales en la farmacia, en la preparación de formas de dosificación sólidas y son conocidos de la bibliografía. Sin embargo, ninguno de estos coadyuvantes es necesario para influir considerablemente en el retardo deseado de la liberación de la sustancia medicamentosa y en la independencia de la agitación, conforme a la invención. Estos coadyuvantes más bien sólo sirven para hacer más flexible el procedimiento.
Dado el caso, se laquean los productos extruídos o los mini-comprimidos, por ejemplo, con dispersiones acuosas independientes del pH, como una dispersión de etilcelulosa (por ejemplo, Aquacoat EC 30, marca comercial de FMC) o un [poli(etilacrilato), poli(metilmetacrilato)] 2:1 (por ejemplo, Eudragit NE 30 D, marca comercial de Röhm Pharma). Además, se puede usar un plastificante como, por ejemplo, citrato de trietilo o Tween 20, para que la película de laca no se vuelva quebradiza durante el almacenamiento. En la suspensión de laca además puede adicionarse estearato de magnesio en el procesamiento como antiadhesivo. La HPMC sirve como formador de poros. La laca esencialmente no influye en la tasa de liberación, excepto que durante las primeras 1-2 horas después de la administración pueda producirse un retardo del comienzo de la liberación (tiempo de retardo).
Son de mencionar como suspensiones típicas de lacas para mini-comprimidos y productos extruídos:
(Todas las indicaciones están en % en peso)
A.
30-60% (preferentemente 40%) de dispersión de Eudragit® NE 30 D; 3-10% (preferentemente 5%) de HPMC de 3 cP; 0,05%-05% (preferentemente 0,1%) de Tween 20; 1-7,5% (preferentemente 2,5%) de estearato de magnesio, y agua totalmente desmineralizada hasta 100%.
B.
15-30% (preferentemente 25%) de dispersión de Aquacoat® EC 30 D; 3-10% (preferentemente 4-5%) de HPMC de 15 cP; 0,5-4% (preferentemente 2%) de citrato de trietilo, y agua totalmente desmineralizada hasta 100%.
Las suspensiones de laca se preparan, por ejemplo, disolviendo en primer lugar por separado HPMC y el plastificante en agua y luego se mezclan con la dispersión del formador de película. En el caso de la presencia de estearato de magnesio, se dispersa éste en la solución acuosa de HPMC y plastificante, antes de la adición de la dispersión de Eudragit-NE-30-D.
Las partículas, dado el caso, laqueadas, de la combinación de principio activo-polímero conforme a la invención, como pellets, granulados, mini-comprimidos o gránulos, pueden transferirse a cápsulas, comprimirse o seguir procesándose para obtener otras formas de administración o medicamentos terminados conocidos, mediante procedimientos usuales.
La invención será explicada en más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Influencia de la agitación mediante paletas sobre la liberación del principio activo
La liberación del principio activo de los ejemplos 16 y 17 conforme a la invención, así como del ejemplo comparativo A, al cabo de un tiempo, fue examinada en un ensayo de paletas de la USP XXII. Se demostró allí que en los ejemplos 16 y 17 entre la liberación del principio activo a 50 y a 150 rpm en un lapso de 14 horas (es decir, hasta la liberación total) había una diferencia de un máximo del 5%, mientras que para el ejemplo comparativo A se presentaban diferencias de hasta 50%.
Ejemplo comparativo A
Se granulan 19,4 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (viscosidad: 100000 cP, tipo 2208) y 45,3 partes en peso de hidroxietilcelulosa (viscosidad: 15000 cP) con una suspensión acuosa de nifedipino (30 partes en peso) e hidroxipropilcelulosa (2 partes en peso), con una viscosidad < 10 cP. Se vuelve corredizo el granulado obtenido, con estearato de magnesio, y se comprime para obtener mini-comprimidos de 2 mm y 6,4 mg. Se laquean los mini-comprimidos de manera tradicional con una dispersión acuosa de Eudragit NE 30 D, estearato de magnesio, Tween 20®, hidroxipropilmetilcelulosa de 3 cP y agua. Se pulveriza 0,6 Kg de suspensión de laca sobre cada Kg de mini-comprimidos. Se encapsulan algunos mini-comprimidos laqueados con un equivalente de 30 mg de nifedipino.
Ejemplos de realización Ejemplo 1
Se mezclan 3 Kg de la sustancia medicamentosa nifedipino con 7 Kg de HPC altamente viscosa (PM: 400000, de Nippon Soda, Japón). Se procesa la mezcla en un extrusor de doble tornillo sin fin, con dos toberas de salida con un diámetro de 2 mm. Se extrusiona el material a una temperatura de tobera de 150ºC. La temperatura de las diversas unidades secundarias en el cilindro del extrusor se ajusta a una temperatura que se encuentra por lo menos 10ºC por debajo de la temperatura de la tobera. Se corta el producto extruido formando cilindros de aproximadamente 2 mm de longitud y se laquea en una instalación de laqueado de lecho fluidizado. Se pulveriza 0,6 Kg de suspensión de laca sobre cada Kg de producto extruido. Se efectúa el laqueado en condiciones usuales.
Ejemplo 2
Análogamente al ejemplo 1, pero se mezclan 2 Kg de nifedipino con 8 Kg de polímero del mismo tipo.
Ejemplo 3
Análogamente al ejemplo 1, pero la temperatura de la tobera asciende a 160ºC.
Ejemplo 4
Análogamente al ejemplo 1, pero el diámetro de la tobera asciende a 1,4 mm.
Ejemplo 5
Análogamente al ejemplo 1, pero el diámetro de la tobera asciende a 0,8 mm.
Ejemplo 6
Análogamente al ejemplo 1, pero los cordones extruídos en primer lugar se cortaron en cilindros de aproximadamente 3 mm de longitud.
Ejemplo 7
Análogamente al ejemplo 1, pero los cilindros cortados de aproximadamente 2 mm de longitud no están laqueados.
Ejemplo 8
Análogamente al ejemplo 1, pero la temperatura de la tobera asciende a 140ºC.
Ejemplo 9
Análogamente al ejemplo 1, pero como polímero se usa HPC con un peso molecular medio de aproximadamente 850000 (empresa Hercules, Estados Unidos).
Ejemplo 10
Análogamente al ejemplo 1, pero como polímero se usa HPC con un peso molecular medio de aproximadamente 1000000 (empresa Hercules, Estados Unidos).
Ejemplo 11
Análogamente al ejemplo 1, pero como sustancia medicamentosa se usa nisoldipino.
Ejemplo 12
Análogamente al ejemplo 1, pero como sustancia medicamentosa se usa nimodipino, HPC (PM 400000, de Nippon Soda, Japón), y la temperatura de la tobera asciende a 110ºC.
Ejemplo 13
Se extrusiona la misma composición que en el ejemplo 1, en un dispositivo de extrusión y granulación obtenible en el mercado, bajo las mismas condiciones de extrusión y luego se granula inmediatamente mediante el procedimiento de anillo hidráulico y se seca. Los productos extruídos formados eran levemente redondeados y por ello eran mejor procesables.
Ejemplo 14
Se extrusiona la misma composición que en el ejemplo 1, en un dispositivo de extrusión y granulación obtenible en el mercado, con una placa de tobera con perforaciones de 40 x 0,8 mm o de 36 x 1,3 mm y se granula inmediatamente en línea mediante granulación por aire comprimido y se seca. Los productos extruídos formados eran mejor procesables. Se laquearon los granulados como en el ejemplo 1.
Ejemplo 15
Se extrusiona la misma composición como en el ejemplo 1 a través de un extrusor con toberas de salida con un diámetro de 1 mm, se enfría el cordón extruido rociándolo con agua e inmediatamente se granula y se seca. Se siguen procesando los productos extruídos obtenidos como está descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 16
Se granulan 250 partes (en peso) de hidroxipropilcelulosa (PM: 1000000; viscosidad: 1500 a 3000 cP (al 1% p/v; a 25ºC) con una suspensión acuosa de nifedipino (30 partes) e hidroxipropilcelulosa (2 partes), de una viscosidad < 10 cP. El granulado obtenido se vuelve corredizo con estearato de magnesio (1,5 partes), y se comprime formando mini-comprimidos de 2 mm y 6,5 mg. Se laquean los mini-comprimidos de manera tradicional con una dispersión acuosa de Eudragit NE 30 D, estearato de magnesio, Tween 20®, hidroxipropil-metilcelulosa de 3 cP y agua. Se pulveriza 0,6 Kg de suspensión de laca A sobre cada Kg de mini-comprimidos. Se encapsulan algunos mini-comprimidos con un equivalente de 30 mg de nifedipino.
Ejemplo 17
Se mezcla hidroxipropilcelulosa correspondiente al ejemplo 16 (42,6 partes) con Eudragit® RS PO (40,8 partes) y se granula con una suspensión acuosa de nifedipino (30 partes) e hidroxipropilcelulosa (2 partes), con una viscosidad < 10 cP. El granulado obtenido se vuelve corredizo con estearato de magnesio (1,5 parte) y se comprime formando mini-comprimidos de 2 mm y 6,5 mg. Los mini-comprimidos (2 mm de diámetro) son laqueados análogamente al ejemplo 16.
Ejemplo 18
Se mezcla 1 Kg de 2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirido[2,3-b] indol-9-il-metil)-fenil]-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)acetamida con 2 Kg de HPC (PM: 250000-400000, Nippon Soda, Japón). Se procesa la mezcla en un extrusor de doble tornillo sin fin, con dos toberas de salida con un diámetro de 2 mm. Se extrusiona el material a una temperatura de tobera de 215ºC. Se corta el producto extruido en cilindros de aproximadamente 2 mm de longitud y se laquea análogamente al ejemplo 1, en una instalación de laqueado de lecho fluidizado.
Salvo que se indique expresamente de otra manera, se debe entender el término "partes" como partes en peso.

Claims (10)

1. Procedimiento para la fabricación de una formulación de dosis de retardo de unidades múltiples de administración oral, con liberación controlada, independiente de la agitación, caracterizado porque se mezcla el polímero hidrófilo HPC, con un peso molecular medio de 250000 a 1200000, en una cantidad de 40 a 95% en peso, respecto a la mezcla de principio activo-polímero, y un grado de sustitución molar de por lo menos 3, como material erosionable retardante, con por lo menos un principio activo farmacéutico, se transforma esta mezcla de principio activo-polímero en pequeñas partículas, con un diámetro de 0,2 a 3,0 mm, y luego se transfieren éstas a cápsulas, en una dosis eficaz.
2. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se usa HPC en una cantidad de 45 a 90% en peso.
3. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se usa HPC con un peso molecular medio de 350000 a 1150000.
4. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas poseen un diámetro máximo de 0,5 a 2 mm.
5. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se preparan las partículas mediante extrusión en estado fundido y granulación.
6. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente se laquean las partículas, antes de llenarlas en cápsulas.
7. Procedimiento para la fabricación de una formulación conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se usa nifedipino como principio activo.
8. Uso de partículas conforme a la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos terminados en forma de cápsulas.
9. Formulación de dosis de retardo de unidades múltiples, de administración oral, con liberación controlada, independiente de la agitación, obtenible conforme a la reivindicación 1.
10. Formulación de dosis de retardo de unidades múltiples, de administración oral, con liberación controlada, independiente de la agitación, en forma de una cápsula, que contiene pequeñas partículas en una dosificación eficaz, con un diámetro de 0,2 a 3,0 mm, que están compuestas por una mezcla del polímero hidrófilo HPC, con un peso molecular medio de 250000 a 1200000, en una cantidad de 40 a 95% en peso, respecto a la mezcla principio activo-polímero, y un grado de sustitución molar de por lo menos 3, y un principio activo farmacéutico.
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