UA73097C2 - Method for manufacturing orally applicable multiple unit controlled-release dosage form with controlled release of food effect-independent active substance - Google Patents
Method for manufacturing orally applicable multiple unit controlled-release dosage form with controlled release of food effect-independent active substance Download PDFInfo
- Publication number
- UA73097C2 UA73097C2 UA2001042576A UA2001042576A UA73097C2 UA 73097 C2 UA73097 C2 UA 73097C2 UA 2001042576 A UA2001042576 A UA 2001042576A UA 2001042576 A UA2001042576 A UA 2001042576A UA 73097 C2 UA73097 C2 UA 73097C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active substance
- polymer
- obtaining
- dosage form
- differs
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000009246 food effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 13
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 19
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується пероральних мікрокапсульованих лікарських форм пролонгованої лдиії, з 2 регульованим і незалежним від впливу їжі вивільненням активної речовини, і способу їх одержання з використанням обраного гідрофільного полімеру, здатного до розкладання.
Для багатьох лікарських засобів є бажаним, щоб після однократного щоденного прийому вони забезпечували регульоване, тривале і рівномірне вивільнення активної речовини. Таким чином, протягом тривалого часу можна підтримувати бажану концентрацію в плазмі без значних відхилень, і в результаті цього підвищити безпеку при 70 прийомі лікарських засобів і зацікавленість пацієнтів у лікуванні. Лікарські форми, що в такий спосіб вивільняють активну речовину протягом визначеного часу, є лікарськими формами пролонгованої дії. Різні способи одержання таких лікарських форм уже відомі фахівцям у даній області.
Дуже часто для цієї цілі використовують матричні таблетки, що містять разову дозу, що містять активну речовину в матриці з полімерів і деякі фармацевтичні добавки. Полімери можуть бути гідрофільними або 12 гідрофобними, або їх сумішшю. Найбільш кращими є матричні таблетки з гідрофільними полімерами, тому що вони недорогі, нетоксичні і можуть бути оброблені на комерційно доступних установках, і інші.
Іншим способом є покриття попереднє підготовлених форм буферними або залежними від рівня рн оболонками, що повинні забезпечувати регульоване вивільнення в визначених областях шлунково-кишкового тракту.
В той час як матричні таблетки, що розкладаються є сприйнятливі до механічних навантажень, особливо до гідродинамічних навантаженнь, форми препаратів з залежними від рівня рН оболонками є сприйнятливі до змін рівня рН у шлунково-кишковому тракті. Під час проходження таблеток через шлунково-кишковий тракт змінюється як рівень рН, так і механічне навантаження, особливо в залежності від виду і кількості наповнення шлунка і травного тракту. Така залежність вивільнення активної речовини називається "залежність від с перемішування" або "вплив їжі" Відомо, що швидкість вивільнення активної речовини в більшості лікарських Ге) форм пролонгованої дії залежить від прийому їжі, і, таким чином, різні профілі дії виявляються в залежності від того, чи відбувався прийом лікарського засобу до, протягом або після прийому їжі.
Були здійснені численні спроби виключити або мінімізувати небажану нестабільність такого "впливу їжі".
Для лікарських форм із регульованим розкладанням описана практично незалежна від впливу їжі система в одержання разових доз, що, однак, технічно є дуже дорогою і тому її не застосовують на практиці (див. МУ. 0. Ге»!
Ііпапег еї. аЇ. Рапт., 51 (1996) 263). Як інший варіант для одержання незалежної від впливу їжі лікарської форми описана осмотична система нагнітання для одержання разових доз, яку іноді застосовують на практиці. о
При цьому активна речовина видавлюється назовні через визначені отвори або пори в камері, причому тискдля са видавлювання створюється полімером, що розбухає, водопоглинення якого регулюють осмотично (див. патенти
США ІЗ 4449983, 4203400 і 4327725). -
Проблеми і недоліки незалежних від впливу їжі лікарських форм пролонгованої дії, що були запропоновані і застосовувалися дотепер відомі і викладені, наприклад, в європейському патенті ЕР 0425298.А2. Згідно з цим винаходом, незалежність від впливу їжі солетворних активних речовин, що досліджуються, досягають « використанням різних покриттів із важкорозчинних полімерів. Недоліком цього способу є також технічно дорога З 50 організація процесу і необхідність використання тільки визначених солетворних і, отже, легкорозчинних с активних речовин.
Із» Мікрокапсульованими лікарськими формами є такі лікарські форми, що у порівнянні з, так називаними, лікарськими формами, що містять разову дозу, наприклад таблетками, складаються з множини дрібних часток, наприклад, гранул, кульок, мінітаблеток або зерен, що містяться, наприклад, у капсулі. В шлунково-кишковому тракті такі частинки існують незалежно одна від одної. Зазначені мікрокапсульовані лікарські форми мають ряд і переваг у порівнянні з лікарськими формами, що містять разову дозу. Вони забезпечують рівномірну абсорбцію оз активної речовини та зменшення коливань фармакокинетичних профілів для одного пацієнта і від пацієнта до пацієнта. Крім того, різні активні речовини і дози можуть бути простим способом поміщені, наприклад, у о капсули. Таким чином, дані лікарські форми можуть відповідати різним медичним вимогам без великих витрат. (Те) 20 Задачею даного винаходу є одержання незалежних від впливу їжі мікрокапсульованих лікарських форм пролонгованої дії, тобто пікарських форм для всіх видів активних речовин, особливо для важкорозчинних тм активних речовин, що не піддаються "впливу їжі" і які можуть бути одержані простим способом.
Згідно з даним винаходом, мікрокапсульованими лікарськими формами пролонгованої дії, є такі лікарські форми, що при проведенні тесту Радаіе за ОБР з використанням апарата ІІ демонструють вивільнення 8090 22 активної речовини протягом 4-14 годин, переважним чином протягом 6-12 годин, щодо загальної кількості
ГФ) активної речовини в лікарській формі. юю Згідно з даним винаходом, незалежними від впливу їжі є лікарські форми, що при проведенні тесту Радаїйе за
ОБР ХХІ з 900 мл середовища вивільнення, рН 6,8 при швидкості перемішування БОоб/хв і 150об/хв демонструють максимальну різницю вивільнення 4-10, переважним чином 55. 60 Швидкість перемішування при проведенні тесту Радаіе за ОБР вибирають, приймаючи до уваги публікацію В.
Абргапатзезоп еї. аї., Еиг. 9). РНпагт. Зсі., 46 (1998) 69, згідно з якою механічне навантаження на таблетки в шлунково-кишковому тракті умовно порівнюють з умовами, що відповідають перемішуванню в тесті Радае близько 150 об/хв.
Згідно з винаходом, задача вирішується тим, що бо а) як гідрофільний полімер використовують гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ) з середньою молекулярною масою від 250 000 до 1 200 000, краще від 350 000 до 1 150 000 в кількості 40-95956 мас, краще 45-9095 мас, в перерахуванні на суміш активної речовини і полімеру, і молярним ступенем заміщення «-3, що використовують як матеріал, що сповільнює розкладання, і
Б) перетворюють суміш активної речовини і полімеру в маленькі частинки, наприклад, гранули, кульки або мінітаблетки, з максимальним діаметром від 0,2 до З,Омм, краще від 0,5 до 2мм.
Краще використовувати ГПЦ із середньою молекулярною масою, що знаходиться в діапазоні від 700 000 до 1 200 000, найкраще - від 850 000 до 1 150 000.
Під максимальним діаметром розуміють найбільше подовження часток, що згідно з винаходом, складає від 70. 0,2 до Змм.
При бажанні можливе лакування мінічасток і додавання інших звичайних фармацевтичних добавок.
Такі мінічастинки, що уповільнюють розкладання, одержують звичайним способом у вигляді мікрокапсульованих лікарських форм пролонгованої дії, з бажаною дозою і поміщають, наприклад, у тверді желатинові капсули, або переробляють в таблетки, що відразу після прийому знову розпадаються на 7/5 Мінічастинки, і в такий спосіб поводяться як мікрокапсульовані лікарські форми.
З рівня техніки не було відоме, що незалежні від впливу їжі лікарські форми пролонгованої дії можуть бути одержані вибором вищевказаного здатного до розкладання гідрофільного полімеру ГПЦ, з одночасним обмеженням максимального розміру полімерних часток, що містять активну речовину, до З мм у діаметрі.
Навпроти, вважали, що саме гідрофільні полімери, що легко розкладаються, мають найбільше сильну залежність від перемішування або впливу їжі. Відомо, наприклад, що матричні таблетки діаметром від 9 до 10мм, що містять ніфедипін, що містять як гідрофільний полімер ГПЦ або ГПМЦ (гідроксипропілметилцелюлозу), є сильно залежними від перемішування і впливу їжі (див. Адаіаі ССФ); європейський патент ЕР 0299211 і В.
Аргапатзгзоп еї. а!., У. СопігоПейа Кеї!., 52 (1998) 301).
З іншого боку, мінітаблетки для перорального застосування з недавнього часу вже відомі й описані (див. с
Соотро еї. аЇ.., Асіа Тесипої. Іедів. тей. 1992, 3 (3), 137). Але дотепер не були відомі незалежні від впливу їжі лікарські форми пролонгованої дії, що містять запропоновані частинки з максимальним діаметром о
Змм.
Рішенням запропонованої задачі є комбінація елементів а) і Б). Окремі дослідження з мінітаблетками, що розкладаються, що містять як активну речовину ніфедипін, хоча і є такими, що мають діаметр 2 мм, але містять ча в 'якості здатного до розкладання полімеру суміш з гідроксиетилцелюлози (ГЕЦ) і гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), показали значну залежність від впливу їжі. іа
Випадково було знайдено, що при сполученні здатного до розкладання гідрофільного полімеру ГПЦ і о обмеження величини мінічасток до максимального діаметра З мм простим і ефективним способом можна одержати незалежні від впливу їжі мікрокапсульовані лікарські форми пролонгованої дії. і.
За результатами проведення спеціальних тестів, лікарські форми, згідно з даним винаходом, демонструють ї- практично повну незалежність від впливу їжі.
Одержання згідно з даним винаходом, гранул, кульок, мінітаблеток або зерен проводять звичайними способами. Поряд із методами, що широко використовують, одержання лікарських форм, відповідно до яких ГПЦ гранулюють з активною речовиною і, в випадку необхідності, з іншими добавками з використанням води або « органічних розчинників, перевага надається також застосуванню методу екструзії розплаву. Такі методи шщ с екструзії розплаву давно відомі. Різні варіанти проведення екструзії розплаву представлені раніше в патентній й літературі (див. німецьку заявку на патент ОЕ 19504831.8, європейську заявку на патент ЕР 240904, патент США «» 5456923, європейську заявку на патент ЕР 544144 і особливо міжнародну заявку на патент УМО 96/25149).
Багато, дотепер відомих методів екструзії розплаву, мають ряд недоліків у порівнянні зі способом згідно з даним винаходом. Так, для одержання екструдованих заготовок часто використовують, принаймні, два полімери, -І наприклад, один водорозчинний полімер і один водонерозчинний полімер. Однак при необхідності використання додаткових пластифікаторів або інших добавок може виникнути небажане співвідношення добавки до о лікарського засобу, внаслідок чого готовий продукт виявиться дуже об'ємним і дорогим. Згідно з винаходом, о можливе одержання незалежних від перемішування і впливу їжі лікарських форм простим змішуванням і 50р екструдуванням бажаної активної речовини з ГПЦ. о Для одержання запропонованих мікрокапсульованих лікарських форм пролонгованої дії, також в випадку "З необхідності, можливе використання інших добавок, наприклад, стеарату магнію або плівкових покриттів або лакових покриттів, що перешкоджають склеюванню часток однієї з одною. Такі добавки не роблять безпосереднього впливу на незалежну від перемішування або впливу їжі пролонговану дію лікарської форми, 5Б5 Згідно з даним винаходом.
Для одержання мінітаблеток, поряд із застосуванням основного полімеру ГПЦ, також можливе використання іФ) інших гідрофільних і водонерозчинних полімерів, наприклад, складного поліметакрилового ефіру. Прикладом є ко відомий сополімер метакрилату амонію типу В (Енагадіюв КЗ РО).
Об'єктом даного винаходу є також спосіб одержання мікрокапсульованих лікарських форм пролонгованої дії, бо який відрізняється тим, що, принаймні, одну терапевтично активну речовину і ГПЦ із середньою молекулярною масою від 250 000 до 1 200 000 в якості гідрофільного, термопластичного, фармацевтично прийнятного полімеру, а також, в випадку необхідності, інші звичайні фармацевтичні добавки, що вводяться, однак, не для одержання пролонгованої дії, змішують, гранулюють і таблетують, або змішують, екструдують і гранулюють до часток з максимальним діаметром З мм, що потім б5 переводять в придатні пероральні форми.
При проведенні екструдування терапевтично діючі лікарські засоби і полімер або одночасно, без попереднього змішування, або в вигляді суміші, після попереднього змішування, подають в звичайний екструдер, краще в двочерв'ячний екструдер, попередньо нагрітий до температури, при якій полімер і лікарський засіб не розкладаються. При цьому температура у вихідної голівки екструдера складає 50 - 2202С, краще 80-2109С і найкраще 100 - 1802. Температура в зоні подачі продукту в екструдер складає 2520. Температура в проміжній зоні екструдера знаходиться між температурою в зоні подачі продукту в екструдер і температурою у вихідної голівки екструдера.
Гомогенна суміш розм'якшується під час проходження через екструдер, і пресується наприкінці через решітку, що містить, принаймні, один отвір з визначеним діаметром приблизно від 0,2 до Змм, краще від 0,5 до 70 2,О0мм. Екструдовані прутки, що при виході з голівки екструдера ще є м'якими і при кімнатній температурі швидко затвердівають, безпосередньо після їх виходу розрізають на гранули з діаметром часток приблизно від 0,2 до З мм, краще від 0,5 до 2мм. Альтернативно, екструдовані прутки відразу (в оперативному режимі) гранулюють (наприклад, з використанням вихрового гранулювання, або підводного гранулювання, або повітряного гранулювання) або відразу розрізають на шматки. Перевага надається повітряному гранулюванню. 75 Можливо пряме поміщення одержаних екструдованих заготовок у тверді желатинові капсули. Кращим варіантом здійснення запропонованого винаходу є додаткове лакування одержаних екструдованих заготовок перед поміщенням у желатинові капсули, краще водонерозчинним, але водопроникним і негелеутворюючим полімером.
Згідно з винаходом, такі дозовані форми пролонгованої дії не піддаються механічному навантаженню або гідродинамічній напрузі в шлунково-кишковому тракті; тому швидкість вивільнення активної речовини не 2о залежить від механічного навантаження і гідродинамічної напруги, яким піддається продукт, і від ступеня заповнення шлунка. Таким чином, дані дозовані форми пролонгованої дії не залежать від "впливу їжі".
Лаковані екструдовані заготовки можуть бути спресовані в таблетки разом зі звичайними добавками (наприклад, мікрокристалічною целюлозою, Ас-Оі-5о( і іншими). Такі таблетки швидко розкладаються після прийому, тобто, таблетки поводяться як мікрокапсульовані форми. Га
Лікарські форми згідно з даним винаходом, також можуть бути одержані відомими способами таблетування, відповідно до яких складові речовини гранулюють, наприклад, звичайним способом, роблять такими, що о незлипаються і спресовують в мікротаблетки діаметром «Змм, краще «2мм.
Як уже зазначено, в порівнянні з лікарськими формами відомого рівня техніки, в даному винаході незалежну від впливу їжі пролонговану дію одержують шляхом комбінації а) полімеру ГПЦ їі Б) обмеження максимального ї- діаметра часток; де покриття, якщо таке мається, є захистом дозованої форми від склеювання.
Активною речовиною, що використовують, можуть бути будь-які лікарські засоби, що перорально Ф застосовують, наприклад, такі як протиінфекційні засоби, серцево-судинні засоби, протигрибкові засоби, («в антидепресанти, засоби для лікування слабоумства, протиепілептичні засоби, протизапальні засоби, анальгетики, протиастматичні засоби, тромболітичні засоби, протипухлинні засоби, протималярійні засоби, о нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), сечогінні засоби, антиаритмічні засоби, засоби, що знижують цукору /-Їч« крові, АСЕ-інгібітори, седативні засоби, деконгекстанти, антигістамінні засоби або засоби, що знижують рівень ліпідів у крові. До того ж, засоби, що знижують рівень ліпідів у крові, можуть бути Аро В-інгібіторами або
МТР-інгібіторами. Найбільш цікавими є Аро В-інгібітори відповідно до європейської заявки на патент ЕР 705831, « обов'язкове посилання. Особливий інтерес представляє речовина 2-циклопентил-2-І4-(2,4-диметил-піридо|2,3-в|індол-9-іл-метил)-феніл/|-М-(2-гідрокси-1-феніл-етил)ацетамід. - с Для цілей даного винаходу використовують такі медикаменти, що не розкладаються при температурах і умовах а обробки. Кількість активної речовини на дозу можна варіювати в широкому діапазоні в залежності від типу "» медикаменту й ступеня вивільнення. Кращим є використання на одну масову частину активної речовини на 0,8-10 масових частин, краще 1-5 масових частин, гелеутворюючого полімеру.
В порівнянні з відомим рівнем техніки для досягнення пролонгованої дії згідно з даним винаходом, -і необхідне використання тільки одного полімеру. Бажану швидкість вивільнення одержують вибором умов с одержання. На швидкість вивільнення лікарського засобу впливають, наприклад, концентрація лікарського засобу в кінцевому продукті або умови процесу екструзії, такі як, геометрія Черв'яків, ступінь екструзії, (ав) температура екструзії, діаметр або площа поверхні екструдованих заготовок, в'язкість і молекулярна маса с 50 полімерів і інші.
Як уже було зазначено, можливе також застосування інших добавок, що є звичайними в фармацевтичній що промисловості для одержання твердих дозованих форм, і що відомі з літератури. Однак необхідно, щоб ці добавки незначно впливали на бажане згідно з даним винаходом, уповільнення вивільнення лікарського засобу і незалежність від впливу їжі. Зазначені добавки використовують лише для гнучкості процесу. 5Б Екструдовані заготовки або мінітаблетки лакують, в випадку необхідності, наприклад, водяними дисперсіями, що не залежать від рівня рН, такими як, дисперсія етилцелюлози (наприклад, Адцасоаї ЕС 30 товарний знак о фірми ЕМО) або полі(етилакрилат, -метилметакрилатом у відношенні 2:1 (наприклад, Ецагадії МЕ 30 О товарний іме) знак фірми Копт РІагта). Крім того, щоб при витримці лакова плівка не стала крихкою, можливе використання пластифікатора, наприклад, такого як триетилцитрат або Тмееп 20. Додатково в лакову суспензію можна 60 вводити стеарат магнію в якості дезінтегратора. ГПМЦ є пороутворювачем. Лак в основному не має впливу на швидкість вивільнення, за винятком того, що протягом перших 1-2 годин після прийому (час витримки), може настати уповільнення початку вивільнення.
Звичайними лаковими суспензіями для мінітаблеток і екструдованих заготовок є: (всі дані в 9о мас.)
А. 30-6095 (краще 40905) дисперсії Ецдгадіюю МЕ 30 0; 3-1095 (краще 595) ГПМЦ З сПз; 0,05-0,595 (краще 0,196) 65 Тжееп 20; 1-7,5965 (краще 2,590) стеарату магнію і до 10095 повністю пом'якшеної води.
В. 15-3095 (краще 2595) дисперсії Адоасоакю ЕС 30 0; 3-1095 (краще 4-595) ГПМЦ 15 сПз; 0,5-495 (краще 2965)
триетилцитрату і до 10095 повністю пом'якшеної води.
Лакові суспензії одержують, наприклад, способом, за яким спочатку ГПОМЦ і пластифікатор роздільно розчиняють в воді, і потім змішують з дисперсією плівкоутворювача. При використанні стеарату магнію останній, перед додаванням дисперсії Ецдгадікю МЕ 30 0, диспергують в водяному розчині ГПМЦ і пластифікатора.
В випадку необхідності, лаковані частинки суміші активної речовини і полімеру згідно з даним винаходом, наприклад, гранули, кульки, мінітаблетки або зерна можна звичайними методами поміщати в капсули, пресувати в таблетки або переробляти в інші відомі форми або готові лікарські засоби.
Нижченаведені приклади більш докладно ілюструють даний винахід. 70 Вплив перемішування за Раддадіе на вивільнення активної речовини.
В запропонованих прикладах 16 і 17, а також у контрольному прикладі А вивільнення активної речовини досліджують протягом тимчасового інтервалу за методикою тесту Радає ОБР ХХІІ. При цьому виявлене, що вивільнення активної речовини в прикладах 16 і 17 при 50 і 150 обертах у хвилину (об/хв) протягом тимчасового інтервалу 14 годин (таким чином, до повного вивільнення) відрізняється максимально на 595, у той час як у 7/5 Контрольному прикладі А різниця вивільнення складає до 50905.
Контрольний приклад А 19,4мас. частин гідроксипропілметилцелюлози (в'язкість 10000О0сП3, тип 2208) і 45,.Змас. частин гідроксиетилцелюлози (в'язкість 15000сП3) гранулюють з водяною суспензією ніфедипіну (ЗОмас. частин) і гідроксипропілцелюлозою (2 мас. частин) з в'язкістю «10сПз. Одержаний гранулят обробляють стеаратом магнію для незлипання і спресовують в 2мм мінітаблетки масою б,4мг. Мінітаблетки лакують звичайним способом водяною дисперсією Ецагадікю МЕ 30 0, стеаратом магнію, Тмееп 209), гідроксипропілметилцелюлозою З сПз і водою. На один кілограм мінітаблеток напилюють 0,6 кг лакової суспензії А. Частина лакованих мінітаблеток з еквівалентом ЗОмг ніфедипіну капсулюють.
Приклади здійснення згідно з даним винаходом. Приклад 1 с
З кг лікарського засобу ніфедипін змішують з 7кг високов'язкої ГПЦ (молекулярна маса 400 000, фірми
Мірроп Зода, дарап). Суміш обробляють на двочерв'ячному екструдері з двома вихідними отворами діаметром 2 о мм. Матеріал екструдують при температурі голівки 1509. Температуру різних внутрішніх секцій циліндра екструдера регулюють до температури, що, принаймні, приблизно на 109 нижче температури голівки екструдера. Екструдовані заготовки розрізають на циліндри довжиною близько 2мм і лакують в установці для ї- нанесення покриттів методом вихрового напилювання. На один кілограм екструдованих заготовок напилюють
О,бкг лакової суспензії А. Лакування проводять за звичайних умов. Ф
Приклад 2 І ав
За методикою прикладу 1, за винятком того, що змішують 2кг ніфедипіну з вкг полімеру подібного типу.
Приклад З Шк
За методикою прикладу 1, за винятком того, що температуру голівки підтримують 16090. ї-
Приклад 4
За методикою прикладу 1, за винятком того, що діаметр отвору складає 1,4мм.
Приклад 5 «
За методикою прикладу 1, за винятком того, що діаметр отвору складає 0О,8мм.
Приклад 6 - с За методикою прикладу 1, за винятком того, що екструдовані прутки спочатку розрізають на циліндри а довжиною близько Змм. "» Приклад 7
За методикою прикладу 1, за винятком того, що нарізані циліндри довжиною близько 2 мм не лакують.
Приклад 8 -і За методикою прикладу 1, за винятком того, що температуру голівки підтримують 14090. о Приклад 9
За методикою прикладу 1, за винятком того, що як полімер використовують ГПЦ із середньою молекулярною («в масою близько 850 000 (Ра. Негсцев, ОЗА). о 20 Приклад 10
За методикою прикладу 1, за винятком того, що як полімер використовують ГПЦ із середньою молекулярною "м масою близько 1 000 000 (Ра. Негсшіез, ОА).
Приклад 11
За методикою прикладу 1, за винятком того, що як медикамент використовують нісольдипін.
Приклад 12
Ге! За методикою прикладу 1, за винятком того, що як медикамент використовують німодипін, ГПЦ (молекулярна маса 400 000, Мірроп Зода, дарап), і температура голівки складає 11090. ю Приклад 13
Суміш, одержану за методикою прикладу 1, екструдують на комерційно доступних установках для 60 екструдування і гранулювання за однакових умов екструдування, зазначених у прикладі 1, потім відразу проводять вихрове гранулювання і сушіння. Одержані екструдовані заготовки є закругленими і тому легко піддаються обробці.
Приклад 14
Суміш, одержану за методикою прикладу 1, екструдують на комерційно доступній установці для бо екструдування з пластинчастої фільєрою з отворами 40 х 0,8 мм або 36 х 1,Змм, і потім відразу (в оперативному режимі) гранулюють методом повітряного гранулювання і сушать. Одержані екструдовані заготовки легко піддаються обробці. Гранули лакують за методикою прикладу 1.
Приклад 15
Суміш, одержану за методикою прикладу 1, екструдують Через екструдер з вихідним отвором голівки, діаметр якого їмм, екструдований пруток охолоджують розпиленням води і відразу гранулюють і сушать.
Одержані екструдовані заготовки обробляють за методикою прикладу 1.
Приклад 16 250 мас. частин гідроксипропілделюлози (молекулярна маса 1 000 000; в'язкість 1500 -3 000сПз (195 мас/об; 25920)) гранулюють з водяною суспензією ніфедипіну (ЗОмас. частин) і гідроксипропілцелюлозою (2мас. частини) 7/0 З в'язкістю «10сПз. Одержаний гранулят обробляють стеаратом магнію (1,5мас. частини) для незлипання і спресовують в 2мм мінітаблетки масою 6б,5мг. Мінітаблетки лакують звичайним способом водяною дисперсією
Ецагадіюю МЕ 300, стеаратом магнію, ПГмееп 209), гідроксипропілиметилцелюлозою ЗсПз і водою. На один кілограм мінітаблеток напилюють 0,бкг лакової суспензії А. Деякі лаковані мінітаблетки з еквівалентом ЗОмг ніфедипіну капсулюють.
Приклад 17
Пдроксипропілцелюлозу, згідно з прикладом 16, (42,б6бмас. частин) змішують з Ецагадіюю КБ РО (40,вмас. частин) і гранулюють з водяною суспензією ніфедипіну (ЗОмас. частин) і гідроксипропілделюлозою (2мас. частини) з в'язкістю «10сПз. Одержаний гранулят обробляють стеаратом магнію (1,5мас. частини) для незлипання і спресовують в 2 мм мінітаблетки масою 6,5мг. Мінітаблетки (діаметр 2мм) лакують за методикою прикладу 16.
Приклад 18 1кг2-циклопентил-2-(4-(2,4-диметил-піридо|2,3-В|індол-9-іл-метил)-феніл|-М-(2-гідрокси-1-феніл-етил)ацетам іду змішують з 2кг ГПЦ (молекулярна маса 250000-400000, Мірроп ода, дарап). Суміш обробляють на двочерв'ячному екструдері з двома вихідними отворами діаметром 2мм. Матеріал екструдують при температурі СМ голівки 21522. Екструдовані заготовки розрізають на циліндри довжиною близько 2мм і лакують в установці для о нанесення покриттів методом вихрового напилювання за методикою прикладу 1.
Якщо не зазначено інакше, то під поняттям "частини" в запропонованому винаході завжди розуміють "мас. частини". ча
Claims (7)
1. Спосіб одержання пероральної мікрокапсульованої лікарської форми пролонгованої дії з регульованим вивільненням активної речовини незалежно від виду і кількості наповнення шлунка і травного тракту, о який відрізняється тим, що гідрофільний полімер гідроксипропілцелюлози з середньою молекулярною масою від /-|Їч« 250000 до 1200000, в кількості 40-9595 мас., у перерахунку на суміш активної речовини і полімеру, і молярним ступенем заміщення принаймні 3, як матеріал, що уповільнює розкладання, змішують принаймні з однією фармацевтично активною речовиною, і зазначену суміш активної речовини і полімеру перетворюють на маленькі « частинки з діаметром від 0,2 до 3,0 мм, ефективною дозою яких наповнюють капсули.
2. Спосіб одержання лікарської форми згідно з п. 1, який відрізняється тим, що гідрофільний полімер - с використовують в кількості 45-90905 мас.
ц 3. Спосіб одержання лікарської форми згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують гідрофільний ,» полімер з середньою молекулярною масою від 350000 до 1150000.
4. Спосіб одержання лікарської форми згідно з п. 1, який відрізняється тим, що суміш активної речовини і полімеру перетворюють на маленькі частинки з максимальним діаметром від 0,5 до 2 мм. - І
5. Спосіб одержання лікарських форм згідно з п. 1, який відрізняється тим, що частинки суміші активної с речовини і полімеру одержують екструзією розплаву і гранулюванням.
6. Спосіб одержання лікарських форм згідно з п. 1, який відрізняється тим, що частинки суміші активної (ав) речовини і полімеру додатково лакують перед наповненням ними капсул.
7. Спосіб одержання лікарської форми згідно з п.1, який відрізняється тим, що як активну речовину ї-о використовують ніфедипін. що Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19842753A DE19842753A1 (de) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1999/006882 WO2000016748A1 (de) | 1998-09-18 | 1999-09-17 | Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73097C2 true UA73097C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=7881376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042576A UA73097C2 (en) | 1998-09-18 | 1999-09-17 | Method for manufacturing orally applicable multiple unit controlled-release dosage form with controlled release of food effect-independent active substance |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6805881B1 (uk) |
| EP (1) | EP1113787B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002526437A (uk) |
| KR (1) | KR100660072B1 (uk) |
| CN (1) | CN1178650C (uk) |
| AT (1) | ATE260645T1 (uk) |
| AU (2) | AU5861499A (uk) |
| BG (1) | BG105325A (uk) |
| BR (1) | BR9913839A (uk) |
| CA (1) | CA2344372C (uk) |
| DE (2) | DE19842753A1 (uk) |
| DK (1) | DK1113787T3 (uk) |
| EE (1) | EE04700B1 (uk) |
| ES (1) | ES2215404T3 (uk) |
| HK (1) | HK1040932B (uk) |
| HR (1) | HRP20010198A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0103669A3 (uk) |
| ID (1) | ID28735A (uk) |
| IL (2) | IL141532A0 (uk) |
| NO (1) | NO20011211D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ510563A (uk) |
| PL (1) | PL195543B1 (uk) |
| PT (1) | PT1113787E (uk) |
| RU (1) | RU2235540C2 (uk) |
| SK (1) | SK285099B6 (uk) |
| TR (1) | TR200100756T2 (uk) |
| UA (1) | UA73097C2 (uk) |
| WO (2) | WO2000016747A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200101485B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| RU2401125C2 (ru) | 2004-12-27 | 2010-10-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ стабилизации лекарственного средства против деменции |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005012561B4 (de) | 2005-03-18 | 2008-06-19 | Christian Beer | Verfahren zum Betrieb eines Werkstück-Transfersystems |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| CA2624310C (en) | 2005-10-04 | 2014-01-07 | Bayer Healthcare Ag | Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| CN100448432C (zh) * | 2006-10-26 | 2009-01-07 | 徐竹青 | 高溶出度尼莫地平分散片的制备方法 |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US7952167B2 (en) * | 2007-04-27 | 2011-05-31 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Scribe line layout design |
| ES2525648T3 (es) * | 2009-01-28 | 2014-12-26 | Novartis Ag | Formulaciones galénicas que comprenden Aliskiren |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
| TR201802207T4 (tr) | 2010-03-29 | 2018-03-21 | Astellas Pharma Inc | Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim. |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5482525A (en) | 1977-12-13 | 1979-06-30 | Aisan Ind Co Ltd | Exhaust gas recirculation system |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4449983A (en) | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3720757A1 (de) | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| JPH03145418A (ja) | 1989-10-27 | 1991-06-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤 |
| WO1992018106A1 (en) | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
| DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| FR2725624B1 (fr) | 1994-10-14 | 1997-01-17 | Jouveinal Inst Rech | Procede de preparation de formes pharmaceutiques a liberation controlee |
| DE19504831A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-09-05 | Basf Ag | Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose |
-
1998
- 1998-09-18 DE DE19842753A patent/DE19842753A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-08 WO PCT/EP1999/006608 patent/WO2000016747A1/de active Application Filing
- 1999-09-08 AU AU58614/99A patent/AU5861499A/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 ID IDW20010651A patent/ID28735A/id unknown
- 1999-09-17 UA UA2001042576A patent/UA73097C2/uk unknown
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006882 patent/WO2000016748A1/de active IP Right Grant
- 1999-09-17 EP EP99948770A patent/EP1113787B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 NZ NZ510563A patent/NZ510563A/xx unknown
- 1999-09-17 AU AU61918/99A patent/AU750617B2/en not_active Ceased
- 1999-09-17 ES ES99948770T patent/ES2215404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 IL IL14153299A patent/IL141532A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 TR TR2001/00756T patent/TR200100756T2/xx unknown
- 1999-09-17 HU HU0103669A patent/HUP0103669A3/hu unknown
- 1999-09-17 EE EEP200100161A patent/EE04700B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CA CA002344372A patent/CA2344372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 SK SK372-2001A patent/SK285099B6/sk unknown
- 1999-09-17 PT PT99948770T patent/PT1113787E/pt unknown
- 1999-09-17 RU RU2001110355/15A patent/RU2235540C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 AT AT99948770T patent/ATE260645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DK DK99948770T patent/DK1113787T3/da active
- 1999-09-17 DE DE59908764T patent/DE59908764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 CN CNB998110299A patent/CN1178650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 KR KR1020017003495A patent/KR100660072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 JP JP2000573709A patent/JP2002526437A/ja not_active Ceased
- 1999-09-17 US US09/787,229 patent/US6805881B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 BR BR9913839-5A patent/BR9913839A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 PL PL99346535A patent/PL195543B1/pl unknown
-
2001
- 2001-02-20 IL IL141532A patent/IL141532A/en unknown
- 2001-02-22 ZA ZA200101485A patent/ZA200101485B/en unknown
- 2001-03-09 BG BG105325A patent/BG105325A/bg unknown
- 2001-03-09 NO NO20011211A patent/NO20011211D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 HR HR20010198A patent/HRP20010198A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102756.8A patent/HK1040932B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73097C2 (en) | Method for manufacturing orally applicable multiple unit controlled-release dosage form with controlled release of food effect-independent active substance | |
| JP3350559B2 (ja) | 活性成分を含有する予め成形された微小粒子より製造される機械的に安定でかつ容易に分解し得る錠剤 | |
| JP4012689B2 (ja) | 新規徐放性経口製剤 | |
| JP6149058B2 (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
| US5283065A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form | |
| US6294198B1 (en) | Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same | |
| JP2007509155A (ja) | クエチアピンを含有する薬剤 | |
| EP0523847A1 (en) | Taste mask coating for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| AU2008309058B2 (en) | Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan | |
| EP1491184A1 (en) | Soft tablet containing high molecular weight cellulosics | |
| CN102596252A (zh) | 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 | |
| MXPA04005667A (es) | Tableta farmaceutica de metformina de liberacion prolongada. | |
| EP1498114A1 (en) | Soft tablet containing high molecular weight cellulosics | |
| KR100661441B1 (ko) | 경구 제어 방출 제제 | |
| Nagaraju et al. | Design and evaluation of delayed and extended release tablets of mesalamine | |
| AU636538B2 (en) | Buffered matrix aspirin tablet | |
| RU2286766C2 (ru) | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения | |
| CZ2001984A3 (cs) | Retardované farmaceutické vícesložkové přípravky nezávislé na míchání a způsob jejich výroby | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same |