TR201802207T4

TR201802207T4 - Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim.

Info

Publication number: TR201802207T4
Application number: TR2018/02207T
Authority: TR
Inventors: Takaishi Yuuki; Nakamura Soichiro; Takahashi Yutaka
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2010-03-29
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2018-03-21
Also published as: US11707451B2; US20150126565A1; JPWO2011122524A1; US20210085654A1; PT2554168T; EP2554168A4; US20120070465A1; ES2665467T3; EP2554168B1; JP5849947B2; EP2554168A1; WO2011122524A1; PL2554168T3

Abstract

(R)-2-(2-aminotiyazol-4-il)-4?-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]etil]asetik asit anilid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavaş salımlı farmasötik bileşim için bir taşıyıcı içeren, açlık halinde uygulandığında kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax), 400 ng/mL veya daha az olduğu, değiştirilmiş salım için bir farmasötik bileşim açıklanmaktadır.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, bir aktif bilesenin bir veya birden fazla eksipiyan ile bilestirilerek ve aktif bilesenin saIIi oranIEllontrol edilerek konvansiyonel tabletlerde gözlemlenen yiyecek etkisinin azaltllmasü amaclýla, modifiye edilmis sail için bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Özellikle, mevcut bulus, (R)-2-(2-amin0tiyazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroksi-Z-feniletiI)amin0]etil]asetik asit anilid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve açllEJ halindeki kandaki maksimum ilaç ölçümünün (Cmax), aktif bilesenin bir salIi oranII kontrol edilmesi valeislîLla spesifik bir deger veya bu degerden azßlmasüçin kontrol edildigi bir yavas saIIIEllarmasötik bilesim için bir tasma] içeren, bir yavas salnllîllarmasötik bilesim ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK R)-2-(2-aminotiyazoI-4-il)-4'-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amin0]etil]asetik asit anilid, Astellas Pharma Inc. tarafIan üretilmektedir ve bu bilesenin, yalnlîta hem insülin sekresyonuna yol açan bir aktiviyeye hem de Insülin duyarIIIJglEEâirtlElin bir aktiviyeye degil, aynüamanda, bir [33 reseptörünü seçime baglÜJIarak stimüle etme aktivitesine dayanan bir antiobestik aktivite ile bir antihiperlipemik aktiviteye sahip oldugu ve diyabetin tedavisinde yararlEbIdugu rapor edilmistir (örn., patent Iiteratürü 1'e bakIlZl.

Ayrlîia, prostat hiperplazisinin eslik ettigi hiperaktif mesane veya üriner aciliyetin, üriner inkontinansI ve idrar sllZl[gllElI eslik ettigi hiperaktif mesane gibi hiperaktif mesane için bir terapötik ajan olarak kullanllâbilecegi rapor edilmistir (örn. bknz. bulus Iiteratürü 2).

Konvansiyonel formülasyonlar biçimindeki (R)-2-(2-amin0tiyazol-4-iI)-4'-[2-[(2-hidroksi-2- feniletil)amino]etil]asetik asit anilid'in bir klinik denemesi, farmakokinetik verinin, besin alIiII olmasü/eya olmamasi göre beklenmedik sekilde degistigini ortaya çüZlarmlgtlEl Örnegin, açlllZl halindekilere külasla, Cmax'in tokluk halindeki düsme oranÜ/067 idi ve AUC'nIn tokluk halindeki düsme orasEP/o47 idi. Bu durumda, açlllîl durumundaki Cmax, tokluk durumundakinden üç kat daha fazlaydlZ] Bu problemlerin, örnegin, besin sebebiyle meydana gelen farmakokinetikteki degisimler sebebiyle meydana geldigi düsünülmektedir ve besin al“an kaynaklEletkilerin önlenmesini saglayabilen bir formülasyonun gelistirilmesi arzu edilmektedir.

Degistirilmis salIi için bir formülasyonun halelanmaleb yönelik bir teknik olarak, suyun tablete nüfuz etmesini saglayan bir katklîiinaddesi içeren bir hidrojel yavas sallllîllablet ve bir hidrojel olusturan polimer açllZianmaktadE(öm., patent literatürü 3'e bakIlîl.

Ancak patent literatürü 3, (R)-2-(2-amin0tiyazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroksi-2- feniletil)amin0]etil]asetik asit anilid'e referans vermemektedir ve bir farmasötik bilesenin üretilmesi için ileri gelistirmelere ihtiyaç vardlEl ALINTI LISTESI PATENT LITERATÜRÜ BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI TEKNIK PROBLEM Mevcut bulusun bir amacÇl (R)-2-(2-amin0tiyazoI-4-iI)-4'-[2-[(2-hidr0ksi-2- feniletil)amino]etil]asetik asit anilid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz içeren, farmasötik bilesimin, konvansiyonel formülasyonlara esit veya bundan daha yüksek etkinlige sahip oldugu ve besin alIiEiçin hiçbir sIIlîliandEman olmad[glü degistirilmis salIi için bir farmasötik bilesim saglamaktlEl PROBLEMIN ÇÖZÜMÜ (R)-2-(2-aminotiyazol-4-Il)-4'-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]etil]asetik asit anilidin yarlEnma ömrünün (Tuz) eliminasyonu uzundur (yaklasllZJ olarak 18 ila 24 saat) ve böylelikle degistirilmis sail için bir formülasyonun, kan seviyesinin korunmasi gerek yoktur. YukarEiia açiEianan klinik denemenin sonuçlarlîlgöz önünde bulunduruldugunda, mevcut bulus sahipleri, sail. besin aIIiIan ya da benzerinden etkilenmemesi için yalnlîta saIIi kontrolü ilavesi yerine, bir formülasyondan ilacI salIn oranII kontrolüne dikkat ederek, formülasyonu tasarlamak için yogun çalismalar yapmiglardE Konvansiyonal bir formülasyonun (çabuk saIHIEItablet) uygulanmaleUan sonraki kan konsantrasyon profilleri baz al-rak (açlElZl halinde/besinin aIIEmasIan sonra), ilacI tokluk halindeki emilim oranÇlyaklasilg4 saat boyunca devam eden emilimlerin öngörülmesi için bir ters evrisim yöntemi kullannârak hesaplanmlgtlü Bu sonucu baz alarak, mevcut bulus sahipleri, 4 saat veya daha uzun süre boyunca devam eden ilaç saIIiElçin yeterliligi olan bir formülasyon, besinden kaynakllZletkileri azaltabilmektedir, çünkü formülasyondan ilaç salIilZIemilim için hEJ sIEIbylElâsama olabilmektedir.

Mevcut bulus sahipleri, iIacI saIIi oranII kontrol edildigi üç tip formülasyon kullanarak insanlar üzerinde bir klinik deneme gerçeklestirdiler ve mevcut bulusun tamamlanmasüiçin tüm formülasyonlarlEl besin kaynaklßtkileri azalttigilEIEliJuldular.

Midedeki tutulma süresinin ve degistirilmis saIIia yönelik formülasyonlarI saIIi oranlEllEl, besin aIIiII gerçeklesmesine veya gerçeklesmemesine baglEblarak degisebildigi ve bunun sonucu olarak kan konsantrasyon profillerinin degistirilebilecegine yönelik bir olaslllgil bulundugu genel olarak bilinmektedir. Ancak, sasIlEElbiçimde, bu formülasyon kullan-[gIEtla, besin aIIiII gerçeklesmesi veya gerçeklesmemesi durumundaki kan konsatrasyon profillerindeki degisim azdlîl Mevcut bulus, aktif bilesenin saIIi oranIlEl kontrol edilmedigi formülasyonlarda (konvansiyonel tabletlerde) gözlemlenen besin etkilerini, aktif bilesendeki farmakokinetiklerin kontrol edilmesi vasltâslsîla azaltabilen, degistirilmis saIIi için bir farmasötik bilesenin saglanmasEiIe karakterize edilmektedir. AyrlEla, mevcut bulus, açIüZldurumundaki Cmax'in belirli bir degerde veya bu degerin daha altlEUa olmas_ kontrol edilmesi vaslßslýla, örnegin kalp h-aki artggibi tahmin edilebilir yan etkilerin meydana gelmesini, engelleyebilen, degistirilmis sail için bir farmasötik bilesim saglamaktadlEl Mevcut bulus asaglîllakileri saglamaktadE farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salIiIEfarmasötik bilesim için bir tasEIEEliçeren, açlllZl halinde uygulandiglâtla kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax), 400 ng/mL veya daha azßldugu, degistirilmis saIIi için bir farmasötik bilesim, ng/mL veya daha azßldugu, [1]'deki degistirilmis sali için bir farmasötik bilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salIiIEliarmasötik bilesim için bir tasmal içeren, kandaki maksimum ilaç konsantrasyonundaki (Cmax) düsme oranIIEl, bir konvansiyonel formülasyonun bir Cmax'ine klýasla %10 veya daha fazlasEl oldugu, degistirilmis sail için bir farmasötik bilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salllüiarmasötik bilesim için bir taslEEJ içeren, yemek yendikten sonra uygulandigiü zamanki kandaki maksimum ilaç konsantrasyonundaki (Cmax) düsme oranIlEl, açIlKl halinde uygulandlgiüamanki bir Cmax'e kEhsla %10 veya daha fazlaslîildugu, degistirilmis sail için bir farmasötik bilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salillîfiarmasötik bilesim için bir taslýlîü içeren, yemek yendikten sonra uygulandlgiüzamanki kandaki ilaç konsantrasyonu/zaman egrisinin altlEUaki bir alan. azalma oranII (AUC) , açlllZI halinde uygulandlgilîtamanki bir AUC'ye klýlasla %10 veya daha fazlaslîcbldugu, degistirilmis saIIi için bir farmasötik bilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salilEfarmasötik bilesim için bir taslsîlîlîilçeren, çözünme testinin baslangElEUan 30 dakika sonra, iIacI bilesimden çözünme oran %85'ten daha az oldugu, degistirilmis saIIi için bir farmasötik bilesim, oldugu, [6]'daki degistirilmis salliîii için farmasötik bilesim, oldugu ve çözünme testinin baslang-an 7 saat sonra, çözünme orani. %75 ila %100 oldugu, [6]'daki degistirilmis sail için farmasötik bilesim, çekirdegi ve bir sail-kontrol katmanEliçeren bir çok katmanlElformülasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEtipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salIiIEliormüIasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçilen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEliarmasötik bilesim için bir taslîLIEEI içeren, açlllZl halinde uygulandlglfida kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax), 400 ng/mL veya daha azßldugu, bir farmasötik bilesimin uygulanmasüdlliljçeren, besin all- bir etkisinin azaltllüiasüçin bir yöntem, ng/mL veya daha azlîrbldugu, [10]'daki besinin all etkisinin azaltllüwaslîçin bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEliarmasötik bilesim için bir taslîlîEl içeren, kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) düsme oranlEIEl bir konvansiyonel formülasyonun bir Cmaxine klýlasla %10 veya daha fazlasEbldugu, bir farmasötik bilesimin uygulanmasßdlilâlîçeren, besin all-bir etkisinin azaltllßiasüçin bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEiiarmasötik bilesim için bir taslsîlîEl içeren, yemek yendikten sonra uygulandlg'EI zamandaki kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) düsme oranlElE, açlllZl halinde uygulandaki bir Cmax'e klýhsla %10 veya daha fazlaslîildugu bir farmasötik bilesimin uygulanmasüdlilüljçeren, besin all- bir etkisinin azaltllEhasüçin bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEiiarmasötik bilesim için bir taslýlîlîl içeren, yemek yendikten sonra uygulandlglîlzamandaki kandaki ilaç konsantrasyonu/zaman egrisinin altiaki bir alan azalma oran-(AUC) , açliElhalinde uygulandiglîamanki bir AUC'ye kûiasla %10 veya daha fazlasüildugu bir farmasötik bilesimin uygulanmasüdllâüçeren, besin aln- bir etkisinin azaltllîhasüçin bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEiiarmasötik bilesim için bir tasma: içeren, çözünme testinin baslangian 30 dakika sonra, ilacI bilesimden çözünme oran- etkisinin azaltllÜiasmin bir yöntem, oldugu, [15]'teki besin aIIi- bir etkisinin azaltilB'iasEgin yöntem, oldugu ve çözünme testinin baslang-an 7 saat sonra, çözünme oranlEllEl %75 ila %100 oldugu, [15]'teki besin aIIiII bir etkisinin azaltümasüçin yöntem, düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir saIH-kontrol katman ülçeren bir çok katmanIElformüIasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEllipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salIiIEliormülasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçildigi, [10] ila farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salIilEllarmasötik bilesim için bir taslsîlEEl içeren, açlllîl halinde uygulandlgilüda kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax), 400 ng/mL veya daha azEloIdugu bir farmasötik bilesimin uygulanmasEladIIEliçeren, kalp h-aki bir artlgliîl önlenmesi için bir yöntem, ng/mL veya daha azlîbldugu, [19]'daki kalp h-aki bir artis& önlenmesi için bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIHIEliarmasötik bilesim için bir taslsîlîlîl içeren, kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) düsme oranlEIEl, bir konvansiyonel formülasyonun bir Cmax'ine klýhsla %10 veya daha fazlaslîbldugu bir farmasötik bilesimin uygulanmasüdlülîberen, kalp h-aki bir artglül önlenmesi için bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIHIEliarmasötik bilesim için bir tasls-LIEEI içeren, yemek yendikten sonra uygulandiglEUa kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) düsme oranIlEl, açlilZi halinde uygulandaki bir Cmax'e klýhsla %10 veya daha fazlaslîl oldugu bir farmasötik bilesimin uygulanmasüdllügeren, kalp h-aki bir artlglül önlenmesi için bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salllüiarmasötik bilesim için bir taslîclEEI içeren, yemek yendikten sonra uygulandglüüa kandaki ilaç konsantrasyonu/zaman egrisinin aItIaki bir alan. azalma oranII (AUC) , açI[lZl halinde uygulandglEUaki bir AUC'ye klsîlasla h-aki bir artlgliîl önlenmesi için bir yöntem, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIIEliarmasötik bilesim için bir taslýlEEl içeren, çözünme testinin baslang-an 30 dakika sonra, ilacI bilesimden çözünme oranIlE] artlglûl önlenmesi için bir yöntem, oldugu, [24]'teki kalp h-aki bir artlSIEl önlenmesi için yöntem, oldugu ve çözünme testinin baslang -an 7 saat sonra, çözünme orani. %75 ila %100 oldugu, [24]'teki kalp h-aki bir artlSEl önlenmesi için yöntem, düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir sali-kontrol katmanEiçeren bir çok katmanlEIormüIasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEllipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membranlEla sahip bir degistirilmis saIIIElformülasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçildigi, [19] ila farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIiIIZfarmasötik bilesim için bir taslîdîlîliçeren, açliIZJ halinde uyguland[g]Ia kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax), 400 ng/mL veya daha az oldugu, besin aIIiII bir etkisinin azaltllIhasEIçin bir farmasötik bilesim. ng/mL veya daha az oldugu, [28]'deki farmasötik bilesim, formülasyonun bir Cmax'ine klýlasla %10 veya daha fazlaslIbldugu, [28]'deki farmasötik bilesim, (Cmax) düsme oranIlEl, açlllZl halinde uygulandlgiiaki bir konvansiyonel formülasyonun bir Cmax'ine klîasla %10 veya daha fazlaslßldugu, [28]'deki farmasötik bilesim, altIaki bir alani azalma oran_ (AUC) , açIlKl halinde uygulandlgimjaki bir AUC'ye klýlasla çekirdegi ve bir salIi-kontrol katmanlîiçeren bir çok katmanllîlformülasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEtipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membranlEla sahip bir degistirilmis saIIlEliormülasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salIiIEfarmasötik bilesim için bir taslsîlîlîliçeren, açllEI halinde uyguland[gllEtla kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) 400 ng/mL veya daha az oldugu, kalp h-iaki br artlgEl önlenmesi için bir farmasötik bilesim, ng/mL veya daha az oldugu, [34]'teki farmasötik bilesim, formülasyonun bir Cmax'ine kEasla %10 veya daha fazlasEbldugu, [34]'teki farmasötik bilesim, (Cmax) düsme oranIlEI, açlilZJ halinde uygulandigiIaki bir Cmax'îne klýlasla %10 veya daha fazlasüildugu, [34]'teki farmasötik bilesim, aItIaki bir alan. azalma oran- (AUC) , açIIKl halinde uygulandigmjaki bir AUC'ye klýhsla farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas salIiIEfarmasötik bilesim için bir taslýlîüçeren, çözünme testinin baslang-an 30 dakika sonra, ilacI bilesimden çözünme oran %85'ten daha az oldugu, kalp h-iaki artlSlEI önlenmesi için bir farmasötik bilesim, oldugu, [39]'daki farmasötik bilesim, oldugu ve çözünme testinin baslang-an 7 saat sonra, çözünme oranlElEl %75 ila %100 oldugu, [39]'daki farmasötik bilesim, çekirdegi ve bir sam-kontrol katmanEliçeren bir çok katmanlüformülasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEtipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membranlEla sahip bir degistirilmis saIIilEiformülasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun, ve bir yavas salIilEfarmasötik bilesim için bir taslsîIEEIIEl, açlilZJ halinde uygulandlgiia kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) 400 ng/mL veya daha az oldugu, besin aIlII bir etkisinin azaltüüiasüçin olan farmasötik bilesimin üretilmesi için kullanilüîasü ng/mL veya daha az oldugu [43]'ün kullanllßîasü formülasyonun bir Cmaxine klîiiasla %10 veya daha fazlaslîiildugu [43]'ün kullan [lüîasü (Cmax) düsme oranlElE, açllEJ halinde uygulandiglEUaki bir Cmax'e klýlasla %10 veya daha fazla oldugu [43]'ün kullanllßîasü altlEUaki bir alani azalma oranII (AUC), açlllZl halinde uygulandglEUaki bir AUC'ye klýhsla düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir sail-kontrol katmanlîçeren bir çok katmanllîllormülasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEltipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salIilElformüIasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçildigi, [43] ila [47]'den herhangi birinin kullanllüiasü farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun, ve bir yavas saIIiIEfarmasötik bilesim için bir taslîlEEllEl, açllKl halinde uygulandlglia kandaki maksimum ilaç konsantrasyonunun (Cmax) 400 ng/mL veya daha az oldugu, kalp h-aki bir artlglEl önlenmesi için olan farmasötik bilesimin üretilmesi için kullanllfhasü ng/mL veya daha az oldugu [49]'un kullanllüiasü formülasyonun bir Cmaxine klýlasla %10 veya daha fazlasmldugu [49]'un kullan [Iîhasü (Cmax) düsme oranli-Jim açma halinde uygulandlgEJaki bir Cmax'e klýhsla %10 veya daha fazla oldugu [49]'un kullanilBiaslZl altiaki bir alani azalma oranII (AUC), açlllg halinde uygulandglEUaki bir AUC'ye klýlasla farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun, ve bir yavas salIilEfarmasötik bilesim için bir taslEEEllEl, çözünme testinin baslang-an 30 dakika sonra ilacI bilesimden çözünme oran_ %85 oldugu, kalp h-aki bir artlglîil önlenmesi için olan farmasötik bilesimin üretilmesi Için kullaniliiasÇl oldugu [54]'ün kullanllüiasü oldugu ve çözünme testinin baslang .an 7 saat sonra, çözünme oran.. %75 ila %100 oldugu [54]'ün kullanilIhasÇI düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir sail-kontrol katmanüçeren bir çok katmanllîliormülasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompaslZltIpindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis saIIilElformüIasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu Içeren bir gruptan seçildigi, [49] ila [56]'dan herhangi birinin kullanllîzhasü Örnegin besin alliüesligindeki AUC veya Cmax gibi farmakokinetikteki degisimlerin azaltiIÜiasü veya önlenmesi için formülasyon teknikleri olarak, tamsulosin hidroklorid Içeren yavas saIIilEl YayIiîEa (Kokai) bknz.). Bu formülasyon teknigi, tamsulosin ile sIlîll-ve düsük dozdaki (birim formülasyonu bas. 0.4 mg) ilacEilçeren bir formülasyona uygulanmaktadlîl Bu formülasyon, bir yavas saIIiIEbazdan meydana gelmesi ile tamsulosinin saIHII kontrolünü saglamaktadß Buna karsiEEl farmasötik bilesim yüksek dozdaki (birim formülasyonu bas_ yüksek içerik) iIacEI içermektedir ve ilaclEl, düsük bir içerige sahip yavas salIill])ainlçeren bir formülasyondan sal! oranII kontrol edilmesinin zor oldugu, düsünülmektedir, dolaylgýla mevcut bulus, bu referanslarda açilZIanan formülasyondan teknik olarak oldukça farklIlEl BULUSUN AVANTAJLARI Mevcut bulusa göre, besin etkilerini azaltabilen, degistirilmis saln için bir farmasötik bilesim saglanabilmektedir. AyrlEla, mevcut bulusun degistirilmis salIi için olan farmasötik bilesimi, açlilZJ durumundaki Cmax'in belirli bir degerde veya bu degerin altIa bulunmasIElkontrol edebildigi için, Cmax, günlük tek dozda belirli bir degere veya daha az. düsürülebilmektedir ve kalp atlSlEtlaki bir yükselme gibi tahmin edilebilir yan etkiler önceden önlenebilmektedir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Deneysel Örnek 1'deki Örnek 1A ila 1C'de hazlEllanan her formülasyondan ilaç saIIiEl özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 2, Deneysel Örnek 2'deki Örnek 2A ila 2D'de hazlHbnan her formülasyondan ilaç saIIiEl özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 3, Deneysel Örnek 3'teki Örnek 3'te hazlEIlanan formülasyondan ilaç salIilZbzelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 4, Deneysel Örnek 4'teki Örnek 4'te hazlEIbnan formülasyondan ilaç salIiEözelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 5, Deneysel Örnek 5'teki Örnek 5A ila 5C'de haziEllanan her formülasyondan ilaç salIiEl özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 6, Deneysel Örnek 6'daki Örnek 6A ila 6G'de hazlîiianan her formülasyondan ilaç salIiEl özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 7, Deneysel Örnek 6'daki Örnek 6H ila 6N'de hazlHlanan her formülasyondan ilaç salIEl özelligini gösteren bir grahktir.

Sekil 8, Deneysel Örnek 7'deki Örnek 7A ila 7E'de hazlîllanan her formülasyondan ilaç saIIilZI özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 9, Deneysel Örnek 8'deki Örnek 8A ila 8C'de hazIEllanan her formülasyondan ilaç salIilII özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 10, Deneysel Örnek 8'deki Örnek SD ila 8G'de hazlîlbnan her formülasyondan ilaç salnlîl özelligini gösteren bir grafiktir.

Sekil 11, Cmax ile kalp h-aki artlgaraslâdaki iliskiyi Deneysel Örnek 9'daki ana hat ile gösteren bir gratiktir (bir noktalmizgi %95 güvenilirlik arallglmgöstermektedir).

Sekil 12, Örnek 1A'daki formülasyonun açliEJ halinde uygulanmasIan sonraki veya Deneysel Örnek 10'daki besin aIIiIan 30 dakika sonraki kan konsantrasyon profillerini gösteren bir grafiktir.

Sekil 13, Örnek 1B'deki formülasyonun açlllZlhalinde uygulanmasIan sonraki veya Deneysel Örnek 10'daki besin alIiIan 30 dakika sonraki kan konsantrasyon profillerini gösteren bir grafikti r.

YAPILANDIRMALARIN AÇIKLAMASI Mevcut bulusun degistirilmis sal! için olan farmasötik bilesimi buradan itiabren açlKlanacaktB Burada kullanllân “çabuk salIilEformülasyon (konvansiyonel formülasyon)” terimi, çözünme testinin baslang-dan 30 dakika sonra ilacI formülasyondan çözünme orani. %85 veya daha fazla oldugu bir formülasyon anlam. gelmekte olup, söz konusu test, ABD Farmakopesinde açlKlanan bir çözünme testine (palet yöntemi) uygun olarak, uygun bir deney s-I (örnegin, bir USP tampon, pH 6.8) 900 mL'sinin kullanIlgiül/e palet dönme h-I100 dds oldugu kosullar altEkja gerçeklestirilmektedir. Alternatif olarak, terim, çözünme testinin baslang-an 30 dakika sonra ilacIEl formülasyondan çözünme oranEI %85 veya daha fazla oldugu bir formülasyon anlam. gelmekte olup, söz konusu test, Japonya Farmakopesinde açlElanan yöntem 2'deki bir çözünme testine uygun olarak, uygun bir deney s-I (örnegin, bir Mc. Ilvain tampon, pH 6.8) 900 mL'sinin kullanIlglEl/e palet dönme h.. 50 dds oldugu kosullar aItIa gerçeklestirilmektedir.

Alternatif olarak, terim, çözünme testinin baslang-an 30 dakika sonra ilacI formülasyondan çözünme orani. %85 veya daha fazla oldugu bir formülasyon anlamlEb gelmekte olup, söz konusu test, Japonya Farmakopesinde açlKlanan yöntem 2'deki bir çözünme testine uygun olarak, bir USP fosfat tamponunun deney slîlîßlarak kullanIlgÜ/e palet dönme h.. 200 dds oldugu kosullar altIa gerçeklestirilmektedir.

Burada kullanllân "degistirilmis sall için farmasötik bilesim" terimi, açlllg halindeyken uygulandlgîlia Cmax'in 400 ng/mL veya daha az oldugu bir bilesim Anlam. gelmektedir, ve ilaç salIilElEl, besinden kaynaklanan etkilerin, günlük tek dozda bile Cmax'in belirli bir degerde ve bu degerin altIa tutulmasEiçin kontrol edilmektedir.

Burada kullanllân “besinden kaynakIIZI etkiler azaltllBiaktadlEl ifadesi, bir konvansiyonel formülasyondaki Cmax'e klýhsla, örnegin, %10'Iuk veya daha fazla bir azalma, bir baska yapllândlülnada %20'Iik veya daha fazla bir azalma, ve bir diger yapllând [Einada %30'luk veya daha fazla bir azalma anlam. gelmektedir. Alternatif olarak, terim, besin alIiIan sonraki uygulamadaki Cmax ve AUC'nin düsme oranlarlîîb göre, tokluk halindeki uygulamadaki Cmax ve AUC'a külasla, %10'Iuk veya daha fazla bir azalma, baska bir yapllândIElnada %20'lik veya daha fazla bir azalma, ve bir diger yapllândlîrlnada %30'luk veya daha faza bir azalma anlam. gelmektedir.

Cmax ve AUC'un düsme oranlarüasag-ki denklemler ile hesaplanmaktadlB Rd(AUC) = [AUC(FS)-AUC(FI)]xl00/AUC(FS) Rd(Cmax) = Cmax'I düsme oran EGO/o) Cmax(FS): tokluk halindeki uygulamadaki Cmax Cmax(FI): besin aIIlEl sonrasIaki uygulamadaki CmaxRd(AUC): AUC'un düsme oran Ea%) AUC(FS): tokluk halindeki uygulamadaki AUC AUC(FI): besin alIIIßonrasaki uygulamadaki AUC Burada kullanllân “besinden kaynaklanan etkilerin düsürüldügü formülasyon” terimi, çözünme testinin baslanglElEidan 30 dakika sonra ilacI formülasyondan çözünme oranIlEl %85 veya daha fazla oldugu bir formülasyon anlamlEla gelmekte olup, söz konusu test, yukarIElla açiKlanan kosullar altIa gerçeklestirilmektedir. Baska bir yapHândlElnada, çözünme testinin baslang-an 1.5 saat sonra, çözünme orani. %75 veya daha az oldugu bir formülasyon anlam. gelmektedir. Bir diger yapilândlEinada, çözünme testinin baslang-an 1.5 saat sonra çözünme oran_ %75 veya daha az oldugu ve 7 saat sonra %75 ila %100 oldugu bir formülasyon anlamlEia gelmektedir.

Burada kullanliân “besinden kaynaklüstkilerin azaltItgiEformülasyon" terimi, açlilg halindeyken uygulandigiIa Cmax'in 400 ng/mL veya daha az oldugu (kalp h-a 16 bpm'lik (dakika baslIl vurus saylgiilveya daha az bir artlgia karslllKlgelen) bir formülasyon anlamlEh gelmektedir. Baska bir yapliândlElnada, açlilZJ halindeyken uygulandiglEUa Cmax'in 300 ng/mL veya daha az oldugu (kalp h-a 13 bpm'lik veya daha az bir artlgia karsIIJKl gelen) bir formülasyon anlam- gelmektedir. Bir diger yapllândlElnada, açlilZlhalindeyken uygulandiglîitla Cmax'in 200 ng/mL veya daha az oldugu (kalp h-a 11 bpm'lik veya daha az bir arti& karsIIilZl gelen) bir formülasyon anlam. gelmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, açlilZl halindeyken uyguland[glEUa Cmax'in 150 ng/mL veya daha az oldugu (kalp h-a 9 bpm'lik veya daha az bir arti& karsima gelen) bir formülasyon anlamlEEi gelmektedir.

(R)-2-(2-aminotiyazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amin0]etil]asetik asit anilid (buradan itibaren kimi zaman bilesim A olarak adlandlîllîhaktadliî) asaglölaki yapElformülü ile temsil edilmektedir.

Bilesim A, bir tuz olmayan bir serbest formda kulanIbilmektedir ve diger yapIndlîmalarda asite sahip bir tuz olusturabilmektedir. Böyle bir tuzun örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit veya benzeri gibi bir mineral asit takviye edilmis bir tuz içermektedir ve formik asit, asetik asit, propiyonik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, maleik asit, Iaktik asit, malik asit, sitrik asit, tartarik asit, karbonik asit, pikrik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, glutamik asit veya benzeri gibi bir organik asit takviye edilmis bir tuz içermektedir.

Bilesim A'nI dozu, tedavi edilecek olan hastanlEl semptomu, yasücinsiyeti ve benzerine iliskin olarak uygun sekilde seçilebilmektedir. Bilesim A'nIEI, bir yetiskine agthlan uygulanmasEIçin günlük dozu, genel olarak 0.01 ila 100 mg/kg olup, bu, bir kere uygulanmaktadlElveya günlük iki ila dört doza bölünmektedir.

Bilesim A'nI her formülasyondaki içerigi, örnegin, aglEIiiEça %1 ila aglîliilîça %70, baska bir yapilândlElnada aglEliliZça %5 ila aglEiliiZça %70, ve bir diger yapilândlülnada, aglîliilzça %5 ila aglîliiEça %50'dir. Bilesim A'nI her formülasyondaki içerigi 1 mg ila 500 mg, ve baska bir yapllândlüinada 10 mg ila 200 mg'dir.

Mevcut bulusun degistirilmis saIIi için farmasötik bilesiminde, bilesim A veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ile birlikte bulunan bir yavas sallilüiarmasötik bilesim için bir taslîLIEIEiiB kendisi bir taslsîlEEI oldugundan dolayi: bir farmasötik bilesim ile veya açma halinde uygulandl'ç'iilîitla, Cmax'in belirli bir degerde veya bu degerin aItIa kalmasIleontrol edebilen farmasötik preparasyonlarl üretimi için bir teknik ile sIlEllthlegildir. Mevcut bulustaki bilesimi veya bilesenleri olusturan böyle bir taslýlEElI (veya bir farmasötik formülasyonun veya farmasötik preparasyonlarI üretimine yönelik bir teknigin) örnekleri, örnegin asaglöhkileri içermektedir, (1)f0rmülasy0nun midede ve üst sindirim bölgesinin ince baglfsiag-a tutulma slâsIa neredeyse tamamen jellestigi ve Haci alt sindirim bölgesinin kolonuna salilgEbir yavas salllühidrojel olusturan formülasyon, (2)geometrik olarak düzenlenen bir Ilaç çekirdegi ve bir salIi kontrol katmanEilçeren bir çok katmanlEiiormülasyon, (3)birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, (4)bir geçisim pompasEûipIi formülasyon, (5)bir kabarma polimerinden faydalanan bir formülasyon, 6 suda çözünen bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu, (7)bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salnlülormülasyon, (8)asaglîlla ayrlEtlDDsekilde açllZland[g]|:lgibi, çözünmez bir polimerden ve digerlerinden faydalanan bir matris formasyonu, Farmasötik preparasyonlarlE] üretimine yönelik olan bu tekniklere uygun bilesimler ve yalnEta teknikler, burada referans verilerek kapsanmaktadlîl Mevcut bulusun degistirilmis saIIl Için olan farmasötik bilesimi buradan itibaren açIEIanacaktlB Yukari açlEIanan her yapllândlîma, genel olarak, bilesim A'nI aktif bilesen olarak kullanIlglJ ancak bilesim A yerine farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun kullanllâbilecegi durumlara referansla açllZlanmaktadB (1) Yavas salIiIEliiidrojen olusturma formülasyonu (referans amaclSilla) Yavas salIilEhidrojen olusturma formülasyonu, bir yavas salilüiidrojen olusturma bilesenine yönelik bir tasmlarak, suyun formülasyonun içine nüfuz etmesini saglayan bir katkülnaddesi (jellestirici, jellesmeyi destekleyen bir madde ve hidrofilik baz olarak tasarlanmlgtlîl ancak buradan itibaren hidrofilik baz olarak adlandlEllâcaktlE) ve bir hidrojeli olusturan bir polimer (buradan Itibaren hidrojel olusturan polimer olarak adlandlEIIâcaktlE) içermektedir.

Mevcut bulusta kullanlßn hidrojel olusturan polimerin, ilacI kan konsantrasyonu profilinin, besin aIIiII gerçeklesmesinden veya gerçeklesmemesinden etkilenmeyecegi sekilde, ilacI saIIi oranIEltontrol edebilmesi gerekmektedir.

Hidrojel olusturan polimerin moleküler aglîlllglÇl örnegin, 100,000 veya fazlasi: baska bir örnegin, 25°C'deki %5 sulu solüsyonda 12 mPa's veya fazlaslîl bir baska yapllândlEinada, mPa's veya daha azlîlbir diger yapllândlünada, 25°C'deki %2 5qu solüsyonda 400 mPa's veya fazlasÜ/e 25°C'deki %1 sulu solüsyonda 7,500 mPa's veya daha azübir diger yapllândIEmada, mPa's veya daha azlIcbIabiImektedir.

Mevcut bulusun degistirilmis salIi için olan farmasötik bilesiminde, ilacI formülasyondan salIiII zaman periyodu, istege baglüolarak, hidrojel olusturan polimer olarak kullanilan polimerin akmazllgJII ayarlanmaslýla kontrol edilebilmektedir.

Mevcut bulusta kullanüân hidrojel olusturan polimer, iIacI salIiIlEl, besininin bilesim A üzerindeki etkilerinin azaltüâbilecegi sekilde kontrol edilebildigi sürece, özellikle sIIHlandlEllßîamaktadlE] Hidrojel olusturan polimer örnekleri, polietilen oksit, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz sodyum, hidroksietil selüloz ve karboksivinil polimerler içermektedir. Baska bir yapllândlElnadaki hidrojel olusturan polimer örnekleri, polietilen oksit, hipromelloz ve hidroksipropil selüloz içermektedir.

Polietilen oksit (buradan itibaren kimi zaman PEO olarak adlandlîllâcaktlî] örnekler, yandaki ,000-], Polyox WSR-303 [ortalama moleküler akmaleKt 2,000-], Polyox WSR-N-12K [ortalama moleküler aglîllllît 1,000,000, akmazllKt ], Polyox akmazllth ], Polyox WSR-N-80 [ortalama moleküler Hipromelloz (buradan itibaren kimi zaman HPMC olarak adlandEllâcak) örnekleri yandaki ürün (20°C'deki %2 sulu solüsyonda akmazlE yaklas[lZI 4mPa'S), TC-5RW (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllît yaklaslEIömPa'S), TC-SS (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazIIKt yaklasllZJ 15mPa-S), TC-5R (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmaleEl yaklas[lîl 6mPa'S), TC-SM (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllâ yaklaslEl 4.5mPa'S), TC-SE (ürün ismi, ShIn-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlEth yaklaslEI3mPa'S), Metolose 605H-50 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical Co., ismi, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllE yaklaslKl 50 mPa's), Metolose 9OSH-100 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllKt yaklaslKl , Metolose 9OSH-IOOSR (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllît yaklas[lZ] , Metolose 65SH-400 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllKl yaklasila (20°C'deki Chemical Co., Ltd.) (20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazIHZl yaklasHZl , Metolose yaklasllZl(20°C'deki Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllkî yaklaslKl , solüsyonda akmazllKi yaklasllîl , Metolose 9OSH-15000 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmaleEl yaklasllîl, Metolose akmazllEi , ve Metolose 9OSH-30000 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllEi , Hidroksipropil selüloz (buradan itibaren kimi zaman HPC olarak adlandlEllâcaktlE) örnekleri, yandakileri içermektedir; HPC-SSL (ürün ismi, Nippon Soda Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlßZl (20°C'deki Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllKt 6.0-, HPC-M (ürün ismi, Nippon Soda C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllZi , ve HPC-H (ürün ismi, Nippon Soda Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllît LOGO-.

Metilselüloz (buradan itibaren kimi zaman MC olarak adlandlEIlâcaktlE) örnekleri, yandakileri içermektedir; Metolose SM15 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazlllîl yaklasllZI olarak 15 mPa'S), Metolose SM25 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllEl yaklaslKloIarak 25 mPa'S), Metolose SM100 (ürün ismi, ShIn-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllKl yaklas[lZl olarak (20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllth yaklasllZl olarak , Metolose SM1500 (ürün ismi, ShIn-Etsu Chemical C0., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllEI yaklasllZlolarak , ve Metolose SM4000 (ürün ismi, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(20°C'deki %2'lik sulu solüsyonda akmazllth yaklaslKl olarak .

Karboksimetil selüloz sodyum (buradan Itibaren kimi zaman CMCNa olarak adlandlEllâcaktlE) örnekleri yandaki ürün isimlerini içermektedir; Sunrose F-30MC [akmazlHZl 250-350 mPa's akmazllKt 1,200-], Sunrose F-600MC [akmazlllZI 6,000-], Sunrose F-1000MC [ortalama moleküler agElliKt .

Hidroksietil selüloz (buradan itibaren kimi zaman HEC olarak adlandlülâcaktlß örnekleri, yandaki akmazllKl 2,400-], ve HEC DAICEL SE900 [ortalama solüsyon)](Daicel Chemical Industries, Ltd.).

Bu hidrojel olusturan polimerler, tek baslarlEb veya iki veya daha fazlasi. uygun bir kombinasyonu olarak kullanllâbilmektedirler. FarklEl parçalari bir kombinasyonu kullanilâbilmektedir.

IlacI kan konsantrasyonu profilinin, besin alnII gerçeklesmesinden veya gerçeklesmemesinden etkilenmeyecegi bir miktarda oldugu sürece, hidrojel olusturan polimerin içerigi özellikle sIlEllanmamaktadlE Hidrojel olusturan polimer içerigi, örnegin, formülasyonun toplam aglElligll göre aglEIIRa %1 ila agEllilZça %70, baska bir yapllând lElnada aglEiIllZI;a %3 ila aglElllKÇa %70 olmaktadß Hidrojel olusturan polimer içerigi, formülasyonun toplam aglîlllg'lEla göre aglElllKlça %5 ila aglElllKlga %70, baska bir yapllândlünada aglBllEga %10 ila aglEllllZga %60, bir diger yapilândlElnada aglfllEa %10 ila aglHlüZça %40 olmaktadlEl Hidrojel olusturan polimer Içerigi, ilac aglElilgIEla göre aglElliEça %0.1 ila aglEllilZÇa %1,000, baska bir yapüândlElnada aglElillZÇa Birden fazla polimerin karlgtlülßîalea elde edilen karlgliilil, belirli arallEtaki bir akmazl[gh (kullanidan önce ölçülen) sahip olmasEUurumunda, akmazllglI(karlgtlEllB1adan önce) belirli aral[glI üstünde oldugu bir polimer, söz konusu diger polimerlerin biri veya daha fazlaslýla uygun bir kombinasyon olarak kullanllâbilmektedir.

Suyun, mevcut bulusun farmasötik bilesimine (hidrofilik baz) nüfuzunu saglayan katkü maddesinde, 2065°C'deki hidrofilik bazI1 g'sinin çözünmesi Için gereken su miktarEIO mL veya daha az, baska bir yapllândlElnada 6 mL veya daha az, bir diger yapllândlülnada 5 mL veya daha az, ve bir diger yapüândlîrlnada 4 mL veya daha az olmaktadE Hidrofilik baz suda yüksek çözünürlüge sahip oldugunda, suyun formülasyona nüfuzuna olanak veren etki de yüksektir.

Hidrofilik baz örnekleri yandakileri içermektedir: polietilen glikol gibi suda çözünen polimerler Corporation)], polivinil pirolidon (PVP: örnegin, ürün ismi PVP K30 (BASF), ve benzeri; D- manitol, D-sorbitol, ksilitol ve benzeri gibi seker alkolleri; Iaktoz, sukroz, anhidröz maltoz, D- froktoz, dekstran (örnegin, Dekstran 40), glukoz ve benzeri gibi sakkaritler; polioksietilen hidrojene hint yaglZl[HCO: örnegin, Cremophor RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals)], polioksietilen polioksipropilen glikol [örnegin, Pluronic F68 (ADEKA Corporation ve benzeri)], polioksietilen sorbitan yüksek yaglüsit esterler [Tween: örnegin, Tween 80 (Kanto Chemical)] ve benzeri sürfaktanlar; sodyum klorid, magnezyum klorid ve benzeri gibi tuzlar; sitrik asit, tartarik asit ve benzeri gibi organik asitler; glisin, ß-alanin, Iisin hidroklorid ve benzeri gibi amino asitler; ve meglumin ve benzeri gibi aminosakkaritler.

Bir baska yapHândlElnada, PEG, PVP, D-manitol, D-sorbitol, ksilitol, Iaktoz, sukroz, anhidröz maltoz, D-fruktoz, dekstran, glukoz, polioksietilen polioksipropilen glikol, sodyum klorid, magnezyum klorid, sitrik asit, tartarik asit, glisin, ß-alanin, lisin hidroklorid, veya meglumin kullanliâbilmektedir. Bir diger yapllândlülnada, PEG, PVP, D-manitol, Iaktoz, sukroz, sodyum klorid, polioksietilen polioksipropilen glikol veya benzeri kullanllâbilmektedir.

Bu hidrofilik bazlar tek bas. veya iki veya daha fazlasi. uygun bir kombinasyonu olarak kullanliâbilmektedirler.

Ilaç saIIiII besinden etkilenmeyecegi sekilde ilaç salmIEkontrol edebilecek bir miktarda oldugu sürece, hidrofilik bazI içerigi özellikle sIlElianmamaktadE Hidrofîlik bazI içerigi, örnegin, aglElilEga %5 ila aglEllllZÇa %75, baska bir yapllândlîrlnada aglHllEga %5 ila aglHlllZlça %70, ve bir diger yapllândlîilnada, aglEli[Et;a %20 ila aglEilKça %60' olmaktadlEl Mevcut bulusun degistirilmis salIilEla yönelik farmasötik bilesimin bir yapllândünaslßlarak, yavas salIlElhidrojel olusturan formülasyon, çesitli dozaj formlarIa hazElainabilmekte olup, bu dozaj formlarÇlörnegin tabletler, kapsüller (mikrokapsüller dahil), granüller ve toz gibi oral uygulamaya yönelik formülasyonlar ve suppozituvarlar (örnegin, rektal suppozituvarlar veya vajinal suppozituvarlar) gibi parenteral uygulamaya yönelik formülasyonlar içermektedir. Bu formülasyonlar, oral olarak veya parental olarak güvenli bir sekilde uygulanabilmektedir.

Tabletler, kapsüller ve granüller gibi oral uygulamaya yönelik formülasyonlar, baska bir yapllândIElnada seçilebilmektedir.

Buradan Itibaren, mevcut bulusun degistirilmis salIl- yönelik farmasötik bilesimin bir yapllândlElnasEblarak, yavas salIilEhidrojel olusturan formülasyonlarda kullanllâbilmekte olan çesitli farmasötik katklîlmaddeleri, ve yavas salIilElhidrojel olusturan formülasyonlar. hazlEllanmalele yönelik çesitli yöntemler açllZlanacaktlü ancak bu açlEIamalar, yavas saIIilEl hidrojel olusturan formülasyonlar ile sIlElllIldegildir ve yavas salIillIlhidrojel olusturan formülasyonlar dlglEUaki formülasyonlara da uygulanabilmektedir.

Mevcut bulusun degistirilmis salla yönelik farmasötik bilesimi ilaclEl, hidrojel olusturan polimerlerin ve hidrofilik bazI karlgtlElIBiaslSila ve karlsJElia önceden belirlenmis bir sekil verilmesiyle hazlîllanabilmektedir.

Karlgtlülna ve sekil verme, formülasyonlar için teknik alanda genis çapta kullanllân konvansiyonel yöntemlere göre gerçeklestiriIebilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasEIEÇIeger arzu edilirse, karlgtlElna ve/veya sekil vermede kullanllâbilmektedir.

Mevcut bulusun degistirilmis saIIi için olan farmasötik bilesiminin hazlEllanmasIda, eger arzu edilirse, ayrlîh çesitli farmasötik katkElmaddeleri kullanüâbilmektedir. Bu farmasötik katkü maddeleri, farmasötik olarak kabul edilebilir olduklarElsürece, özel olarak sIlEllandlEllIhamaktadE Farmasötik katkEImaddeleri örnekleri, dolgu maddeleri, kaydlEIEllâr, baglayüßr ve dagilân maddeler gibi, formülasyon malzemeleri olarak genis çapta kullanllân çesitli organik veya inorganik taslsîlîllimyasal maddeler içermektedir. Prezervatifler, antioksidanlar, stabilizörler, film kaplama maddeleri, renk verici maddeler ve tatlandlElEllâr gibi diger formülasyon katklîilnaddeleri, eger arzu edilirse, kulannâbilmektedir.

Dolgu maddesi örnekleri Iaktoz, sukroz, D-manitol, D-sorbitol, nisasta, jelatinize nisasta, dekstrin, kristalin selüloz, düsük çözünümlü hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz sodyum, akasya zamkÇl dekstrin, pululan, hafif anhidröz silisik asit, sentetik alüminyum silikat, magnezyum alüminat metasilikat ve benzerini içermektedir.

KaydlEEElörnekIeri magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, koloidal silika ve benzerini içermektedir.

Baglaylîüjrnekleri, jelatinize nisasta, sukroz, jelatin, akasya zamkÇl metilselüloz, karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz sodyum, kristalin selüloz, sukroz, D-manitol, trekaloz, dekstrin, pululan, hidroksipropil selüloz, hipromelloz, polivinilpirolidon ve benzerini içermektedir.

Dagliân madde örnekleri Iaktoz, sukroz, nisasta, karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz kalsiyum, kroskarmelloz sodyum, karboksimetil nisasta sodyum, hafif anhidröz silisik asit, düsük çözünümlü hidroksipropilselüloz ve benzerini içermektedir.

Prezervatif örnekleri fidrokibenzoat esterleri, klorobutanol, benzil alkol, fenetil alkol, dehidroasetik asit, sorbik asit ve benzerini içermektedir.

Antioksidan örnekleri bütil hidroksitolöen (BHT), propil gallat (PG), butilhidroksianisol (BHA), askorbik asit, sokyum askorbat, eritorbik asit, sodyum nitrit, sodyum bisülfit, sokyum pirosulfit, sitrik asit ve edetat sodyum; baska bir yapllând Hnada BHT, PG ve sodyum askorbat; ve bir diger yapllândlülnada BHT içermektedir.

Stabilizör örnekleri sarElferrik oksit, klîilnlîlîlferrik oksit, siyah demir oksit ve benzerini içermektedir.

Film kaplama maddeleri örnekleri farmasötik olarak yayglEl bir sekilde kullanllân bazlar suda çözünen polimerler, plastifiyanlar ve inorganik kimyasal maddeler veya bunlari bir kombinasyonunu içermektedir.

Renklendirici madde örnekleri suda çözünen yenilebilir katran pigmentleri (örnekler: besin klElnlîEINo. 2, besin klElnlîEINo. 3, besin sarEINo. 4, besin sarElNo. 5, besin mavi No. 1, ve besin mavi No. 2 gibi yenilebilir pigmentler), suda çözünmez göl pigmentleri (örnekler: yukar-ki suda çözünen yenilebilir katran pigmentlerinin alüminyum tuzlarlll dogal pigmentler (örnegin: [3- karoten, klorofil, ve kolkotar) ve benzerini içermektedir.

TatlandlEIElIörnekleri sakarin sodyum, dipotasyum gliserizinat, aspartam, stevya ve benzerini içermektedir.

Bu tasEIEJEr veya formülasyon ek maddeleri, tek baslar. veya iki veya daha fazlasi. uygun bir kombinasyonu olarak kullanilâbilmektedirler. Içeriklere Iliskin olarak uygun miktarlarda kullantlâbilmektedirler.

Buradan itibaren, mevcut bulusun degistirilmis salma yönelik farmasötik bilesimin üretim süreci açiElanacak olup, mevcut bulus asag-ki belirli yapilândlElnaIar ile sIlHlÜiegildir.

Mevcut bulusun degistirilmis saIIia yönelik farmasötik bilesimi, örnegin kuru granülasyon, Elak granülasyon, akigkanlastlîllBiSI yatak granülasyonu, entermitan granülasyon, uyarüßîa granülasyonu ve benzeri gibi yalnlîta bilinen yöntemler ile de hazlEIianabiImektedir.

IIacI topaklasma çözümüne veya tozlastlEllB1asI yönelik bir yöntem olarak, konvansiyonel parçalama veya tozlastlElna yöntemleri uygulanabilmekte olup, örnegin bir çarpmalEtlegirmen (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact MIII), bir kuru & Elak degirmen (Powrex Corporation: Comil) veya bir kesme degirmeni granülatörü (Dalton Corporation; Power Mili) kullanilâbilmektedir.

Hidrofilik bazlEJ, hidrojel olusturan polimerin veya formülasyon katkIZI maddelerinn tozlastlîllîhas. yönelik bir yöntem olarak, konvansiyonel tozlastlEina yöntemleri uygulanabilmekte olup, örnegin bir çarpmalüdegirmen (Hosokawa Micron Corporation; Fine IIacI granülasyonuna yönelik bir yöntem olarak konvansiyonel granülasyon yöntemleri kullanüâbilmektedir. Bu yöntemlerin örnekleri aklSkanlastiEllBîlg] yatak granülasyon yöntemi, bir entermitan granülasyon yöntemi, bir uyarüîha granülasyon yöntemi, bir yüksek hElElJyarÜIha granülasyon yöntemi, bir tamburlanan aklSkanlastlEllIhISl yatak granülasyon yöntemi, bir çektirme granülasyon yöntemi, bir tozlastlîilna granülasyon yöntemi, bir kuru granülasyon yöntemi ve benzerini içermektedir. Baska bir yapHândlElnada örnekler aklgkanlastlülîhgl yatak granülasyon yöntemi, bir entermitan granülasyon yöntemi, bir uyarilBra granülasyon yöntemi, bir yüksek hlîlüliyarilîha granülasyon yöntemi, bir tamburlanan aklgkanlastlîilhilglyatak granülasyon yöntemi ve bir kuru granülasyon yöntemi içermektedir ve Haci granülasyonunu saglayabilecek herhangi bir yöntem kullanilâbilmektedir. Granülatör örnekleri bir aklgkanlastiîllîhigl yatak granülatörü (örnegin, Flow Coater; Freund Corporation, veya GPCG; Glatt GmbH), bir yassEtoz temas kLîilnI sahip bir yatay döner disk ile donatliân bir granülasyon ve kaplama aparatlîaörnegin, CF granülatörü; Freund C0rporation)], bir aklgkanlastlîlßlglyataglü] tabanIa konumlandlEilân bir yassEyüzeyi olan bir döner diske sahip olan ve bir havalandlüna kigin- sahip olan bir granülasyon10 ve kaplama aparatEtörnegin, Spiralflow veya bir rotor konteynerine sahip Flowcoater ; Freund Corporation), ve malzeme tozunun direkt olarak leJSt-malßlandlgüezildigi ve elendigi bir kuru granülatör (örnegin, Roller Compactor; Freund Corporation) içermektedir.

Kuru granülasyonda, örnegin, ilaç, hidrojel olusturan polimer, hidrofilik baz ve örnegin bir dolgu maddesi gibi katkünaddeleri bir kuru granülatör kullanilârak baleçla kallîilanabilmektedir ve ardlfitian istenen büyüklüge sahip ürünlerin elde edilmesi için ezilebilmekte ve elenebilmektedir. maddesi gibi katkünaddeleri akEkanlastlElEhaktadlEi hidrofilik baz ve baglaylElîçeren su veya bir aklSkanI uygun bir miktarElpüskürtülebilmektedir. Hidrofilik baz içeren aklSkan, gerekli bilesenin, su, etanol, metanol veya benzerleri gibi bir çözücü içinde çözülmesi veya daglfllüiasüla hazlEllanabilmektedir. Bu çözücüler, uygun bir karElEJi olarak kullanilâbilmektedirler.

BaglaylEEleya katkülnaddeleri suyun içinde düzgünce çözünebildigi ve/veya süspansiyon halinde tutulabildigi (dagllâbildigi) sürece, granülasyonda kullanllân su miktarlÇI özellikle sIIEliandElIBiamaktadlîl Hidrofilik baz katEIhaIde kullan-[gllüba, hidrojel olusturan polimer granüle edilebildigi sürece, su miktarÇlözellikle sIlEliand iEllBîamaktadlEl Hidrofilik baz aklgkan halde kullan-[glüha, hidrojel olusturan polimer için su miktarEgenellikle aglîlillîlça %10 veya daha az, bir baska yapilândünada aglîliilZla %8 veya daha az, bir diger yapllândIEinada aglEIlilZça %5 veya daha az olmaktadlEl Genellikle toz halinde olan islem görmemis toz ve agregatlar içeren bir düzensiz karlgm olusturulmadlgßürece, granülasyona su eklenmesi yöntemi, özellikle sIElbndmamaktadE Örnekler suyun sürekli olarak eklendigi bir sürekli püskürtme yöntemi, bir kuru adl (ve arzu edilirse bir çalkalama adlDZlgranüIasyon adIiIa gerçeklestirildigi bir entermitan püskürtme yöntemi içermektedir.

Genellikle toz halinde olan islem görmemis toz ve agregatlar içeren bir düzensiz karlSIEj olusturulmadlgEl sürece, granülasyondaki su ilave oranlÇl özellikle s-ndlElBiamaktadlEl Aklgkanlastlîllîhlglyatak granülasyonunda, hidrojel olusturan polimere su ilave orangenel olarak aglEliilZi'dk %0.1 aglElillZi'dk ila %1 aglBiiEi'dk bir baska yapilândüinada %O.2 aglEIiilZl'dk ila %0.8 aglHlElg'dk, bir diger yapiBndlElnada %0.4 aglîlllEl'dk ila %0.6 aglHlE'dk olmaktadlü Hidrojel olusturan polimerin termal denatürasyonunu indüklemedigi sürece , granülasyondaki toz leâakllgEözellikle s-ndlîllBiamaktadlü SlElakllKl örnegin, 20°C ila hidrojel olusturan polimerin erime noktasE(62°C ila 67°C), bir baska yapllândlülnada 20°C ila 50°C, bir diger yapllândlElnada °C ila 35°C, ve bir diger yapllândlülnada 25°C ila 30°C olmaktadEl Granülasyonda kullanilabilecek olan bir katEbilesen olarak baglaylEElaklgkanI konsantrasyonu, örnegin, formülasyon miktarlZbIarak 1% ila 20% olmaktadlEl Farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece, baglaylEEözellikle lelEiand lEllEiamaktadlB BaglaylElJ granülatöre katEl halde eklenebilmektedir ve ardIan su baglaylED olarak püsküitülebilmektedir. Alternatif olarak, baglaylîlleuda çözünebilmektedir ve ardIan ortaya çllZlan baglaylîüklgkan püsküitülebilmektedir.

BaglaylEEIaklSkanI uygun bir püskürtme oranÇl uygulanan üretim yöntemine veya üretim ölçegine göre degisebilmektedir. Aklgkanlastlîllmlgl yatak granülasyonu tarafIan yapüân 1-kg ölçekli üretimde, püskürtme orani] g/dk ila 20 g/dk, bir baska yapllândünada 5 g/dk ila 15 g/dk olmaktadlEI Granülasyondaki ürünün uygun bir slîlakl[gil:l15°C ila 50°C, bir baska yapllândlîilnada 15°C ila 40°C olmaktadlü Ortaya çllZlan granüle edilmis ürünler, örnegin, kurutulabilmekte veya Elfllâbilmektedir.

Granüle edilen ürünler kurutulabildigi sürece, kurutma adimda, bir aparat ve bir yöntem özellikle sIlEllandlEllBiamaktadlEl Kurutma Için aparat örnekleri bir aklgkanlastlîllûilgl yatak granülatörü (örnegin, Flow Coater; Freund Corporation, veya GPCG; Glatt GmbH), bir yassEtoz temas klgln- sahip bir yatay döner disk ile donatllân bir granülasyon ve kaplama aparatü Corporation)], bir aklSkanlastlEllBilgyatagI tabanIa konumlandlîllân bir yassEyüzeyi olan bir döner diske sahip olan ve bir havalandlElna klglnlEb sahip olan bir granülasyon ve kaplama aparatEl (örnegin, Spiralflow veya bir rotor konteynerine sahip Flowcoater ; Freund Corporation), ve benzerini içermektedir. Granüle edilen ürünler, genel olarak, aklgkanlastülßîlgl yatakta kurutulabildigi sürece, kurutma kosullarlZlözeIlikle sIlHbndlEllBiamaktadlB Granüle edilmis ürünlerin kurutulmasÇlörnegin, giren kuru hava leiakllglII 50°C olmasüie kurutmanlEl, granüle edilen ürünlerin lelakl[gll:l40°C olana kadar gerçeklestirilmesi sartlarElaltIa, bir baska yapliândünada, giren kuru hava lebkliglEiI 40°C olmasüve kurutmaniEi, granüle edilen ürünlerin leiakIigiEl 30°C olana kadar gerçeklestirilmesi sartlarü altlEUa neredeyse tamamlanacaktIE Kurutma yöntemi olarak, balelçlEhavayla kurutma veya düsürülmüs balelç aItIda kurutma kullanilâbilmektedir.

Granüle edilmis ürünler elenebilmektedir. Granüle edilen ürünler elenebildigi sürece, eleme ad“ia, bir aparat ve bir yöntem özellikle sIlBlandiBlB1amaktadlEi Eleme için aparat örnekleri bir ekran, bir kuru & @lak degirmen (Powrex Corporation: Comil), bir kesme degirmeni granülatörü (Dalton Corporation; Power Mili) ve benzerini içermektedir. Granüle edilen ürünler, Istenen boyuta sahip partiküllerin elde edilmesi için genel olarak elenebildigi sürece, eleme kosullarEözellikle sIlEIlandlEIEhamaktadlEl Tabletleme örnekleri ilaclEl, hidrofilik baz. ve hidrojel olusturan polimerin uygun bir katkEI maddesi (maddeleri) ile karlSt-@Elve karlglînil tabletlerin elde edilmesi için baleiçla kallpland[giEbir direkt tabletleme yöntemini; bir Elak granülasyon (granülasyon, ilaç, hidrofilik baz, hidrojel olusturan polimer ve katkümaddelerinin bir baglayiEEIleElile bir karEiEiiII püskürtülmesi ile gerçeklestirilmektedir) veya bir eritme granülasyonu (granülasyon ilaç, hidrofilk baz, hidrojel olusturan polimer ve uygun bir düsük-erimeli maddenin bir karlSlEiiII -1asisîla gerçeklestirilmektedir) valeislîla elde edilen bir bilesimin tabletler haline getirilmesini; ve benzerini içermektedir.

Bir döner tabletleme makinesi, bir tek-delgili tabletleme makinesi ve benzeri, tabletleme makinesi olarak kullanllâbilmektedir. Baleçla kallplanmlgiürün (tercihen tabletler) farmasötik olarak üretildigi sürece, ne bir yöntem ne de bir aparat özellikle lelBland iEIEhamigtIEl Tabletlemeden sonra, elde edilen tabletler kurutulabilmektedir. Tabletin inisyal su içerigi, örnegin, diger yapllând [Binada %0.9 aglEllllgtablet veya daha azlIcbImaktadlEl Tabletlemeden sonra, elde edilen tabletler, bir kazanda kaplama makinesi kullanilârak, tablet bas. aglEIilKlsa %1 ila aglElllKça %5 miktarIa film ile kaplanabilmektedir. (2) Geometrik olarak düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir salIi kontrol katmanEiçeren bir çok katmanlEilormülasyon Mevcut bulusa göre degistirilmis salma yönelik farmasötik bilesimin bir yapllândiEinasüilarak bir çoklu katmanlEiformülasyon, degistirilmis salIia yönelik bir iki-katmanlüveya üç-katmanlEi formülasyon olabilmektedir, bir ilaç barilün katman ve bir salIi kontrol katmanljlçermesi ile karakterize edilmektedir ve asaglalakileri içermektedir: a) söz konusu katmandaki suda çözünen polimerin %5 ila %90 W/W'lTiEiçeren (aglîillgaglîlilig (tercihen %10 ila %85 W/W) bir karlgm veya granüllerin kompres edilmesiyle hazlEllanan ve çevresel aklgkanlar ile temas halinde sisme özelligine sahip olan birinci katman (katman 1) b) bilesim A, bir suda çözünen polimer ve diger dolgu maddesini (maddelerini) içeren, birinci katmana bitisik olan, baleçla kaplamaya uygun bir özelligi olan, ve önceden belirlenmis bir zaman periyotu içinde fizyolojik olarak aktif olan kimyasal maddenin salnElçin tasarlanmEl olan ikinci katman (katman 2), ve c) (opsiyonel olarak katman Z'ye bitisik olabilen) genel olarak jellestikten ve/veya sistikten sonra opsiyonel olarak parçalara ayrilâbilen bir suda çözünen polimer içeren, ve bilesim A'nI katman 2'den sali-ontrol etme özelligine sahip olan üçüncü katman (katman 3). “Çevresel aklgkanlar", örnegin, bir çözünme testinde kullanIlgßekliyle bir sulu solüsyonun yanlis& kan, gastrointestinal aklgkanlar gibi vücut slîißrlüüçermektedir.

Mevcut bulusa göre degistirilmis salma yönelik farmasötik bilesimde kullaniiâbilecek olan böyle bir çok katmanllîtiormülasyon için teknikler, örnegin, 4,839,177 numarallJUS. Patent DokümanlZI içerigine, referans ile yer verilmektedir. 4,839,177 numaralElUS. Patent DokümanIa ve ,422,123 numaralEU.S. Patent DokümanIa açiEland[g]:gibi, çok katmanIEformüIasyon, ilacI farmasötik formülasyondan sail oranIlEl, ilaclîçeren katman 2'nin ilaclît;ermeyen veya opsiyonel olarak Içeren katman 1 ile katman 3 arasIa silZIStlEilIhaslýla kontrol edilmesi ile karakterize Patent DokümanIa açiEland[gl:l gibi, çok katmanlüformülasyon vücut slîllârlýla temas ettirildiginde, katman 2'nin sismesini takiben katman 1 ve katman 3'ten en az birinin hlîllîia sistigi, yani, formülasyonun hacminin dikkate deger biçimde arttigIZIve bunun sonucunca formülasyonun midede daha uzun bir zaman periyotunda kaldigLIlve burada bulunan aktif kimyasal maddenin neredeyse tümünün, üst sindirim sisteminde kontrollü bir sekilde salI[gElJe absorbe edildigi bilinmektedir.

Katman 1 ve katman 3, aynEbilesime ve aynEfonksiyonel özelliklere sahip olabilmektedir veya farklübilesimlere veya farklElionksiyoneI özelliklere sahip olabilmektedir. Katman 1 ve katman 3,10 aynEibilesime ve aynEiionksiyonel özelliklere sahip oldugunda, katman 2'yi sliîlgtlgn katman 1 ve katman 3'ün miktarlarEi/e kal.[ElarEHegisebilmektedir. Katman 1 ve katman 3'ten en az biri, aktif kimyasal maddenin sallEiçin bir bariyer islevi görmektedir, yani, katman 2'de bulunan bilesim A'nI buradan sallûinamaslîi/eya yayilÜiamasIEsaglayacak kadar geçirimsizdir. Ayrlîia, katman 1 ve katman 3'ten en az biri, hlîliîa sisebilmekte, yani, hacmi hlîilîh artabilmektedir.

Katman 2'den sal-n ilaçtan farleolan bir ilaç salIi- ilaveten farmasötik formülasyona eklenebilmesi için katman 3 opsiyonel olarak ilacügerebilmektedir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir ve biyouyumlu olduklarlîlsürece, katman 1, katman 3 ve katman 2'de kullanilân suda çözünen polimerler özel olarak sIlEIiandlElBiamaktadEl Bu gibi suda çözünen polimerler, bir sulu aklgkanda asama asama çözünebilmekte ve/veya jellesebilmektedir, ve/veya hlZIlEb veya farklEI bir oranda jellesebilmektedir ve ardIan opsiyonel olarak dagilâbilmektedir. Suda çözünen polimerler, örnegin, hidroksimetil selüloz, hidroksietil selüloz, moleküler aglîiiigb sahip olan hidroksipropil selüloz, karboksivinil polimerler, kitosanlar, mananlar, galaktomananlar, ksantanlar, karajenanlar, amiloz, aljinik asit, tuzlar ve türevleri, pektin, akrilatlar, metakrilatlar, acrilat/metakrilat kopolimerler, poliasit, anhidritler, poliamino asitler, poli(metivinil eter/maleik anhidrit)polymerler, polivinil alkoller, glukanlar, skleroglukanlar, karboksimetil selüloz ve türevleri, etil selüloz, metil selüloz veya konvansiyonel suda çözünen hipermelloz tercih edilmektedir. Katman 1 ve katman 3'teki suda çözünen polimer içerigi, her katman. aglEIiigilEb göre, genel olarak %5 ila %90 W/W, tercihen %10 ila %85 W/W, daha tercihen %20ila 80 W/W olmaktadlEl Katman 2'deki suda çözünen polimer içerigi, katmanI aglEIi[g]Eb göre, genel olarak %5 ila %90 W/W, tercihen %10 ila %85 W/W olmaktadlEl Katman 1 ve katman 3'ün hazlîlianmasßürecinde, yukarlEliaki suda çözünen polimeri içeren çok katmanlElformülasyonun hacminin hlîIlEia artlElliB'iasEliçin, katmanlarI ElakliiZJ derecesini düzenleyen bir suda çözünen dolgu maddesi kullanilâbilmektedir. Suda çözünen dolgu maddesi tercihen çok hlîIEldagilâbilirlige sahip dolgu maddeleri grubundan seçilebilmekte olup, bu maddeler örnegin çapraz bagIEpolivinilpirolidon, hidroksipropil selüloz veya düsük veya orta moleküler aglîlligb sahip olan hipromelloz, çapraz bagIElkarboksimetiI selüloz sodyum, karboksimetil nisasta veya tuzlar, divinilbenzen/potasyum metakrilat kopolimer ve benzeri olmaktadB Dolgu maddesinin içerigi %1 ila %90 W/W veya daha azÇltercihen her katmanda %5 ila %50 W/W olmaktadlü Eger arzu edilirse, ElaklUZl derecesinin gelistirilmesi için bir sürfaktan (anyonik, katyonik veya noniyonik sürfaktanlar) kullanllâbilmektedir. Sonuç olarak, tabletler veya çevresel aklgkanlar, birbirleriyle daha hlîllîsekilde uyumlu hale gelebilmektedirler ve tabletler, özellikle jel Olusturucu katman, daha hlîIESekiIde jellesebilmektedir. Sürfaktan örnekleri sodyum Iaurilsülfat, sürfaktan risinolat, sürfaktan tetradecilsülfonat, sürfaktan diyoktilsülfosuksinat, setomagrogol poloksamer, gliserol monostearat, polisorbat, sorbitan monolaurat, Iesitinler veya diger farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlar içermektedir.

Eger arzulanlEa, hidrasyonu modifiye eden baska kimyasal maddeler de kullanilâbilmektedir. Bu gibi kimyasal maddeler örnegin yandakilerden seçilebilmektedir: manitol, Iaktoz, çesitli organlardan saglanan nisastalar, sorbitol, ksilitol, mikrokritalin selüloz, ve/veya genel olarak suyun ve sulu aklgkanlEl farmasötik bilesime nüfuz etmesini saglayan bir sulandlEEISveya etil selüloz, gliserol monostearat, palmitat, veya hidrojene ve hidrojene olmayan bitkisel yaglar (örnegin hidrojene kastor yagÇlvaks, monogliserit, digliserit, veya trigliserit) gibi suyun veya sulu aklgkanI farmasötik bilesime nufüz etmesini yavaslatan bir hidrofobik sulandlElEElHidrofobik sulandiEIED olarak etil selülozun veya hidrojene bitkisel yaglar. seçilmesi tercih edilmektedir.

Katman 1 ve katman 3'teki hidrofobik sulandlEEElçerigi, her katmanI aglEiiIgil göre, genel Arzu edilirse, bilesim A'nI farmasötik formülasyondan saIIi oranII kontrol edilmesi için, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, ksilitol, sitrik asit, laktoz, manitol veya benzeri gibi mikrokristalin veya bir suda çözünen baz katman 2'de kullanllâbilmtkedir.

Katman 2'deki mikrokristalin ve/veya suda çözünen baz içerigi, her katman. aglîlilglöb göre, genel Mevcut bulusun çok katmanlüformülasyonu, örnegin, magnezyum stearat, talk, stearik asit, hidrojene kastor yaglÇl gliserol behenat, monogliserit, digliserit, trigliserit ve benzeri gibi bir kaydiElELîIkoloidal silika veya diger silika, bir baglaylElJbir tampon madde, bir emici madde gibi bir aklgkanlastlEEEI madde, veya baska farmasötik olarak kabul edilebilir katkEl maddeleri içerebilmektedir.

Mevcut bulusun çok katmanlEformüIasyonu, yalnlîta bilinen bir üretim yönteme göre tozun ve/veya granüllerin karlgtEIlBiasEi/e karElülI tabletler haline getirilmesi ile üretilebilmektedir. Örnegin bir tablet gibi bir iki-katmanlüleya üç-katmanIEiiarmasötik formülasyon, yalnlîta bilinen bir yöntemle üretilebilmektedir. Mevcut bulusun çok katmanlEliormülasyonu, örnegin, çok katmanIEl tabletlerin üretimini gerçeklestirebilen bir döner pres kullanilarak üretilebilmektedir. Tabletleme baletII genel olarak 7 ila 50 kN olmasEtercih edilmektedir. Tabletlerin üretimi küçük ölçekli oldugunda, tozlarI ve/veya granüllerin hazlEIhnmaslZl için bir havan ve tokmak kullanilâbilmektedir, ardIan, iki katmanIEl/eya üç katmanIEtabIetIerin üretilmesi için bir yag presli tabletleme makinesi kullanllâbilmektedir. Formülasyonun her katman- kalIlglîJ aktif kimyasal maddenin içerigine göre farklllâsabilmektedir ve tercihen 0.2 ila 8 mm, daha tercihen 1 ila 4 mm olmaktadEI Mevcut bulusun formülasyonunda örnegin, makro-moleküler malzemeye sahip bir kaplama katmanlglfarmasötik bilesime uygulanabilmektedir. Böyle bir kaplama, bir organik veya sulu solüsyon kullanilarak, yalntha bilinen bir yönteme göre uygulanabilmektedir.

Mevcut bulusun çok katmanlElformüIasyonu, üst sindirim sisteminde ve/veya aklSkanlarda mide slîllârlýla temas ettirildiginde, hacim hlîla artmaktadlEl Hacimdeki artis] formülasyonun tek katmanIa veya birçok katmanIa sIlHllZblabilmektedir. Böyle bir formülasyon, bir tablet, küçük tabletler veya küçük tabletleri içeren bir jelatin kapsül formunda olabilmektedir. AyrlEia, en az iki küçük tablet formülasyonda birlestirilebilmektedir ve örnegin bir su kapsülünde veya bir jelatin kapsülüne doldurulabilmektedir. Formülasyon küçük tabletlerden olustugunda, her küçük tablet farklEfbir bilesim veya ayn Ebilesime sahip olmaktadlî.] (3) Birden çok zamkI birlestirildigi jel formülasyonu Mevcut bulusa göre degistirilmis salma yönelik olan farmasötik bilesimin bir yapllândlîilnasü olarak, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, en az bilesim A ve bir zamk mayasEI içermesi ile karakterize edilmektedir. Burada kullanI[glIüzere zamk mayasüheteropolisakkarit zamka veya çevresel aklîskanlara (örnegin vücut aklgkanlarübir in vitro çözünme testi için bir sulu solüsyon ve benzeri gibi) maruz blßkllglüja bir heteropolisakkarit zamk ile bir çapraz baglantü olusturabilen bir homopolisakkarit içeren bir yavas sallllîdolgu maddesi anlam. gelmektedir.

Yavas salllIl dolgu maddesi, ayrlîia, kalsiyum sülfat ve/veya bir suda çözünen baz içerebilmektedir. Jel formülasyonu, ayrlEa, yayglEl olarak kullan[lân bir dolgu maddesi içerebilmektedir.

Mevcut bulusa göre degistirilmis salla yönelik olan farmasötik bilesimde kullanllâbilen, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonun elde edilmesine yönelik teknikler, örnegin açiElanmaktadlE Burada açHZland[gEl gibi, iki veya daha fazla polisakkarit zamkI bir kombinasyonu olarak, sinerjistik bir etkisi olan bir heteropolisakarit ve bir homopolisakaritin bir kombinasyonunu içeren heterojen olarak dagilîhlsl bir dolgu maddesi herhangi bir tek zamktan daha yüksek bir akmazllgla sahiptir ve hlîllîlhidrasyona sebep olabilmekte olup böylece daha sert bir jel hlîllîla meydana gelebilmektedir. Yukarlöhki patent referanslarIlEl içerikleri, referans verilerek buraya dahil edilmektedir.

Burada kullanIlglISekliyle heteropolisakkarit, iki veya daha fazla seker birimi içeren bir suda çözünen polisakkarit olarak tanllanmaktadlîl Bir dallanmEzincir veya spiral konfigürasyona sahip oldugu ve çok iyi bir su emis özelligine ve yüksek akmazlllZJgelistirme özelligine sahip oldugu sürece, heteropolisakkarit, özellikle s-ndlîllünamaktadlîl Heteropolisakkarit olarak, örnegin, ksantan zamkEl/eya türevleri (örnegin deasillenmis ksantan zamkD] karboksimetil eter, veya propilen glikol ester tercih edilmektedir, ve yüksek bir moleküler aglEllfgla (>106) sahip olan ksantan zamklîl daha çok tercih edilmektedir.

Mannoz ve galaktoz içeren bir polisakkarit oldugu ve bir heteropolisakkarit ile çapraz baglantEl olusturabildigi sürece, burada kullan-[gllîl sekliyle homopolisakkarit özellikle sIlEllandlEllBiamaktadlEl Yüksek oranda mannoz ve galaktoza sahip olan keçi boynuzu zamkÇl örnegin guar veya hidroksipropil guar gibi diger galaktomananlardan daha tercih edilebilirdir.

Diger dogal olusumlu polisakkarit zamklarElda mevcut bulusta kullanllâbilmektedir. Bu tür polisakkaritlerin örnekleri, örnegin, aljinik asit türevleri, karajenan, kitre, akasya zamkÇl karaya zamkÇl bu zamklarI polietilen glikol esterleri, kitin, kitosan, mukopolisakkarit, konjak, nisasta, yedek nisasta, nisasta parçasÇldekstrin, yaklasllg olarak 10,000 Da moleküler agElilgla sahip olan Ingiliz zamkÇldekstran ve benzerini içermektedir. Nisasta, örnegin patates, pirinç, muz ve benzeri, gibi jellesmemis bir nisasta veya semisentetik veya jellesmis nisasta gibi modifiye edilmemis bir formda kullanüâbilmektedir.

Heteropolisakkararit ve homopolisakkaritin bir kombinasyonu olarak, ksantan zamkElve keçi boynuzu zamkII kombinasyonu özellikle tercih edilebilirdir. Arzu edilen jel gücünün genisletilebilmesi için etkin bir oranda oldugu sürece, heteropolisakkarit ve homopolisakkaritin Içerik oranüözellikle s-ndlElIBiamaktadlEl Bu tür bir oran (heteropolisakkarit zamk: homopolisakkarit zamk), yaklaslEl olarak 3:1 ila yaklasllîl olarak 1:3, tercihen yaklaslKl olarak 1:1 olmaktadlEl Farmasötik olarak kabul edilebilir bir tek degerli veya çok degerli metal katyon oldugu sürece burada kullan-[gilîl sekliyle suda çözünen katyonik çapraz baglama maddesi özellikle sIlElandElüiamaktadlEl Baglaylüßlarak, kalsiyum sülfat ve benzeri kullanliâbilmektedir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece, burada kullanIlgißekliyle suda çözünen baz, özellikle sIlEhndBlIhamaktadlEl Suda çözünen baz örnekleri, örnegin, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, ksilitol, sitrik asit, ve benzerini içermektedir.

Birden çok zamkI birlestirildigi mevcut bulusun jel formülasyonu, örnegin, tablet ve benzeri gibi oral uygulamaya yönelik olan farmasötik olarak kabul edilebilir bir formda üretilebilmektedir. Bir yapllândlünada, (1) bir heteropolisakkarit zamk ve çevresel aklgkanlara maruz blßklkjlüha bu heteropolisakkarit zamk ile çapraz baglantlîlolusturabilecek bir homopolisakkarit, kuru sartta, farmasötik olarak kabul edilebilir bir suda çözünen baz ile istenen oranda birbiriyle karStlEllB1aktadlEl (2) elde edilen karElEJl, bir Elak granülasyona maruz büklßwktadlîi (3) granüller kurutulmaktadlü (4) arzu edilen tanecik boyutuna sahip bir yavas salIillZüolgu maddesinin elde edilmesi için, kurutulmus granüller pulverize edilmektedir, (5) elde edilen yavas sallllîtlolgu maddesi, bilesim A ile birlikte granüle edilmektedir, (6) elde edilen granüller kurutulmaktadlîl (7) bir kayd lElEEle benzeri gibi bir konvansiyonel dolgu maddesi buna eklenmektedir, ve (8) elde edilen karElEJl kompresyon yoluyla, örnegin tabletler haline getirilmektedir. Bir baska yapllândlElnada, yavas salIilEldolgu maddesi ile bilesim A'nI karlglmü dolgu maddesinin hidrasyonunu, bir tahribata sebep olmadan yavaslatmaya yeterli olacak bir miktardaki bir hidrofobik kimyasal madde (örnegin etil selüloz ve benzeri gibi) ile birlikte granüle edilebilmektedir, ve ardlElzlan, bir kaydlEEEl gibi bir konvansiyonel dolgu maddesi buna eklenmektedir ve elde edilen karlglöi kompresyon yoluyla, örnegin, tabletler haline getirilmektedir. maddesi ve suda çözünen baz önceden belirlenmis miktarlarda homojen olarak karlgtlHllIhaktadlÜ, ve ardIdan örnegin, su, propilen glikol, gliserol, alkol ve benzeri bir @atma maddesi, bir Elak agregatI hazülanmasüçin buna eklenmektedir; ve elde edilen Elak agregat kurutulmaktadE ve önceden belirlenmis tanecik boyutuna sahip granüllerin hazlEllanmaslZiçin konvansiyonel bir aparat kullanlßrak pulverize edilmektedir.

KaydEEIllarak, örnegin stearik asit ve benzeri kullanllâbilmektedir. Hidrofobik madde ile yavas salIilüiolgu maddesinin karlgtlEllIhasÇlörnegin, hidrofobik maddenin bir organik çözücü içinde çözündügü ve/veya dagIIgiEbir aklgkanlEl kullanilîhaslýla, ve ayrlEla yukar- atit'lla bulunulan granüllerin aklSkan ile granüle ediImesylegerçeklestiriIebilmektedir.

Hidrofobik maddelerin örnekleri, örnegin, etil selüloz ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir hidrofobik selüloz içermektedir.

Her bilesenin kombinasyon ve karigtiüna oranlarEözeIlikIe sIIEIiandmlIhamaktadE Tercih edilen bir yapllândlîilnada, farmasötik formülasyonun toplam agiHilgi- göre, W/W olarak %5 ila %60 oranIia bir ksantan zamklIQheteropoIisakkarit olarak) ve keçi boynuzu zamklîdhomopolisakkarit olarak) (ksantan zamklîi keçi boynuzu zamkEi= yaklasI olarak 1:1) barIiEilâbilmektedir, ve yaklasllâ W/W olarak %10 veya daha az oranda kalsiyum sülfat (suda çözünen katyonik çapraz baglama maddesi olarak) ve W/W olarak %30 ila %70 oranIa dekstroz (atlElsuIandIEIEJJIarak) ayrlEia barIlEilâbiImektedir. SaIIi oranlEiI kontrol edilmesi için, hidrofobik madde eklenebilmektedir ve örnegin yakasiiîi W/W olarak %5 ila %10 oranIa etil selüloz barIlEIIâbilmektedir. (4) Geçisim pompasüiipli formülasyon Geçisim pompasEllipli formülasyon, ilacI veya ozmo-ajanlEl degil aklgkanI serbest difüzyonuna izin veren bir yarügeçirgen membran yoluyla aklgkanl formülasyona itilmesi için bir itici gücün üretilmesi ad. geçisim baletIan yararlanmaktadlEi Ozmotik sistemler, formülasyon üst sindirim sisteminden geçse ve farkIIZbH degerlerine sahip ortamlarla karsilâssa bile, buradaki aksiyonun pH-bagHslZlolmasÇive ilacI uzun bir süre sabit hlîda yavas bir sekilde sal-bilmesi ile karakterize edilmektedir.

Bu tür geçisim pompasEliipli formülasyonlar, Santus veBaker, “Osmotic drug delivery: a review of the patent Iiterature", Journal of Controlled Release, 35, p.1-21, (1995)'da raporlanmlstE numaraIÜ>atent Dokümanlar-a açllânmakta olup, bunlarI içerikleri referans yoluyla buraya dahil edilmektedir.

Mevcut bulusum geçisim pompasEllipli formülasyonunda, bilesim A'yü/e itici katmanübariün bir ilaç katmanIEliçeren çift katmanlüsllîlglîilhig çekirdek, bir ilacl,`_l bir ozmo-ajanÇi bir ozmopolimeri ve benzerine izin vermeyen ancak suya veya dEaklSkana izin veren bir yarEI geçirgen membran ile kaplanmaktadlîl Yarügeçirgen membran, formülasyonun iç klEmElile disin-ki ortamI iletisim halinde olmasEiçin en az bir ilaç teslim aginle donatilüiaktadiîl Dolaylglýla, geçisim pompasEtipindeki formülasyon oral olarak uygulandlKtan sonra, su gibi bir10 aklgkan, yarügjeçirgen membrandan geçmektedir ve formülasyonun iç kism- nüfuz etmektedir.

Sonuç olarak, bir ozmotik aksiyon gerçeklestirilmektedir ve bilesim A, ilaç teslim agzIan (agiîlarIan) uzun bir süre sabit bir hiîda yavas bir sekilde saliErnaktadiEI Ilaç katmanÇifarmasötik olarak kabul edilebilir katklîiinaddesi (maddeleri) ile bir karisir-:li olarak, bilesim A'yübarIlEnaktadlB Itici katman, yukari ayriEtiIJIbir sekilde açiKIandigßibi, bir veya daha fazla ozmotik aktif bileseni barlîitlEnaktadiEi ancak bilesim A'yElharIlîrinamaktadiE Itici katmanda barIEIlân tipik ozmotik aktif bilesen(ler), bir ozmo-ajandan ve bir veya daha fazla ozmopolimerden olusabilmektedir.

Burada kullan-[giEiseklier ozmopolimer, görece büyük bir moleküler aglEIiEgb sahip olan ve bilesim A'nI ilaç teslim agzIan (agiîlarIan) saIIiEiçin aklgkan özümsendiginde sisen bir polimer anlam. gelmektedir.

Su ve biyolojik siîilâr gibi dissal bir aklSkanI geçisi için geçirgen oldugu ve bilesim A, bir ozmo- ajan, bir ozmopolimer ve benzerinin geçisi için geçirimsiz oldugu sürece yariîgeçirgen membran kullanIiEözeIlikle sIEiandiElIhamaktadiE Bu tür bir yarlîgjeçirgen membran, yasayan bir vücutta aslEiabilir degildir ve çözünmezdir.

YarEI geçirgen membranI olusturulmasEliçin polimerler olarak, örnegin, yari] geçirgen homopolimerler, yarEgeçirgen kopolimerler ve benzeri kullanilâbilmektedir. Bu tür polimerlerin malzemeleri olarak, örnegin selüloz esterler, selüloz eterler, selüloz ester-eterler ve benzeri gibi selülozik polimerler kullaniiâbilmektedir. Selülozik polimerler, anhidroglukoz birimlerine yönelik olarak, 0 ve 3'ten daha fazla veya daha az oranda çözünme derecesine (DS) sahiptir. Ikame derecesi (DS), yerine gelen grup tarafEUan yeri degistirilmis veya baska bir gruba dönüstürülmüs anhidroglukoz birimlerinde orijinal olarak mevcut olan hidroksil gruplarII ortalama sayiggnlam. gelmektedir. Anhidroglukoz birimi, kismen veya tamamen, örnegin, asil, alkanol, alkenoyl, aroyl, alkil, alkoksi, halojen, karboalkil, alkilkarbamat, alkilkarbonat, alkilsülfonat, alkilsülfamat, yarlîgeçirgen polimer olusturan gruplar ve benzeri gruplar ile ikame edilebilmekte olup, burada organik k-ilar 1 ila 12 karbon atomu, tercihen 1 ila 8 karbon atomu bariEtilEinaktadlEi tipik yariîgjeçirgen bilesimler olarak, selüloz asilat, selüloz diasilat, selüloz triasilat, selüloz asetat, selüloz diasetat, selüloz triasetat, mono-, di- ve tri-selüloz alkanlatlar, mono-, di- ve tri- alkalinatlar, mono-, di-, tri-aroylatlar ve benzerini içeren gruptan seçilen bir eleman veya bir veya daha fazla eleman kullanilâbilmektedir. Temsili polimerler 1.8 ila 2.3 oran-a DS'ye ve10 Daha spesifik selülozik polimerler yandakileri içermektedir: 1.8 oranlEtla bir DS'ye ve %385 oranIa bir propiyonil içerigine sahip olan selüloz propiyonat; %15 ila 7% oranlEtla bir asetil içerigine ve %39 ila %42 oranIa bir asetil içerigine sahip olan selüloz asetat propiyonat; %25 ila %3 oranIa asetil içerigine, %392 ila %45 oranIa ortalama propiyonil içerigine ve %28 ila %54 oranlEUa hidroksil içerigine sahip selüloz asetat propiyonat; 1.8 oranIa bir DS'ye, selüloz asetat butirat; %2 ila %29 oranlüha bir asetil içerigi, %17 ila %53 oranlüha bir butiril içerigi, ve %05 ila %47 oranIda bir hidroksil içerigine sahip olan selüloz asetat butirat; selüloz trivalerat, selüloz trilamat, selüloz tripalmitat, selüloz trioktanoat ve selüloz tripropiyonat gibi 2.6 ila 3 oranlEUa bir DS'ye sahip olan selüloz triasilatlar; selüloz disüksinat, selülozdipalmitat, selüloz dioktanoat, selüloz dikaprilat ve benzeri, 2.2 ila 2.6 oranIa bir DS'ye sahip olan selüloz diesterler; selüloz asetat valerat, selüloz asetat süksinat, selüloz propiyonat süksinat, selüloz asetat oktanoat, selüloz valerat palmitat, selüloz asetat heptanoat, ve benzeri gibi karßtlîllüig selüloz esterler. YarEIgerçirgen polimerler 4,077, 407 numaralIZIUS. Patent Dokümanlüda açlEIanmaktadlEl ve Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY.'de açlKlanan prosedürler yoluyla elde edilmektedir. Su ve biyolojik leIâr gibi dlglsal bir aklgkan geçisi için geçirgen oldugu ve bilesim A, bir ozmo-ajan, bir ozmopolimer ve benzerinin geçisi için geçirimsiz oldugu sürece polimerlerin içerigi özellikle sIlHbndlEllhamaktadlEl Polimerlerin içerigi, bir ilaç katmanü'e bir itici katmandan olusan çift katmanlßllîlgtlîlliilgçekirdegin aglüllglüla göre, tercihen W/W olarak %6 ila %20 , daha tercihen W/W olarak %8 ila %18 olmaktadIEI YarElgeçirgen membranlEl olusturulmaslîliçin yarlZlgeçirgen polimerler, ayrlîla, yandakileri içermektedir: selüloz asetaldehit dimetil asetat; selüloz asetat etilkarbamat; selüloz asetat metil karbamat; selüloz dimetilaminoasetat; yarEIgeçirgen poliuretanlar; yarEIgeçirgen sülfonat DokümanlarlEha açllZlandlglEgibi, bir anyon ve bir katyonun birlikte çöktürmesiyle olusturulan çapraz baglElseçici yarlZlgeçirgen polimerler; 3,133,132 numaralElU.S. Patent DokümanIa açilîlandlglgibi olan yarÜgJeçirgen polimerler; yarlîgjeçirgen polistiren türevleri; yarügjeçirgen poli (sodyum stirensulfonat); yarEgeçirgen poli (vinilbenziltrimetilamonyum klorid); ve 10`5 ila 10`2 (cc mL/cm sa atm) oran-a slîEgeçirimine sahip olan, yarEgeçirgen membran boyunca olan atmosfere bas. hidrostatik veya ozmotik baslik; farklarEblarak eksprese edilen yarlîgeçirgen10 DokümanlarIa ve Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH.'de açllîlanmaktadlü Yarlîlgeçirgen membran, bir aklgl düzenleyici madde barißbilmektedir. Akgl düzenleyici madde, slîügeçirgenligini ve yarElgeçirgen membran boyunca olan aklgEl düzenlenmesine yardIi etmesi için eklenen bir madde anlam. gelmektedir. Aklgl düzenleyici maddeler, aklgj çogaltan bir madde (buradan itibaren aklglçogaltan madde olarak adlandlEllâcaktlE] ve aklgEl düsüren bir madde (buradan itibaren aklgldüsüren madde olarak adlandlEllâcaktlî.) içermektedir.

AkElçogaltan maddeler, aslia hidrofilik olmakta iken, the aklgldüsüren maddeler aslIa hidrofobiktir. Aklg düzenleyici maddeler, örnegin, polihidrik alkoller, polialkilen glikoller, polialkilenediyoller, alkilen glikolllerin polyersterleri ve benzerini içermektedir. 4000, 6000 ve benzeri; polipropilen glikol, politütilen glikol ve poliamilen glikol gibi düsük moleküler aglîlllga sahip glikoller; poli(1,3-pr0panediyol), poli(1, 4-bütanedi0yl), poli(1,6- heksanediyol) ve benzeri gibi polialkilenediyoller; 1,3-bütilen glikol, 1,4-pentametilen glikol, 1,4- heksametilen glikol, ve benzeri gibi yag asitleri; gliserin, 1,2,3-bütanetriyol, 1,2,4-heksanetriyol, 1,3,6-heksanetriy0l ve benzeri gibi alkilen triyoller; etilen glikol dipropiyonat, etilen glikol bütiray, bütilen glikol dipropiyonat, gliserol asetat esterler ve benzeri gibi esterler. Tercih edilen aklgl çogaltan maddeler, pluronikler olarak bilinen, propilen glikol, polioksialkilen veya türevlerinin difonksiyonel blok kopolimerlerini içermektedir (marka, BASF).

Tipik aklgldüsüren maddeler yandakileri içermektedir: dietil ftalat, dimetoksietil ftalat, dimetil ftalat ve [di(2-etilheksil)ftalat], ve trifenil ftalat ve bütil benzil ftalat gibi aril ftalatlar; kalsiyum sülfat, baryum sülfat, kalsiyum fosfat ve benzeri gibi çözünmez tuzlar; titanyum oksit gibi çözülmez oksitler; polistiren, polimetilmetakrilat, polikarbonat ve polisülfon gibi toz, granül ve benzeri formundaki polimerler; uzun zincir alkil gruplar ile esterifiye edilmis sitrik asit esterleri gibi esterler; atllîlve su geçirmez dolgu maddeleri; selüloz bazllJarÜgieçirgen membran olusturan malzemeler ile uyumlu olan resinler; ve benzeri gibi alkil veya alkoksi veya hem alkil hem alkoksi grubuyla ikame edilen ftalatlar. yarlgeçirgen membran. barlEUEtllglßklgdüzenleyici maddenin içerigi W/W olarak yaklasllZI 0.01 ila yaklasHZJZO oranIa veya daha fazla olmaktadlü Plastisite, esneklik ve elongasyon özelliklerinin kazandlülüiasü membranI daha az hassas olmasElve ylîlillüia dayanlükazandlîllüiasüiçin diger maddeler yarElgeçirgen membranda bulunabilmektedir. Bu tür maddeler dibenzil ftalat, diheksil ftalat, bütil oktil ftalat, 6 ila 11 karbon atomuna sahip düz zincir ftalatlarü di-isononil ftalat, di-isodesil ftalat gibi ftalat plastifiyanlarElve benzerini içermektedir. Diger plastifiyanlar triasetin, dioktilazelat, epoksidize edilmis talat, tri-isotil trimelitat, sukroz asetat Isobütirat, epoksidize edilmis soya yagü/e benzeri gibi nonftalatlarEiçermektedir.

YarlZgeçirgen membran. barIdlEllglüaklg plastifiyanI içerigi W/W olarak yaklasIlZl %001 ila yaklaslEO/oZO oranlEtla veya daha fazla olmaktadlü Itici katman, ilaç katmanEile baglaymatmanlmüzenlemededir. Itici katman, bir sulu veya biyolojik slîlýüözümseyen ve bilesim A'nI formülasyonun çlKlS araçlar. dogru itilmesi için sisen bir ozmopolimer içermektedir. Burada kullanllglßekliyle ozmopolimer, su veya sulu biyolojik slîllârla etkilesimde olan ve büyük miktarda sisen veya genisleyen bir polimer anlamlEla gelmektedir.

Tercih edilen ozmopolimerler, 2 ila 50 kat hacim genislemesi gösteren sisebilir ve hidrofilik polimerlerdir. Ozmopolimer çapraz baglEloImayan veya çapraz baglüolan, ancak tercihen, formülasyondan çlKhmayacak kadar büyük bir genisletilmis polimer aglEl olusturulmasülçin, tercih edilen bir yapilândlEinada en az hafifçe çapraz baglEbImaktadlEl Ozmopolimerin içerigi çesitli faktörlere göre uygun bir sekilde seçilebilmekte olup, bu faktörler ilaç katmanIa bulunan bir ilaci özellikleri, içerigi ve benzeri olmaktadB ancak, sisme yoluyla, ilacI ilaç katmanIan salIlEElarzu edilen bir çözünme oranlîida gerçeklestirebilecek bir miktarda sürece özellikle sIlEIlandElBiamaktadlEl Miktar tercihen 30 mg veya daha fazla, daha tercihen 50 mg veya daha fazla olmaktadE Içerik, itici katmanI aglElllgl- göre, tercihen W/W olarak %40 ila %80 olmaktadE bir ortalama moleküler aglBlllZl say_ sahip olan poli(alkali carboksimetilselüloz) içeren bir gruptan seçilen bir veya daha fazla elemanüçermekte olup, burada alkali sodyum, potasyum veya lityum olmaktadlü Ozmopolimerler ayrlîâa, Carbopole (kaylfliEl marka), asidik karboksipolimerler, polialil sukroz ile çapraz baglanan akrilik polimerleri (karboksipolimetilen olarak polimerler; Cyanamer (kaylflEmarka) poliakrilamidler; çapraz baglElsuda sisebilir indenemaleik marka) poliakrilik asit; Aqua-Keeps (kaylflllîharka), diester çapraz bagllîpoligluran gibi yogunlasmlgl glukoz birimlerinden olusan akrilat polimer polisakkaritler; ve benzeri gibi hidrojel olusturan polimerler içeren ozmopolimerler içermektedir. Hidrojel olusturan polimerler, 3,865,108, Polymers, Scott ve Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH'de açllZJanmaktadIEI Ozmo-ajan (kimi zaman ozmotik solüt veya ozmotik olarak aktif madde olarak adland Emiaktad IE), bilesim A'yEi/e itici katmanEbarIlBin iki ilaç katmania da bulunmaktadlîl ve yarEgeçirgen membran boyunca bir ozmotik aktivite gradiyenti sergiledigi sürece özellikle s-ndlîllüiamaktadlEI Uygun ozmo-ajanlar, sodyum klorid, potasyum klorid, Iityum klorid, magnezyum sülfat, magnezyum klorid, potasyum sülfat, sodyum sülfat, Iityum sülfat, potasyum asit fosfat, mannitol, glukoz, Iaktoz, sorbitol, inokganik tuzlar, organik tuzlar ve karbonhidratlar içeren gruptan seçilen bir eleman veya iki veya daha fazla eleman içermektedir. Kullanllân ozmo-ajanI içerigi, itici katman. aglîlllgll göre, W/W olarak %15 ila %40 olmaktadE Formülasyon bilesenlerinin üretimi için uygun çözücüler, sistemde kullanllân maddelere olumsuz zarar vermeyen sulu veya atlüinorganik çözücüler içermektedir. Bu tür çözücüler sulu çözücüler, alkoller, ketonlar, esterler, eterler, alifatik hidrokarbonlar, helojene edilmis çözücüler, sikloalifatik çözücüler, aromatik çözücüler, heterosiklik çözücüler ve bunlar. karlglEailEEiçeren gruptan seçilen bir veya daha fazla elemanEHçermektedir. Tipik çözücüler aseton, diaseton, alkol, metanol, etanol, izopropil alkol, bütil alkol, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, n-bütil asetat, metil izobütil keton, metil propil keton, n-heksan, n-heptan, etilen glikol monoetil eter, etilen glikol monoetil asetat, metilen diklorid, etilen diklorid, propilen diklorid, karbon tetra-klorid, nitroetan, nitropropan, tetrakloroetan, etil eter, izopropil eter, sikloheksan, siklooktan, benzen, toluen, hafta, 1,4-di0ksan, tetrahidrofuran, diglim, su, inorganik tuzlarEQsodyum klorid, kalsiyum klorid ve benzeri) barIlßn sulu çözücüler ve bunlari karlglmlarlüüaseton ve su, aseton ve metanol, aseton ve etil alkol, metilen diklorid ve metanol ve etilen diklorid ve metanol gibi) içermektedir.

Ilaç katmanÇltedavide veya korumada farmasötik olarak etkili bir miktarda bilesim A içeren bir farmasötik bilesimden, ve yavas salilEfarmasötik bilesim için bir taslýlöîilan olusturulmaktadlEI Yavas salllEflarmasötik bilesim için tasEIEElMdrofilik polimerler içerebilmektedir.

Hidrofilik polimerler bilesim A'nI sabit bir saIIi h-a sallEtnasßylemini gerçeklestirmektedir.

Uygun hidrofilik polimerler poli(etilen oksit), poli(metilen oksit), poli(bütilen oksit ve sahip poli(alkilen Oksit); ve tipik olarak poli(alkali karboksimetil selüloz), poli(sodyum karboksimetil selüloz), poli(potasyum karboksimetil selüloz) ve poli(lityum karboksimetil selüloz) selüloz) içermektedir. Ilaç bilesimi, formülasyonun teslim özelliklerinin gelistirilmesi için tipik olarak hidroksipropil etil selüloz, hipromelloz, hidroksipropilbütilselüloz ve hidroksipropilpentil hikroksipropilalkil selüloz; ve formülasyonun aklglözelliklerinin gelistirilmesi için 7,000 ila 75,000 oranIa bir ortalama moleküler aglEliilZJ say_ sahip polivinilpirolidon içermektedir. Bu poli(etilen oksit) en fazla tercih edilmektedir. Hidroûlik polimerin içerigi barlEdlEIân ilacI fizikokimyasal özellikleri, içerigi ve benzeri gibi çesitli faktörlere göre uygun bir sekilde seçilebilmekte olup, ancak ilaç katman. W/W olarak %40 ila %90 olmaktadE Arzu edilirse, ilaç katmanElayrlEia sürfaktanlar ve daglElEllâr barIdlüibilmektedir. Uygun sürfaktanlar polioksietilen glikol 400 monostearat, polioksietilen-4-sorbitan monolaurat, polioksietiIen-20-sorbitan monopalmitat, polioksietilen-ZO- monolaurat, polioksietilen-40-stearat, sodyum oleat ve benzeri gibi ortalama 10 ila 25 oranlEtla bir HLB degerine sahip olanlar olmaktadlEl DaglElEilâr nisastalar, killer, selülozlar, aljinler ve zamklar ve çapraz baglljhisastalar, selülozlar ve polimerlerden seçilebilmektedir. Temsili dag iEIEliâr mlEIElnisastasÇlpatates nisastasü kroskarmeloz, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, Veegum HV, metilselüloz, agar, bentonit, karboksimetilselüloz, aljinik asit, guar zamkElre benzerini içermektedir.

Kazanda kaplama, ilacI formülasyonun yüzeyinden saIIiI yönelik olan çiElgI agzEUlglmja, tamamlanan formülasyonun hazlîlanmasüçin kullanilâbilmektedir. Kazanda kaplama sisteminde, yarügeçirgen membran olusturulmalela yönelik olan bilesim, Ilaç katmanIan ve itici katmandan olusturulan çift katmanlEtllZlgtlîllEilglçekirdegin yüzeyine bilesimin püskürtülmesi ile çökeltilmekte olup, bir döner kazanda tamburlama ile eslik edilmektedir. Alternatif olarak, sügtlülûrlgl çekirdek, teknikte iyi bilinen teknikler yoluyla yarlîgeçirgen membran ile kaplanabilmektedir. Kaplamadan sonra, yarlîgeçirgen membran, balelçlEhava f-lEtla veya slîbkllglü/e nemi kontrol edilen bir f-a, kaplamada kullanüân çözücülerin formülasyondan çlKartlmiasElçin kurutulabilmektedir.

Kurutma sartlarlZüygun teçhizat, ortam sartlarlZlçözücüIer, bir kaplama maddesi, bir kaplama kalI[glEle benzeri bazIa uygun olarak seçilebilmektedir.

Mevcut bulusun degistirilmis saIIia yönelik farmasötik bilesiminin bir yapllândlîtlnaslîblarak, geçisim pompasEl tipli formülasyon, örnegin Elak granülasyon teknikleri gibi bilinen konvansiyonel yöntemler ile de hazlEllanabilmektedir. Islak granülasyonda, bir ilaç ve yavas salIiIEfarmasötik bilesim için bir taslýlîübir granülasyon solüsyonu olarak, denatüre edilmis absolüt alkol ve benzeri gibi bir organik çözücü kullanilârak karlgtlîllâbilmektedir. Kalan bilesenler, örnegin yukar-ki çözücü gibi granülasyon solüsyonunun bir klgin-a çözünebilmektedir, ve ayrEl olarak hazlElbnan Elak karlglm azar azar ilaç karElîni- eklenmekte olup bir blender içinde sürekli karlStlElBiasÜla buna eslik etmektedir. Granülasyon solüsyonu, bir Elak agregat meydana gelene kadar eklenmektedir, ve @ak agregatlar, f. tepsisi üzerinde düzenlenen bir elek vasltâslüa elenmektedir. KarElîni, ortalama 24 ila 35°C arasIaki bir slîakllKta, bir baleçIElhava f-a, ortalama 18 ila 24 saat kurutulmaktadß Kurutulmus granüller boyutland lEllEwaktadE Magnezyum stearat ve benzeri gibi bir kaydlElEDilaç granüllerine eklenmektedir, ve tümü sarsan bir kaba koyulmakta ve bir sarsma kah-a ortalama 10 dakika karlgtlBlB1aktadlEl Bilesim, bir katmana, örnegin bir Manestye (kaylfllünarka) prese veya bir Korsch LCT prese preslenmektedir. Bir çift katmanlEçekirdek için, ilaç bariüin katman preslenmektedir, ve Elak granülasyon teknigiyle aynlII sekilde hazlEIlanan, itici katman için bir bilesim, ilaç barißin katmana dogru preslenmektedir. Bir çlklgagzüieya iki veya daha fazla çllZlSlaglîlar, formülasyonun ilaç katman- ucunda açmaktadü Renklin (örnegin Opadry renkli) veya seffaf (örnegin Opadry seffafllglm olabilen suda çözünen opsiyonel kaplamalar, tamamlanmlg formülasyonun saglanmasEliçin formülasyona kaplanmaktadß Mevcut bulusun degistirilmis salma yönelik farmasötik bilesiminin bir yapüândlîrlnaslîblarak, geçisim pompasEtipli formülasyon, en az bir çEIZlSl agzi sahiptir. Bir ilaç, leglElBiE çekirdek vasltâslýla formülasyondan çUZJSI aglîlarlüla sallümaktadE ÇESI agzü formülasyonun üretimi slßsla veya kullanllân slîüortamia formülasyon tarafIan ilaç teslimi yaplgljslßda saglanabilmektedir. Burada kullan-@Bekliyle “çlElg agzE] “teslim çllZlgZ] “ilaç teslim çlElglB ve benzeri terimler geçis, giris, aglZve deligi içeren gruptan seçilen terimleri içermektedir. AyrlEia bu ifadeler aslElan, çözünen veya dlglduvardan özütlenen polimer veya bir maddeden olusturulan bir agzüçermektedir.

Bu madde veya polimer yarlîgeçirgen membranda as-bilen poli(gliko|ik asit) veya poli(|aktik asit); jelatinli filamenler; suda çIKtirllâbilir poli(vinil alkol); inorganik ve organik tuzlar, oksitler ve karbonhidratlardan olusan gruptan seçilen bir 5. çlElarHâbilir gözenek olusturan madde gibi bir özütlenebilen bir bilesim içermektedir. ÇlElglar, düzenli sall boyutu olan gözenek ç[lZlgll:l aglîlarlsaglanmasüçin, sorbitol, Iaktoz, fruktoz, glukoz, mannoz, galaktoz, taloz, sodyum klorid, potasyum klorid, sodyum sitrat ve manitol içeren gruptan seçilen bir veya iki veya daha fazla eleman. özütlenmesiyle olusturulmaktadlE ÇlElgl ilacI formülasyondan düzgünce saIIEiçin yuvarlak, dörtgen, kare, eliptik ve benzeri gibi herhangi bir sekilde olabilmektedir. Formülasyon, birbirinden mesafeli olan bir veya iki veya daha fazla çllîlgile veya fomülasyonun bir veya daha fazla yüzeyinde olacak sekilde yapllâbilmektedir. IlacI saIlII kontrol edilmesi için leIStlEIBugl çekirdek ile is birligi halinde olabildigi sürece çIKIgIEl gözenek boyutu özellikle sIlElandlElIEnamaktadB ancak tercihen 0.3 ila 0.6 mm olmaktadlü Mekanik ve lazer delimi dahil yarEgeçirgen membrandaki delim, çilîlgl agzn- olusturulmasElçin kullanilâbilmektedir. Bu tür çlKlSlar ve çilZlglarI olusturulmasEiçin teçhizatlar 3,916,899 numaraIEU.S. Patent DokümanIEtla Theeuwes ve Higuchi taraflEUan ve 4,088,864 numaralEllJS. Patent DokümanIa Theeuwes ve meslektaslarEliarafIan açlKlanmakta olup, buraya referans ile dahil edilmektedir. (5) Kabarma polimerinden faydalanan formülasyon Mevcut bulusun degistirilmis sal“ yönelik farmasötik bilesimin bir yapilândlîilnaslîlolarak, kabarma polimerinden faydalanan formülasyon, suyun özümsenmesi slBisIa sisen, suda çözünen yüksek moleküler aglîllilZIEI bir polimer içeren, degistirilmis saIIia yönelik bir formülasyondur.

Mevcut bulusun degistirilmis salllEb yönelik olan formülasyonda kullanilâbilen, kabarma polimeri Patent Dokümanlaria açilîlanmakta olup, bunlarI içerikleri referans ile buraya dahil edilmektedirç Boyutsal olarak klglflanmayan bir sekilde suyun özümsenmesi sßslüda sisen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir polimer oldugu ve ilaclîlsürekli olarak sald[g]|:lsürece Kullanilan “suyun özümsenmesi sEisIa sisen, suda çözünen yüksek moleküler agEllllZlüpolimer" özellikle lelillandElBiamaktadlE Uygun polimerler, tercihen 4,500,000 veya fazlasüdaha tercihen yaklaslE 8,000,000 arasmioleküler ag lEli[glEla sahip olanlardlEI Bu tür polimerler selüloz polimerler ve türevleri, polisakkaritler ve türevleri, polialkilen oksitler ve çapraz baglEboliakriIik asitler ve türevlerini içermektedir. Burada kullanIl'gElseklier “selüloz” terimi, anhidroglukozun çizgisel polimeri anlam. gelmektedir. Tercih edilen selüloz polimerleri, üst sindirim sisteminde çözünen, alkil ile ikame edilen selüloz polimerleridir. Tercih edilen alkil ile degistirilmis selüloz türevleri, her biri 1 ila 3 arasükarbon atomuna sahip alkil gruplarEIile degistirilenlerdir. Örnekler, örnegin, metilselüloz, hideoksimetilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilselüloz, hipromelloz ve karboksimetilselüloz içermektedir. Tercih edilen akmaleKl diger yapllândlünalardaki akmazlilîl 20°C'de %2 sulu solüsyonda ölçüldügü üzere yaklasiEl 1,000 ila yaklasElZl 4,000 cps aralgiIadE daha çok tercih edilen alkil ile degistirilen selülozlar hidroksietilselüloz ve hipromelloz olmaktadlEl Tercih edilen hidroksietilselüloz, NATRASOL (ürün ismi) 250H X NF olmaktadlü Ayrlîla en çok tercih edilen polimerler polialkilen oksit ve türevleri, özellikle polietilen oksit, yani etilen oksitin degistirilmemis çizgisel polimeri olmaktadlEl Tercih edilen polietilen oksit, yaklaslKl tercih edilen polietilen oksit örnegin grad WSR Coagulant ve grad WSR 303 gibi POLYOX (ürün ismi) olmaktadlE Bu tür polimerlerin diger örnekleri dekstran, ksantan zamküjellan zamkÇlwelan zamküre ramsan zamklîgibi dogal olusumlu ve modifiye edilmis (yarl3entetik) polisakkarit zamklarlEIILçermektedir.

Ksantan zamklîltercih edilmektedir. En faydalüapraz bagllîiboliakrilik asitleri, yukar- alkiI-ikameli selülozlar ve polialkilen oksit polimerlerinin özellikleri ile aynlZbzelliklere sahip olanlardE Terch edilen çapraz bagllîrboliaktilik asitleri, 25°C'deki %1 sulu solüsyon için akmazllg]l:yaklasllg4,000 ila yaklasllZl 40,000 cps arallg'lEtla olanlardlEI Tercih edilen örnekler nisasta/ akrilatlar/akrilamit kopolimerler olan CARBOPOL (ürün ismi) NF gradlar 971P, 974P, ve 934P, ve WATER LOCK (ürün ismi) olmaktadE Formülasyonun aglîiiigilüla göre "suyun özümsenmesi sßslütia sisen, suda çözünen yüksek moleküler aglîllllZlEbolimer” içerigi özellikle sIlîIiandlEllIhamaktadlÜ ancak tercihen W/W olarak yaklaslKl%1 ila yaklaslEIO/o95 olmaktadlEl Mevcut bulusun degistirilmis saIIia yönelik farmasötik bilesiminin bir yapilândlEinasEblarak, kabaran polimerden faydalanan formülasyon, örnegin tabletler, tanecikler ve tabletlerde veya kapsüllerde bulunan taneciklar gibi oral uygulama için olan farmasötik olarak kabul edilebilir katEl dozaj formlarlîblarak hazElbnabilmektedir. Tercih edilen mevcut dozaj formu, ilaç barEUEin iki veya üç polimer tanecigi (pelletler) barlEUlîEhn 0 büyüklükteki jelatin kapsül olmaktadß Iki pelletli kapsüller için, pelletler silindirik sekilli, çapE6.6 veya 6.7 mm(veya daha genel olarak 6.5 ila 7 mm) ve uzunlugu 9.5 veya 10.25 mm (veya daha genel olarak 9 ila 12 mm) olmaktadlEl Üç pelletli kapsüller için, pelletler silindirik sekilli, çapüßß mm ve uzunlugu 7 mm olmaktadEI Iki pelleti 00 jelatin kapsül Için, pelletler silindirik sekilli, çapEV.5 mm ve uzunlugu 11.25 mm olmaktadlEl Üç pelleti 00 jelatin kapsül için, pelletler silindirik sekilli, çapEl7.5 mm ve uzunlugu 7.5 mm olmaktadlB Bir diger tercih edilen mevcut dozaj formu, uzunlugu 18 ila 22 mm, genisligi 6.5. ila 7.8 mm ve yüksekligi 6.2 ila 7.5 mm olan bir tablet olmaktadlB daha tercihen uzunlugu 20 mm, genisligi 6.7 mm ve yüksekligi 6.4 olmaktadlEl Bunlar yalnlîta örneklerdir ve sekiller ve büyüklükler önemli ölçüde degisebilmektedir.

Bir partikülat ilaç/polimer karElEiiEiveya bir ilaç-emdirilmis polimer matrisi, karlgtlüina, kommünisyon ve fabrikasyon teknikleri gibi çesitli bilinen konvansiyonel yöntem ile hazlElanabilmektedir. Bu yöntemler uygun delgiler ve boya, enjeksiyon ve baleçla kallrîlama kullanilarak direkt sliZIStElnayüiçermektedir. BaleÇla kallülama gerçeklestirilirken, kaydEEiiâr opsiyonel olarak eklenebilmektedir. Kaydüüîörnekleri stearik asit, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, ve benzerini içermektedir ve magnezyum stearat tercih edilmektedir. Kullanllân kayd_ içerigi, formülasyonun agßllglü göre, W/W olarak %0.25 ila stearik ve palmitik asitlerin hidrojene ve refine trigliseritleri tercih edilmekte iken içerik, formülasyonun aglBligEla göre, W/W olarak yaklasllZl %1 ila %5, tercihen W/W olarak yaklasilZI YukarlZlla açllîlanan, en çok tercih edilen çesitli bilesen setleri, “suyun özümsenmesi süleUa sisen, suda çözünen yüksek moleküler aglEIlllZlüaolimer” olarak, yaklasllZl 2,000,000 ila yaklasllZl 7,000,000 arasi bir ortalama moleküler aglîlllgh sahip polietilen oksitin (formülasyonun aglîlligll göre) W/W olarak yaklasilîl %90 ila yaklasiEl %97'si ile kaydlElEEblarak magnezyum stearatIEl (formülasyonun aglElllgl- göre) W/W olarak yaklaslig %Z'sinden az.. bir kombinasyonunu içermektedir. Iki suda çözünen polimerin örnekleri, örnegin, yaklasllîl 900,000 ila yaklasilZl 7,000,000 arasEbir moleküler aglEIliga sahip olan polietilen oksitin W/W olarak yaklaslKl %48'i ile 20°C'de %2 sulu solüsyonda ölçüldügü üzere (aglîllllîi oranEl= yaklasllZl 1:1) yaklasllg 3 ila yaklasllö 10,000 cps arasEbir akmazl[gla sahip olan hipromellozun W/W olarak yaklasllZl48'inin bir kombinasyonunu içermektedir.

Kabarma polimerinden faydalanan formülasyonun, siserek midede tutuldugu varsayllÜiaktadE (6) Suda çözünen polimerden faydalanan matris formülasyonu Mevcut bulusun degistirilmis salIia yönelik farmasötik bilesiminin bir yapllândlElnasüblarak, suda çözünen polimerden faydalanan bir matris formülasyonu, ilacül, hipromelloz (HPMC) gibi bir veya daha fazla suda çözünen polimerin içinde homojen olarak dagllgüdegistirilmis saIIi için bir formülasyondur.

Mevcut bulusun degistirilmis sal“ yönelik formülasyonda kullanllâbilen bu tür bir matris formülasyonun elde edilmesi için teknikler, örnegin WO 93/16686 Patent DokümanIa açlElanmakta olup, bunlarlEl içerikleri referans ile buraya dahil edilmektedir.

Hipromelloz, bir suda çözünen polimer, su ile temas ettirildiginde, hidrasyona sebep olmaktadü ve matrisin yüzeyinde bir hidrojel katmanlîiblusmaktadlîl Matrisin yüzeyinde olusan, ilaç içeren bu jel katman, ilacI katmandan salilîliçin yavas yavas çözünmekte ve aslErnaktadlE] Mevcut bulusun formülasyonu, su ile olan temasI devamÇlilacharIßn jel katmanI olusumu, ve jel katman_ çözünümü ve asilîlyoluyla bir ilaci sail_ kontrollü olarak yapilâbilmesi ile karakterize edilmektedir.

Mevcut bulusun matris formülasyonu, bir suda çözünen polimer, bir inaktif sulandlîlElZlve bir fizyolojik olarak aktif maddeden olusan bir yavas salnlljtlolgu maddesinin homojen bir sekilde dagllBiasüle karakterize edilmektedir. Çevresel bir slîlýla maruz büklgia kademeli olarak jellestigi, asI[g]L:l çözündügü ve/veya dagIlglEl sürece, suda çözünen polimer özellikle moleküler aral[gla sahip olan hipromeloz, hidroksimetil selüloz, hidroksietil selüloz, 2,000 ila etiketlenmis akmazllgh sahip hipromelloz ftalat [20°C'de; hipromelloz ftalatI metanoI/diklorometan karlgliiia çözünmesi ile hazlîllanan %10'Iuk bir solüsyon (1:1)], karboksivinil polimerler, kitosanlar, mananlar, galaktomananlar, ksantanlar, karajenanlar, amiloz, aljinik asit, tuzlar ve türevleri, pektin, akrilatlar, aminoalkilmetakrilat kopolimerler, metakrilat kopolimerler, poliasit, anhidritler, poliamino asitler, poli(metivinil eter/maleik anhidrit)p0lymerler, polivinil alkoller, polivinilpirolidon glukanlar, skleroglukanlar, karboksimetil selüloz ve türevleri, metil selüloz veya konvansiyonel suda çözünen çözünen polimerin içerigi, her formülasyon birimi bas., W/W olarak %10 veya daha fazla, tercihen W/W olarak %30 veya daha fazla, daha tercihen W/W olarak %70 veya daha fazla olmaktadlîl Bu suda çözünen polimerler, yalnlîl veya bir kombinasyon olarak uygun miktarlarda barlîitllEllâbilmektedir.

Eczalar Için çesitli dolgu maddeleri, mevcut bulusun matris formülasyonunun hazlîlbnmasEiçin uygun olarak kullanllâbilmektedir. Eczaya yönelik dolgu maddeleri, farmasötik olarak kabul edilebilir olduklarBürece, özel olarak sIlHlandlEIB1amaktadlElve eczaya yönelik katkünaddeleri olarak kullanllâbilmektedirler. Dolgu maddeleri olarak, örnegin bir sulandlElEIJbir baglaylELIIbir disentegratör, bir asidulan, bir efervesan madde, bir yapay tatlandlElElJbir aroma, bir kaydlEIEü bir renklendirici madde ve benzeri kullanilâbilmektedir. SulandlElElZörnegin manitol, Iaktoz, çesitli organlardan saglanan nisastalar, sorbitol, ksilitol, sitrik asit, mikrokristalin selüloz, ve/veya genel10 olarak suyun ve sulu akEkanI farmasötik bilesime nüfuz etmesini saglayan bir suland-n seçilebilmektedir. BaglaylElîlörnegin, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, methyl selüloz, arap zamvae benzerini içermektedir. Disentegratörler, örnegin, bir mlgü surubu, bir nisasta, sarmelloz kalsiyum, sarmelloz sodyum, az-ikameli hidroksipropil selüloz ve benzerini içermektedir. Asidulanlar, örnegin, sitrik asit, tartarik asit, malik asit ve benzerini içermektedir.

Efervesan maddeler örnegin, sodyum bikarbonat ve benzerini içermektedir. Yapay tatlandlEEllâr örnegin, sakarin sodyum, dipotasyum gliserizinat, aspartam, stevya, taumatin ve benzerini içermektedir. Aromalar örnegin, limon, limon Iimesi, portakal, mentol ve benzerini içermektedir.

KaydlElEllâr örnegin, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sukroz yag asit esterleri, polyethylene glikol, talk, stearik asit ve benzerini içermektedir. Ecza için olan bu dolgu maddeleri, yalnlZlveya bir kombinasyon olarak uygun miktarlarda bar-Enabilmektedir.

Mevcut bulusun matris formülasyonu, yalnlîta bilinen bir yöntem ile üretilebilmektedir. Özellikle, tabletler, yaygI olarak kullan ilân ve teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen bir tablet sekillendirme yöntemi ile üretilebilmektedir. Tabletleme baslütügienel olarak 3 ila 20 kN arallglEUa olmaktadlEl Küçük bir ölçekte, tabletler, asaglki Örneklerde detaylüilarak açllîlanan yöntemlere uygun olarak, tozun ve/veya granüllerin bir havan ve bir tokmak ile hazlEIEinmasEl/e tozun ve/veya granüllerin yag presli tabletleme makinesi kullanilârak sekillendirilmesi ile hazlEIlanabilmektedir. (7) Kaplama membran. sahip degistirilmis salilEliormülasyon IlacI farmasötik preparasyondan saIIII (yani degistirilmis saIIi) kontrol edilmesine yönelik bir yöntem olarak, bir kaplama membranükaplama yoluyla farmasötik preparasyonun yüzeyine uygulanmaktadlü Kaplama membranEtürü özellikle lelHlandlEllEiamaktadlE Kaplama, tablet ve benzeri gibi yalnlîta sekil verilmis preparasyonlara degil, ayri& toz, granüller, pelletler ve benzeri gibi çesitli preparasyonlara da uygulanabilmektedir.

Bir kaplama slîlgîlörnegin, bir membran olusturan madde (esasen bir polimer), bir plastifiyan (kaplama membran. plastisite, esneklik ve uzayabilirlik kazandIElnaktadIE), bir suda çözünen baz (Iaktoz, sodyum klorid ve benzeri gibi), bir dagIElElIilnadde (kaplamadan sonra, taneciklerin veya tabletlerin yaplginasIü/e kümelenmesini önlemektedir) ve benzerini barIEibilmektedir.

Bu bilesenler, kaplama s_ halehnmasEIçin su, alkol ve benzeri gibi uyun bir çözücünün içinde çözünebilmekte veya dagllâbilmektedir.

Formülsayondan ilaç saIIilZI örnegin, kaplama s-a bulunan bilesenlerin türünün veya oranIlEL kaplama miktar.. ve benzerinin uygun sekilde ayarlanmasEüe kontrol edilebilmektedir. Örnegin, membran olusturan maddenin suda çözünen baza olan tercih edilen oranEB9:1 ila 50:50 olmaktadiEl (membran olusturan madde: suda çözünen baz). Kaplama membranII içerigi, kaplanmamlglbir tabletin ag iBllEça 100 parçalela göre, tercihen aglHIDZça yaklasllaz ila 30 parça olmaktadlü Kaplama yöntemi örnekleri, örnegin, organik çözücü solüsyon veya bir organik çözücünün karlgüi solüsyonu veya süspansiyonu gibi bir kaplama s-I bir kaplama kazanEkuIIanHârak döndürülürken püskürtüldügü bir yöntem, veya kaplama s-lEl, bir aklgkanlastlîllüilglyatagl altian üflenen hava vasltâslýla aklgkanlastEIIJIîlken püskürtülügü bir yöntem içermektedir.

AyrEla, bir membran olusturan maddenin bir çözücü Içinde çözünmesiyle veya dagllBiaslîla hazlIIbnan bir kaplama slîlgj püskürtülebilmektedir, ve ard-an çözücü, bir farmasötik preparasyonun yüzeyinde bir kaplama membran olusturulmasüçin kurutularak giderilmektedir.

Tek bir yöntem olarak, kaplama membranüsekillendirilmis preparasyonlarI ve benzerinin kaplama s_ daldlEllB1aslýla olusturulmaktadlEl Burada kullanI[g]Dsekilde membran olusturan madde örnekleri, örnegin, bir suda çözünmez polimer veya bir suda çözünen polimeri içermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir ve biyouyumlu oldugu sürece, membran olusturan madde özellikle sIIEIiandlEllBiamaktadlEl Bu membran olusturan maddeler, yalnm veya bir kombinasyon olarak uygun miktarlarda barlEtllEllâbilmektedir.

Suda çözünmez polimer örnekleri örnegin, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, bütil oktil ftalat, balmumu, brezilya balmumu, setil alkol, setil stearil alkol, gliseril behenat, Iipitler, yagsar, shellak ve benzeri gibi reçineler, etil selüloz, selüloz asetat ve benzeri gibi selüloz türevleri, aminoalkilmetakril kopolimer (ürün ismi: Eudragit RS) ve benzeri gibi poliakrilat türevleri, metakrilat kopolimer (ürün ismi: Eudragit L) ve benzeri gibi polimetakrilat türevleri, hidroksipropilmetil selüloz asetat suksinat, polilaktik asit, poliglikolik asit ve benzerini içermektedir.

Suda çözünen polimer örnekleri, örnegin, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, hydroksietil selüloz, karmelloz sodyum, metil selüloz, polivinilpirrolidon, polietilen glikol, polivinil alkol ve benzerini içermektedir.

Kaplama membranII hidroûlik özelliginin genisletilmesi için bir suda çözünen baz eklenebilmektedir. Suda çözünen baz örnekleri, örnegin, maltoz, sukroz, laktoz, sodyum klorid, sitrik asit, polietilen glikol 400, dekstroz, fruktoz, ksilitol, polioksietilen sorbitan monooleat ve benzerini içermektedir.

Mevcut bulusta kullanllâbilen kaplama slîlggl tercihen yukarlElh açlEanan çözünmez polimerlerden bir veya daha fazlasIÇlayrlîla daha tercihen suda çözünen polimerlerden bir veya daha fazlasIlîve/veya suda çözünen bazlardan bir veya daha fazlasIEbarIlEnaktadB AyriEla, kaplama leîDkaplama membran. plastisite, esneklik ve uzayabilirlik saglanmasEilçin bir plastifiyan içerebilmektedir. Plastifiyan örnekleri, örnegin, triasetin, dioktil azelat, epoksidize tallat, triisooktil trimellitar, triisononil trimellitat, sukroz asetat isobütirat, soya yagÇlpropilen glikol, gliserol, polietilen glikol, gliseril triasetat (triasetin), trietil sitrat, asetil trietil sitrat, dietil ftalat, dietil sebakat, dibütil sebakat, asetile monogliserit, kastor yaglglslýlîparafin ve benzerini içermektedir.

Eger arzu edilirse, bir sürfaktan ve/veya bir disentegratör eklenebilmektedir. Kaplama membranIa kullanlßbilen bir sürfaktan olarak, polietilene glikol 400 monostearat, polioksietilen-4-sorbitan monolaurat, polioksietilen-ZO-sorbitan monooleate, polioksietilen-ZO- sorbitan monopalmitat, polioksietilen-ZO-monolaurat, polioksietiIen-40-stearat, sodyum oleat ve benzeri gibi yaklasllîl 10 ila 25 oranIEUa bir HLB degerine sahip bir sürfaktan kullanllâbilmektedir.

Disentegratör örnekleri, örnegin, nisastalar, kil, selüloz, aljin, zamklar, çapraz baglEhisastalar, çapraz baglElselülozlar veya çapraz baglEbolimerler içermektedir. Tipik olarak, örnegin, mlglü nisastasüpatates nisastasükroskarmeloz, krospovidon, sodyum nisastaslîglikolat, Veegum HV, metilselüloz, agar, bentonit, karboksil metil selüloz, aljinik asit, guar zamkElve benzerini kullanllâbilmektedir.

Mevcut bulusun formülasyonun üretimi için uygun bir çözücü olarak, sistemde kullanilan maddelere olumsuz zarar vermeyen sulu veya atllîlinorganik çözücüler kullanilâbilmektedir.. Çözücü örnekleri, örnegin, 5qu çözücüler, alkoller, ketonlar, esterler, eterler, alifatik hidrokarbonlar, helojene çözücüler, sikloalifatik, aromatik veya heterosiklik çözücüler veya bunlari bir karElül-çermektedir. Tipik çözücüler örnegin, aseton, diaseton alkol, metanol, etanol, isopropanol, bütanol, metil asetat, etil asetat, isopropil asetat, n-bütil asetat, metil isobütil keton, metil propil keton, n-heksan, n-heptan, etilen glikol monoetil eter, etilen glikol monoetil asetat metilen diklorid, etilen diklorid, propilen diklorid, v-karbon tetraklorid, nitro etan, nitropropan, tetrakloroetan, etil eter, isopropil eter, sikloheksan, siklooktan, benzeni toluen, nafta, 1,4 dioksan, tetrahidrofuran, diglim, su, sodyum klorid, kalsiyum klorid ve benzerini barißn bir 5qu çözücü, veya aseton ve su karlgüüaseton ve metanol karlgüü aseton ve etanol karElEJiÇlmetilen diklorid ve metanol karlglînlüveya etilen diklorid ve metanol karlglînilîjiibi bir karlglEi olabilmektedir. (8) Çözünmez polimerden faydalanan matris formülasyonu Bir çözünmez polimerden faydalanan bir matris formülasyonu, mevcut bulusun bir yapllând lîilnaslîl olarak, degistirilmis saII için bir farmasötik bilesim olup, burada ilaç bir suda çözünmez polimerin içinde düzgünce dagllîhaktadEl Suda çözünmez polimerden olusan matris suyun formülasyona nüfuz etmesini kontrol edebildigi için, matris formülasyonu, matristeki iIacI çözünme oran.. ve matristeki çözünen iIacI dagEIBia oranII kontrol edilmesi vasßslýla formülasyondan ilaç saIIiIljlnodiüye edebilmektedir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece, mevcut bulusta kullanllân suda-çözünmez polimerler özellikle sIlEIlandElBiamaktadlEl Suda çözünmez polimer örnekleri, örnegin, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, bütil oktil ftalat, balmumu, karnauba zamküsetil alkol, setil stearil alkol, gliseril behenat, lipidler, yaglar, sellak ve benzeri gibi reçineler, etil selüloz, selüloz asetat ve benzeri gibi selüloz türevleri, aminoalkilmetakril kopolimer ve benzeri gibi poliakrilat türevleri, metakrilat kopolimer, etil akrilat metil metakrilat kopolimer ve benzeri gibi polimetakrilat türevleri, hidroksipropilmetil selüloz asetat suksinat, polilaktik asit, poliglikolik asit ve benzerini içermektedir. Çözünmez polimerin içerigi formülasyon birimi bas. W/W olarak %1 veya daha fazla, tercihen W/W olarak %2 veya daha fazla, daha tercihen W/W olarak %5 veya daha fazla olmaktadIB Bu çözünmez polimerler, yalnlZveya bir kombinasyon olarak uygun miktarlarda barIlEIlâbilmektedir.

Eczaya yönelik çesitli dolgu maddeleri, mevcut bulusun matris formülasyonunun hazElanmaslîl için uygun olarak kullanllâbilmektedir. Eczaya yönelik dolgu maddeleri, farmasötik olarak kabul edilebilir olduklarlîlsürece, özel olarak sIlEllandlEIlBwamaktadlElve eczaya yönelik katkljnaddeleri olarak kullanllâbilmektedirler. Dolgu maddeleri olarak, örnegin bir sulandlElEJJbir baglaylElZlbir disentegratör, bir asidulan, bir efervesan madde, bir yapay tatlandEEIîJbir aroma, bir kaydIEIEZI bir renklendirici madde ve benzeri kullanllâbilmektedir. SulandlElEEörnegin manitol, Iaktoz, çesitli organlardan saglanan nisastalar, sorbitol, ksilitol, sitrik asit, mikrokristalin selüloz, ve/veya genel olarak suyun ve sulu aklg seçilebilmektedir. BaglaylîElörnegin, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, methyl selüloz, arap zamkElve benzerini içermektedir. Disentegratörler, örnegin, bir mlEIEl surubu, bir nisasta, sarmelloz kalsiyum, sarmelloz sodyum, az-ikameli hidroksipropil selüloz ve benzerini içermektedir. Asidulanlar, örnegin, sitrik asit, tartarik asit, malik asit ve benzerini içermektedir.

Efervesan maddeler örnegin, sodyum bikarbonat ve benzerini içermektedir. Yapay tatlandlElEIlâr örnegin, sakarin sodyum, dipotasyum gliserizinat, aspartam, stevya, taumatin ve benzerini içermektedir. Aromalar örnegin, limon, limon limesi, portakal, mentol ve benzerini içermektedir.

KaydßEUâr örnegin, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sukroz yag asit esterleri, polyethylene glikol, talk, stearik asit ve benzerini içermektedir. Ecza için olan bu dolgu maddeleri, yalnlZveya bir kombinasyon olarak uygun miktarlarda barIIEIâbilmektedir.

Mevcut bulusun matris formülasyonu, yalnlîta bilinen bir yöntem ile üretilebilmektedir. Özellikle, tabletler, yaygI olarak kullan ilân ve teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen bir tablet sekillendirme yöntemi ile üretilebilmektedir. Tabletleme baslîitügienel olarak 3 ila 20 kN arallglEUa olmaktadlü Küçük bir ölçekte, tabletler, asag-ki Örneklerde detayIIJJIarak açlk`lanan yöntemlere uygun olarak, tozun ve/veya granüllerin bir havan ve bir tokmak ile hazlîlbnmasüre tozun ve/veya granüllerin yag presli tabletleme makinesi kullanilârak sekillendirilmesi ile hazlEIbnabilmektedir. ÖRNEKLER Mevcut bulus simdi asag-ki Örnekler ile gösterilecektir ancak hiçbir sekilde bunlarla sIlHlEl degildir.

Asaglki Örneklerde, aksi kaydedilmedigi taktirde, WO 99/20607 numaralü Patent DokümanlEblaki Örnek 41'e göre üretilen bir bilesim, bilesim A olarak kullanlJIhIStE Örnek 1: Yavas salnlEIiiidroien olusturma formülasvonunun hazlEllanmasEl Bu Örnekte, mevcut bulusun degistirilmis sali için olan farmasötik bilesimi olarak, yavas saInIEl hidrojel olusturma formülasyonlarElA ila 1C hazlîllanmlgtlîl Örnek 1A: (BHT) (Merck taraf-an üretilmistir, aynlZIburada kullanUE1lSIlB ve 8 g magnezyum stearat tartllîhlgtlîl ve bir mikser kullanüârak karlgtlîllüîlgtß Karlglm, Roller Compactor Mini (Freund Corporation tarafüban üretilmistir; aynElaparat burada da kullanianlStlE) kullanilârak basITiÇIa kallElanmlSIlEl ve mevcut bulusun degistirilmis sal“ (granüller) yönelik olan farmasötik bilesimin elde dilmesi için elenmistir. Elde edilen granüller, mevcut bulusun degistirilmis saIIiI (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin 400 mg/tablet'inin elde dilmesi için bir döner tabletleme makinesi (HATA IRON WORKS CO., LTD tarafIan üretilmistir; aynüaparat burada da kullanllBilstlEJ kullanilârak tabletler haline getirilmistir. Elde edilen tablet, mevcut bulusun degistirilmis salHlEb (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için, suda dagüßilgl bir film kaplama maddesi (Opadry, Colorcon, Inc. tarafIan Üretilmistir; aynEEIburada da kullanlEhlStlE) ile High kaplaylElJHCT-30, Freund Corporation tarafIan üretilmistir, aynßparat burada da kullanllüilgtliî) vaslüislýla kaplanmlgtlEl Örnek 1B: magnezyum stearat tartilfhlgtlîl ve bir mikser kullanllârak karlStlHlMStlÜ Karlgüli, Roller Compactor Mini kullanllârak baleÇIa kallîilanmlgtlîl ve ardIan, mevcut bulusun degistirilmis sal“ (granüller) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için elenmistîr. Elde edilen granüller, mevcut bulusun degistirilmis salilEla (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin 425 mg/tablet'inin elde dilmesi için, bir döner tabletleme makinesi kullanllârak tabletler haline getirilmistir. Elde edilen tablet, mevcut bulusun degistirilmis sal“ (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için, suda dagllîhlgbir film kaplama maddesi ile High kaplayEEl vastliislýla kaplanmiStlB Örnek 1C: Aklgkanlastßlîhlgl yataklEl granülleme aparatII GPCG-S (Freund Corporation taraflEUan üretilmistir; aynüiparat burada da kullanllBilStlE) içinde, 800 g Bilesim A, 1120 f polietilen oksit, 1913,6 g polietilen glikol, ve 120 g hidroksipropilselüloz (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd. tarafüdan üretilmistir) yüklenmistir ve mevcut bulusun degistirilmis salIi- (granüller) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için saflastlîllüilglsu ile granüle edilmistir. Mevcut bulusun degistirilmis salIiI (tablet) yönelik olan farmasötik bilesim elenmistir, ve 6.4 9 ince ögütülmüs BHT ve 40 g magnezyum stearat ile karlgtlBlBilstlEJ ve tablet basEIZSO mg aglElllgla sahip olan mevcut bulusun degistirilmis salII (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için, döner tabletleme makinesi kullanllârak tabletler haline getirilmistir. Elde edilen tablet, tablet basEl 257.5 mg aglEl1gb sahip olan mevcut bulusun degistirilmis salIi- (tablet) yönelik olan farmasötik bilesimin elde edilmesi için, film kaplama maddesinin sulu dagHJEJlElile HiCoater vaslüslsîla püskürtmeli-kaplanmlgtlü Deneysel Örnek 1: buna eklenmistir, ve karisim bir karlStlElna granülatörü (VG-25, Powrex Corporation tarafIan üretilmistir) kullanilârak yogrulmustur. Elde edilen ürün, bir elek (giris: 850 mm) vasltâlea elenmistir, ve bir akganlastmglyataklügranüle aparatlîlFLO-l, Freund Corporation tarafIan üretilmistir) kullanilârak kurutulmustur. Kurutulmus ürün, bir elek (giris: 500 mm) vasitâslýla elenmistir, ve ardIan, KarsüâstlEnaIEÖrnek'teki 80 mg Bilesim A barilEin farmasötik bilesimin elde edilmesi için, kapsül bas. içerigi 320 mg olacak sekilde No.1 kapsüllerine doldurulmustur. Örnek 2: Geometrik olarak düzenlenen bir ilac Çekirdegi ve bir salIi kontrol katmanEiceren bir cok katmanlEliormülasyonun hazlEIhnmasD Örneklerde (Örnekler 2A ila 2D), mevcut bulusun degistirilmis salIi için olan farmasötik bilesimi olarak, çok katmanlEûormülasyonlar 2A ila 2D hazlEIlanmlStB Adn 1: Ktif maddeyi bariüin katman 2'yi olusturan karlSlk'ltozun üretilmesi 50.0 mg Bilesim A barIEin bir karlgînl tozu ve Tablo 1'de gösterilen bilesim birimi üretilmistir, ve üç katmanllîltabletin orta katmanEIolarak katman 2'nin üretiminde kullanilîhlgtlEl Bilesim biriminden olusan toz, aktif maddenin (bilesim A), mannitolün, Hipermellozun (9OSH-15000, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd tarafIan üretilmistir), polivinil pirolidonun, mikrokristalin selülozun ve magnezyum stearatI gerekli miktarlarII tartüüîasüle homojenize olmalarlîilçin bir havan ve bir tokmak vasiüslýla karStlElB'ialarEîle hazlElanmlStlEl Bilesim A 50.0mg Manitol 15.0mg Hipromelloz (9OSH-15000) 15.0mg Polivinil pirolidon 4.8mg Mikrokristalin selüloz 63.7mg Magnezyum stearat 1.5mg Toplam 150.0mg Adi 2: IlacI degistirilmis saIIEiçin kullanüân Katmanlar 1 ve 3'ü (katmanlar 1 ve 3 ilaç içermemektedir) olusturan granüllerin üretimi Tablo 2'de gösterilen bilesim oranEiIe olusturulan granüller üretilmistir ve üç katmanlEltabletteki üst katman olarak katman 1'in ve alt katman olarak katman 3'ün üretiminde kullanllîhlgtß10 Spesifik olarak, granüller, hipromelloz, hidrojene kartor yagüsarEUemir oksit ve magnezyum stearatiEl gerekli miktarlariEl ölçülmeleri ve homojenize olmalarüçin bir havan ve bir tokmak kullaniiârak karlgtlülifalariü ayri& bir etilselüloz ile alkol (%10 w/w) içinde lglatHBialarEl ve homojen olarak Elak olan agregatlarlîikurutulmasüle haziîiianmlgtß SarIJIemir oksit %O.25 Etilselüloz °/05.OO Magnezyum stearat %1.00 Toplam 100. %00 Adi 3: Üç katmanlEiiabletin üretilmesi (basiEÇIa kaliplama) Üç katmanlEtablet, tabletleme balebEilOOO kg/punch olan yaglEpresli tabletleme makinesi ile hazElianmlgtB AdI 2'de hainanan katman 3 granülleri bir pres kal_ içine koyulmustur, ve üst yüzeyin yassÜiaIe gelmesi için hafif vuruma maruz bükllüflSIEl Yüzeyde, Adn 1'de hazlHlanan aktif maddeyi barißn katman 2'nin karlglâii tozu yüklenmis olup, üst yüzeyin yassEhaIe gelmesi için hafif vuruma maruz bßküüiigtlîi AyrlEla, yüzeyde, AdIi 2'de haziHianan katman 1 granülleri bir pres kab- yüklenmistir ve balebla kallîilamaya maruz burakllBilStiB Böylece, 50 mg Bilesim A (2A ila 2D) bar En üç katmanliiiiabletler üretilmistir. Çoklu katmanlEformülasyonlar 2A ila 2D'den her birindeki Katmanlar 1,2 ve 3'ün her birinin ag lilllgiüle delgi çapÇITablo 3'te gösterilmektedir. Örnekler 2 A 2 B 2 C 2 D Delgi çapilmm) 8 8 7 6.5 Örnek 3: Birden cok zamkI birlestirildiöi iel formülasyonunun haziBianmaslZl Bu Örnek'te, mevcut bulusun degistirilmis saIIi için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablo 4'te gösterilen bilesim biriminden olusan bir jel formülasyonu haziEianmlStlBSpesifik olarak, keçi boynuzu zamkEl(GENUGUM tip RL-200-J, Sansho Co., Ltd. tarafian üretilmistir), ksantan zamkD(VS-900, Nitta Gelatin Inc. taraf-an üretilmistir), dekstroz, ve kalsiyum sülfat. gerekli miktarlarlîölçülmüstür, ve karisim. homojenize olmasülçin bir havan ve bir tokmak kullan Hârak yeterli miktarda karlgtlîllüilgtß Ayrlîa, saflastlEllüigsuyun uygun bir miktarIZI buna eklenmistir, ve karlglü çalkalanmlglve karlStlElBilStlEl Karglînl, bir elek vasltâsMa elenmistir ve elde edilen ürün kurutulmustur. Kurutulmus ürüne, gerekli bir miktarda bilesim A eklenmistir.

Karlglma, alkollü etilselüloz solüsyonu (100 mg/mL) kademeli olarak eklenmistir. KarElîili kurutulmustur, ve kurutulan ürün bir pres kal-lila koyulmustur ve 8 mm çapEblan bir delgi kullanan, tabletleme baletEIOOO kg/punch olan bir yaglübresli tabletleme makinesi taraflEtlan balelçla kallülamaya maruz blûklEnlIstlEl Bilesim A 50.0mg Keçi b0ynuzu zamkllGENUGUM tip RL-ZOO-J) 50.0mg Ksantan zamkIZ(VS-900) 50.0mg Dekstroz 70.0mg Kalsiyum sülfat 10.0mg Etilselüloz 14.0mg Toplam 244.0mg Ornek 4: Geçisim Qomgasüligli formülasyonun hazlEllanmasEI Bu Örnekte, mevcut bulusun degistirilmis saIIl için olan farmasötik bilesimi olarak, geçisim pompasEtlipli bir formülasyon hazlHlanmlStlÜ Adn 1: Aktif maddeyi bariün ilaç katmanlElßlusturan karlglKltozun üretilmesi 50.0 mg Bilesim A bariüin bir karlglm tozu ve Tablo 5'te gösterilen bilesim birimi üretilmistir, ve çift katmanlßlKlgtlEllBiEçekirdegin üretiminde kullaniIB'ilStlEI Bilesim biriminden olusan toz, aktif maddenin (bilesim A), polietilen oksitin (Polyox WSR N-80, DOW tarafldn üretilmistir), hipromellozun (TC-5 R, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. tarafIan üretilmistir), ve magnezyum stearatI gerekli miktarlar- tartllBiasEle homojenize olmalarübin bir havan ve bir tokmak kullanllârak karlstlElEnalarEile hazlülanmlstIEl Bilesim A 50.0mg Polietilen oksit (Polyox WSR N-80) 100.0mg Hipromelloz (TC-5 R) 6.0mg Magnezyum stearat 1.0mg Toplam 157.0mg Adn 2: Itici katman lîcblusturan karlSlk'Jtozun üretilmesi Tablo 6'da gösterilen bilesim biriminden olusan bir karElEJi tozu Üretilmistir, ve çift katmanIEl siiZlStlEllBilîçekirdegin iretiminde kullanilBilStlEl Spesifik olarak, karlgtlîllihgltoz, polietilen oksitin (Polyox WSR N-80, DOW tarafIan üretilmistir), sodyum kloridin, hipromellozun, klEinlîllerrik oksitin ve magnezyum stearat. gerekli miktarlarII tartilIhasEl/e homojenize olmalarlîiçin bir havan ve bir tokmak kullanilarak karlgtlîilüialarlîile haziHhnmlStlB Polietilen oksit (Polyox WSR Coagulant) 60.0mg Sodyum klorid 30.0mg Hipromelloz (TC-5 R) 4.0mg KEInIZEferrik oksit 1.0mg Magnezyum stearat 0.5mg Toplam 95.5mg AdIi 3: Ilaç katmanlîie itici katmandan olusan çift katmanlßilZlStlEllBiEçekirdegin üretilmesi Bir çift katmanlEisiElîstlEilEilgl çekirdek, tabletleme baletEIIOOO kg/punch olan bir yagllZbresli tabletleme makinesi ile hazlEilanmlgtlEl Adn 2'de hazlElhnan itici katman için karlgliîii tozu bir pres kaIIII içine koyulmustur, Adn 1'de hazlElhnan ilaç katmanlIliçin karlglm tozu da buraya yüklenmistir, ve 50 mg bilesim A barilßn bir çift katmanlßlKIStlEllBilglçekirdegin üretilmesi için her iki katman da basmla kallülamaya maruz bßkilîhigtß Adi 4: YarEgeçirgen membranIve membran kaplamasII üretilmesi Polietilen glikol 4000 ve selüloz asetatI (kütle oranE6:94) gerekli miktarlarüw/w olarak %2 oranülda bir katERonsantrasyona sahip bir kaplama solüsyonunun hazlEllanmasEik;in diklorometan ve matanolun (kütle oranlZB:1) karisir-nl çözücüsünün içine çözünmüstür. Kaplama bileseninin, çift katmanlßlElStlEllIhElçekirdege göre w/w olarak %5 olmasEIÇin, bu solüsyon kullanilârak, bir film kaplamaslîdlusturulmustur.

Adn 5: Delgileme Mevcut bulusun degistirilmis salIi- yönelik farmasötik bilesim olarak bir geçisim pompasEiiipli formülasyonun hazlEIianmasEilçin, 0.4 oranIa büyüklügünde bir çapa sahip olan bir igne (27G), Acil 4'te hazlîlianan yarlâgeçirgen membran ile kaplEllabletIerin ilaç katmanEilarafHa aglîlarI olusturulmaslîbin kullanilBilStEl Ornek 5: Kabarma polimeri kullanilarak formülasyonun hazIEilanmasEl Örneklerde (Örnekler 5A ila SC), mevcut bulusun degistirilmis saIIl için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablo 7'de gösterilen bilesim biriminden olusan bir kabarma polimeri kullanilârak, formülasyonlar 5A ila 5C haziEIianmlgtlEl Spesifik olarak, bilesim A ve polietilen oksitin (çesitli Polyox tipleri, DOW taraflEdan üretilmistir) gerekli miktarlarEölçülmÜstür, ve homojenize olmalarlîiçin bir havan ve bir tokmak kullanilârak yeterli miktarda karlgtlElIIhlStE KarElEii bir pres kaIII koyulmustur ve 7 mm çapüblan bir punch kullanan, tabletleme basEtEllOOO kg/punch olan bir yaglEbresli tabletleme makinesi taraflüizlan balelçla kalliîlamaya maruz blEikilEnlStEl Örnekler 5 A 5 B 5 C Bilesim A 50.0 50.0 50.0 Polietilen oksit (Poly0x WSR N-60K) 200. O - - Polietilen oksit (Polyox WSR N-12K) - 200.0 - Polietilen oksit (Polyox WSR N-205) - - 200.0 Örnek 6: Suda cözünen polimer kullanliârak matris formülasyonunun hazlElianmasl] Örneklerde (Örnekler 6A ila 6N), mevcut bulusun degistirilmis sal! için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablolar 8 ve 9'da gösterilen bilesim birimlerinden olusan matris formülasyonlarlZBA ila 6N hazlEllanmlStE Spesifik olarak, bilesim A ve çesitli katklîmaddelerinin [hypromelloz (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. taraflEUan üretilmistir) veya hidroksipropilselüloz (Nippon Soda Co., Ltd. taraflEUan üretilmistir)] gerekli miktarlarEtartlßilglü ve homojenize olmalarElçin bir havan ve bir tokmak kullanllârak yeterli sekilde karlgtlîllmlgtlîl KarElEli bir pres kal_ koyulmustur ve tabletleme basühülûûû kg/punch olan bir yaglEipresli tabletleme makinesi tarafIan baslîiçla kallülamaya maruz bükllînlgtm Hipromelloz (METLOSE SR 9OSH-1OOSR) 200.0 - - 50.0 - - Örnekler 6G 6H 61 6] 6K 6L 6M 6N Hidroksipropil selüloz (HPC-L) - - - - 50.0 - - - Ornek 7: Bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salIiIEiiormülasyonun hazlîllanmaslîl Örneklerde (Örnekler 7A ila 7E), mevcut bulusun degistirilmis saIIi için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablo 10'da gösterilen bilesim biriminden olusan bir kaplama membran. sahip yavas salIilEliiidrojel olusturma formülasyonlarÜA ila 7E hazlîllanmIStE Spesifik olarak, birinci olarak, bir çekirdek tabletin bilesim A ve katkIIImaddelerInin gerekli miktarlarlîölçülmüstür, ve homojenize olmalarEiçIn bir havan ve bir tokmak kullanilârak yeterli miktarda kargtlîllîhlgtlîl KarEIEJl bir pres kalIEla koyulmustur ve tabletleme baletElIOOO kg/punch olan bir yaglEipresli tabletleme makinesi tarafIdan baleçla kallînlamaya maruz blßkllüilgtlü Ilaveten, film kaplama bilesenlerinin [aminoalkil metakrilat copolymer RS olarak, çesitli Eudragit tipleri, Degussa corporation tarafIan üretilmistir; ve as Hipromelloz olarak, TC-5 E Shin-Etsu Chemical Co. Ltd tarafIan üretilmistir] gerekli miktarlarlle/w olarak %10 katli] konsantrasyona sahip her kaplama solüsyonunun hazlElianmasD için etanolde çözünmüstür/dagllüilgtlîl Her solüsyonun kullaniliiaslýla, çekirdek tablete göre, kaplama10 bilesenin reçetelendirilmis bir miktara sahip olmasübin film kaplama gerçeklestirilmistir. örnekler 7 A 7 B 7 c 7 o 7 E Tablet çekirdegi Manitol 100.0 - - - - Film kaplama Aminoalkil metakrilat Kopolimer RS (Eudragit RL PO) - - 15.0 30.0 22.5 Aminoalkil metakrilat Kopolimer RS (Eudragit RS PO) 10.0 12.0 - - - Hipromelloz (TC-5 E) - - - - 7. 5 Örnek 8: Cözünmez polimer kullanilârak matris formülasvonunun hazEllanmasEl Örnekler 8A ila 8C Mevcut bulusun degistirilmis saIIi için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablo 11'de gösterilen bilesim biriminden olusan matris formülasvonlarlîatabletler) 8A ila 8C hazlEIlanmlSIlE Spesifik olarak, bilesim A ve etilselülozun (Ethocel 10 premium, DOW tarafIan üretilmistir) gerekli miktarlarEöIçülmüstür, ve homojenize olmalarEiçin bir havan ve bir tokmak kullanilârak yeterli miktarda karlgtlülüilgtlîl Karlgm bir pres kaIIlEla koyulmustur ve tabletleme baletElOOO kg/punch olan bir yaglElpresli tabletleme makinesi tarafldan balelçla kallîilamaya maruz blßkllüilgtliîl Örnekler 8 A 8 B 8 C Örnekler 8D ve 8E: Mevcut bulusun degistirilmis sail için olan farmasötik bilesimi olarak, Tablo 12'de gösterilen bilesim biriminden olusan matris formülasyonlarEügranüller) 8D ila 8E hazlHlanmlstlB Spesifik olarak, Tablo 12'de gösterilen bilesim A ve etilselülozun gerekli miktarlarlîölçülmüstür, ve homojenize edilmeleri için bir havan ve bir tokmak kullanllârak yeterli miktarda karlgtlülBilStB AyrlEla, uygun bir miktarda etanol buna eklenmistir, ve karlglüli çalkalanmlgi ve karlîstmlîhlstlîl Karlgllîll kurutulmustur, ve mevcut bulusun degistirilmis sal-i- yönelik farmasötik bilesim olarak, granül formülasyonlarEBD ve 8E'nin hazlHlanmasEbd- iri taneciklerin giderilmesi için bir elek kullanilârak elenmistir. Örnekler 8F ve 8G: Spesifik olarak, Tablo 13'te gösterilen bilesim A ve mikrokristalin selülozun gerekli miktarlarEl ölçülmüstür, ve homojenize edilmeleri için bir havan ve bir tokmak kullanilarak yeterli miktarda karlStlEIllIhlStlB Ayrüa, uygun reçetelendirilmis bir miktarda etanollü etilselüloz solüsyonu buna eklenmistir, ve karlglEJl çalkalanmlSI ve karStlEIIBMSIlEI Karlglm kurutulmustur, ve mevcut bulusun degistirilmis sal“ yönelik farmasötik bilesim olarak, granül formülasyonlarEBF ve 8G'nin hazlîiianmasüd- iri taneciklerin giderilmesi için bir elek kullanilarak elenmistir. Örnekler 8 F 8 G Bilesim A 50.0 50.0 Mikrokristalin selüloz - 50.0 Etilselüloz 8.0 10.0 Toplam (mg) 58.0 110.0 Denevsel Örnek 1: Yavas salllüiiidroien olusturma formülasvonunun cözünme testi ÖrneklerlA ila 1C'de hazlîilanan her formülasyondan ilaç salIiEfbzelIigi, Japonya Farmakopesinde aç[lZIanan yöntem 2'deki (palet yöntemi) çözünme testi ile degerlendirilmistir Test, 200 dds palet dönme h-a, bir test solüsyonu olarak kullanilarak gerçeklestirilmistir. Test solüsyonundaki ilaç konsantrasyonu her saat ölçülmüstür ve ilaç sail özelligi degerlendirilmistir. Sonuçlar Tablo 14 ve Sekil 1'de gösterilmektedir. örnekler 1 A 1 B 1 c Çözünme oran D..5 saat 54 15 27 Çözünme oran [2.5 saat 80 31 52 Örnekler 1 A 1 B 1 C Çözünme oranD saat 99 66 95 Deneysel Örnek 2: Geometrik olarak düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir sali kontrol katmanEl içeren bir çok katmanlEliormülasyonün çözünme testi Örnekler 2A ila ZD'de hazlîllanan her formülasyondan ilaç saInEözelligi, Deneysel Örnek 1'de açilZlanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 15 ve Sekil 2'de gösterilmektedir. örnekler 2A 23 2c 2 D Çözünme oranlîi.5 saat 19 19 18 21 Denevsel Örnek 3: Birden cok zamkI birlestirildiGi i'el formülasyonunun cözünme testi Deneysel Örnek 3'te hazlEIlanan formülasyondan ilaç saIIi özelligi, Deneysel Örnek 1'de açlKIanan yöntem ile ölçülmektedir. Sonuçlar Sekil 3'te gösterilmektedir. Sonuç olarak, 1.5 saat, 2.5 saat, ve 7 saat sonra çözünme oranlarßßsüa %11, %18 ve %78 olmustur.

Denevsel Örnek 4: Gecisim DombasEliiDli formülasyonun cözünme testi Örnek 4'te hazlEllanan formülasyondan ilaç salIiEr'bzelligi, Deneysel Örnek 1'de açilîlanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Sekil 4'te gösterilmektedir. Sonuç olarak, 1.5 saat, 2.5 saat, ve 7 saat sonra çözünme oranlarlîs'ßlea %21, %43 ve %90 olmustur.

Denevsel Örnek 5: Kabarma polimeri kullanilârak formülasyonun cözünme testi Örnek 5A ila 5C'de halehnan her formülasyondan ilaç saIIiEbzelligi, Deneysel Örnek 1'de aç[Elanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 16 ve Sekil 5'te gösterilmektedir. örnekler 5 A 5 B 5 c Çözünme oran E1.5 saat 13 20 26 Çözünme oran [2.5 saat 23 38 47 Çözünme oranD saat 67 91 96 Denevsel Örnek 6: Suda cözünen polimer kullanüârak matris formülasyonunun cözünme testi Örnekler 6A ila 6N'de hazlîlbnan her formülasyondan ilaç salIiEözelligi, Deneysel Örnek 1'de açllZIanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablolar 17 ile 18 ve Sekiller 6 ile 7'de gösterilmektedir. Örnekler 6A 6B 6C 6D 6E 6F 6G Deneysel Örnek 7: Bir kaplama membranlEb sahip bir degistirilmis sallllîlformülasyonun çözünme testi Örnekler 7A ila 7E'de hazlülanan her formülasyondan ilaç sallilîözelligi, Deneysel Örnek 1'de aç[Elanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 19 ve Sekil 8'de gösterilmektedir. Örnekler 7 A 7 B 7 C 7 D 7 E Çözünme oranliS saat 1 3 5 5 42 Çözünme oranE2.5 saat 2 3 14 7 67 Çözünme oranD saat 8 6 99 54 104.

Deneysel Örnek 8: Cözünmez polimer kullanüârak matris formülasyonunun cözünme testi Örnekler 8A ila 8C'de hazlEllanan her formülasyondan ilaç saIIEözeIligi, Deneysel Örnek 1'de açlKIanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 20 ve Sekil 9'da gösterilmektedir. Örnekler 8 A 8 B 8 C Çözünmeoranljjsaat 12 22 28 Çözünmeoranüij saat 17 32 42 Çözünme oranD saat 38 69 86 Örnekler 8D ila 8G'de hazlîlianan her formülasyondan ilaç salnEb'zelIigi, Deneysel Örnek 1'de açllîlanan yöntem ile ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 21 ve Sekil 10'da gösterilmektedir. Örnekler 8D 8E 8F SG Çözünme oranEt.5 saat 51 45 67 66 Deneysel Örnek 9: Insanda, cabuk salillîformülasvonun (kapsül formülasyonu) farmakokinetik (PK) testi Bilesim A'yEbarIÜn bir çabuk saIIiIEformülasyon (kapsül formülasyonu), açlllZl halindeyken, besin alIiIan 30 dk önce veya yemekten 30 dk sonra sagllKIlIrlleneklere uygulanmlgtlü ve kan s-aki ilaç konsantrasyonu ölçülmüstür. 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 20 mg, ve 80 mg bilesim A barlEtlEan çabuk salnllîlformülasyonlar (kapsül formülasyonlar), gerekli oldugu kadar kombinasyonlarda kullanHEîlStlB bu sekilde bilesim A'nI dozu 0.1 mg, 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 Sonuçlar Sekil 11'de gösterilmektedir. Bilesim A'nI maksimum kan slîlâlîlkonsantrasyonu (Cmax) ve ana hattan kalp h-aki artlgl analiz edildiginde, pozitif bir korelasyon gözlemlenmistir.

Deneysel Örnek 10: vavas salIiIEliiidroien olusturma formülasyonunun farmakokinetik (PK) testi Örnek A1 veya IB'de hazlîlbnan mevcut bulusun degistirilmis salma yönelik olan farmasötik bilesimi (200 mg'a karsllllg gelen bir miktardaki bilesim A'yElbarlEhllßn), açllla halindeyken (Açlllg halinde), veya besin alIiIEtlan 30 dk sonra (Tokluk halinde) sagIlEllîdeneklere uygulanmIStlEl ve kan s-aki ilaç konsantrasyonu ölçülmüstür. Diger yandan, KarsllâstlElnaIEIÖrnek 1'deki farmasötik bilesimin (konvansiyonel formülasyon) (160 mg'a kars[l]lîl gelen bir miktardaki bilesim A'yElbarIlÜn) iki kapsülü, açlilZJ halindeyken veya besin alIiIan 30 dk sonra saglEElülleneklere uygulanmlStlÜ ve kan s-aki ilaç konsantrasyonu ölçülmüstür.

SßisMa, Örnek 1A'da hazlîllanan mevcut bulusun degistirilmis salla yönelik farmasötik bilesimindeki sonuçlar sekil 12'de gösterilmektedir, ve Örnek IB'de hazlIllanan mevcut bulusun degistirilmis saIIia yönelik farmasötik bilesimindeki sonuçlar Sekil 13'te gösterilmektedir.

Konvansiyonel formülasyona göre, açllKl halindekine klýlasla, Cmax'in tokluk halindeki düsme oranDO/o67 idi, AUC'nin düsme oranEl°/o47 idi (AçlllZl halindeki Cmax, tokluk halindekinden yaklasliîi üç kat daha yüksekti). Mevcut bulusun degistirilmis salma yönelik farmasötik bilesimlere (1A ve 18) göre, açlllghalindekilere kiýlasla, Cmax'in tokluk halindeki düsme oranEi/o4 ve %10 idi ve AUC'nin düsme oranD/olû ve %-4 idi. Bu sonuçlar, besin aIIiIan kaynakIIJJIarak Cmax ve AUC'deki düsüslerin, mevcut bulusun degistirilmis sail için olan farmasötik bilesimi tarafIan büyük ölçüde azaltilBwEolabilecegini göstermistir.

DahasÇI mevcut bulusun Örnek 1A'da hazIElianan degistirilmis saIIia yönelik olan farmasötik bilesiminin uygulanmasIan sonra, maksimum kan siîzlîlkonsantrasyonu, siüsMa açIlKl halinde 174 ng/mL ve tokluk halinde 264 ng/mL idi. Benzer sekilde, Örnek IB'de, slBisiýla 155 ng/mL ve 140 ng/mL olmaktaydllâr. Ayrü her ikisinde de kalp h-aki artlg 13 bpm veya daha azdIEl ENDÜSTRIYEL UYGULANABILIRLIK Mevcut bulusa göre, konvansiyonel tabletlerde gözlemlenen besin etkilerini azaltabilen, degistirilmis saIIi için bir farmasötik bilesim saglanabilmektedir. AyrEia, mevcut bulusa göre, günde tek dozda bile örnegin kalp h-aki artlgl gibi tahmin edilebilir yan etkilerin meydana gelmesini engelleyebilen, degistirilmis salIia yönelik bir farmasötik bilesim saglanmaktadü YukarEbki gibi, mevcut bulus, belirli yapllândülnalara göre açllZIanmlStB ancak teknikte uzman kisiler için açllîlolan degisimler ve gelistirmeler, mevcut bulusun kapsam. dahil edilmektedir.

Claims

ISTEMLER (R)-2-(2-aminotiyazoI-4-iI)-4'-[2-[(2-hidroksi-2-feniIetiI)amin0]etiI]asetik asit anilid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ve bir yavas saIIiIEilarmasötik bilesim için bir taslýlîEl içeren degistirilmis saIIia yönelik bir farmasötik bilesim olup, burada çözünme testinin baslang-an

1.5 saat sonra, iIacI bilesimden çözünme orani] çözünme testi, Japonya Farmakopesinde açlElanan, bir USP fosfat tamponunun (pH 6.8) 900 mL'sinin deney slîlîlîolarak kullanlgü/e palet dönme h.. 200 dds oldugu kosullar aItIaki yöntem 2 (palet yöntemi), ABD Farmakopesinde açllZlanan, bir USP fosfat tamponunun (pH 6.8) 900 mL'sinin deney slîlglîl olarak kullanI[g]]/e palet dönme h.. 100 dds oldugu kosullar altIaki bir çözünme testi (palet yöntemi), veya Japonya Farmakopesinde açiElanan, bir USP fosfat tamponunun (pH 6.8) 900 mL'sinin deney slîlîünarak kullanI[g]|]/e palet dönme h.. 50 dds oldugu kosullar altIaki yöntem Z'ye (palet yöntemi) göre gerçeklestirilmektedir ve burada farmasötik bilesim bir yavas salIiIEHiidrojel formülasyonu olmaylü, suyun formülasyonun içine nüfuz etmesine imkan veren bir katkünaddesi, ve bir hidrojel olusturan polimer içermektedir.

2. Çözünme testinin baslangian 7 saat sonra çözünme oran_ %75 ila %100 oldugu, Istem 1'e göre farmasötik bilesim. . Geometrik olarak düzenlenen bir ilaç çekirdegi ve bir sail-kontrol katmanEiçeren bir çok katmanlEformüIasyon, birden çok zamkI birlestirildigi bir jel formülasyonu, geçisim pompasEl tipindeki bir formülasyon, bir kabarma polimerinden yararlanan bir formülasyon, bir suda çözünen polimerden yararlanan bir matris formülasyonu, bir kaplama membran. sahip bir degistirilmis salllüformülasyon ve çözünmez bir polimerden faydalanan bir matris formülasyonu içeren bir gruptan seçilen, Istemler 1 veya Z'den herhangi birine göre farmasötik bilesim, AçlilZl halinde uygulandlgiIa, maksimum kan konsantrasyonunun (Cmax) 400 ng/mL veya daha az oldugu, Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre farmasötik bilesim. . Maksimum kan konsantrasyonunun (Cmax) 300 ng/mL veya daha az oldugu, Istem 4'e göre farmasötik bilesim. . Yöntemin, besin aIIiII azaltllBilgletkisi veya kalp h-aki düsürülmüs artlgla iliskin oldugu, hiperaktif mesanenin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanüîhaslîilçin olan, Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim. . Yöntemin, besin alIiIlEl azaltllBilgetkisi veya kalp h-aki düsürülmüs artlgia iliskin oldugu ve farmasötik bilesimin, Istemler 1 ila 5'ten herhangi birinde tannlanmlgloldugu, hiperaktif mesanenin tedavi edilmesi amaclýla degistirilmis salla yönelik farmasötik bilesimin hazlEIlanmasEilsin, (R)-2-(2-amin0tiyazoI-4-il)-4'-[2-[(2-hidroksi-Z-feniletil)amino]etil]asetik asit anilid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ve bir yavas salnllîllarmasötik bilesim için bir tasMîlElI kullan [liias.