JP2006507309A - 疎水性薬剤の上昇した生物学的利用性を提供する製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は疎水性薬剤、油相および表面活性剤を含んでなる製剤および剤形を提供する。製剤は所望する個体の胃腸管（“ＧＩ管”）に送達される疎水性薬剤の生物学的利用性を上昇させるように作用する。本発明の製剤は、水性環境に導入されるとその場でエマルジョンを形成する自己乳化型ナノ懸濁物として配合される。本発明の剤形は種々の異なる材料を使用して形成することができ、そして所望のメカニズムを使用して個体のＧＩ管に本発明の製剤を送達するために成形することができる。本発明による放出制御剤形は本発明の製剤を所望する速度で所望する期間、送達するように設計することができる。放出制御剤形として設計する場合、本発明の剤形は浸透性剤形である。

Description

発明の分野
本発明は疎水性薬剤の制御送達のための製剤および剤形に関する。特に本発明は疎水性薬剤の生物学的利用性を強化する自己乳化型（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）製剤および制御放出剤形を提供する。

技術水準
投与をし易くし、そして患者のコンプライアンスを改善するために、一般に非経口投与よりは経口剤形を使用して所望の薬剤を投与することが好ましい。しかし疎水性薬剤物質の経口送達は困難であることが示された。経口的に投与された時、特に疎水性薬剤物質は良くない、または調和しない生物学的利用性を現す傾向がある。本明細書で使用するように、用語「生物学的利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」とは、投与した剤形から全身の血液循環に達する薬剤の量を指す。しばしば胃腸管での薬剤吸収は胃腸管の粘膜（“ｔｈｅ ｍｕｃｏｓａ”または“ｔｈｅ ｍｕｃｏｓａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ”）をわたって生成される薬剤の濃度勾配により生成され、薬剤吸収は薬剤濃度勾配が上がるほど上昇する。疎水性薬剤は水性の胃腸管環境で容易に溶解しないので、胃腸管に送達された疎水性薬剤により生成される濃度勾配は最高でも小さく、そして粘膜をわたる薬剤の吸収に限界を生じる。経口的に投与された疎水性薬剤の制限された生物学的利用性は、約１０％の現在市販されている薬剤が良くない水溶性を現すことを考える時、特に問題である。さらに問題であるのは、潜在的な治療的価値を有する新規に発見された化学物質の約４０％が、それらの良くない水溶性のために薬剤として目的を追求されないという事実である。したがって当該技術分野では、疎水性薬剤の経口的な生物学的利用性を上昇させる製剤および剤形を提供することは進歩となるだろう。

自己乳化型製剤は疎水性薬剤の生物学的利用性を上げるために使用されてきた。自己乳化型製剤は一般に油相、表面活性剤および薬剤物質を含む。水性環境に暴露されると油相および表面活性剤が相互作用して、疎水性薬剤が上昇した溶解度を現すエマルジョンを形成する。したがって自己乳化型製剤は、水性環境での疎水性薬剤の溶解度を上げ、そしてこれにより個体のＧＩ管に送達される疎水性薬剤の生物学的利用性を上げる可能性を有する。特許文献１、２、３、４、５、６および７は、疎水性薬剤の経口投与を促進するために開発された種々の自己乳化型製剤を検討している。疎水性薬剤の治療的用量が、より少ない数の剤形または容易に受け入れられるサイズの剤形を使用して経口的に投与できるように、水性環境中での疎水性薬剤の溶解度を上げる、疎水性薬剤の経口投与に適する自己乳化型製剤を提供することが望ましい。理想的にはそのような製剤は望ましい薬剤負荷特性（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）を提供し、種々の剤形に適合し、水性環境に送達される前に製剤中に含まれる疎水性薬剤の凝集を減少するように作用し、そして水性環境に製剤を投与した後でも長期間、疎水性薬剤を可溶化するように作用したエマルジョンを提供する。

参考文献

米国特許第６，４３６，４３０号明細書 米国特許第６，２８４，２６８号明細書 米国特許第６，２２１，３９１号明細書 米国特許第６，１７４，５４７号明細書 米国特許第６，０５７，２８９号明細書 米国特許第５，９６５，１６０号明細書 米国特許第５，５７８，６４２号明細書

発明の要約
本発明は、望む個体の胃腸管（“ＧＩ管”）に送達された疎水性薬剤の生物学的利用性を上昇させるように作用する製剤（ｄｒｕｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供する。本発明の製剤は、自己乳化型ナノ懸濁物（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）として配合され、これは水性環境に導入されるとその場でエマルジョンを形成する。本明細書で使用するように、用語「個体」は薬剤が投与されるヒトを含む動物を指し、用語「水性環境」は水を含む環境または水を含む流体を示し、動物のＧＩ管に存在する水性流体のような動物中に見いだされるインビボの媒質を含み、そして用語「水性媒質（１つ）」および「水性媒質（複数）」は水または水を含む流体を指し、動物のＧＩ管に存在する水性流体のような動物中に見いだされるインビボの媒質を含む。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、飽和脂肪酸、１以上の表面作用物質または表面活性剤、および脂肪酸および１以上の表面活性剤中に分散した疎水性薬剤のナノ粒子を含む。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、所定容量の製剤に疎水性薬剤の負荷を増すことを容易にし、時間経過に対して安定であり、水性環境における疎水性薬剤の溶解度を大きく上昇させ、そして経口的に投与された疎水性薬剤の生物学的利用性に驚くべき上昇を提供する。さらに、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、水性環境に自己乳化型ナノ懸濁物を送達した後に長期間、疎水性薬剤物質を溶解するように作用するエマルジョンを形成する。本明細書で使用するように、用語「溶解する」とは水性環境中で溶解性にする、またはさらに溶解性にすることを意味し、用語「溶液」は２以上の物質の化学的および物理的に均一な混合物を示し、そして用語「溶解度」は特定の溶媒に溶解し得る特定物質の量を指す。

また本発明は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を送達するために設計された剤形を含む。本発明の剤形は、種々の材料を使用して形成することができ、そして所望のメカニズムを使用して個体のＧＩ管に本発明の製剤を送達するために成形することができる。例えば本発明の剤形は、投与後に所望する期間、製剤の放出を遅らせるために設計することができ、または剤形は選択した環境条件に暴露された時にのみ製剤を放出するように設計することができる。加えて本発明の剤形は、所望の期間にわたり、または選択した環境条件下で製剤の制御放出を提供するように設計することができる。本発明による制御放出剤形は、本発明の製剤を所望する期間にわたり所望する速度で送達するために設計することができる。制御放出剤形として設計する場合、本発明の剤形は浸透性剤形（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｏｓａｇａ ｆｏｒｍ）となり得る。１つの観点では、本発明は実質的にすべての製剤が制御された速度で下部ＧＩ管に送達されるように、剤形が個体のＧＩ管の上部を通過した後まで、製剤の放出を遅らせるように設計された浸透性の制御放出剤形を含む。
発明の詳細な説明

発明を実施するため最良の形態

本発明は、自己乳化型ナノ懸濁物を含む。本明細書で使用する用語「ナノ懸濁物」は、中に分散されたある量のナノ粒子を含有する流動可能な製剤を示す。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物には、油相、１以上の表面活性剤および所望の疎水性薬剤のナノ粒子を含む。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、水性媒質に暴露されるとその場でエマルジョンを形成し、そして水性環境で疎水性薬剤の溶解度を強化するように作用する。特に本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、個体のＧＩ管に送達される疎水性薬剤の溶解度を強化する。また本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、経口的に投与される疎水性薬剤の生物学的利用性に驚くべき上昇を提供し、そして疎水性薬剤の治療的用量を個体に送達することができる、許容され得るようにサイズを定めた経口剤形の製造を容易にする。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、油相として飽和脂肪酸を利用する。飽和脂肪酸は比較的安定な油相を提供し、そして自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる疎水性薬剤のより完全な送達を促進するので、飽和脂肪酸を本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相として使用する。飽和脂肪酸は消化されるためにリパーゼの作用を必要としない疎水性成分である。製剤が油相として脂質を含む場合、脂質に溶解される薬剤は脂質が酵素的活性により分解されなければ、閉じ込められ、そして送達されないままとなり得る。これはリパーゼが存在できないか、または低下した濃度で存在する下部ＧＩ管で、製剤の大部分が放出され得る放出制御剤形から製剤が放出される場合に特に興味深い。油相として飽和脂肪酸を利用することにより、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は自己乳化型ナノ懸濁物中に負荷された疎水性薬剤が未消化の油相内に閉じ込められ、そして送達できないようにされるという危険性を下げる。さらに自己乳化型ナノ懸濁物に使用する脂肪酸は飽和脂肪酸であるので、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、不飽和脂質または脂肪酸のような不飽和の疎水性材料を含む製剤に付随する安定性の問題を減らす。不飽和の疎水性物質に見いだされる１以上の炭素−炭素二重結合は、炭素−炭素単結合よりも有意に安定性が低く、そして時間の経過によりそのような不安定性は不飽和の疎水性物質を包含する製剤を分解するように作用する。

しかし生理学的温度で流動性である自己乳化型ナノ懸濁物を達成するために、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相として含まれる飽和脂肪は慎重に選択しなければならない。Ｃ８脂肪酸よりも小さい飽和脂肪酸は、水性媒質へ暴露されてその場で多相エマルジョンを一貫して作成するには十分な疎水性を現さないことが分かった。したがって本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、Ｃ８脂肪酸以上の飽和脂肪酸を使用して配合される。しかし飽和脂肪酸の融点は、飽和脂肪酸のサイズがＣ１２脂肪酸を超えて上がるにつれて望ましくなく上昇する。１以上の賦形剤と混合した後でも、Ｃ１２よりも大きい飽和脂肪酸の融点は高すぎて生理学的温度で流動性の製剤を提供できない。したがって本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相は、好ましくは飽和Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸を使用して形成される。表１は飽和Ｃ６脂肪酸から飽和Ｃ１８脂肪酸の範囲の飽和脂肪酸の物理学的特性を提供する。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相は、１種類の飽和脂肪酸または種々の飽和脂肪酸の混合物を含むことができるが、それぞれの態様において、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相はある量のＣ８、Ｃ１０またはＣ１２脂肪酸を含む。特に好適な態様では、カプリン酸、飽和Ｃ１０脂肪酸が本発明の自己乳化型製剤の油相として役立つ。表１を参考にして認められるように、カプリン酸は３１□Ｃの融点および水中での低い溶解度を有する。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、約１０重量％から約８０重量％の間の飽和脂肪酸を含み、飽和脂肪酸は好ましくは自己乳化型ナノ懸濁物の約３５重量％〜約４５重量％を占める。

種々の表面活性剤を本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に使用することができる。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる１以上の表面活性剤は、ナノ懸濁物の疎水性成分とナノ懸濁物が送達される環境中に含まれる水性媒質との間の界面張力を下げるように作用する。すなわち本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の水性環境への送達で、製剤に含まれる１以上の表面活性剤はその場で安定なエマルジョンを自動的に作成するように作用する。本発明の製剤に含まれる１以上の表面活性剤は、好ましくは１以上の非イオン性表面活性剤である。例えば本発明の自己乳化型製剤に使用できる表面活性剤には、水素添加植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油またはポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等を含む。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる１以上の表面活性剤には、９モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、１５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、２５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、３５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、４０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、５２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシレン化ヒマシ油、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、４モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタントリステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタントリオレート、８モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、５０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリルアルコール、および２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化オレイルアルコールからなる群から選択される表面活性剤を含むことができる。そのような表面活性剤は、デラウエア州、ウィルミントンのアトラスケミカルインダストリー（Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）；ニュージャージー州、ボーントンのドリューケミカル社（Ｄｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）；およびニューヨーク州、ニューヨークのＧＡＦ社から入手することができる。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に使用することができる市販されている表面活性剤のさらなる例には：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５０□、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−３５□、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−４０□、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０□（ニッコーケミカル社（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ）から）；ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ□、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４０）□、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ６０□、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４１０□、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４５５□およびＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＥＬ□（ＢＡＳＦから）；およびＴＷＥＥＮ ２０□、ＴＷＥＥＮ２１□、ＴＷＥＥＮ４０□、ＴＷＥＥＮ６０□、ＴＷＥＥＮ８０□、ＴＷＥＥＮ８１□のようなＴｗｅｅｎ（ＩＣＩケミカルズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から）を含む。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に使用できるさらなる表面活性剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｆ１０８およびＦ１２７のようなＰｌｕｒｏｎｉｃ表面活性剤を含む。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物中に含まれる表面活性剤の量は、種々の因子に依存する。中でもそのような因子は、製剤に含まれる脂肪酸および薬剤の量および種類、使用する表面活性剤（１つまたは複数）の種類、および水性環境に導入される自己乳化型製剤として望まれるエマルジョンの種類である。例えば本発明の自己乳化型製剤は、水性媒質との接触で安定なエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを生成するために十分な表面活性剤を含むことができる。本明細書で使用する用語「マイクロエマルジョン」は、直径が１□ｍ未満の平均油滴サイズを有し、そして中で薬剤量が溶解され得る均一な水中油型エマルジョンを現す多成分系を示す。典型的にはマイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンがより安定であり、そして通常は実質的に透明または乳光を発していると認識され、そしてその点で通常のエマルジョンとは識別されている。しかし本発明の自己乳化型製剤は、マイクロエマルジョンよりも粗いエマルジョンを生成するため配合することもできる。一般に自己乳化型製剤は、約５重量％〜約９０重量％の表面活性剤を含み、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は好ましくは約２５重量％〜約４５重量％の表面活性剤を含む。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物中に含まれる疎水性薬剤は、ナノ粒子物質として自己乳化型ナノ懸濁物内に分散されている。用語「疎水性薬剤」は本明細書で使用するように、生物薬剤分類制度（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）に基づきクラスＩＩ薬剤に分類され得る、２５０ｍｌよりも高い用量／溶解度容量を有する薬剤を示す。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物中で使用できる薬剤には、限定するわけではないが、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗菌・カビ剤、制酸薬、抗炎症物質、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬、向精神薬、抗新生物薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、鬱血除去薬、ビタミン、下痢止め用調製物、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、抗偏頭痛薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓症薬、鎮痛薬、解熱薬、神経節薬、中枢神経に作用する作用物質、高血糖症薬、低血糖症薬、甲状腺および抗甲状腺調製物、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満薬、同化促進薬、抗喘息薬、去痰薬、咳止め、粘液溶解剤および抗尿酸症薬である疎水性薬剤を含む。また本発明の自己乳化型ナノ懸濁物中に含まれる疎水性薬剤は薬理学的に活性であるが、溶解度が良くないタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、プロテオミメティックまたはペプチドミメティック物質でもよい。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物中に含まれる疎水性薬剤の溶解度は、水中よりも自己乳化型ナノ懸濁物の油相で大きい。好ましくは、疎水性薬剤は水中での疎水性薬剤の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相中での溶解度を現す。より好ましくは疎水性薬剤は水中での疎水性薬剤の溶解度よりも少なくとも１００倍大きい、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相中での溶解度を現し、そしてさらに一層好ましくは、疎水性薬剤は水中での疎水性薬剤の溶解度よりも少なくとも５００倍大きい、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の油相中での溶解度を現す。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる疎水性薬剤は、水中よりも自己乳化型ナノ懸濁物の油相中で溶解性であるが、操作環境へ自己乳化型ナノ懸濁物が送達される前に疎水性薬剤が自己乳化型ナノ懸濁物内に完全に溶解される必要はない。代わりに本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は好ましくは、飽和脂肪酸内に溶解したある量の疎水性薬剤および表面活性剤ならびに製剤中に分散したある量の非溶解の疎水性薬剤を有する懸濁物として調製される。特に好適な態様では、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、操作環境へ送達される前に自己乳化型ナノ懸濁物内に分散された非溶解の疎水性薬剤の量が、自己乳化型ナノ懸濁物内に溶解された疎水性薬剤の量よりも大きくなるように配合される。いったん個体のＧＩ環境に送達されれば、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は油相を形成する脂肪酸内に溶解した疎水性薬剤の吸収を促進する。さらに本発明の自己乳化型ナノ懸濁物により形成されるエマルジョンの油相に溶解している疎水性薬剤が油相から吸収または分配されるので、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物により形成されるエマルジョンは、製剤内に分散された、それまでは非溶解の疎水性薬剤の持続的な可溶化を提供する。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を作成するために、自己乳化型ナノ懸濁物に使用する疎水性薬剤はナノ粒状物質として調製される。本明細書で使用するように、用語「ナノ粒状物」または「ナノ粒子」は、すべての寸法において１□ｍよりも小さい平均粒子サイズを現す粒子を示す。好ましくは本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる疎水性薬剤の粒子は、各寸法において約０．５□ｍよりも小さい平均粒子サイズを現し、そして最も好ましくは本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる疎水性薬剤の粒子は、各寸法において約０．２□ｍよりも小さい平均粒子サイズを現す。Ｒｏｓｓミキサーのような真空ミキサーは、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物内の疎水性薬剤のナノ粒子を分散させるために現在好適であるが、疎水性薬剤のナノ粒子は、すでに定めたようなナノ懸濁物を生じる任意の適切な方法を使用して製剤中に分散させることができる。さらに所望の疎水性薬剤のナノ粒子は、所望のサイズの範囲内の粒子を提供する任意の方法を使用して、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物内での分散を調製することができる。例えば薬剤はＲＥＳＳまたはＧＡＳ法のような湿式磨砕または超臨界流体法を使用して処理することができる。さらにナノ粒子を生成する方法は、米国特許第６，２６７，９８９号、同第５，５１０，１１８号、同第５，４９４，６８３号および同第５，１４５，６８４号明細書に開示され、その内容は引用により本明細書に編入する。

ナノ粒状物質を得るために、それらが処理される時に粒子をコートする作用物質を用いて材料を処理することが一般に必要である。材料がコーティング剤の存在下で処理されない場合、形成された粒状物は材料が処理される時、急激に凝集するか、または塊状となり、そしてナノ粒子にならない。したがって本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、疎水性薬剤のナノ粒子の凝集化または塊状化を防止するためにある量のコーティング剤も含む。コーティング剤の例には、脂質、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”）およびポリビニルピロリドン（“ＰＶＰ”）ポリマーのような親水性ポリマー、および固体もしくは液体の表面活性剤を含む。ナノ粒子の形成法に使用するコーティング剤は、２つの異なる表面活性剤の混合物のような作用物質の混合物を含んでもよい。コーティング剤として使用する場合、親水性ポリマーはナノ粒状物質の形成を促進し、しかも生じたナノ粒子を長期の貯蔵期間にわたり再結晶に対して安定化させる両方に作用することができる。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に有用なナノ粒子の作成においてコーティング剤として有用な表面活性剤には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｆ１０８またはＦ１２７のような非イオン性の表面活性剤を含む。本明細書ですでに挙げた非イオン性の表面活性剤も、ナノ粒子形成法のコーティング剤として有用となり得る。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれるコーティング剤の量は、懸濁物内に分散する疎水性の薬剤物質の量に依存する。しかし本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれるナノ粒子状の疎水性薬剤物質に含まれるコーティング剤の量は、好ましくは約１０重量％〜約７０重量％の範囲であり、疎水性の薬剤物質はナノ粒状物質の約３０重量％〜約９０重量％を表す。好ましくは本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれるナノ粒子状の疎水性薬剤物質は、約２５〜約３５％のコーティング剤および約６５％〜約７５％の疎水性薬剤物質を含み、コーティング剤と薬剤物質の総重量％が１００重量％に等しい。

疎水性薬剤のナノ粒子で本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を調製することは、薬剤負荷量の増大を可能とする。ナノ粒状物質として疎水性薬剤を調製することは、生物学的利用性を損なうことなく自己乳化型ナノ懸濁物の薬剤負荷量の増加を促進する。粗い材料と比べて、薬剤物質の分離を生じることなく、あるいは自己乳化型懸濁物の安定性に他の悪影響を及ぼすことなく、より多くのナノ粒状薬剤物質を自己乳化型製剤内に分散できることがわかった。さらにナノ粒状の疎水性薬剤物質の使用は、疎水性薬剤のナノ粒子が低粘度液体に分散された時でも沈殿を現さないので、低粘度の自己乳化型担体中に薬剤物質の実質的に均一な懸濁物の形成を可能とする。対照的に、より大きな粒子がたとえ微粒子でも分散して懸濁物を形成する場合、粘性強化剤が均一な懸濁物を維持し、そして沈殿の防止に必要であり、そしてそのようなより高粘度の製剤は、放出制御送達デバイスからの送達には十分に適していないかもしれない。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物により可能となる増加した薬剤負荷量は、比較的さらに疎水性の薬剤が製剤の所定の容量から送達できるようにし、これは次いで所望の疎水性薬剤の所定量を投与するために必要となる剤形のサイズを下げることができる。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる薬剤の量は、使用する薬剤および送達すべき所望の用量に依存して変動する。一般に本発明の自己乳化型製剤は、許容されるサイズの剤形から約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの疎水性薬剤を送達するために十分な疎水性の薬剤物質を含む。好適な態様では本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、許容されるサイズの剤形から約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇの疎水性薬剤を送達するために十分な疎水性の薬剤物質を含む。あるいは本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、好ましくは約２重量％〜約５０重量％の疎水性薬剤を含み、そして特に好適な態様では本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、約１０重量％〜約３０重量％の疎水性薬剤を含む。

その薬剤負荷特性の外に、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は水性環境での疎水性薬剤の溶解度を強化し、そして本発明の自己乳化型ナノ懸濁物により形成されるエマルジョンは、エマルジョン中に溶解された疎水性薬剤の画分が沈殿することを防止するように作用する。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に含まれる飽和脂肪酸および表面活性剤により形成されるエマルジョンは、人工腸流体（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ：“ＡＩＦ”）のような水性流体に導入された後、数時間の間、疎水性の薬剤物質の溶解度を維持することが示された。

また本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を容易に経口的に投与できるようにする種々の剤形と適合する。本発明の自己乳化型ナノ懸濁物により提供される上昇した溶解度により、自己乳化型ナノ懸濁物は個体のＧＩ管に比較的高濃度の溶解した疎水性薬剤の生成を促進する。さらに自己乳化型ナノ懸濁物により形成されるエマルジョンは溶解した薬剤物質が吸収される時、疎水性薬剤を可溶化するように作用するので、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、製剤が単に溶解されたある量の疎水性薬剤を含む場合に可能となるよりも高濃度の溶解された疎水性薬剤を長期間にわたり維持するように作用する。したがって経口剤形を使用して個体のＧＩ管に送達される時、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物はＧＩ管内で、より高濃度の溶解された疎水性薬剤を生成し、そして維持するための両方で作用する。個体のＧＩ管内で、より高濃度の溶解された疎水性薬剤を生成し、そして維持ように作用することにより、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は粘膜をわたる疎水性薬剤の輸送を増加するように作用し、そしてこれにより経口剤形を使用して投与された疎水性薬剤の生物学的利用性を上昇させるように作用する。

本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を含有することができ、自己乳化型ナノ懸濁物と適合性があり、そして本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を個体のＧＩ管に送達することができる任意の経口剤形を使用して個体に投与することができる。しかし本発明の自己乳化型ナノ懸濁物は、制御放出剤形を使用して個体のＧＩ管に送達される時、生物学的利用性に驚くべき上昇を提供することが分かった。

放出制御剤形を使用して本発明の自己乳化型ナノ懸濁物が送達される場合、少なくとも２つの因子の組み合わせが比較的高い生物学的利用性を導くと考えらる。第１に、水性環境での疎水性薬剤の溶解度は、水性環境での自己乳化型ナノ懸濁物の濃度が上昇すれば上昇する。特に水性環境での自己乳化型ナノ懸濁物の濃度の上昇がたとえ少なくも、疎水性薬剤の溶解度に大きな上昇を提供できることが分かった。第２に放出制御剤形は剤形に含まれる製剤の量を個体のＧＩ管の下部に送達する傾向があり、そしてＧＩ管の下部は一般に上部ＧＩ管よりも少ない水性媒質を含む。したがって放出制御剤形はある量の本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を、比較的少ない水性媒質を含有する環境へ送達するように作用し、これは送達の部位に比較的高濃度の自己乳化型ナノ懸濁物を提供すると考えられる。より高濃度の自己乳化型ナノ懸濁物は、次いでＧＩ環境において疎水性薬剤の溶解度を上昇させ、そしてこれにより疎水性薬剤の経口生物学的利用性を強化すると考えられる。

本発明は放出制御剤形を含む。本発明の放出制御剤形は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を含有することができる任意の放出制御剤形を含み、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物と適合性があり、そして個体のＧＩ管内に所望する期間にわたり制御された速度で本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を送達する。本発明の放出制御剤形は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を所望する期間にわたり所望する濃度で送達するように設計することができる。典型的には本発明の放出制御剤形は、約１時間〜約２４時間の範囲の期間にわたり所望の放出速度で本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を送達するように設計される。好適な態様では本発明の放出制御剤形は、剤形が個体の下部ＧＩ管に入った後にのみ自己乳化型ナノ懸濁物を送達し始めるように設計される。本明細書で使用するように、「下部ＧＩ」または「下部ＧＩ管」または「ＧＩ管の下部」という句は、遠位小腸および結腸を示す。

放出制御剤形は、所望する期間にわたり所望する速度で自己乳化型ナノ懸濁物の放出を提供する任意の放出または送達メカニズムを使用して、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物の制御放出を提供するように設計することができるが、本発明の放出制御剤形は好ましくは浸透性剤形である。アルザコーポレーション（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に割り当てられ、そして引用により本明細書に編入する米国特許第６，４１９，９５２号、同第６，３４２，２４９号、同第６，１８３，４６６号、同第６，１７４，５４７号、同第５，６１４，５７８号、同第５，４１３，５７２号、同第５，３２４，２８０号、および同第４，６２７，８５０号明細書に記載されているような浸透性剤形は、これらの剤形に含まれる膨張可能な浸透性材料が、下部ＧＩ管のような比較的少量の水性媒質を有する環境で制御された速度で流動可能な製剤を放出するように作用するので望ましい。

本発明の放出制御剤形が浸透性剤形である場合、剤形は米国特許第６，４１９，９５２号、同第５，６１４，５７８号、同第５，４１３，５７２号および同第５，３２４，２８０号明細書、および米国特許出願第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）に記載されているような軟質ゼラチンカプセルまたは硬質カプセルを使用して形成することができる。図１から１４は、軟質カプセルを使用して形成した本発明の放出制御剤形の好適な態様を具体的に説明する。

軟質ゼラチンカプセルまたは「軟質キャップ（ｓｏｆｔ−ｃａｐ）」は本発明の放出制御剤形１０を形成するために使用し、剤形１０には自己乳化型ナノ懸濁物１４を含有する軟質キャップ３２を含む。バリア層３４は軟質キャップ３２の回りに形成され、そして膨張性の浸透性材料３６の層または「浸透層（ｏｓｍｏｔｉｃ ｌａｙｅｒ）」はバリア層３４の回りに形成される。本発明の軟質キャップ型の制御放出剤形１０には半透膜２２が提供され、半透膜２２は浸透層３６の上に形成される。出口開口部２４は好ましくは半透膜２２、浸透層３６およびバリア層３４を通って形成されて、軟質キャップ型の放出制御剤形１０から自己乳化型ナノ懸濁物１４の送達を促進する。

本発明の放出制御剤形１０を作成するために使用する軟質キャップ３２は従来のゼラチンカプセルでよく、そしてその最終製造で２つの区画に、または単一ユニットのカプセルとして形成することができる。好ましくはバリア層３４の存在から、軟質キャップ３２の壁３３は壁３３が出口開口部２４で露出する領域で溶解する場所を除き、その完全性およびゲル様の特性を維持する。一般に軟質キャップ３２の壁３３の完全性を維持することが、製剤１４の十分に制御された送達を促進する。しかし製剤１４の送達中に出口開口部２４から伸びる軟質キャップ３２の幾らかの溶解部分は、製剤１４の放出速度または放出速度プロファイルに有意な影響を与えることなく収容することができる。

任意の適切な軟質キャップを、本発明の放出制御剤形を形成するために使用することができる。軟質キャップ３２は、標準的なカプセル形状を含んでなる単一の本体ユニットとして、常法に従い製造することができる。そのような単一本体の軟質キャップは典型的には３〜２２ｍｉｎｉｍｓ（１ｍｉｎｉｍｉは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、卵形、長円およびその他の形状で提供され得る。軟質キャップ３２は、例えば軟質ゼラチン材料または操作中に軟化する硬質ゼラチン材料を使用して常法に従い製造することができる。軟質キャップ３２は、通常、（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）（最大の数が最小のカプセルサイズに対応する）と命名される標準形および種々の標準サイズに製造することができる。しかし軟質キャップ３２が軟質ゼラチンカプセルまたは操作中に軟化する硬質ゼラチンカプセルを使用して製造されてもされなくても、特定の応用に必要または望まれるならば、軟質キャップ３２は通常ではない形状およびサイズに形成することができる。

少なくとも操作中に、軟質キャップ３２の壁３３は軟化し、そして変形して、所望の放出速度または放出速度プロファイルを達成すべきである。本発明の放出制御剤形１０を作成するために使用する軟質キャップ３２の壁３３は、典型的には硬質キャップ型の放出制御剤形１０を作成するために使用する硬質−キャップ１２の壁１３の厚さよりも大きな厚さを有する。例えば軟質キャップは１０〜４０ｍｉｌｓの次元の壁厚を有することができ、約２０ｍｉｌｓが最も多いが、硬質−キャップは２〜６ｍｉｌｓの次元の壁厚を有することができ、約４ｍｉｌｓが最も多い。米国特許第５，３２４，２８０号および同第６，４１９，９５２号明細書および米国特許出願第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５明細書（これらの内容はすでに引用により本明細書に編入した）は、本発明の放出制御剤形を形成するために有用な種々の軟質キャップの製造を記載する。

軟質キャップ３２の回りに形成されるバリア層３４は、浸透層３６により発揮される圧力下で変形可能であり、そして好ましくは浸透層３６中および自己乳化型ナノ懸濁物１４の送達中に使用する環境中に存在し得る流体または物質に対して非透過性（ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ）（または透過性が低い）である。またバリア層３４も好ましくは本発明の製剤１４に対して非透過性（または透過性が低い）である。しかしバリア層３４のある程度の透過性は、自己乳化型ナノ懸濁物１４の放出速度または放出速度プロファイルが悪影響を受けなければ許容され得る。バリア層３４は浸透層３６によりかかる力の下で変形可能なので、バリア層３４は浸透層３６が膨張すると軟質キャップ３２の圧縮を可能とする。次いでこの圧縮は出口開口部２４から自己乳化型ナノ懸濁物１４を押し出す。好ましくはバリア層３４は、バリア層３４が出口開口部２４が形成される領域で浸透層３６と半透層（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｌａｙｅｒ）２２との間にシールを形成するような程度まで変形可能である。その様式では、バリア層３４は出口開口部２４が形成されている時に浸透層３６および半透膜２２が最初に露出した領域を密閉するために、限定された程度まで変形または流動する。本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０に含まれるバリア層３４を形成するために適する材料および方法は、米国特許出願第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書に教示されている。

本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０に含まれる浸透層３６には、胃液中に存在するような水の存在下で膨張するヒドロ活性化組成物を含む。浸透層３６は米国特許第５，３２４，２８０号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７５号明細書に記載されている材料および方法を使用して調製することができ、これらの内容は引用により本明細書に編入する。浸透層３６が外部の流体を吸収（ｉｍｂｉｂｅ）かつ／または吸収（ａｂｓｏｒｂｅ）すると、浸透層３６は膨張し、そしてゲル−キャップ３２のバリア層３４および壁３３に対して圧力をかけ、これにより自己乳化型ナノ懸濁物１４が出口開口部２４を通って出るようにする。

図１、図５〜図８、および図１０〜図１１に示すように、本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０に含まれる浸透層３６は、所望する放出速度または放出速度プロファイルおよび所望する送達効率を達成するために、望ましいように成形することができる。例えば浸透層３６は出口開口部２４から離れた、より厚い部分を有する非対称的なヒドロ活性化層（図５および図６を参照にされたい）でよい。非対称的な浸透層３６の存在は、浸透層３６のより厚い部分が膨張し、そして出口開口部２４に向かって移動する時、最大用量の製剤１４が剤形１０から確実に送達されるように機能する。図面を参照にすれば容易に分かるように、浸透層３６は軟質キャップ３２の回りに形成されたバリア層３４をすべては包含しない１以上の別れた区画３８に形成されることができる（図５〜図８を参照にされたい）。図５および図６から分かるように、浸透層３６は接触領域で軟質キャップ３２の形状に合うように形成された１つの要素４０であることができる。あるいは浸透層３６は接触領域で軟質キャップ３２の形状に合うように形成された２以上の別れた区画３８を含むことができる（図７および図８をに示す）。

浸透層３６は既知の材料および作成技術を使用して錠剤化された材料の物質として作成することができる。例えば浸透層は所望する形状およびサイズの浸透層３６を形成するために錠剤化することにより都合よく作成できる。例えば浸透層３６は軟質キャップ３２上に形成されるバリア層３４の外面に相補的な凹面として錠剤化することができる。通常の打錠プレス中の凸型パンチのような適切な工具は、浸透層に必要な相補的形状を提供することができる。錠剤化により形成される場合、浸透層３６はコーティングとして形成されるよりはむしろ造粒され、そして圧縮される。錠剤化による浸透層の形成法は、例えば米国特許第４，９１５，９４９号、同第５，１２６，１４２号、同第５，６６０，８６１号、同第５，６３３，０１１号、同第５，１９０，７６５号、同第５，２５２，３３８号、同第５，６２０，７０５号、同第４，９３１，２８５号、同第５，００６，３４６号、同第５，０２４，８４２号および同第５，１６０，７４３号明細書に記載されており、これらの内容は引用により本明細書に編入する。

浸透層３６の回りに形成される半透膜２２は非毒性であり、そして軟質キャップ型の放出制御剤形１０の操作中にその物理的および化学的完全性を維持する。半透膜２２は水の通過に対して透過性であるが、自己乳化型ナノ懸濁物１４に含まれる活性剤の通過に対しては実質的に非透過性である。半透膜２２は意図する個体に対して非毒性であり、そして剤形１０の操作中にその物理的および化学的完全性を維持する。さらに半透膜２２の厚さまたは化学的構造（ｍａｋｅ−ｕｐ）を調整することにより、剤形１０に含まれる膨張可能な浸透性組成物３６が膨張する速度を制御することができる。したがって、本発明の剤形１０をコーティングする半透膜２２は、剤形１０により達成される放出速度または放出プロファイルを制御するために使用することができる。

本発明の放出制御剤形に含まれる半透膜２２は、水に対して透過性の任意の材料を使用して形成することができ、活性剤に対して実質的に非透過性であり、製薬学的に許容され、そして剤形の他の成分と適合性がある。一般に半透膜２２は半透性ポリマー、半透性ホモポリマー、半透性コポリマーおよび半透性ターポリマーを含む材料を使用して形成することができる。半透性ポリマーは当該技術分野では知られており、そして米国特許第４，０７７，４０７号明細書（これは引用により本明細書に編入する）に例示され、そしてそれらはニューヨークのインターサイエンス出版社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）から出版されたポリマー科学および技術辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３巻、３２５〜３５４頁、１９６４に記載された手順により作成することができる。本発明の剤形１０に含まれる半透膜２２は、流体透過性または半透膜２２を通る流動の調節を補助するために、流動強化または流動低下剤のような流動調節剤も含むことができる。本発明の剤形１０に含まれる半透膜２２を形成するために適する材料および方法を記載するさらなる技術文献には、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号、同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）含む。

本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０は、出口開口部２４で露出した浸透層３６の任意の部分を密閉するメカニズムを含むことが現在、好ましい。そのような密閉メカニズムは製剤１４の送達中に浸透層３６が系から漏出することを防ぐ。１つの態様では、出口開口部２４を孔あけし、そして浸透層３６の露出した部分をバリア層３４により密閉し、これはその弾力性のあるゴム様の特性から、出口開口部２４の形成中および／または後に出口開口部２４の内面のまわりから外側に流動する。この様式で、バリア層３４は浸透層３４と半透性層２２との間の領域を効果的に密閉する。これは図４で最も明確に分かる。流動し、そして密閉するために、バリア層３４は流動性のゴム様の粘稠度を系の操作が起こる温度で持つべきである。アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルコポリマーのような材料、特にドイツ、ダルムシュタットのロームファルマ（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ）により供給されるＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄが好適である。そのような密閉メカニズムを有する軟質キャップ型の放出制御剤形１０は、軟質キャップ３２をバリア層３４、浸透層３６および半透層２２で順次コーティングすることにより調製し、次いで出口開口部２４を孔あけして剤形１０を完成することができる。

あるいはプラグ４４を使用して、浸透層３６の露出部のために望ましい密閉メカニズムを形成することができる。図９Ａから図９Ｄで示すように、プラグ４４は孔４６を半透膜およびバリア層に提供することにより形成することができる（１つの複合膜４８として表す）。ついでプラグ４４は、例えば熱、照射等により硬化され得る液体ポリマーで孔４６を充填することにより形成される（図９Ｃに示す）。適当なポリマーには例えばコネチカット州、ハートホードのロックタイト社（Ｌｏｃｔｉｔｅ Ｃｏｒｐｒａｔｉｏｎ）により販売されているＬｏｃｔｉｔｅ□３２０１、Ｌｏｃｔｉｔｅ□３２１１、Ｌｏｃｔｉｔｅ□３３２１およびＬｏｃｔｉｔｅ□３３０１のようなポリカーボネートボンド接着剤等を含む。出口開口部２４をプラグに孔あけして軟質キャップ３２の一部を露出する。プラグ型のシールを有する完全な剤形は、図１０に全体図で、そして図１１で断面図で具体的に説明する。

出口開口部の内面に形成されたシールを有する剤形を調製するさらに別の様式を、図１２〜図１４を参照にして記載する。図１２では、軟質キャップ３２（部分的にのみ示す）をバリア層３４および浸透層３６でコーティングした。半透膜２２をコーティングする前に、バリア層３４の下に伸びるが、貫通しない浸透層３６の区画を線Ａ−Ａに沿って取り出す。次いで半透膜２２を剤形１０上にコーティングして、図１３で具体的に説明するような剤形の前駆体を生じる。図１３から分かるように、出口開口部２４が形成されるゲル−キャップ３２の一部は、半透膜２２およびバリア層３４で覆われているが、浸透層３６で覆われてはいない。結果として、出口開口部２４が剤形１０のその部分に形成された時、図１４から最も明確に分かるように、バリア層３４は半透膜２２および膨張性層２０の接合部にシールを形成するので、流体は半透膜２２のみを通って浸透層３６を通過することができる。したがって浸透層３６が操作中に剤形１０から漏出することはない。本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０の密閉観点では、浸透層３６への流体の流速が、半透膜２２の流体流動特性を制御することにより慎重に制御できるようになる。

図５および図６に示す態様では、バリア層３４が最初にゼラチンカプセル１２上にコーティングされ、次いで錠剤化された浸透層３６がバリアをコーティングした軟質キャップに生物学的に適合性の接着剤を用いて付けられる。適当な接着剤には例えば、澱粉ペースト、水性ゼラチン溶液、水性ゼラチン／グリセリン溶液、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ接着剤（ナショナル スターチ アンド ケミカル カンパニー：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）のようなアクリレート−ビニルアセテートに基づく接着剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル セルロース、ヒドロキシエチル セルロース等のような水溶性の親水性ポリマーの水溶液を含む。次いで中間剤形を半透膜でコーティングする。出口開口部２４は側面、または浸透層３６の反対側の軟質キャップ３２の末端に形成される。浸透層３６が流体を吸収すると、浸透層は膨潤する。これは半透膜２２により圧迫されているので、浸透層３６は浸透層３６が膨張すると軟質キャップ３２を圧縮し、これにより製剤１４は軟質キャップ３２の内部から使用環境へ表出する。

述べたように本発明の軟質キャップ型の放出制御剤形１０は、複数の分離区画から成形された浸透層を含むことができる。任意の所望する数の分離区画を使用することができるが、典型的には分離区画の数は２〜６の範囲である。例えば図１２および図１３で具体的に説明するように、２つの区画３８をバリアをコーティングした軟質キャップ３２の末端上に付けることができる。図１２は、点線により示す種々の剤形成分および実線で示す軟質キャップ３２を有する軟質キャップ型の放出制御剤形１０の該略である。図１３は２つの分離した膨張性区画３８を有する完成した軟質キャップ型の放出制御剤形１０の断面図である。各膨張性区画３８は、顆粒から錠剤化することにより都合良く形成され、そしてバリアをコーティングした軟質キャップ３２に、好ましくは軟質キャップ３２の末端に接着剤で付けられる。次いで半透層２２が中間構造上にコーティングされ、そして出口開口部２４が膨張性区画３８の間の剤形の側面に形成される。膨張性区画３８が膨張すると、製剤１４が軟質キャップ３２の内側から制御された様式で表出して、自己乳化型ナノ懸濁物１４の制御された放出送達を提供する。

また本発明の放出制御剤形は、硬質ゼラチンまたはポリマー材料で作成されたカプセルのような硬質キャップを使用しても製造することもできる。引用によりすでに本明細書に編入した米国特許第６，１７４，５４７号、同第５，４１３，５７２号および同第５，６１４，５７８号明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書は、本発明の自己乳化型ナノ懸濁物を送達するために使用でき、そして本発明放出制御剤形として役立つことができる例示的な放出制御剤形を教示する。現在好適な硬質キャップ型の放出制御剤形を、図１５で具体的に説明する。

図１５を参照にすることにより分かるように、好適な放出制御型の硬質キャップ剤形１００は、自己乳化型ナノ懸濁物１４０が充填されたカプセル本体１２０を含む。水非透過性のサブコート１６０をカプセル本体１２０の外面に提供してもよく、そして膨張可能な浸透性組成物１８０はカプセル本体１２０の第１末端２０内に配置される。所望によりバリア層２２０を膨張可能な浸透性組成物１８０と自己乳化型ナノ懸濁物１４０との間に配置してもよい。バリア層２２０を含める場合、これは自己乳化型ナノ懸濁物１４０が膨張可能な浸透性組成物１８０と混ざることを防ぐように作用し、そして操作中に膨張可能な浸透性組成物１８０が膨張する時、剤形１００から自己乳化型ナノ懸濁物１４０のより完全な送達を確実とするために役立つ。図１５を参照にすることにより分かるように、半透膜２４０が水非透過性のサブコート１６およびカプセル本体１２０の任意の露出部分および膨張可能な浸透性組成物１８０上に形成される。自己乳化型ナノ懸濁物１４０の放出を促進するために、本発明の剤形１００は出口開口部２６０も含み、これは好ましくはカプセル本体１２０の第２末端２８０付近の領域に形成される。図１５に示すように、出口開口部２６０は一般に膨張可能な浸透性組成物１８０の反対の位置に形成される。

本発明の好適な硬質キャップ型の放出制御剤形１００に含まれるカプセル本体１２０は、所望する量の自己乳化型ナノ懸濁物１４０を含むように形成され、そして第１末端２００および第２末端２８０を含む。カプセル本体１２０の第１末端２００は開放されており、そして膨張可能な浸透性組成物１８０を収容するためのサイズおよび形状である。図１５から分かるように、剤形１００のカプセル本体１２０はキャップを含まず、そして膨張可能な浸透性組成物１８０をカプセル化しない。この様式では、剤形１００の操作前にカプセル本体１２０と膨張可能な浸透性組成物１８０との間の接触が、以前の剤形の設計に比べて減らされる。そのような設計はカプセル材料から浸透性組成物への水の移動によりカプセルのひび割れを減らし、そしてこれにより剤形１００の操作前または最中のいずれかにカプセル本体１２０の構造的安定性に影響を及ぼす膨張可能な浸透性組成物１８０とカプセル本体１２０との間の相互作用の可能性を減らす。図１５に具体的に説明するカプセル本体１２０は一般に長円形に形成されるが、本発明の放出制御型の硬質キャップ剤形１００のカプセル本体はそのように限定されず、そして所望の量の液体活性製剤を含むために、または特定の薬剤送達の応用に適するように、所望のサイズおよび形状にすることができる。

水和感度に付随する問題をさらに減らすために、本発明の放出制御型の硬質キャップ剤形１００の好適な態様は、水溶性ポリマー材料で形成されたカプセル本体１２０を含むことができる。ゼラチン材料に比べて、水溶性ポリマー材料は水分損失に対して感度が低く、そしてカプセル製造で典型的に使用されているゼラチン材料よりも水分含量における変化に対する感度が顕著に低い。カプセル本体１２０を形成するために使用することができるポリマー材料には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレングリコール）のような多糖材料、およびカプセル本体を作成するための浸漬−コーティングまたは押出し法に適する他の水溶性ポリマーを含む。好適な硬質キャップ型の放出制御剤形１００に含まれるカプセル本体１２０は単一のポリマー材料を使用して製造することができるが、カプセル本体１２０は１より多くのポリマー材料の混合物を使用して製造することもできる。現在、ＨＰＭＣカプセルは市販されており、そして所望する性能特性を提供するので、それらを硬質キャップカプセル本体１２０を形成するために好ましく使用する。しかし本発明による硬質キャップ型の放出制御剤に含まれるカプセル本体１２０は、種々の材料および方法を使用して形成することができ、例示の材料および方法が例えば米国特許第６，１７４，５４７号、同第５，４１３，５７２号および同第５，６１４，５７８明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書に記載され、これらの内容は引用により本明細書に編入する。

本発明の硬質キャップ型の放出制御剤１００のカプセル本体１２０上に形成される任意の水非透過性のサブコート１６０が含まれる場合、これはカプセル本体１２０を通って外部環境からの水が自己乳化型ナノ懸濁物１４０へ移動することを最少にするか、または防ぐように作用する。効果的となるために、水非透過性サブコート１６０は水の通過に対して完全に非透過性となる必要はない。本明細書で使用するように、「水非透過性」という表現は、約１０〜４（ｍｉｌ□ｃｍ／ａｔｍ□ｈｒ）より低い水の流動を表すサブコートを指す。十分な水非透過性のサブコートを提供し、製薬学的に許容され、そして剤形の他の成分と適合する任意の材料は、水非透過性のサブコート１６０を形成するために使用することができる。しかしカラルコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．）から入手可能なＳｕｒｅｌｅａｓｅ□ラテックス材料、ＢＡＳＦから入手可能なＫｏｌｌｉｃｏａｔ□ＳＲラテックス材料、Ｅｕｄｒａｇｉｔ□ＳＲ、および他のポリメチルアクリレートラテックス材料のようなラテックス材料が、水非透過性サブコート１６０を形成するために現在好適である。

水非透過性サブコート１６０は、適切なコーティング技術を使用してカプセル本体１２０上に提供することができる。例えばカプセル本体１２０には、既知の浸漬コーティング法を使用して水非透過性サブコート１６０が提供され得る。水非透過性サブコート１６０は、噴霧コーティング法を使用してカプセル本体１２０上に形成することもできる。しかし噴霧コーティング法を使用する場合、カプセル本体１２０に好ましくは噴霧コーティング法を行う前に取り外し可能なキャップが提供される。噴霧コーティング法の前に取り外し可能なキャップをカプセル本体１２０に提供することは、カプセル本体１２０の内面が水非透過性サブコート１６０を形成する材料でコーティングされることを防止する。しかしいったん噴霧コーティング法が完了すれば、キャップは容易に取り外すことができ、コーティングされたカプセル本体１２０のさらなる処理を可能とすべきである。本発明の硬質キャップ型の投薬放出制御剤形に含まれるカプセル本体１２０に水非透過性サブコートを提供するために適する例示的な噴霧コーティング法は、米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書に記載され、この内容は引用により本明細書に編入する。

本発明の剤形１００に含まれる膨張可能な浸透性組成物１８０は、膨張可能な浸透性組成物１８０が操作環境から水を吸収すると膨張し、そして自己乳化型ナノ懸濁物１４０に対する力を発揮し、これが出口開口部２６を通って自己乳化型ナノ懸濁物１４０の放出を引き起こすように形成される。そのような特性を現し、製薬学的に許容され、そして本発明の剤形の他の成分と適合性がある任意の組成物を、膨張可能な浸透性組成物１８０を形成するために使用することができる。本発明の放出制御型の硬質キャップ剤形１００を使用するための膨張可能な浸透性組成物１８０を形成する例示的材料および方法は、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）に詳述されている。

また図１５を参照にして認識されるように、本発明の放出制御型硬質キャップ１００の膨張可能な浸透性組成物１８０は、好ましくはバリア層２２０を含む二層錠剤３０に錠剤化される。バリア層２２０は、剤形１００の操作前および最中に自己乳化型ナノ懸濁物１４０が膨張可能な浸透性組成物１８０と混ざることを最少にするか、または防ぐように作用する。自己乳化型ナノ懸濁物１４０が膨張可能な浸透性組成物１８０と混ざることを最少にするか、または防ぐことにより、バリア層２２０は膨張可能な浸透性組成物１８０が膨張を止めた後、または剤形１００の内部が充填された後に、剤形１００内に残る残存活性剤の量を減らすために役立つ。またバリア層２２０は、膨張可能な浸透性組成物１８０の駆動力が剤形１００に含まれる自己乳化型ナノ懸濁物１４０に伝わる均一性を上げるためにも役立つ。好適な硬質キャップ型の放出制御剤形１００に含まれるバリア層２２０は、米国特許第６，４１９号明細書、出願番号０８／０７５，０８４号、同第６０／３４３，００１号、同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書に記載されている材料および方法を使用して形成することができる。

本発明の放出制御型硬質キャップ剤形１００上に含まれる半透膜２４０は、水の通過に対して透過性であるが、自己乳化型ナノ懸濁物１４０に含まれる活性剤の通過に対しては実質的に非透過性である。半透膜２４０は意図する個体に対して非毒性であり、そして剤形１００の操作中にその物理的および化学的完全性を維持する。さらに半透膜２４０の厚さまたは化学的構造（ｍａｋｅ−ｕｐ）を調整することにより、本発明の剤形１００に含まれる膨張可能な浸透性組成物１８０が膨張する速度を制御することができる。したがって本発明の剤形１００をコーティングする半透膜２４０は、好適な放出制御型の硬質キャップ剤形１００により達成される放出速度または放出速度プロファイルを制御するために使用することができる。本発明の硬質キャップ型放出制御剤形に提供される半透膜２４０は、図１から１４で具体的に説明した好適な軟質キャップ型放出制御剤形に関連してすでに記載した材料および方法を使用して提供することができる。

本発明の硬質キャップ型放出制御剤形１００に含まれる出口開口部２６０は、自己乳化型ナノ懸濁物１４０の放出を可能とするために適する種々の構造の１つにより具体化され得る。図１５で具体的に説明するように、出口開口部２６は一般にカプセル本体１２０の第２末端２８０またはその付近に形成され、そして半透膜２４０および水非透過性サブコート１６０を通って形成される開口２７０を含むことができる。図１５で具体的に説明する出口開口部２６０の開口２７０はカプセル本体１２０の一部を露出するが、好ましくはカプセル本体１２０を貫通しない。剤形１００を操作環境に投与すると、操作環境に存在する水が開口２７０により露出したカプセル本体１２０の一部を弱め、そして溶解し、カプセル本体１２０に含まれる自己乳化型ナノ懸濁物１４０を排出させる。図１５で具体的に説明する出口開口部２６０は、本発明の硬質キャップ型放出制御剤形に提供され得る種々の出口開口部のわずか１つであるが、図１５に示す出口開口部２６０は剤形１００が投与される前にカプセル本体１２０の貫通を必要としないので有利である。そのような設計は、剤形１００が投与される前に剤形１００から自己乳化型ナノ懸濁物１４０の漏出を防止するように作用する。さらに図１５に示す開口２７０は、既知の機械的またはレーザードリル技術を使用して簡単に形成される。それにもかかわらず、本発明の放出制御型の硬質キャップ剤形１００は図１５で具体的に説明する出口開口部２６０に限定されない。本発明の硬質キャップ型放出制御剤形に使用できる出口開口部の種々な態様の記載は、例えば本明細書にすでに引用した特許および特許出願、ならびに米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，２００，０９８号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）に開示されている。

本発明に従い調製される硬質キャップおよび軟質キャップ型の放出制御剤形は、所望する期間にわたり所望の放出速度または放出速度プロファイルで本発明の製剤の制御放出を提供するために望ましいように構成することができる。好ましくは本発明の放出制御剤形は、長期間にわたり本発明の製剤の制御された放出を提供するように設計される。本明細書で使用する「長期間」という句は、２時間以上の期間を示す。典型的にヒトおよび獣医学の製薬学的応用に望ましい長期間は、２時間〜２４時間、さらにしばしば４時間〜１２時間、または６時間〜１０時間となり得る。多くの応用に関して、１日に１回の投与が必要となるだけの剤形を提供することが好ましいかもしれない。

特に好適な態様では、本発明の放出制御剤形は剤形が個体の下部ＧＩ管に入った後にのみ、中に含まれる自己乳化型ナノ懸濁物の放出が始まるように設計される。１つのそのような態様では本発明の放出制御剤形には、剤形が個体の下部ＧＩ管に入るまで剤形の作動を防止するように作用する腸溶性オーバーコートが提供される。腸溶性のコーティングは当該技術分野では既知であり、そして予め定めたｐＨを有する水性環境に暴露されるまで、完全なままであるように設計される。したがって本発明に従い得る放出制御剤形には、個体の上部ＧＩ管内では完全なままであるが、剤形がＧＩ管の上部からＧＩ管の下部へ移動する時に起こるｐＨの変化により下部ＧＩ管で溶解する腸溶性コーティングが提供され得る。腸溶性コーティングの例は例えば、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、（１９６５）、第１３版、第６０４〜６０５頁、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、イーストン、ペンシルバニア州；制御薬剤送達用のポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、第３章、ＣＲＣ出版、１９９１；Ｅｕｄｒａｇｉｔ□コーティング、ローム ファルマ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ□Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）、（１９８５）；および米国特許第４，６２７，８５１号明細書で検討されている。所望により本発明の剤形上に形成される腸溶性コーティングの厚さおよび化学成分は、下部ＧＩ管の特異的領域内で本発明の製剤の放出を標的とするように選択することができる。

もちろん上部ＧＩを通過した後に自己乳化型ナノ懸濁物を放出し始めるように設計された本発明の制御放出剤形は、腸溶性コーティングを有する制御放出剤形に限定されない。例えば半透膜、浸透性組成物および自己乳化型ナノ懸濁物は、一般に剤形が個体の上部ＧＩ管を通過して下部ＧＩ管へ確実に入るために十分な時間、制御放出剤形が自己乳化型ナノ懸濁物を送達し始めないように配合し、そして設計することができる。あるいは本発明の放出制御剤形は、投与後に所望する期間にわたり侵食する外側コーティングを放出制御剤形に提供することにより、個体の下部ＧＩ管で本発明の自己乳化型懸濁物が送達され始めるように設計することができ、このコーティングの侵食は環境的ｐＨからは実質的に独立している。

酢酸メゲストロールは、乳、子宮内膜および前立腺ガンのような種々のガンの待期療法が示された合成プロゲスチンである。酢酸メゲストロールの水溶性は３７□Ｃで約２□ｇ／ｍｌである。この良くない水溶性により、酢酸メゲストロールは低い経口の生物学的利用性を現す。

酢酸メゲストロールを含有する本発明の第１の自己乳化型ナノ懸濁物を調製した。このおよびすべての他の実施例で使用する酢酸メゲストロールは、オランダのディオシンス社（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により供給された。第１のナノ懸濁物は、酢酸メゲストロールのナノ粒子をカプリン酸およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに分散することにより調製した。ナノ粒子は湿式磨砕により（Ｄｙｎｏ粉砕機を使用して）、続いて凍結乾燥により調製した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８は湿式磨砕法でコーティング剤として使用した。ナノ粒子の平均粒子サイズは、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９１０レーザー散乱粒子サイズ分析機により測定した時、０．３μｍであった。酢酸メゲストロールはソニケーターを使用してカプリン酸およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ内に分散し、生じた自己乳化型ナノ懸濁物は３．８重量％の酢酸メゲストロールナノ粒子、１．４重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、４７．４重量％のカプリン酸および４７．４重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬを含んだ。

次いで本発明の第１の硬質キャップ型の放出制御剤形のバッチを、第１の自己乳化型製剤を使用して製造した。第１剤形は、透明のサイズ−０硬質キャップを使用して調製した。第１剤形は二層の浸透性組成物を包含し、そして速度制御半透膜でコーティングされた。出口開口部は孔の深さを調節しながら機械的ドリルにより第１剤形に提供した。

剤形に使用する二層の浸透性組成物を調製するために、浸透性造粒物をＧｌａｔｔ流動床造粒機（ＦＢＧ）を使用して調製した。浸透性造粒物はＮａＣｌ、ＮａＣＭＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、Ｍｇステアレートおよび赤い酸化鉄を含んだ。ＮａＣｌは、２１メッシュスクリーンを有するＱｕａｒｄｏミルを使用し、そして最大速度に設定してサイズを揃え／ふるいにかけた。サイズを揃えたＮａＣｌ、ＮａＣＭＣ、ＨＰＭＣおよび赤い酸化鉄を以下の重量比で造粒機のボウルの中でブレンドした：５８．７５％ＮａＣＭＣ、３０％のサイズを揃え／ふるいにかけたＮａＣｌ、５．０％ＨＰＭＣ Ｅ−５、および１．０％の赤い酸化鉄。別の容器中に造粒溶液を５．０重量％のＨＰＣ ＥＦを精製水に溶解することにより調製した。次いで浸透性造粒物は、造粒溶液を流動化粉末上にすべての溶液が適用されるまで噴霧することにより調製し、そして粉末は顆粒であった。最終的な浸透性造粒物は、０．２５重量％のＭｇステアレートを調製した顆粒とブレンドすることにより完成した。

第１の硬質キャップ型制御放出剤形に含まれる二層浸透性組成物内に含まれるバリア層は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＳＲを使用して形成された。最終的な浸透性造粒物を使用して、ある量の最終浸透性造粒物およびある量のＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＳＲを、Ｃａｒｖｅｒ打錠機を使用して二層錠剤に圧縮することにより二層浸透性組成物を調製した。２７０ｍｇの最終的な浸透性造粒物を０．７０ｃｍのパンチ（下パンチ：改良型ボール、上パンチ：改良型）に加え、そして詰めた。次いで８０ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＳＲをパンチに加え、そして浸透性造粒物およびＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＳＲを約１メートルトンの力の下で圧縮して、錠剤化した二層浸透性組成物を形成した。

自己乳化型ナノ懸濁物を、第１の硬質キャップを調製するために使用するカプセルに負荷し、このカプセルは２つの区分に別れていた（本体およびキャップ）。次いで自己乳化型ナノ懸濁物は標準的な充填技術を使用して各カプセルの本体に負荷した。各カプセルには５２６ｍｇの自己乳化型ナノ懸濁物が提供された。得られた硬質キャップ型放出制御剤形の酢酸メゲストロール用量は、したがって約２０ｍｇであった。カプセル本体に充填した後、プレコーティングしたアッセンブリーは、充填した各カプセル本体に二層浸透性組成物を配置することにより形成された。

次いでプレコーティングしたアッセンブリーを半透膜でコーティングした。半透膜はプレコーティングアッセンブリー上に提供され、重量で７０％の酢酸セルロース３９８−１０および３０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含んだ。半透膜を形成するために、コーティング組成物は適当量の酢酸セルロース３９８−１０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８をアセトンに溶解して４重量％の固体含量を有するコーティング溶液を形成することにより最初に形成された。次いでプレコーティングアッセンブリーには、各々に約１３１ｍｇの半透膜が提供されるまで１２”Ｆｒｅｕｄ Ｈｉ−コーティング機でコーティング溶液が噴霧された。

膜をコーティングした後、第１の硬質キャップ型放出制御剤形は、コーティングしたサブアッセンブリーを乾燥させ、そして各乾燥およびコーティングしたサブアッセンブリーに出口開口部を提供することにより完成させた。コーティングしたサブアッセンブリーはＢｌｕｅオーブン中で３０□Ｃにて一晩乾燥させ、ついで各乾燥サブアッセンブリーに直径約０．５ｍｍと測定される出口開口部が提供された。出口開口部は、孔あけの深さを制御しながら機械的ドリルを使用して薬剤層側に孔をあけることにより各剤形に形成された。

第１の硬質キャップ型放出制御剤形の放出速度プロファイルは、ＵＳＰＩＩパドル法を使用して２重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８（ｐＨ６．８）水溶液中で測定した。図１８に示すように、剤形に含まれる９０％の酢酸メゲストロールが約７時間にわたり実質的に一定速度で放出された。

本発明による第２の自己乳化型ナノ懸濁物は、実施例１に記載されている材料を使用して調製した。しかし第２の自己乳化型ナノ懸濁物は相対的に多い酢酸メゲストロールナノ粒子を含むように調製した。実施例１に記載した方法を使用して、第２の自己乳化型ナノ懸濁物は、１６重量％の酢酸メゲストロール粒子、４．２重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、３９．９重量％のカプリン酸および３９．９重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ２０ＥＬを含むように調製した。

本発明の硬質キャップ型放出制御剤形の第２のバッチは、第２の自己乳化型ナノ懸濁物を使用して調製した。第２の硬質キャップ型放出制御剤形を作成するために使用したカプセルは＃２硬質キャップであった。第２の硬質キャップ型放出制御剤形の浸透性組成物は、実施例１に記載したものと同じ浸透性造粒物およびバリア層材料を使用して製造したが、二層浸透性組成物に含まれる材料の重量は実施例１に記載した重量とは異なった。第２の硬質キャップ型放出制御剤形に含まれる二層浸透性組成物を提供するために、１８０ｍｇの浸透性造粒物および７０ｍｇのバリア層材料（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ）を２２７’凹型の平坦成形工具を使用して二層錠剤に圧縮した。１８０ｍｇの浸透性造粒物および７０ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲを錠剤化して二層浸透性組成物を形成した後、さらなる量のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲは、１３０ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲを同じ成形工具を使用してすでに存在する圧縮されたバリア材料上に圧縮することによりバリア層に加えた。さらなる量のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲは＃２カプセル本体に存在する空の空間を埋めるために役立つ。

第２の硬質キャップ型放出制御剤形を形成するために使用するカプセルの本体を分け、そして１２５ｍｇの第２の自己乳化型を各カプセルの本体に負荷した。第２の硬質キャップ型放出制御剤形に負荷された自己乳化型ナノ懸濁物は１６重量％の酢酸メゲストロールを含んだので、各々の完成した第２の硬質キャップ型放出制御剤形は約２０ｍｇ用量の酢酸メゲストロールを含んだ。いったんカプセル本体を所望の量の自己乳化型ナノ懸濁物で充填すれば、二層浸透性組成物をカプセル本体に配置してプレコーティングアッセンブリーを形成した。

第２の硬質キャップ型放出制御剤形のプレコーティングアッセンブリー上に含まれる速度制御膜は、９０％の酢酸セルロース３９８−１０および１０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８からなった。第２の硬質キャップ型放出制御剤形の半透膜を生成するために使用するコーティング溶液は、適当量の酢酸セルロース３９８−１０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８をアセトンに溶解して４重量％固体を含むコーティング溶液を提供することにより形成された。次いで第２の硬質キャップ型放出制御剤形の各コーティングサブアッセンブリーは、約４７ｍｇの重量の半透膜が提供されるまで１２”Ｆｒｅｕｄ Ｈｉコーティング機でコーティングした。第２の硬質キャップ型放出制御剤形を完成するために、次いでコーティングしたサブアッセンブリーを乾燥させ、そして実施例１に記載したように出口開口部を提供した。

次いで第２の硬質キャップ型放出制御剤形により提供される放出速度プロファイルは、実施例１に概説した方法に従い評価した。図１９を参照にして分かるように、剤形に含まれる９０％の酢酸メゲストロールが、約７時間にわたり実質的に一定速度で放出された。

ＡＩＦ中の生の酢酸メゲストロールおよびナノ粒子状酢酸メゲストロールの溶解度を、種々の濃度の例示的な自己乳化型担体の存在下で評価した。例示的な自己乳化型担体には、飽和脂肪酸および表面活性剤のブレンド（カプリン酸／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ；５０／５０、重量による）を含み、そして酢酸メゲストロールの溶解性は３７□Ｃで測定した。ＡＩＦ媒質の様々なサンプルは、種々の濃度（０．０、０．１、０．２、０．５、１．０重量／重量％）の自己乳化型担体を用いて調製した。酢酸メゲストロールは各ＡＩＦサンプルに過剰に加え、そして３７□Ｃで一晩、振盪した。振盪後、各ＡＩＦサンプルを遠心し、そして各ＡＩＦサンプルの上清をＵＶ分光計を用いて２９０ｎｍにてアッセイした。

評価の結果を図１６に提供する。図１６を参照にして分かるように、ナノ粒子状の酢酸メゲストロールの溶解度は生の酢酸メゲストロールの溶解度よりも大きく、そして酢酸メゲストロールの溶解度が上昇し、そして自己乳化型担体の濃度が上昇した。

例示的な自己乳化型担体により形成されたエマルジョン中に溶解された酢酸メゲストロールの安定性を評価した。自己乳化型担体は５０重量％のカプリン酸および５０重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ ５０／５０を含んだ。自己乳化型担体中およびエタノール中に酢酸メゲストロール溶液を調製し、そして各溶液の酢酸メゲストロール濃度は２０ｍｇ／ｇであった。溶液を調製した後、０．２ｇの各溶液を１０ｍｌのＡＩＦに加えた。混合物を水浴中で３７□Ｃにて振盪し、そして混合物サンプルを１５分、６０分および４時間の時間間隔で取った。これらのサンプルは０．２□ｍのフィルターを通して濾過した後に酢酸メゲストロール濃度について測定した。

図１７は評価の結果を具体的に説明する。図１７で示すように、自己乳化型担体中に溶解した酢酸メゲストロールを含有するＡＩＦでは酢酸メゲストロールの沈殿は認められなかった。対照的にエタノール溶液内に含まれる酢酸メゲストロールは、エタノール溶液をＡＩＦに導入してから最初の１５分以内に沈殿した。

数種の剤形により提供される酢酸メゲストロールの生物学的利用性を評価するために、５−アームＰＫ実験（ｆｉｖｅ−ａｒｍ ＰＫ ｓｔｕｄｙ）を行った。この実験は種々の剤形を３匹の絶食させた雑種犬に投与することを含んだ。この実験で投与される剤形は、実施例１（“４％ナノ懸濁物の硬質キャップ”）および実施例２（“１６％ナノ懸濁物の硬質キャップ”）に従い製造した放出制御剤形、市販されている２０ｍｇのＭｅｇａｃｅ□錠剤、酢酸メゲストロールの自己乳化型溶液を含有する硬質キャップ型放出制御剤形（“放出制御ＳＥＳ剤形”）および酢酸メゲストロールの自己乳化型溶液を含有する即時放出型の硬質キャップ（“ＩＲ ＳＥＳ剤形”）を含んだ。異なる剤形により送達される製剤を表２に記載する。

放出制御ＳＥＳ剤形は実施例１に記載した方法および材料を使用して調製したが、放出制御ＳＥＳ剤形に含まれる製剤は自己乳化型溶液であり懸濁物ではなかった。放出制御ＳＥＳ剤形に負荷される自己乳化型溶液は、重量で１．７７％の酢酸メゲストロールおよび０．８３％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８（４８．７％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび４８．７％のカプリン酸に溶解）を含んだ。自己乳化型溶液に含まれる化合物は、機械的撹拌機を使用して混合した。各放出制御ＳＥＳ剤形には５６５ｍｇの自己乳化型溶液が充填され、各放出制御ＳＥＳ剤形は１０ｍｇ用量の酢酸メゲストロールを提供した。図２に示すように、放出制御ＳＥＳ剤形は投与から約７時間で９０％の酢酸メゲストロールを送達した。

ＩＲ ＳＥＳ剤形は、＃０硬質を放出制御ＳＥＳ剤形で使用したものと同じ自己乳化型溶液で充填することにより簡単に調製した。各ＩＲ ＳＥＳ剤形に５６５ｍｇの自己乳化型溶液が負荷され、故に１０ｍｇ用量の酢酸メゲストロールが提供された。

剤形は経口胃管栄養法を使用して空腹状態の犬に投与された。同群の３匹の犬を実験を通して使用し、３匹の各犬にはそれぞれ異なる剤形が投与された。実験の各アームで、犬には２０ｍｇ用量の酢酸メゲストロールを与えた。２０ｍｇ用量を達成するために、これら各剤形はわずか１０ｍｇ用量の酢酸メゲストロールしか提供しないので、各犬には２つの制御放出ＳＥＳ剤形および２つのＩＲ ＳＥＳ剤形が投与された。血漿サンプルは各剤形を投与してから０、０．５、１、２、４、６、８および１０時間後に各犬から採取し、さらなる血漿サンプルは３種の放出制御剤形の投与から１２および２４時間後に各犬から採取した。各サンプル中の酢酸メゲストロールの血漿濃度は、最少検出限界が１ｎｇ／ｍｌのＬＣ／ＭＳ法を使用して評価した。ＬＣ／ＭＳ条件は表３に提供する。

ＡＵＣｉｎｆはＡＵＣｔおよびＡＵＣｔ−ｉｎｆを加えることにより算出し、ここでＡＵＣｔは最後のサンプル時点（ｔ）に対する台形積分により予想され、そしてＡＵＣｔ−ｉｎｆはｔから無限大の積分により予想される。

ここでＣｔ、Ｋおよびｔはそれぞれ最後のサンプリング時点ｔでの血漿サンプルの薬剤濃度、見かけ上の排除速度定数、および最後のサンプリング時間である。Ｋは最終期対時間での対数血漿濃度の直線回帰により予想される。平均の相対的ＢＡ％は以下のように算出した：

ここで

はそれぞれＳＥＦ剤形のＡＵＣおよびＭｅｇａｃｅ錠剤をＡＵＣである。

ＰＫ実験の結果を図２０に示す。この図から分かるように、４％ナノ懸濁物の硬質キャップおよび１６％ナノ懸濁物の硬質キャップの両方が、Ｍｅｇａｃｅ□２０ｍｇ錠剤に比べて酢酸メゲストロールの生物学的利用性に４倍より高い上昇を提供した。さらに、有意に上昇した薬剤負荷を提供すると同時に、４％ナノ懸濁物の硬質キャップおよび１６％ナノ懸濁物の硬質キャップは、放出制御ＳＥＳ剤形より提供されるものに匹敵する酢酸メゲストロールの生物学的利用性を提供した。

図１〜図８は本発明による例示的な放出制御型の軟質キャップ剤形の様々な図解による具体的説明を提供する。 ９Ａ〜９Ｄは、本発明による剤形に含まれる出口開口部で浸透性組成物の露出部分を密閉するためのプラグを形成する方法を具体的に説明する一連の図解的表示を提供する。 図１２〜図１４は、本発明による剤形に含まれる出口開口部の内面上にシールを形成する方法を具体的に説明する図解的表示を提供する。 本発明による例示的な硬質キャップ型の放出制御剤形の図解的な具体的説明を提供する。 本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に有用な種々の濃度の自己乳化型担体の存在下で、ＡＩＦ中の生の酢酸メゲストロールおよびナノ粒子状酢酸メゲストロールの溶解度を評価するために行った実験結果を具体的に説明するグラフを提供する。 本発明の自己乳化型ナノ懸濁物に有用な自己乳化型担体により形成されるエマルジョンに溶解された酢酸メゲストロールの安定性を評価するために行った実験結果を具体的に説明するグラフを提供する。 本発明の剤形により提供される酢酸メゲストロールの放出プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。 本発明による第２の剤形により提供される酢酸メゲストロールの放出プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。 本発明による２種類の剤形を含め、種々の剤形により提供される酢酸メゲストロールの生物学的利用性を評価するために行ったＰＫ実験の結果について記録するグラフおよび表を提供する。 表１は、飽和Ｃ６脂肪酸〜飽和Ｃ１８脂肪酸の範囲の飽和脂肪酸の物理的特性を提供する。 表２は、実施例５に記載するＰＫ実験で使用した種々の剤形により送達される製剤を記載する。 表３は、実施例５に記載するＰＫ実験の一部として酢酸メゲストロールの血漿濃度を評価するために使用した液体クロマトグラフィー／質量分析条件を詳述する。

Claims (40)

1. ナノ粒子形の疎水性薬剤；
   飽和脂肪酸を含んでなる油相；および
   表面活性剤を含んでなり、
   製剤が水性媒質に導入されると安定なエマルジョンを自動的に形成するように表面活性剤および飽和脂肪酸が選択され且つ組み合わせられている製剤。
2. 疎水性薬剤が生物薬剤分類制度に基づきクラスＩＩ薬剤に分類される薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
3. 疎水性薬剤が２５０ｍｌより高い用量／溶解度容量を現す、請求項１に記載の製剤。
4. 疎水性薬剤がすべての寸法において約１μｍよりも小さい疎水性薬剤の粒子を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
5. 疎水性薬剤がすべての寸法において約０．５μｍよりも小さい疎水性薬剤の粒子を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
6. 疎水性薬剤がすべての寸法において約０．２μｍよりも小さい疎水性薬剤の粒子を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
7. 疎水性薬剤が、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗菌・カビ剤、制酸薬、抗炎症物質、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬、向精神薬、抗新生物薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、鬱血除去薬、ビタミン、下痢止め用調製物、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、抗偏頭痛薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓症薬、鎮痛薬、解熱薬、神経節薬、中枢神経に作用する作用物質、高血糖症薬、低血糖症薬、甲状腺および抗甲状腺調製物、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満薬、同化促進薬、抗喘息薬、去痰薬、咳止め、粘液溶解剤および抗尿酸症薬からなる群から選択される薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
8. 疎水性薬剤が、貧溶解性のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、プロテオミメティクおよびペプチドミメティック物質からなる群から選択される薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
9. 脂肪酸が飽和Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
10. 脂肪酸が飽和Ｃ１０脂肪酸を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
11. 脂肪酸がカプリン酸を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
12. 脂肪酸が飽和Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸から選択される脂肪酸のブレンドを含んでなる、請求項１に記載の製剤。
13. 脂肪酸が製剤の１０重量％〜８０重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
14. 脂肪酸が製剤の３５重量％〜４５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
15. 疎水性薬剤が水中での薬剤の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい油相中での溶解度を示す薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
16. 疎水性薬剤が水中での薬剤の溶解度よりも少なくとも１００倍大きい油相中での溶解度を示す薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
17. 疎水性薬剤が水中での薬剤の溶解度よりも少なくとも５００倍大きい油相中での溶解度を示す薬剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
18. 疎水性薬剤が製剤の２重量％〜５０重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
19. 製剤が油相に溶解した第１の量の疎水性薬剤およびナノ粒子物質として懸濁した第２の量の疎水性薬剤を含んでなり、第１の量の疎水性薬剤および第２の量の疎水性薬剤が製剤の２重量％〜５０重量％を占める、請求項１に記載の製剤。
20. 疎水性薬剤が製剤の１０重量％〜約３０重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
21. 製剤が油相に溶解した第１の量の疎水性薬剤およびナノ粒子物質として懸濁した第２の量の疎水性薬剤を含んでなり、第１の量の疎水性薬剤および第２の量の疎水性薬剤が製剤の１０重量％〜３０重量％を占める、請求項１に記載の製剤。
22. 表面活性剤が非イオン性表面活性剤を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
23. 表面活性剤が非イオン性表面活性剤を含んでなり、そして製剤の５重量％〜９０重量％を占める請求項１に記載の製剤。
24. 表面活性剤が非イオン性表面活性剤を含んでなり、そして製剤の２５重量％〜４５重量％を占める請求項１に記載の製剤。
25. 表面活性剤が水素添加植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体およびプルロニック表面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
26. 表面活性剤が、９モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、１５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、２５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、３５モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、４０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ヒマシ油、５２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシレン化ヒマシ油、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、４モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタントリステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ソルビタントリオレート、８モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、５０モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化ステアリルアルコール、および２モルのエチレンオキシドを含んでなるポリオキシエチレン化オレイルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
27. 表面活性剤が、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５０（商標）、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−３５（商標）、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−４０（商標）、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０（商標）、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ（商標）、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４０（商標）、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ６０（商標）、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４１０（商標）、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＲＨ４５５（商標）およびＣＲＥＭＡＰＨＯＲＥ ＥＬ（商標）、ＴＷＥＥＮ ２０（商標）、ＴＷＥＥＮ２１（商標）、ＴＷＥＥＮ４０（商標）、ＴＷＥＥＮ６０（商標）、ＴＷＥＥＮ８０（商標）、ＴＷＥＥＮ８１（商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
28. 表面活性剤が、水性媒質に導入されると製剤に安定なマイクロエマルジョンの自動的形成を引き起こすめに十分な量で製剤中に含まれる、請求項１に記載の製剤。
29. 疎水性薬剤のナノ懸濁物から形成された製剤であって、製剤が：
    ナノ粒子形の疎水性薬剤物質：
    飽和Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸を含んでなる油相、ここで疎水性薬剤物質は水中での疎水性薬剤物質の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい油相中での溶解度を示し；および
    非イオン性表面活性剤、ここで非イオン性表面活性剤および油相は、製剤が水性媒質に導入されると安定なエマルジョンを自動的に形成するように選択され且つ組み合わせられている、
    を含んでなる上記製剤。
30. 疎水性薬剤が生物薬剤分類制度に基づきクラスＩＩ薬剤に分類される薬剤を含んでなり、薬剤が２５０ｍｌより高い用量／溶解度容量を現す、請求項２９に記載の製剤。
31. 疎水性薬剤が、すべての寸法において約１μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質、すべての寸法において約０．５μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質、およびすべての寸法において約０．２μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質からなる群から選択される、請求項３０に記載の製剤。
32. 脂肪酸が製剤の３５重量％〜４５重量％を構成し、そして非イオン性表面活性剤が製剤の２５重量％〜４５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
33. 製剤が油相に溶解した第１の量の疎水性薬剤およびナノ粒子物質として懸濁した第２の量の疎水性薬剤を含んでなり、第１の量の疎水性薬剤および第２の量の疎水性薬剤が製剤の１０重量％〜４０重量％を占める、請求項３２に記載の製剤。
34. 表面活性剤が、水性媒質に導入されると製剤に安定なマイクロエマルジョンの自動的形成を引き起こすめに十分な量で製剤中に含まれる、請求項２９に記載の製剤。
35. 疎水性薬剤のナノ懸濁物から形成された製剤であって、製剤が：
    ナノ粒子形の疎水性薬剤物質、ここで疎水性薬剤物質は２５０ｍｌより高い用量／溶解度容量を示す薬剤を含んでなり、そしてすべての寸法において約１μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質、すべての寸法において約０．５μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質、およびすべての寸法において約０．２μｍよりも小さい平均粒子サイズを示す疎水性薬剤物質からなる群から選択され：
    飽和Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸を含んでなる油相、ここで疎水性薬剤物質は水中での疎水性薬剤物質の溶解度よりも少なくとも１００倍大きい油相中での溶解度を示し；および
    非イオン性表面活性剤、ここで非イオン性表面活性剤および油相は、製剤が水性媒質に導入されると安定なマイクロエマルジョンを自動的に形成するように選択され、そして合わせられている、
    を含んでなる上記製剤。
36. 脂肪酸が製剤の３５重量％〜４５重量％を構成し、そして非イオン性表面活性剤が製剤の２５重量％〜４５重量％を構成する、請求項３５に記載の製剤。
37. 製剤が油相に溶解した第１の量の疎水性薬剤およびナノ粒子物質として懸濁した第２の量の疎水性薬剤を含んでなり、第１の量の疎水性薬剤および第２の量の疎水性薬剤が製剤の１０重量％〜４０重量％を占める、請求項３６に記載の製剤。
38. 放出制御剤形から送達される時に、錠剤型の薬剤の即時放出製剤と比べて、疎水性薬剤の生物学的利用性の少なくとも４倍の増加をもたらすように、疎水性薬剤、油相および表面活性剤が選択され且つ組み合わせられる、請求項１に記載の製剤。
39. 放出制御剤形から送達される時に、錠剤型の薬剤の即時放出製剤と比べて、疎水性薬剤の生物学的利用性の少なくとも４倍の増加をもたらすように、疎水性薬剤、油相および表面活性剤が選択され且つ組み合わせられる、請求項２９に記載の製剤。
40. 放出制御剤形から送達される時に、錠剤型の薬剤の即時放出製剤と比べて、疎水性薬剤の生物学的利用性の少なくとも４倍の増加をもたらすように、疎水性薬剤、油相および表面活性剤が選択され且つ組み合わせられる、請求項３５に記載の製剤。

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