JP4761093B2 - オメガ−3脂肪酸油を含む医薬組成物 - Google Patents
オメガ−3脂肪酸油を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4761093B2 JP4761093B2 JP2000523987A JP2000523987A JP4761093B2 JP 4761093 B2 JP4761093 B2 JP 4761093B2 JP 2000523987 A JP2000523987 A JP 2000523987A JP 2000523987 A JP2000523987 A JP 2000523987A JP 4761093 B2 JP4761093 B2 JP 4761093B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- omega
- fatty acid
- oil
- acid oil
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【技術分野】
本発明は、オメガ−3脂肪酸油および治療物質を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、オメガ−3脂肪酸油並びに、例えばシクロスポリンなどの水に溶けにくい治療物質を含む、自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮製剤、またはマイクロエマルションおよびエマルションの投与、特に経口投与に関する。好ましくは、オメガ−3脂肪酸油および治療物質は、相加または相乗治療効果を奏効するか、またはオメガ−3脂肪酸油は治療物質の有害な副作用を調停する。
【0002】
【発明の背景】
オメガ−3脂肪酸油は、自己免疫性および炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置;免疫抑制処置;正常ヒトおよび心臓移植患者の高血圧予防;冠動脈性心疾患;高脂血症;高トリグリセリド血症;腎機能改善および腎毒性減少を含む、多くの治療利点に使用できる特性を有する。
【0003】
米国特許第4,678,808号は、自己免疫症候群、急性および慢性炎症性疾患、アテローム動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、深在静脈血栓症、手術、高脂血症状態、高血圧、血小板応答性増強、血管病変および閉塞、血管痙攣および糖尿病を含む、アラキドン酸代謝物に関連した障害の処置のためのこれらの油の使用を記載する。
【0004】
米国特許第5,225,441号(これは、歯肉炎および歯周炎処置用の組成物を記載する)によると、オメガ−3多不飽和脂肪酸は、アラキドン酸カスケードの基質であるオメガ−6多不飽和脂肪酸と競合し、よって、プロスタグランジンおよびロイコトリエン(両方共、炎症および免疫応答の強力なメディエーターである)の合成を変化させることができる。
【0005】
オメガ−3脂肪酸油の他の使用は、米国特許第5,034,415号(糖尿病)、米国特許第4,843,095号(リウマチ性関節炎)、日本特許第2253629号(抗癌)、米国特許第4,879,312号(血管新生増強)、日本特許第1290625号(脳機能の改善)、欧州特許第378,824号(抗悪液質、コレステロールおよびトリグリセリドレベル減少、血小板凝集阻止、結腸腺癌増殖阻止)、米国特許第5,457,130号(癌悪液質、悪性腫瘍、脂肪組織の異常cAMPレベル、脂肪分解活性阻止)および米国特許第5,436,269号(肝炎)に記載されている。
【0006】
シクロスポリンは、オメガ−3脂肪酸油に可溶であり、かつオメガ−3脂肪酸油と相加または相乗治療効果を奏効できる薬物のクラスの例である。あるいは、オメガ−3脂肪酸油は、シクロスポリンAなどのシクロスポリンの腎毒性といった有害な副作用を調停する。
【0007】
シクロスポリンA(CyA)は、真菌Tolypoclodium inflatum Gamsから単離でき、最も顕著にはTヘルパーリンパ球における、インターロイキン−2および数個の他のサイトカインの転写を、カルシウム依存的、特異的および可逆的に阻止する親油性環状ウンデカペプチドである。
【0008】
その免疫抑制特性のために、移植拒絶(例えば、心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者などにおける同種または異種移植片拒絶)および様々な自己免疫および炎症性疾患の予防および処置の第一線療法として広く使用されている。
【0009】
CyAは、多剤耐性症候群の処置に、例えば、化学療法を受けている患者にまたは器官移植後に使用する。標準的な処置に難治性の重度の疾患をもつ患者において;CyAは、急性眼ベーチェット症候群;内因性ブドウ膜炎;乾癬;アトピー性皮膚炎;関節炎、特にリウマチ性関節炎;活動性クローン病およびネフローゼ症候群に有効な療法である。
【0010】
他の症状は、慢性進行性関節炎、変形性関節炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血および突発性血小板減少症を含む自己免疫血液障害、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョン症候群、突発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、内分泌眼科学、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚炎、喘息、腫瘍、過増殖皮膚障害および真菌感染を含む。
【0011】
この薬物はまた、骨髄移植の不適当な中程度または重度の再生不良性貧血の患者および原発性胆汁性肝硬変の患者の処置に使用されてきた。CyAは、難治性壊疽性膿皮症、多発性筋炎/皮膚筋炎または重度の副腎皮質ステロイド依存性喘息の患者に有効であり得る。CyAは、正確な機構は依然として明らかでないが、T細胞増殖に対して非常に特異的な効果を及ぼすことが知られている。シクロスポリンAの多くの非免疫抑制類似体が、抵抗修飾活性を有することが示され、親化合物よりも強力なものもある。
【0012】
腎毒性、肝毒性、高血圧、頭痛、多毛症、歯肉過形成、神経学的および胃腸効果、血小板減少症および微小血管性溶血性貧血、高カリウム血症および高尿酸血症および皮膚およびリンパ増殖性悪性病変の発達は、シクロスポリンレシピエントに最も頻繁に起こる有害な事象である。
【0013】
CyAおよび魚油は、様々な臨床試験で器官移植患者に併用投与されてきた。例えば、Andreassenら(JAAC、29(6):1324−31(1997))は、シクロスポリンAおよび4gの魚油を投与した心臓移植患者における効果的な高血圧予防を報告した。シクロスポリンAで処置し、魚油を投与した腎移植レシピエントは、拒絶発症後に腎機能が改善した(Transplantation、54:257(1992))。米国特許第5,118,493号は、CyAをオメガ−3脂肪酸油と共に投与すると、シクロスポリンの腎毒性効果を調停することを記載する。
【0014】
親油性薬物とある油の混合物、例えば、シクロスポリンと、植物油または他の脂質性基質、界面活性剤、溶媒および他の賦形剤などは、水性媒体と混合した場合に、平均粒子サイズの非常に小さい(例えば<200nm)分散を自発的に生じることが知られている。これらの分散液は、マイクロエマルションとして知られ、マイクロエマルションを生成する油性混合物は、一般的にマイクロエマルション前濃縮物と称される。経口送達時に、マイクロエマルション前濃縮物は、胃および他の生理学的液体により、粒子サイズの非常に小さい同様な分散を生じると考えられている。
【0015】
シクロスポリンは、高度に親油性であり、水に溶けにくく、それ故、臨床使用にはオリーブ油または落花生油溶液として供給されてきた。しかし、かかる油性溶液のシクロスポリンのバイオアベイラビリティーは非常に低く、被検者間での変動が大きく、報告された全身性アベイラビリティーの範囲は、4−25%である(Takada,Kら、J.Pharmacobio−Dyn.、11:80−7(1988))。シクロスポリンのバイオアベイラビリティーは、食物、胆汁および他の相互作用因子に依存すると報告されている(Clin.Pharmacokinetics、24:472−95(1993))。
【0016】
経口投与用の広く使用されているCyAの市販製剤であるサンドイミュン(SANDIMMUNE)(登録商標)は、いくつかの他の不活性な賦形剤を含むシクロスポリンAの植物油誘導体中溶液である。
【0017】
CyAのバイオアベイラビリティーにおいて、非常に高い患者間および患者内および食物依存性変動が、この製剤で観察された。市販のマイクロエマルション前濃縮製剤であるネオラール(NEORAL)(登録商標)は、CyAアベイラビリティーが高く、患者間および患者内の変動が低いと主張されてきた。しかし、ネオラール(登録商標)に切り替えたときに、有害な薬物反応の危険性が指摘されている(例えば、Drug Saf、16:366−73(1996);Lancet、348:205(1996)参照)。
【0018】
シクロスポリンなどの水に溶けにくい薬物化合物の溶解度および経口アベイラビリティーを増強するための、軟ゲル製剤を含む、多くのマイクロエマルション前濃縮製剤が知られている。典型的には、これらの製剤は、活性物質、油成分、製剤を乳化する界面活性剤、および活性物質を可溶化する親水性溶媒/共界面活性剤系を含む。典型的な溶媒/共界面活性剤系は、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレンカルボネート、ジメチルイソソルビド、トランスクトールおよび/またはグリコフロールを含む。
【0019】
これらの製剤の欠点は、揮発性親水性溶媒または共溶媒の移動により引き起こされる安定性または沈殿問題(例えば、エタノールは、通常の貯蔵温度で、ゼラチン殻を透過する)、吸湿性溶媒または共界面活性剤により引き起こされる安定性または沈殿問題(例えば、プロピレングリコール、トランスクトール、グリコフロール)、およびある溶媒または共界面活性剤の添加により引き起こされる毒性問題(例えば、ジメチルイソソルビド)を含む。
【0020】
典型的には、従来のマイクロエマルションの油成分は、植物油由来の脂肪酸モノ、ジまたはトリグリセリド;中鎖トリグリセリドおよび/またはモノまたはジグリセリド;グリセリドと多糖化グリセリドの混合物;トコール、トコフェロール、および/またはトコトリエノール;または疎水性アルコールからなる。
【0021】
米国特許第5,603,951号は、活性成分としてシクロスポリン、必要な共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、界面活性剤、および油(魚油であり得る)を含み、これらの成分は、1:1−5:2−10:1−5の比で存在する、マイクロエマルション濃縮物を記載する。
【0022】
’951号の特許の発明者は、エタノール、トランスクトール、またはグリコフロールなどの前の溶媒/共界面活性剤系で上記した欠点に対処するために、ジメチルイソソルビド(これは登録商標アルラソーブ(ARLASOVE)(登録商標)で入手可能な溶媒である)を製剤に添加した。’951号の前濃縮物は、シクロスポリンを、約60℃の温度でジメチルイソソルビドに溶かし、次いで、油成分および界面活性剤を添加することにより形成される。
【0023】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、治療物質のバイオアベイラビリティーの患者間および患者内または食物変動を最小限としつつ、水に溶けにくい治療物質のバイオアベイラビリティーを増強できるオメガ−3脂肪酸油を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および/またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【0024】
さらなる目的は、従来の製剤と比較して治療物質投薬再現性が向上した、自己乳化前濃縮物または対応するマイクロエマルションおよびエマルションを提供することである。
【0025】
追加の目的は、オメガ−3脂肪酸油および治療物質の両方のバイオアベイラビリティーおよび投薬再現性が高い、オメガ−3脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、自己乳化前濃縮物または対応するマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【0026】
本発明の追加の目的は、オメガ−3脂肪酸油および治療物質が相加または相乗治療効果を奏効するか、またはオメガ−3脂肪酸油が治療物質の有害な副作用を調停する、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および/またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【0027】
本発明のさらなる目的は、水に溶けにくい治療物質が、オメガ−3脂肪酸油に実質的に可溶であり、従って、かなりの量の親水性溶媒系の必要性がなくなるか、または劇的に減少する、安定な自己乳化前濃縮物および/またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【0028】
本発明のさらなる目的は、経口投与用の軟または硬カプセルへの製剤化に適している、オメガ−3脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および/またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【0029】
本発明のさらに別の目的は、比較的高治療量のオメガ−3脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質の両方を有する、オメガ−3脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮軟または硬カプセル製剤を提供することである。
【0030】
【発明の概要】
驚くべきことに、水に溶けにくい薬物を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物は、オメガ−3脂肪酸油を使用して形成でき、水に溶けにくい薬物を実質的に可溶化できることが判明した。オメガ−3脂肪酸油の溶解特性により、かなりの量の親水性溶媒/共溶媒系の必要がなくなるかまたは劇的に減少し、また、親水性溶媒/共溶媒系が実質的に含まれないが、またはほんの少量の親水性溶媒/共溶媒系を含む、前濃縮物の形成が可能となる。
【0031】
また、水に溶けにくい薬物の溶解度は、オメガ−3脂肪酸油の混合物を含む油で増強し、従って、比較的大量の水に溶けにくい薬物を含む前濃縮物の形成が可能となることが判明した。本発明に記載の自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮物は、前濃縮物を水性媒体で希釈した場合、少なくとも1つの界面活性剤を含む界面活性剤系により自己乳化できる、オメガ−3脂肪酸油に実質的に可溶した、水に溶けにくい治療物質の形をとる。
【0032】
従って、本発明は、(a)医薬有効量のオメガ−3脂肪酸油;
(b)水に溶けにくい治療物質はオメガ−3脂肪酸油に実質的に可溶である、水に溶けにくい治療物質の治療有効量;および
(c)少なくとも1つの界面活性剤を含む界面活性剤系;
を含み、組成物は親水性溶媒系を少量含むか、または実質的に含まない、哺乳動物への投与に、特にヒトへの経口投与に適し、水性溶液で希釈した場合に水中油滴型のマイクロエマルションまたはエマルションを形成できる、自己乳化前濃縮医薬組成物を提供する。本発明はまた、自己乳化前濃縮物を水性溶液で希釈することにより形成されるマイクロエマルションまたはエマルションを提供する。
【0033】
親水性溶媒系を実質的に含まないか、またはほんの少量を含む本発明に記載の組成物は、上記した従来技術系の欠点を回避する。
【0034】
オメガ−3脂肪酸油に実質的に可溶である治療物質は、オメガ−3脂肪酸油と有利には共投与し、例えば、より高いバイオアベイラビリティーまたは治療物質のバイオアベイラビリティーのより少ない変動、オメガ−3脂肪酸油との相加的治療効果、オメガ−3脂肪酸油との相乗的治療効果、または治療物質の少なくとも1つの副作用の減少が達成される。
【0035】
従って、本発明はまた、治療有効量の治療物質を必要とするヒトに、本発明の自己乳化前濃縮物またはマイクロエマルション/エマルションを投与することにより、水に溶けにくい治療物質の治療有効量を減少させる方法を包含する。さらに、本発明は、治療有効量の治療物質を必要とするヒトに、本発明の自己乳化前濃縮物またはマイクロエマルション/エマルションを投与することにより、水に溶けにくい治療物質の副作用を減少させる方法を包含する。
【0036】
好ましい治療物質は、シクロスポリン、特にシクロスポリンAである。好ましいオメガ−3脂肪酸油は、オメガ−3遊離脂肪酸、オメガ3脂肪酸トリグリセリドおよびオメガ−3脂肪酸エチルエステル、例えばEPA、DHA、EPAのトリグリセリド、DHAのトリグリセリド、EPAのエチルエステル、DHAのエチルエステルおよびその混合物を含む。
【0037】
高濃度のオメガ−3脂肪酸油を含む油、例えば魚油またはその混合物は、本発明に記載の自己乳化前濃縮物、マイクロエマルションまたはエマルションの形成に特に有用である。好ましくは、最少容量の医薬有効量のオメガ−3脂肪酸油を得るために、油は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%のオメガ−3脂肪酸油を含む魚油である。オメガ−3脂肪酸油を含む油または油の混合物中での治療物質の溶解度のために、治療有効量の治療物質および治療物質との有利な共投与を達成するために必要なオメガ−3脂肪酸油量の両方を含む、自己乳化前濃縮物、マイクロエマルションまたはエマルション組成物は、最小限の賦形剤を添加して製剤化できる。
【0038】
本明細書に使用した「オメガ−3脂肪酸油」なる語は、天然または合成オメガ−3脂肪酸、および医薬的に許容されるそのエステル、誘導体、前駆体または塩およびその混合物を意味する。
【0039】
オメガ−3脂肪酸油の例は、オメガ−3多不飽和長鎖脂肪酸、例えばエイコサペンタ−5,8,11,14,17−エン酸(以後「EPA」)、ドコサヘキサ−4,7,10,13,16,19−エン酸(以後「DHA」)、およびα−リノレン酸;オメガ−3脂肪酸とグリセロールとのエステル、例えばモノ、ジおよびトリグリセリド;オメガ−3脂肪酸と一級アルコールのエステル、例えば脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステル;オメガ−3脂肪酸油の前駆体、例えばEPAおよびDHA前駆体α−リノレン酸;および多糖化誘導体またはポリオキシエチレン誘導体などの誘導体を含むがこれに限定されない。
【0040】
好ましいオメガ−3脂肪酸油は、EPAまたはDHA、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物である。オメガ−3脂肪酸またはそのエステル、誘導体、前駆体、塩およびその混合物は、純粋な形で、または魚油(fish oil)(別様に魚油(marine oil)としても知られる)、好ましくは高度に精製された魚油濃縮物、または紫蘇油または海微細藻類油などの油の成分として使用できる。
【0041】
適切な魚油は、例えば、ピルチャード油、メンハーデン油、ペルー魚油、イワシ油、サケ油、ニシン油、およびサバ油などの冷水魚からかなりの量で回収される種類のものである。好ましくは、魚油は、高いオメガ−3脂肪酸油含量、例えば50%またはそれ以上、より好ましくは、70%またはそれ以上、最も好ましくは80%またはそれ以上を有する。
【0042】
適切なオメガ−3脂肪酸油の例は、クロダ・オレオケミカルズ(英国)から入手できる以下の油:インクロメガTG3525(EPA:DHA比35:25;トリグリセリド)、インクロメガE5015(EPA:DHA比50:15;エチルエステル)、およびプロノバ・バイオケア(サンネヨフル、ノルウェー)から入手できる以下の油:EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EEおよびEPAX7010EEを含む(さらなる詳細は本明細書の表1に列挙)。
【0043】
好ましい混合物は、脂肪酸エチルエステルと脂肪酸;脂肪酸エチルエステルと脂肪酸トリグリセリド;脂肪酸と脂肪酸トリグリセリド;並びに脂肪酸エステル、脂肪酸トリグリセリドおよび脂肪酸の混合物、例えば、K85EEおよびEPAX6000FA;EPAX5000TGおよびEPAX6000FA;K85EEおよびEPAX5000TG;並びにK85EE、EPAX6000FAおよびEPAX5000TGを含む混合物を含む。
【0044】
本明細書で使用した「治療物質」なる語は、哺乳動物、特にヒトに、オメガ−3脂肪酸油と有利に共投与できる、水に溶けにくい薬物または水に溶けにくい薬物の混合物を意味する。「水に溶けにくい薬物」とは、水に対して不溶性である、即ち、20℃で水1000部あたり約5部未満の水溶度を有する薬物を意味する。
【0045】
有利な共投与の例は、治療物質ないしオメガ−3脂肪酸油に少なくとも1つの相乗的治療効果または少なくとも1つの相加的治療効果が得られる共投与;オメガ−3脂肪酸油が治療物質の少なくとも1つの有害な副作用を調停する共投与、およびオメガ−3脂肪酸油が、治療物質を可溶化して、より高いバイオアベイラビリティーおよび/または治療物質のバイオアベイラビリティーの変動の減少が可能となる共投与を含む。
【0046】
例えば、他の有利な共投与効果に加えて、オメガ−3脂肪酸油は、共投与した場合にシクロスポリンの腎毒性を減少させ、より高いレベルでのシクロスポリン処置が可能となり、一定量のシクロスポリンでより高い臨床応答を得ることができる。
【0047】
治療物質の例は、腎毒性薬物、例えばシクロスポリンおよびアムホテリシンB;心臓毒性薬物、例えばアムホテリシンBおよびFK506;免疫抑制効果をもつ薬物または抗炎症薬物、例えば、リウマチ、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または多発性硬化症を含む脱髄疾患;抗腫瘍薬、例えばメルファラン、クロルメチン、エキストラムスチンホスフェート、ウラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、トリホスファミド、ストレプトゾトシン、ミトブロニトール、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、テガフール、ヨードキシド、タキソール、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アムホテリシン;高脂血症または高コレステロール薬、例えばフェノフィブラート;双極性疾患薬;脂質および/またはトリグリセリドレベルを増加させる薬物;およびアルツハイマー疾患処置用薬物を含む。
【0048】
治療物質は、鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗真菌薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗高血圧薬、抗痛風薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬、抗原虫薬、不安寛解薬、甲状腺、抗甲状腺、抗ウイルス薬、食欲減退薬、ビスホスホネート、心臓変力薬、心血管薬、コルチコステロイド、利尿薬、ドパミン作用薬、胃腸薬、止血薬、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、催眠薬、免疫抑制薬、腎臓保護薬、脂質調節薬、筋肉弛緩薬、神経遮断薬、神経向性薬、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト、副交感神経刺激薬、プロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経刺激薬、血管拡張薬およびキサンチンを含むがこれに限定されない、様々な既知のクラスの薬物から選択できる。治療物質は、オメガ−3脂肪酸油と有利には共投与できる、水に溶けにくい薬物の混合物を含み得る。
【0049】
本明細書で使用した「医薬的に有効な量のオメガ−3脂肪酸油」なる語は、1)治療に有効な単位投薬量の水に溶けにくい治療物質を可溶化する;2)水に溶けにくい治療物質との組合せで相加的治療効果を奏効する;3)水に溶けにくい治療物質との組合せで相乗的治療効果を奏効する;または4)治療物質の少なくとも1つの有害な副作用を調停する、例えば減少させる有効量を意味する。
【0050】
典型的には、自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物および/またはマイクロエマルションまたはエマルションの単位投薬量中のオメガ−3脂肪酸油の量は、オメガ−3脂肪酸油の1日量が、ヒトにおいて1日あたり約1.0g−約6.0g、好ましくは約2.0g−約5.0g、最も好ましくは1日あたり約2.5g−約4.0gとなるように調整できる。
【0051】
あるいは、典型的なオメガ−3脂肪酸油の典型的な投薬量は、約14−86mg/kg/日の範囲であり;魚油の典型的な投薬量は、等量のオメガ−3脂肪酸油を含む。好ましくは、オメガ−3脂肪酸油を含む油の単位投薬量は、マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物の約5%−70%の範囲である。
【0052】
本明細書で使用した「界面活性剤」は、約20以下のHLBを有する非イオン性またはイオン性界面活性剤を意味する。適切な界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコール化天然または硬化植物油;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル;天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物;および脂肪アルコールエトキシレートを含むがこれに限定されない。
【0053】
適切な界面活性剤の例は、クレモホア−RH40、クレモホア−RH60、クレモホア−EL、Tween−20、Tween−40、Tween−60、Tween−65、Tween−80、Tween−85、ラブラソール、ニッコール(Nikkol)HCO−50、ニッコールHCO−40、ニッコールHCO−60、ブリジ(Brij)30、ゲルシア(Gelucire)44/14、ジセロックス(Gycerox)767、イムウィター(Imwitor)742、イムウィター308、イムウィター375、ラブラファック・リポフィル(Labrafac Lipophile)、ラブラファックCM10、タガット(Tagat)TO、ミルジ(Myrj)52、ミバセット(Myvacet)9−45、およびビタミンE−TPGSを含む。
【0054】
本明細書で使用した、オメガ−3脂肪酸油中での水に溶けにくい治療物質の溶解性に関する「実質的に可溶」なる語は、水に溶けにくい治療物質は、オメガ−3脂肪酸油に可溶であるか、または20℃でオメガ−3脂肪酸油の100部重量あたり1部以上の溶解度を有することを意味する。
【0055】
本明細書で使用した「親水性溶媒系」なる語は、水に溶けにくい治療物質に関する(オメガ−3脂肪酸油以外の)溶媒または共溶媒および/または約20より大きいHLBを有する共界面活性剤を含む系を意味する。親水性溶媒系成分の例は、エタノール、アルキレングリコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、グリコフロール、トランスクトール、ジメチルイソソルビドおよびその混合物を含む。好ましい親水性溶媒系成分は、1,2−プロピレングリコール、エタノール、並びに平均分子量が1000未満であるかそれに等しいポリエチレングリコールの、個々またはこれらの組合せである。
【0056】
より好ましい親水性溶媒系成分は、1,2−プロピレングリコールおよびエタノールの、個々またはこれらの組合せである。本明細書で親水性溶媒系に関して使用した「少量」なる語は、前濃縮物に存在する成分の約10重量%未満の量、好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは製剤に存在する治療物質の量より少ない量を意味する。
【0057】
本発明に記載の自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮物およびマイクロエマルションおよびエマルション製剤は、前濃縮物の寿命または安定性を増加させるために、少量の親水性溶媒系を任意選択で含み得る。
【0058】
他の添加剤、例えば抗酸化剤または保存剤も存在し得る。例は、トコフェロール、トコフェロール賦形剤、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはUSP XXII医薬成分に記載の他の抗酸化剤および保存剤を含む。
【0059】
本発明の自己乳化前濃縮物およびマイクロエマルションおよびエマルションは、経口投与用に適応できる。前濃縮物の好ましい経口投薬形は、硬および軟ゲルカプセルを含む。前以て形成したマイクロエマルションおよびエマルションが、マイクロエマルションまたはエマルションの好ましい経口投与形である。本発明に記載の製剤はまた、局所投与または非経口投与、例えば静脈内または腹膜内投与を含む、他の投与経路でも投与できる。
【0060】
実施例1−周囲温度での魚油中シクロスポリンの溶解度
シクロスポリンA(CyA)の周囲温度での溶解度を、遊離酸である多不飽和オメガ−3脂肪酸油(EPAX6000FA)、オメガ−3脂肪酸グリセリド(EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、およびK85TG)、オメガ−3脂肪酸エチルエステル(K85EE、EPAX7010EE、およびK80EE)、並びに遊離脂肪酸とエチルエステルの混合物(EPAX6000FA/K85EE)(プロノバ・バイオケア、サンネフヨル、ノルウェー)を含む魚油について周囲温度で決定した。K85TGは、K85EEとグリセロールとのエステル交換反応により、生成するブレンド:K85モノグリセリド:5−15%;K85ジグリセリド:20−30%;K85トリグリセリド:50−70%およびK85EE残余物:<5%が与えられる、混合グリセリド形である。これらのオメガ−3脂肪酸油およびCyA溶解度に関するさらなる詳細は、表1に示す。
【0061】
様々な油中でのCyAの溶解度は、可変であることが判明した。K85EEとEPAX6000FAのブレンドにより、オメガ−3脂肪酸油自体と比較してCyAの可溶化力は大きく増加した。さらに、このCyAのK85EEおよびEPAX6000の混合物中溶液は、例えば2−8℃および約40℃などの低および高温で透明な溶液形のままであった。24時間以上約−20℃に冷却しても、沈殿または結晶化は全く生じなかった。従って、これらの初期の発見は、この魚油ブレンドと共に作成したCyAマイクロエマルション前濃縮物は、広範な温度範囲にわたり非常に良好な熱的安定性を有するであろうことを示唆する。
【0062】
【表1】
【0063】
様々な油中でのCyAの溶解度は、可変であることが判明した。K85EEとEPAX6000FAのブレンドにより、オメガ−3脂肪酸油自体と比較してCyAの可溶化力は大きく増加した。さらに、このCyAのK85EEおよびEPAX6000の混合物中溶液は、例えば2−8℃および約40℃などの低および高温度で透明な溶液形のままであった。24時間以上約−20℃に冷却しても、沈殿または結晶化は全く生じなかった。従って、これらの初期の発見は、この魚油ブレンドと共に作成したCyAマイクロエマルション前濃縮物は、広範な温度範囲にわたり非常に良好な熱的安定性を有するであろうことを示唆する。
【0064】
実施例2−マイクロエマルション/エマルション前濃縮物の調製
前濃縮製剤を作成するために、水に溶けにくい治療物質およびオメガ−3脂肪酸油を含む油成分を含む溶液を、小増加分の治療物質を加え、撹拌することにより、適当な割合で調製した。界面活性剤系は、決定した比で選択した界面活性剤を別々に混合することにより調製した。次いで、油成分/治療物質溶液は、界面活性剤系溶液と合わせ、均一となるまで30−40℃に加熱しながら、または加熱せずに、約5分間撹拌して前濃縮物を形成した。
【0065】
別法として、本発明に記載の製剤は、一定量の治療物質、一定量の油成分および一定量の界面活性剤系を、均一な溶液が形成されるまで、単に合わせることにより調製した。
【0066】
別法として、治療物質を、油成分と界面活性剤系の混合物に加えて均一な溶液が形成されるまで撹拌することができる。水性系との接触時の前濃縮物の動向を試験するため、前濃縮物を、水で例えば1:1、1:10、1:20、1:50または1:100v/v希釈などに希釈し、胃での状態を模擬した。
【0067】
下記の実施例で示されるように、様々な界面活性剤系を、様々な成分比で様々なオメガ−3脂肪酸油と合わせ、得られた溶液を、1:20に希釈し、適切なマイクロエマルションおよびエマルション前濃縮製剤を提供する成分比を決定した。得られた溶液の透明度は、以下のように分類した:C1は透明溶液を表し;C2は半透明溶液を表し;C3は僅かに不透明な溶液を表し;C4は乳白色溶液を表す。
【0068】
一般に、自己乳化マイクロエマルション系は、C1−C2溶液に相当し、自己乳化エマルション系はC3−C4溶液に相当する。特定のオメガ−3脂肪酸油/界面活性剤系における様々な透明度領域を描く偽三相図により、マイクロエマルション前濃縮物またはエマルション前濃縮物製剤の形成に必要な適当な成分比を可視化できる。
【0069】
実施例3−K85EE/クレモホアRH40/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油K85EE並びにラブラソールおよびクレモホアRH40を含む界面活性剤系について、全3つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表2は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値を図に示し、一方、表3は、溶液1mlあたり25、50、100および150mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、40−45%K85EEあたりである。
【0070】
【表2】
【0071】
【表3】
【0072】
実施例4−K85EE/Tween80/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油K85EE並びにラブラソールおよびTween80を含む界面活性剤系について、全3つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表4は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値を図に示し、一方、表5は、溶液1mlあたり25および50mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。
【0073】
【表4】
【0074】
【表5】
【0075】
実施例3のK85EE/クレモホアRH40/ラブラソール系と実施例4のK85EE/Tween80/ラブラソール系の比較により、プラセボ系は類似しているが、シクロスポリンを系に加えると、K85EE/クレモホアRH40/ラブラソール系は、偽三相図上にプロットした場合により広いマイクロエマルション領域を提供することが示される。
【0076】
実施例5−K85EE/クレモホアRH40/Tween80/ラブラソール サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油K85EE並びにラブラソール、Tween80およびクレモホアRH40(クレモホアRH40とTween80の比を2:1に保つ)を含む界面活性剤系について、K85EE、ラブラソールおよびTween80/クレモホアRH40の比率を変化させて調製した。表6は、この系(プラセボ)並びに5%エタノールが含まれた対応する系における、1−20倍希釈透明度値を図に示す。表7は、溶液1mlあたり100mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。
【0077】
【表6】
【0078】
表6および7は、エタノールを含まない同系と比較して5%エタノール包含は、プラセボ系(20−50%油)および対応する100mg/mlCyA系の両方において類似のマイクロエマルション領域サイズを提供することを示す。
【0079】
【表7】
【0080】
実施例6−EPAX5000TG/クレモホアRH40/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油EPAX5000TG並びにラブラソールおよびクレモホアRH40を含む界面活性剤系について、全3つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表8は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値、並びに溶液1mlあたり25、50、100および150mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。
【0081】
【表8】
【0082】
実施例7−EPAX6000FA/クレモホアRH40/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油EPAX6000FA並びにラブラソールおよびクレモホアRH40を含む界面活性剤系について、全3つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表9は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値、並びに溶液1mlあたり25、50、100および150mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、27%EPAX6000FAあたりである。
【0083】
【表9】
【0084】
実施例8−K85TG/クレモホアRH40/Tween80/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油K85TG並びにラブラソール、クレモホアRH40およびTween80(クレモホアRH40とTween80の比を2:1に保つ)を含む界面活性剤系について、油、ラブラソールおよびクレモホアRH40とTween80の混合物の比率を変化させて調製した。表10は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値を図に示す。1−20倍に希釈した場合のこのプラセボ系におけるマイクロエマルション領域(C1、C1/C2、およびC2透明度値)を示す偽三相図は、図1に示す。
【0085】
【表10】
【0086】
表11は、溶液1mlあたり25、50、100および150mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。図2で示される偽三相図は、溶液1mlあたり100mg/mlCyAを有する1−20倍希釈した場合の系におけるマイクロエマルション領域を示す。
【0087】
【表11】
【0088】
実施例9−K85TG/クレモホアRH40/ラブラソール
サンプルを、実施例2に従って、オメガ−3脂肪酸油K85TG並びにラブラソールおよびクレモホアRH40を含む界面活性剤系について、全3つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表12は、水で1−20倍に希釈した場合のこの系(プラセボ)についての透明度値、並びに溶液1mlあたり25、50、100および150mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、27%K85TGあたりである。
【0089】
この実施例で提供されたK85EE/クレモホア/ラブラソール系のデータをプロットすることにより得られる偽三相図上のマイクロエマルション領域は、0−150mg/mlCyAの範囲にわたり、対応するEPAX5000TG系(実施例6)およびEPAX6000FA系(実施例7)のものと類似する。対応するK85EE系(実施例3)は、K85TG系よりも広いマイクロエマルション領域を形成するようである。
【0090】
【表12】
【0091】
実施例10−混合魚油/クレモホアRH40/Tween80/ラブラソール サンプルを、実施例2に従って、K85EEとEPAX6000FAの混合物並びにラブラソール、Tween80およびクレモホアRH40を含む界面活性剤を含む系について、表13に記載した様々な比率で調製した。表13は、水で1−20倍に希釈した場合のこれらの系(プラセボ)についての透明度値、並びに溶液1mlあたり50または100mgのCyAを加えた対応する系についての1−20倍希釈透明度値を図に示す。
【0092】
【表13】
【0093】
実施例11−製剤
本発明に記載の以下のマイクロエマルション前濃縮製剤は、以下のように調製した。一定量のシクロスポリン、オメガ−3脂肪酸油を含む一定量の油、および一定量の界面活性剤系を、均一溶液が形成されるまで撹拌した。得られたシクロスポリン含有組成物を、軟カプセル剤製造機に移し、次いで、従来の軟カプセル剤製造法に従ってカプセル化した。これらの製品は、毎日投与用、例えば1日あたり3−8カプセル剤投与用に設計され、ここで、1日あたり、治療有効量の治療物質シクロスポリンA(製剤1および2では300−800mgまたは製剤3では75−200mgのシクロスポリンA)および医薬有効量のオメガ−3脂肪酸油(製剤1および3では1.03−2.74gEPA+DHA、または製剤2では1.39−3.70gEPA+DHA)の両方が提供される。製剤4は、オメガ−3脂肪酸油の混合物並びに少量の親水性溶媒系を含む。当然、一日量は、製剤1、2、3および4のカプセル剤ように、異なる治療物質および/またはオメガ−3脂肪酸油量を有するカプセル剤の組合せを含み得る。
【0094】
【製剤1】
【0095】
【製剤2】
【0096】
【製剤3】
【0097】
【製剤4】
【0098】
本発明に記載の追加のマイクロエマルション前濃縮製剤はまた、表14に下記したように調製した。存在するシクロスポリンAの量は、前濃縮物(プラセボ)の1.1あたりのmgとして示し、他の成分の量は、前濃縮物(プラセボ)の重量比率として示す。
【0099】
【表14】
【0100】
実施例12−親水性溶媒系を含む製剤
オメガ−3脂肪酸油、界面活性剤系および少量以上の親水性溶媒系を含む前濃縮製剤は、表15に明記する。水および模擬胃液(1:1)の混合物におけるこれらの製剤の1−50倍希釈の透明度値は、表15に示す。
【0101】
【表15】
【0102】
オメガ−3脂肪酸油、界面活性剤系および少量以上の親水性溶媒系を含む追加の前濃縮製剤は、製剤17および18として下記に示す。
【0103】
【製剤17】
【0104】
【製剤18】
【0105】
強力な脂質調節薬であるフェノフィブラートを含む製剤は、オメガ−3脂肪酸油成分を薬物粉末と混合し、次いで、界面活性剤系および親水性溶媒系を添加することにより調製した。組成物は、室温で調製し得るか、または可溶化プロセスを促進させるために40−50℃に加熱し得る。機械的撹拌およびかきまぜから超音波処理までの範囲の、数個の混合技術を使用できる。以下に示すフェノフィブラート組成物は、室温で液体または半固体前濃縮物を提供する。
【0106】
前濃縮物のインビトロ試験は、前濃縮物を50−100倍の水または模擬胃液を用いて穏やかに撹拌または振りながら希釈することにより実施した。水性媒体温度は、20ないし37℃に変化させた。次いで、粒子サイズ解析を、ニコンプ(Nicomp)370を使用して実施した。下記の製剤19に報告されたデータは体積検量分布に対応する。
【0107】
【製剤19】
【0108】
実施例13−経口バイオアベイラビリティーの評価
2つの期間の2つの処置をランダム化した交差研究を設計した。十(10)人の健康男性ボランティアを研究に採用し、以下の処置を研究中に投与した:製剤5(25mgシクロスポリン)およびネオラール(登録商標)(ノバルティス)(25mgシクロスポリン)。両方の処置は、全投薬量が100mgシクロスポリンとなる4個の25mgカプセル剤として投薬した。九(9)人の被検者が、この研究の両処置期間を成功裡に完了した。表16は、2つの処置における平均一次薬物動態パラメーターを総括する。
【0109】
この研究の結果により、マイクロエマルション製剤5は、ネオラール(登録商標)と比較した相対バイオアベイラビリティーが0.81であり、ピークのシクロスポリン血中濃度が有意に低いことが示された。個々のプロットを眼で調べることにより、シクロスポリン吸収の初期濃度は、オメガ−3油製品の投与後に遅くなったことが示唆された。
【0110】
【表16】
【0111】
オメガ−3油のマイクロエマルション製剤への包含に伴うピーク血中濃度の減少の組合せにより、シクロスポリンの腎毒性副作用は減少し得る。この製剤における約80%のネオラール(登録商標)の相対バイオアベイラビリティーは、サンドイミュン(登録商標)シクロスポリン製剤で報告されたものよりもかなり高い。
【0112】
安定性評価は、製剤5について、25℃および60%相対湿度、並びに40℃および75%相対湿度で行った。製剤5について14週間にわたりこれらのいずれの条件下でも全く結晶化は生じなかった。これらの前濃縮物を希釈した場合、得られたマイクロエマルションの透明度はC1/C2のままであった。
【0113】
第二の生物研究を、ネオラール経口溶液(100mg)と比較して製剤6、7および8の経口アベイラビリティーを評価するために行った。製剤は、バイアルにパッケージングし、投与前にオレンジジュースで希釈した。10人のヒト被検者が、4つの処置期間からなる研究を完了した。
【0114】
表17は、研究中に投与した4個の製品の各々における一次PKパラメーターを総括する。
【0115】
【表17】
【0116】
全3個の製品が、ネオラール溶液に比べ、約71%という非常に類似したバイオアベイラビリティーを示した。これらの3個の製品は、脱イオン水で1−20倍希釈した場合に、C1/C2透明度の良好なマイクロエマルションを産生した。これらのマイクロエマルションの平均粒子サイズは、それぞれ、製剤6、7および8について、38.7±0.3nm、39.1±0.1nmおよび39.1±0.4nm(強度検量)と決定された。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、プラセボ系における、前濃縮物を水で1−20倍希釈した場合の、実施例8に記載したプラセボ系の偽三相図を示す。図は、ラブラソール(Labrasol)の相対濃度(0−100%)、オメガ−3脂肪酸油K85TGの濃度(0−100%)、および2:1比のクレモホア(Cremophor)RH40:Tween80の濃度(0−100%)を表示する。ラブラソールの相対濃度は、図の下右手縁の0%から、下左手隅の100%まで増加し;2:1比のクレモホアRH40:Tween80の相対濃度は、図の基線の0%から、頂点の100%まで増加し;K85TGの相対濃度は、頂点の0%から、図の下右手隅の100%まで増加する。影の領域は、前濃縮物を水で1−20倍希釈したマイクロエマルション領域として、C1、C1/C2またはC2透明度を有する組成物を同定する。
【図2】 図2は、前濃縮物を水で1−20倍希釈した場合の、実施例8に記載したCyA系100mgの偽三相図を示す。図は、100mgCyAを含む組成物における、ラブラソールの相対濃度(0−100%)、オメガ−3脂肪酸油K85TGの濃度(0−100%)、および2:1比のクレモホアRH40:Tween80の濃度(0−100%)を表示する。ラブラソールの相対濃度は、図の下右手縁の0%から、下左手隅の100%まで増加し;2:1比のクレモホアRH40:Tween80の相対濃度は、図の基線の0%から、頂点の100%まで増加し;K85TGの相対濃度は、頂点の0%から、図の下右手隅の100%まで増加する。影の領域は、前濃縮物を水で1−20倍希釈したマイクロエマルション領域として、C1、C1/C2またはC2透明度を有する組成物を同定する。
Claims (4)
- 水溶液で希釈した場合に水中油滴型マイクロエマルジョン又はエマルジョンを形成することができる自己乳化プレコンセントレート医薬組成物であって、
(a)医薬有効量のオメガ−3脂肪酸油と、
(b)オメガ−3脂肪酸油に溶けるが、水に溶けにくい、治療有効量の治療物質と、
(c)少なくとも一つの界面活性剤を含む界面活性剤系を有し、
前記オメガ−3脂肪酸油が、魚油又は魚油混合物の成分を含み、その魚油又は魚油混合物のオメガ−3脂肪酸成分の含有量が、少なくとも50重量%、少なくとも70重量%又は少なくとも80重量%であり、前記界面活性剤系が、親水性溶媒系成分を含み、該親水性溶媒系成分の含有量が、5重量%未満である自己乳化プレコンセントレート医薬組成物。 - オメガ−3脂肪酸油が、EPA,EPAの塩,DHA,DHAの塩,EPAのトリグリセリド,DHAのトリグリセリド,EPAのエチルエステル,DHAのエチルエステル及びその混合物からなる群から選択されたオメガ−3脂肪酸油を含んでいる、請求項1に記載の組成物。
- オメガ−3脂肪酸油が、オメガ−3脂肪酸トリグリセリドを含んでいる、請求項1又は2に記載の組成物。
- オメガ−3脂肪酸油が、オメガ−3脂肪酸エチルエステルを含んでいる、請求項1〜3の何れかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98827097A | 1997-12-10 | 1997-12-10 | |
US8451698P | 1998-05-07 | 1998-05-07 | |
US60/084,516 | 1998-05-07 | ||
US08/988,270 | 1998-05-07 | ||
PCT/US1998/026329 WO1999029316A1 (en) | 1997-12-10 | 1998-12-10 | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001525363A JP2001525363A (ja) | 2001-12-11 |
JP2001525363A5 JP2001525363A5 (ja) | 2009-11-19 |
JP4761093B2 true JP4761093B2 (ja) | 2011-08-31 |
Family
ID=26771075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000523987A Expired - Fee Related JP4761093B2 (ja) | 1997-12-10 | 1998-12-10 | オメガ−3脂肪酸油を含む医薬組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6284268B1 (ja) |
EP (1) | EP1039893B1 (ja) |
JP (1) | JP4761093B2 (ja) |
KR (1) | KR100587551B1 (ja) |
AT (1) | ATE497384T1 (ja) |
AU (1) | AU743098B2 (ja) |
CA (1) | CA2313024C (ja) |
DE (1) | DE69842121D1 (ja) |
NO (1) | NO328722B1 (ja) |
WO (1) | WO1999029316A1 (ja) |
Families Citing this family (221)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
US6723358B1 (en) | 1998-03-23 | 2004-04-20 | General Mills, Inc. | Encapsulation of components into edible products |
US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
CA2331640A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006201100B2 (en) * | 1999-09-21 | 2009-09-24 | Jagotec Ag | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
ES2241663T3 (es) * | 1999-09-21 | 2005-11-01 | Skyepharma Canada Inc. | Composiciones particuladas modificadas superficialmente de substancias biologicamente activas. |
US6500463B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-12-31 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
AU7638200A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Vesifact Ag | Microemulsion preconcentrates which contain cyclosporines and corresponding microemulsions |
FR2804023B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2002-09-20 | Johnson & Johnson Consumer Fr | Complement nutritionnel a base d'huile de pepins de cassis |
US7736661B1 (en) * | 2000-03-07 | 2010-06-15 | Avon Products, Inc | Method of treating skin conditions |
WO2001068104A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders |
MY120392A (en) * | 2000-06-08 | 2005-10-31 | Hovid Berhad | A novel drug delivery system : formulation for fat-soluble drugs |
US6558718B1 (en) * | 2000-06-19 | 2003-05-06 | General Mills, Inc. | Nutrient clusters for food products and methods of preparation |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
PT1333851E (pt) * | 2000-09-18 | 2007-11-26 | Rpg Life Sciences Ltd | Formulação auto-emulsionável que tem actividades de bioabsorção e de imunossupressão aumentadas |
US6506412B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-01-14 | Sciencebased Health | Treatment of dry eye syndrome |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US20020155161A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-24 | Deckelbaum Richard J. | Use of IV emulsions with different triglyceride composition, particle size and apolipoprotein E for targeted tissue delivery of hydrophobic compounds |
GB0101198D0 (en) * | 2001-01-17 | 2001-02-28 | Scherer Technologies Inc R P | Ingestible compositions containing an odoriferous oil |
US20040081670A1 (en) * | 2001-02-11 | 2004-04-29 | Dariush Behnam | Method for producing an active ingredient concentrate, and an active ingredient concentrate |
CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
US7704542B2 (en) * | 2001-09-12 | 2010-04-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin/mineral compositions with DHA |
EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
DK1576970T3 (da) * | 2001-11-08 | 2010-07-12 | Ziscoat N V | Intraluminal indretning med en coating, der indeholder et terapeutisk middel |
ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
WO2003041632A2 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
CN1606432A (zh) * | 2001-12-19 | 2005-04-13 | 阿尔扎公司 | 用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型 |
CA2489391A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Martek Biosciences Corporation | Stable emulsions of oils in aqueous solutions and methods for producing same |
EP1539117A4 (en) * | 2002-06-28 | 2005-12-14 | Shire Lab Inc | FORMULATIONS BASED ON FENOFIBRATE AND / OR FENOFIBRATE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY |
US20040005339A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Shojaei Amir H. | Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
US7431986B2 (en) * | 2002-07-24 | 2008-10-07 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification |
US20040142040A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-22 | Dong Liang C. | Formulation and dosage form providing increased bioavailability of hydrophobic drugs |
KR100507771B1 (ko) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | 한미약품 주식회사 | 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법 |
US7323206B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-01-29 | B. Braun Medical Inc. | Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants |
US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
US20040191207A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Lipari John M. | Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
AU2004277951B2 (en) | 2003-09-29 | 2010-11-11 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
WO2005034874A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | The Mclean Hospital Corporation | Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications |
EP1727554A4 (en) * | 2003-10-08 | 2009-09-30 | Mclean Hospital Corp | METHODS OF TREATING PSYCHIATRIC DISORDERS, ALCOHOL AND DRUG ABUSE DISORDERS, AND OTHER DISORDERS USING COMBINATIONS CONTAINING OMEGA 3 FATTY ACIDS |
FR2860976B1 (fr) * | 2003-10-20 | 2006-02-10 | Ravi Shrivastava | Nouvelles compositions synergiques pour ameliorer la biodisponibilite et l'efficacite des acides gras polyinsatures pour le traitement des troubles du fonctionnement cerebral. |
SE0303513D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof |
US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
US7569231B2 (en) * | 2004-02-06 | 2009-08-04 | Showa Denko K.K. | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
US20090215714A1 (en) * | 2004-06-10 | 2009-08-27 | Perry Renshaw | Pyrimidines, such as cytidine, in treatments for patients with biopolar disorder |
EP1765075A4 (en) * | 2004-06-10 | 2010-11-10 | Mclean Hospital Corp | PYRIMIDINES, IN PARTICULAR URIDINE, USED IN TREATMENTS ON PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDERS |
GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
WO2007130714A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
US20090030077A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-01-29 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment |
US7642287B2 (en) * | 2004-08-06 | 2010-01-05 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
WO2006017692A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
WO2007130713A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
US7947661B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-05-24 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
US20060051462A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US8858978B2 (en) | 2004-09-28 | 2014-10-14 | Atrium Medical Corporation | Heat cured gel and method of making |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
WO2006036967A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Solubilizing a drug for use in a coating |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
HU227588B1 (hu) * | 2004-12-03 | 2011-09-28 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft | Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény |
WO2006062748A2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy |
BRPI0518426A2 (pt) * | 2004-12-06 | 2008-11-25 | Reliant Pharmaceuticals Inc | composiÇÕes farmacÊuticas compreendendo fenofibratos e sistemas solventes |
CN101098690A (zh) * | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
MX2007011031A (es) * | 2005-03-08 | 2008-04-21 | Reliant Pharmaceuticals Inc | Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos. |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
CA2617805A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
WO2007047781A2 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US7803413B2 (en) * | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
US8784886B2 (en) * | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
US20070219127A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Walt John G | Cyclosporin a compositions |
JP2013047282A (ja) * | 2006-08-31 | 2013-03-07 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | フェノフィブラート含有組成物 |
JP5186159B2 (ja) * | 2006-08-31 | 2013-04-17 | あすか製薬株式会社 | フェノフィブラート含有組成物 |
US20080058418A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-06 | The Coca-Cola Company | Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion |
US20090018186A1 (en) * | 2006-09-06 | 2009-01-15 | The Coca-Cola Company | Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions |
US20100113443A1 (en) * | 2006-10-31 | 2010-05-06 | Wyeth | Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors |
WO2008055146A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Wyeth | Formulations of phospholipase enzyme inhibitors |
WO2008057344A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
JP5850602B2 (ja) | 2006-12-21 | 2016-02-03 | サンテン・エス・エー・エス | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
EP1961412A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
WO2008101344A1 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Peter Tomlinson | Soluble bioactive lipophilic compounds compositions |
US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
WO2008115574A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Cb1 antagonist and a dyslipidemic agent and/or metabolic regulator, and methods of making and using same |
US20100119600A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-05-13 | Joar Opheim | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof |
EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
US20090011012A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Baum Seth J | Fatty acid compositions and methods of use |
EP2173184A4 (en) * | 2007-07-25 | 2012-02-15 | Epax As | OMEGA TYPE ENRICHED FATTY ACID COMPOSITION |
US20090087484A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
US20090191287A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-07-30 | Johnson W Dudley | Mitigation of Inflammation-Related Injuries |
CN107080734B (zh) | 2008-03-20 | 2020-10-30 | 维尔恩公司 | 包含生育酚的peg衍生物的乳剂 |
EP2268274B1 (en) * | 2008-03-20 | 2012-05-16 | Virun, Inc. | Vitamin e derivatives and their uses |
WO2010008475A2 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Virun, Inc. | Compositions containing nono-polar compounds |
EP2308493A4 (en) * | 2008-07-07 | 2013-05-01 | Mochida Pharm Co Ltd | ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA |
EP2317873A4 (en) * | 2008-07-22 | 2015-04-22 | Gen Mills Inc | FRUIT PRODUCTS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS |
US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
EP3578177A1 (en) | 2008-09-02 | 2019-12-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
GB0818473D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Probio Nutraceuticals As | Composition |
EP2204167A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
MX2011008448A (es) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Amarin Pharma Inc | Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia. |
AU2010222648B2 (en) * | 2009-03-09 | 2016-07-07 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
US20110071090A1 (en) * | 2009-03-11 | 2011-03-24 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
PL2424356T3 (pl) | 2009-04-29 | 2018-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Stabilna farmaceutyczna kompozycja i sposoby jej stosowania |
CA2762939C (en) * | 2009-05-22 | 2017-07-18 | Mochida Phamaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid |
EP2437616A4 (en) * | 2009-06-05 | 2013-08-21 | Gen Mills Inc | ENCAPSULATED OMEGA-3 FATTY ACIDS FOR THE MANUFACTURE OF BAKERY PRODUCTS |
CA3026006C (en) | 2009-06-15 | 2021-09-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
JP2012531440A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-10 | エリック カーツ, | 水溶性食餌脂肪酸 |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
MX2012003555A (es) | 2009-09-23 | 2012-07-03 | Amarin Corp Plc | Composicion farmaceutica que comprende acido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y metodos para usar la misma. |
WO2011047259A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
CN104958275A (zh) * | 2009-10-23 | 2015-10-07 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂 |
ES2895477T3 (es) * | 2009-10-23 | 2022-02-21 | Basf As | Cápsulas y comprimidos revestidos de una mezcla de aceites de ácidos grasos |
EP2498602A4 (en) * | 2009-11-10 | 2014-05-21 | Mycell Technologies Llc | STABILIZED FORMULATIONS FROM FATTY ACIDS |
EP2519230B1 (en) * | 2009-12-31 | 2018-10-10 | Marius Pharmaceuticals LLC | Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols |
US20110200645A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Martek Biosciences Corporation | DHA Free Fatty Acid Emulsions |
US20110206741A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | DHA Triglyceride Emulsions |
WO2011103510A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | Dha ester emulsions |
CA2792330C (en) * | 2010-03-23 | 2017-01-03 | Virun, Inc | Nanoemulsion including a peg-derivative of vitamin e and a sucrose fatty acid ester |
CN102970990A (zh) | 2010-05-03 | 2013-03-13 | 帝国制药美国公司 | 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法 |
US8741373B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-06-03 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
US20110319467A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Bhiku Patel | Absorption Enhancement of Statins and Omega Fatty Acids |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
WO2012032415A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form, a surfactant, and a statin |
WO2012032414A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin |
WO2012037328A2 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Maine Natural Health, Inc. | Compositions containing omega-3 oil with an anti-inflammatory agent and uses thereof |
US20130203701A1 (en) | 2010-09-17 | 2013-08-08 | Maine Natural Health, Inc. | Compositions containing omega-3 oil and uses thereof |
US20120095098A1 (en) * | 2010-10-18 | 2012-04-19 | Bhiku Patel | Bioavailability Enhancement Delivery System |
EP2646013A4 (en) | 2010-11-29 | 2014-03-26 | Amarin Pharma Inc | COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US8834942B2 (en) | 2010-12-01 | 2014-09-16 | PruGen IP Holdings, Inc. | Enhanced absorption of oregano derived oils |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
SI2686017T1 (sl) | 2011-03-14 | 2019-11-29 | Drug Delivery Solutions Ltd | Očesna sestava |
ES2643843T3 (es) * | 2011-06-15 | 2017-11-24 | Stable Solutions Llc | Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral |
US10052352B2 (en) | 2011-06-15 | 2018-08-21 | Stable Solutions Llc | Therapeutic application of parenteral krill oil |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
WO2013103902A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Omthera Pharmaceuticals, Inc. | Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form |
SG11201404640YA (en) | 2012-02-10 | 2014-09-26 | Virun Inc | Beverage compositions containing non-polar compounds |
US9480651B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
US20160228397A1 (en) | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
KR102193214B1 (ko) | 2012-03-30 | 2020-12-18 | 산실리오 앤드 컴퍼니, 아이앤씨 | 오메가-3 지방산 에스테르 조성물 |
TW201347754A (zh) | 2012-05-07 | 2013-12-01 | Omthera Pharmaceuticals Inc | 史他汀及ω-3脂肪酸之組合物 |
ES2946109T3 (es) | 2012-05-10 | 2023-07-12 | Solutex Na Llc | Aceites con actividad antiinflamatoria que contienen mediadores pro-resolutivos especializados naturales y sus precursores |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
MX2020013922A (es) | 2012-06-29 | 2022-08-15 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Metodos para reducir riesgo de evento cardiovascular en sujeto con terapia con estatina. |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
ES2748562T3 (es) * | 2013-02-28 | 2020-03-17 | Basf As | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y procedimientos de uso de la misma |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
NZ631833A (en) | 2013-03-15 | 2017-06-30 | Differential Drug Dev Ass Llc | Emulsion formulations |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
WO2015011724A2 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
EP2878311A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Freund Pharmatec Ltd. | Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US11400048B2 (en) | 2014-06-25 | 2022-08-02 | Synergia Bio Sciences Private Limited | Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion |
WO2015198350A1 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Synergia Bio Sciences Private Limited | A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion |
US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
US10653703B2 (en) | 2015-09-03 | 2020-05-19 | Solutex Na Llc | Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-HDHA and 18-HEPE and methods of using same |
KR101634314B1 (ko) | 2015-10-22 | 2016-06-30 | 한방약초힐링 농업회사법인주식회사 | 식물성 오메가-3 함유 기능성 미세분말 제조방법 |
CN105267145B (zh) * | 2015-11-01 | 2019-06-21 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
WO2017126488A1 (ja) * | 2016-01-18 | 2017-07-27 | 持田製薬株式会社 | 乾癬治療用組成物および治療方法 |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
JP2020502128A (ja) | 2016-12-20 | 2020-01-23 | バーリーンズ オーガニック オイルズ,エルエルシー | 乳化脂肪酸 |
US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
EP3563830A1 (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-06 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Micro-emulsion containing creatine fatty ester, method for preparing said micro-emulsion and uses thereof |
EP3865127A4 (en) * | 2018-06-21 | 2023-01-11 | Maruha Nichiro Corporation | MEANS OF PRESERVING AND PROTECTING KIDNEY FUNCTION AND METHODS OF EVALUATION OF ITS EFFECTS |
MA51766A (fr) | 2018-09-24 | 2020-12-16 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet |
BR112021009967A2 (pt) * | 2018-11-26 | 2021-08-17 | Hepion Pharmaceuticals, Inc. | formulações farmacêuticas de análogos de ciclosporina |
US11465107B2 (en) * | 2019-01-31 | 2022-10-11 | Hong Ngoc Thi Dang | Process for producing a nano omega-3 microemulsion system |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
JPH08157358A (ja) * | 1993-07-01 | 1996-06-18 | Hanmi Pharmaceut Ind Co Ltd | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 |
JPH08310964A (ja) * | 1994-11-09 | 1996-11-26 | Hanmi Pharmaceut Ind Co Ltd | サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物 |
US5589508A (en) * | 1991-10-11 | 1996-12-31 | Fresenius Ag | Use of an emulsion to prepare an intravensously administered medicament for treating skin diseases |
US5589455A (en) * | 1994-12-28 | 1996-12-31 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
JP2001517602A (ja) * | 1997-12-05 | 2001-10-09 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コープ. | サイクロスポリン含有マイクロエマルジョン予備濃縮液組成物 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
WO1987006463A1 (en) * | 1986-05-02 | 1987-11-05 | Brigham And Women's Hospital | A composition having reduced nephrotoxicity comprising a fatty acid containing component and cyclosporine |
WO1989003841A1 (en) | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them |
GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
GB2217173B (en) * | 1988-04-13 | 1993-11-17 | Brian Anthony Whittle | Dietary supplements containing w-3 PUFAs and dietary fibre nutritional and medicinal compositions |
US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US5364632A (en) | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
DK0589843T3 (da) | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
JPH08502492A (ja) | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療用ミクロエマルジョン |
WO1994008603A1 (en) | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions |
ATE218878T1 (de) | 1993-04-20 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin |
NZ247516A (en) | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
JPH0892129A (ja) * | 1993-10-08 | 1996-04-09 | Kanagawa Kagaku Kenkyusho:Kk | 眼発作治療薬 |
EP0724452B1 (de) | 1993-10-22 | 2000-05-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator |
WO1995033490A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
MY129435A (en) | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
WO1996036316A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
DE19521974A1 (de) | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
SE504582C2 (sv) | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
DE19537012A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
NZ280689A (en) | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR980008239A (ko) | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
-
1998
- 1998-12-10 WO PCT/US1998/026329 patent/WO1999029316A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-10 DE DE69842121T patent/DE69842121D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 EP EP98963070A patent/EP1039893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 US US09/209,066 patent/US6284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AT AT98963070T patent/ATE497384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 JP JP2000523987A patent/JP4761093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 AU AU18174/99A patent/AU743098B2/en not_active Ceased
- 1998-12-10 CA CA002313024A patent/CA2313024C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 KR KR1020007006288A patent/KR100587551B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002991A patent/NO328722B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
US5589508A (en) * | 1991-10-11 | 1996-12-31 | Fresenius Ag | Use of an emulsion to prepare an intravensously administered medicament for treating skin diseases |
JPH08157358A (ja) * | 1993-07-01 | 1996-06-18 | Hanmi Pharmaceut Ind Co Ltd | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 |
JPH08310964A (ja) * | 1994-11-09 | 1996-11-26 | Hanmi Pharmaceut Ind Co Ltd | サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物 |
US5589455A (en) * | 1994-12-28 | 1996-12-31 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
JP2001517602A (ja) * | 1997-12-05 | 2001-10-09 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コープ. | サイクロスポリン含有マイクロエマルジョン予備濃縮液組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE497384T1 (de) | 2011-02-15 |
AU1817499A (en) | 1999-06-28 |
NO20002991D0 (no) | 2000-06-09 |
NO328722B1 (no) | 2010-05-03 |
CA2313024A1 (en) | 1999-06-17 |
AU743098B2 (en) | 2002-01-17 |
WO1999029316A1 (en) | 1999-06-17 |
DE69842121D1 (de) | 2011-03-17 |
KR100587551B1 (ko) | 2006-06-08 |
KR20010032943A (ko) | 2001-04-25 |
EP1039893A4 (en) | 2003-03-12 |
CA2313024C (en) | 2008-06-03 |
EP1039893B1 (en) | 2011-02-02 |
NO20002991L (no) | 2000-08-09 |
EP1039893A1 (en) | 2000-10-04 |
US6284268B1 (en) | 2001-09-04 |
JP2001525363A (ja) | 2001-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4761093B2 (ja) | オメガ−3脂肪酸油を含む医薬組成物 | |
WO1999056727A2 (en) | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems | |
EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
SK52197A3 (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP2002505271A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
CA2283780A1 (en) | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds | |
US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
EP0813876A1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
GB2355656A (en) | Preparation of gel emulsions of hydrophobic pharmaceuticals | |
EP1413297B1 (en) | Cyclosporin-containing preparations | |
AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
KR20070096142A (ko) | 흡수율 증진을 위한 타크로리무스 나노에멀젼 및 그의제조 방법 | |
AU722285B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
JP2004203873A (ja) | シクロスポリンに基づく製薬学的組成物 | |
MXPA00005507A (es) | Composicion preconcentrada en forma de microemulsion que contiene ciclosporina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090925 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090925 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101208 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110426 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110525 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |