KR20070096142A

KR20070096142A - 흡수율 증진을 위한 타크로리무스 나노에멀젼 및 그의제조 방법

Info

Publication number: KR20070096142A
Application number: KR1020060014437A
Authority: KR
Inventors: 정상영; 길영식; 정원태; 안기영; 신현모; 박상만; 하대철
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2006-02-15
Publication date: 2007-10-02

Abstract

본 발명은 타크로리무스, 오일, 계면활성제 및 공계면활성제를 포함하는 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자를 함유하는 연질캡슐제에 관한 것으로, 타크로리무스의 생체 이용률 향상을 목적으로 한다. 본 발명의 자가미세유화에멀젼시스템은 유효약물을 용해하기 위한 오일; 위장관에서 분산을 용이하게 하기 위한 계면활성제; 오일상과 계면활성제의 안정한 상을 유지하기 위한 공계면활성제를 포함하며, 지질나노입자는 유효약물의 용해를 증진시키고, 전달체 역할을 하는 계면활성제; HLB 값이 5이하인 오일; 공계면활성제를 포함하고, 제조된 타크로리무스 함유 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자를 pH조정제를 사용하여 연질캡슐제제로 개발함으로서 투약의 용이성을 증진시켰다.

타크로리무스, 자가미세유화에멀젼, 지질나노입자, 나노에멀젼, 연질캡슐

Description

흡수율 증진을 위한 타크로리무스 나노에멀젼 및 그의 제조 방법 {Nanoemulsion containing tacrolimus for increasing the absorption and the preparation thereof}

도 1은 비교 예1과 실시 예 12, 16, 19 및 21에 따른 타크로리무스 연질캡슐제제의 용출 그래프를 나타낸 것이다.

본 발명은 활성성분으로서 타크로리무스의 생체이용률 향상을 위해 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 오일, 계면활성제 및 공계면활성제를 포함하는 타크로리무스 나노에멀젼을 함유하는 연질캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 자가미세유화에멀젼시스템은 유효약물을 용해하기 위한 오일, 위장관에서 분산을 용이하게 하기 위한 계면활성제, 및 오일상과 계면활성제의 안정한 상을 유지하기 위한 공계면활성제를 포함하고, 지질나노입자는 HLB 값이 5이하인 오일, 유효약물의 용해를 증진시키고, 전달체 역할을 하는 지질 또는 계면활성제, 및 공계면활성제를 포함한다. 이러한 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자로 제조된 타크로리무스 함유 나노에멀젼은 pH조정제를 함유하여 연질캡슐제제로 제제화된다.

FK-506으로 불리우는 타크로리무스와 관련물질은 일본의 다나카와 구로다 및 그의 동료에 의해서 처음으로 발견되었으며 폐쇄성 기관지 질환, 남성형 탈모증, 노인성 탈모증, 류마티스 관절염, 당뇨질환, 후포도막염-안과질환, 국소빈혈과 관련된 간 손상, 알러지성 뇌척수염, 사구체신염, 전신 홍반성 루푸스, 다제내성, 점막과 염혈관염증, 사이토메가로바이러스 감염 및 특발성혈소판감소성자반병과 갑상선 기능항진증 등의 치료에 유용한 것으로 알려져 있고, 또한 면역억제제로 알려져 있는 약물로서 사이크로스포린 A와 리파마이신 등과 같이 장기이식거부반응을 예방하는데 유효한 약물이다. 타크로리무스의 물성은 중성물질이며, 대부분의 유기용매에 잘 녹으며, 물과 n-핵산에 녹지 않는다. 이러한 물에 대한 낮은 용해성(12㎍/mL) 때문에 타크로리무스를 용해하기 위해 피마자유 및 이의 유도체가 필요하다. 물에 대한 낮은 용해성의 이유로 약물의 흡수율이 감소하며 또한 생체이용률이 현저히 낮다.

이와 같이 물에 대한 낮은 용해성 및 생체 흡수율을 증가시키기 위한 방법으로 대한민국 특허 제10-0244164호에는 폴리에틸렌글리콜과 같은 직쇄 또는 중성의 고분자로 다양한 크기의 분자량과 타크로리무스를 화학적으로 결합시킨 경구 또는 비경구 투여 제제를 소개하고 있으나, 이는 화학적 결합을 통한 방법으로 PEGylation이라는 방법으로서 소개되고 있는 약물전달 시스템의 한 분야로, 제조 방법이 복잡하고 반응 수율이 낮은 문제가 있을 수 있다. 또한 거대분자인 타크로리무스(분자량: 804.02)에 폴리에틸렌글리콜을 화학적으로 결합시키면 분자량이 증가하여 약물의 흡수를 더욱 지연시킬 가능성이 있다.

또 대한민국특허 제10-0486016호에는 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체를 이용하는 방법으로 비정질 상태의 약물을 함유시키기 위해 HLB 값이 7 이상이며 실온에서 고형인 계면활성제를 이용하는 방법이 개시되어 있으나, 이는 보관 중에 온도가 상승하거나 하였을 경우 담체로 사용되는 계면활성제와 유효약물이 분리되는 문제가 있으며, 제조 방법에 있어 온도 조절이 큰 비중을 차지한다.

또한 고체분산체를 이용한 흡수율 개선 방법으로는 일본특허공개 소62-277321호에는 타크로리무스와 수용성 중합체를 담체로 하는 방법이 개시되어 있으나, 경구흡수의 편차가 심한 경향이 있는 것으로 지적되고 있다.

또 미국 특허공보 제6,346,537호에는 난용성 타크로리무스와 계면활성제 및 수용성 중합체, 당류 및 경질무수규산 등의 고형기제를 함유하는 의약조성물이 개시되어 있으나, 상기 고형기제는 일본특허공개 소62-277321호와 마찬가지로 용출률을 향상시키는 것이 어렵다.

또한 계면활성제는 약물의 용해성을 증가시키기 위해 일반적으로 사용하는 공지의 기술이다. 대한민국공개특허 제2001-0006070호에는 수난용성 약물과 2개 이상의 계면활성제를 포함하는 의약조성물이 개시되어 있으나, 이는 미국 특허공보 제6,346,537호와 같이 난용성 약물의 단순 용해를 위한 방법이다.

이와 같이 상기한 기술들은 용출률 및 용출 속도에 한계가 있고, 경구투여 시 생체이용률 등에 여러 가지의 문제점이 있다.

그리고 난용성 약물의 가용화 기술로는 약물 입자의 미세화, 무정형의 입자 제조, 공용융법 및 재침전 등의 방법이 제제학적으로 통용되고 있으나, 물리적인 방법으로 제조된 미세입자 등은 다시 결정이 성장한다는 문제점이 있다.

또 흡수율 증진을 위한 방법으로는 자가미세유화시스템(SMEDDS)과 고형지질나노입자(SLN)의 방법이 대표적이다. 하지만 가용화하는 약물에 따라서 용해제, 오일, 계면활성제 및 공계면활성제의 용해도가 다르며, 어떤 약물에서는 수용액상에서 자발적인 나노입자를 형성하지만 그 시스템을 이용하여 다른 약물에 적용하면 다른 결과를 얻을 수 있다. 또한 “Microencapsulation” (methods and industial applications), drugs and the pharmaceutical sciences vol. 73에는 고체 지질 나노입자(solid lipid nanoparticle)에 대한 제조 방법 및 이를 이용한 흡수율의 개선 방법에 대해 소개하고 있으나 이 또한 모든 약물에는 적용하기가 어렵고, 사용되는 약물에 따라서 계면활성제, 공계면활성제 및 오일 등의 비율을 달리해야 한다.

이에 본 발명에서는 상기의 문제점을 해결하고 유효약물인 타크로리무스에 적용하기 위해서 자가미세유화에멀젼과 지질나노입자를 제조하는 방법으로 가용화된 타크로리무스 나노에멀젼 내용액을 제조하고, 이를 연질캡슐에 담지하는 것에 관한 기술로서 오일, 계면활성제 및 공계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 연질캡슐제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.

본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 타크로리무스 함유 연질캡슐제 전제 조성물 대비 0.05 ~0.5 중량%의 타크로리무스; 30 ~ 40 중량%의 오일; 25 ~ 45 중량%의 계면활성제; 및 20 ~ 50 중량%의 공계면활성제를 포함하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제가 제공될 수 있다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 오일은 대두유, 야자유, 트리글리세라이드, 소맥배아유와 같은 식물성 또는 동물성 오일; 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산 모노 또는 디 글리세라이드, 이소프로필 미리스트레이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리세릴 리놀레이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트, 올레인산, 리놀렌산, 소르비탄 올레이트, 모노올레인, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 모노 또는 디글리세라이드, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 프로필렌글리콜 디에스테르 및 액상 레시틴과 같은 프로필렌글리콜 지방산에스테르 중에서 적어도 1종 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 공계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테트라글리콜, 트리아세틴 및 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트로 이루어진 군에서 적어도 1종 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자류 , 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르, 폴리옥시에틸렌스테아린산 에스테르, 인지질류 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 이루어진 군에서 적어도 1종 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 계면활성제는 HLB 값이 8 ~ 14인 것이 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 공계면활성제는 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드가 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 연질캅셀제의 피막 조성물은 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 소르비톨액으로 이루어진 가소제가 젤라틴 대비 40 중량%로 포함되는 것이 사용될 수 있다.

본 발명의 자가미세유화에멀젼시스템은 유효약물을 용해하기 위한 오일; 위장관에서 분산을 용이하게 하기 위한 계면활성제; 및 오일상과 계면활성제의 안정한 상을 유지하기 위한 공계면활성제를 포함한다. 또한 지질나노입자는 유효약물의 용해를 증진시키고, 전달체 역할을 하는 지질 또는 계면활성제; HLB 값이 5이하인 오일; 및 공계면활성제를 포함한다. 타크로리무스 함유 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자는 pH조절제를 함유하는 연질캅셀제로 제형화된다.

본 발명은 자가미세유화에멀젼과 지질나노입자로 난용성 약물을 가용화하는 시스템을 개발하였다. 우선 자가미세유화에멀젼은 활성성분으로서 타크로리무스를 함유한다.

또, 공계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(상품명: 카비톨), 테트라글리콜, 트리아세틴 및 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용할 수 있다.

오일성분으로는 HLB값 5 이하의 대두유, 야자유, 트리글리세라이드 및 소맥배아유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이나, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산 모노 또는 디 글리세라이드, 이소프로필 미리스트레이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리세릴 리놀레이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트, 올레인산, 리놀렌산, 솔비탄 올레이트, 모노올레인, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 모노 또는 디글리세라이드(상품명: Copmul MCM), 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 프로필렌글리콜 디에스테르(상품명: Captex 200) 및 액상 레시틴(상품명: Centrophase 31) 같은 프로필렌글리콜 지방산에스테르 중에서 선택되는 적어도 1종을 사용할 수 있다.

또한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유 (상품명: 크레모포아 또는 HCO), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: Tween), 폴리옥시에틸렌스테아린산 에스테르(상품명: Mrij), 인지질류 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명: Poloxamer)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종을 사용할 수 있다.

본 발명의 자가미세유화에멀젼은 유효약물, 공계면활성제, 오일 및 계면활성제를 포함하며, 유효약물인 타크로리무스는 0.01 ~ 1 중량%를 함유하며, 바람직하게는 0.05 ~ 0.5 중량% 함유한다. 만일 타크로리무스의 함유량이 0.01 중량% 이하일 경우에는 유효약물의 양이 너무 적어서 치료효과를 기대할 수 없으며, 1 중량% 이상일 경우 장기 안정성 시험 시 연질캡슐 내부 침전이 발생할 가능성이 있다.

공계면활성제는 20 ~ 50 중량%를 함유한다. 만일 공계면활성제의 함유량이 20 중량% 이하이면 나노입자가 형성되지 않으며, 50 중량% 이상이면 나노입자의 크기가 커져서 유효성분의 흡수를 저해시킬 수 있다.

오일은 20 ~ 50 중량%를 함유한다. 바람직하게는 30 ~ 40 중량%를 포함한다. 만일 오일을 20 중량% 이하로 사용할 경우 수용액상에서 입자의 크기가 커져 흡수율 저하 문제가 발생할 수 있으며, 50 중량% 이상 사용할 경우 역시 같은 문제가 있을 수 있다.

계면활성제는 HLB값을 조절하여 사용할 수 있으며, 이때 가장 적합한 HLB 값은 8 ~ 14이며, 바람직하게는 10 ~ 13이다. 계면활성제는 10 ~ 50 중량%로 함유되고, 바람직하게는 25 ~ 45 중량%로 함유되는 것이다. 만일 10 중량% 이하를 사용할 경우 수용액상에서 나노입자가 파괴되는 현상이 나타나며, 50 중량%이상 사용할 경우 나노에멀젼의 형성이 어렵다.

지질나노입자는 타크로리무스를 함유하고, 사용되는 오일류와 계면활성제는 자가미세유화에멀젼에 사용하는 것을 모두 사용할 수 있다. 그러나 가장 큰 차이점 은 왁스상(狀) 오일이나 지용성지질 성분의 공계면활성제를 사용하는 것으로, 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드(상품명: Gelucire 44/14, 50/2)를 사용하여 실온에서 고상을 형성할 수 있는 것이다. 이때 사용량은 자가미세유화에멀젼의 공계면활성제의 경우와 동일하게 사용될 수 있다.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캡슐제의 형태로 제형화하여 사용한다.

본 발명에 따른 자가미세유화에멀젼이나 지질나노입자를 함유하는 연질캅셀제는 저비점의 휘발성 용매인 에탄올을 사용하지 않아 제제학적으로 안정할 뿐 아니라 생체이용율의 개선과 같은 소기의 목적을 달성할 수 있는 조성물이지만, 통상의 연질캡슐제의 피막 조성물로는 생산성 있게 제조될 수 없다. 본 발명에 따른 연질캅셀제에 글리세린을 가소제로 사용하는 일반적인 캡슐 피막 조성물을 사용할 경우에는 피막에 있는 글리세린이 유입되어 에멀젼 농축액의 유화상태를 변화시켜 타크로리무스의 용해도가 현저히 낮아지게 되어 침전이 발생한다는 심각한 문제가 발생한다. 따라서 본 발명에서는 글리세린을 단독으로 사용하지 않고 소르비톨, 만니톨 및 소르비톨액의 혼합물을 글리세린과 7 : 3 ~ 5 : 5 정도로 사용하여 제조된 피막 조성물을 사용하였을 때 장기간 안정한 연질캡슐제를 얻을 수 있음을 밝혀내었다.

이하에서 본 발명은 실시 예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시 예1]

연질캡슐제 내용액 전체 중량 대비 타크로리무스 0.28 중량%를 트윈 80 27.78 중량% 및 대두 레시틴 40.67 중량%에 용해한 후, 50 ~ 60℃로 예열된 대두유 31.27 중량%에 유효성분이 용해된 혼합물을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다.

위에서 사용된 성분들을 표 1에 나타내었다.

[표 1]

성분명		사용량(g)
타크로리무스	유효성분	1
대두유	오일	112.6
대두 레시틴	공계면활성제	146.4
Tween 80	계면활성제	100.0
총 계		360
입자의 평균 크기: -㎛(정류수에서 즉시 침전 발생)

[실시 예2 ~ 6 ]

실시 예1의 제조 방법으로 제조하였으며 계면활성제로 트윈 80을 사용하였고 공계면활성제로 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용하였다. 오일 성분은 다르게 하여 나노에멀젼 농축액을 제조하였다. 실시 예2 ~ 6에 딸 제조된 농축액을 상온에서 정제수에 주입하여 입자의 평균 크기를 측정하였고 이를 표 2에 나타내었다. 또한 사용된 성분들도 표 2에 나타내었다.

[표 2]

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
성분명	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
타크로리무스	1	1	1	1	1
Tween 80	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
트리글리세라이드	112.6	-	-	-	-
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트	-	112.6	-	-	-
프로필렌글리콜 모노라우레이트	-	-	112.6	-	-
올레인산 모노글리세라이드	-	-	-	112.6	-
올레인산 디글리세라이드	-	-	-	-	112.6
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르	146.4	146.4	146.4	146.4	146.4
총 계	213.6	360	360	360	360
입자평균크기(nm)	측정불가	1254	530	486	542

[실시 예7 ~ 11 ]

실시 예1의 제조 방법으로 제조하였으며 계면활성제로 크레모포아 RH 40을 사용하였고 공계면활성제로 테트라글리콜을 사용하였다. 그리고 오일 성분은 다르게 하여 나노에멀젼 농축액을 제조하였다. 실시 예7 ~ 11에 따라 제조된 농축액을 상온에서 정제수에 주입하여 입자의 평균 크기를 측정하였고 이를 표 3에 나타내었다. 또한 사용된 성분들도 표 3에 나타내었다.

[표 3]

	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11
성분명	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
타크로리무스	1	1	1	1	1
크레모포아 RH 40	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
트리글리세라이드	112.6	-	-	-	-
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트	-	112.6	-	-	-
프로필렌글리콜 모노라우레이트	-	-	112.6	-	-
올레인산 모노글리세라이드	-	-	-	112.6	-
올레인산 디글리세라이드	-	-	-	-	112.6
테트라글리콜	146.4	146.4	146.4	146.4	146.4
총 계	360	360	360	360	360
입자평균크기(nm)	523	390	483	342	298

[실시 예12]

연질캡슐제 내용액 전체 중량 대비 타크로리무스 0.28 중량%를 트윈 80 15 중량%, 크레모포아 RH 40 18 중량%, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 18 중량%, 테트라글리콜 11.2 중량%, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 11.1 중량%에 용해한 후, 50 ～ 60℃로 예열된 Compul MCM 31.27 중량%에 유효성분이 용해된 혼합물을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다. 사용된 성분 및 사용량은 표 4에 나타내었다.

[실시 예13]

크레모포아 RH 40, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테트라글리콜, Compul MCM, Captex 200, 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 사용하여 실시 예12의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 4에 나타내었다.

[실시 예14]

크레모포아 RH 40, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테트라글리콜, Captex 200, Controphase 31, 프로필렌글리콜모노라우레이트을 사용하여 실시 예12의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 4에 나타내었다.

[실시 예15]

크레모포아 RH 40, Mrij 30, Compul MCM, Controphase 31을 사용하여 실시 예12의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 4에 나타내었다.

[실시 예16]

크레모포아 RH 40, 트윈 80, Mrij 30, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테트라글리콜, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, Compul MCM, Controphase 31을 사용하여 실시 예12의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 4에 나타내었다.

[표 4]

	실시예 12	실시예 13	실시예 14	실시예 15	실시예 16
성분명	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
타크로리무스	1	1	1	1	1
크레모포아 RH 40	46	58	58	112.6	13.6
Tween 80	54	-	-	-	40
Mrij 30	-	-	-	146.4	46.4
Compul MCM	112.6	62.4	-	83.4	87.6
Captex 200	-	50.2	90	-
Controphase 31	-	-	22.6	29.2	25
프로필렌글리콜 모노라우레이트	-	42	42	-
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르	66.2	66.2	66.2	-	70.6
테트라글리콜	40.2	80.2	80.2	-	55.4
토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트	40	-	-	-	20.4
총 계	360	360	360	360	360
입자평균크기(nm)	150	180	164	264	53

[실시 예17]

연질캡슐제 내용액 전체 중량 대비 타크로리무스 0.28 중량%를 트윈 80 15 중량%, 크레모포아 RH 40 18 중량%, Gelucire 44/14 40.67중량%에 용해한 후, 50 ～ 60℃로 예열된 Compul MCM 31.27 중량%에 유효성분이 용해된 혼합물을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다. 사용된 성분 및 사용량은 표 5에 나타내었다.

[실시 예18]

크레모포아 RH 40, Gelucire 44/14, Compul MCM, Captex 200, 프로필렌글리콜모노라우레이트를 사용하여 실시 예17의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 5에 나타내었다.

[실시 예19]

크레모포아 RH 40, Gelucire 44/14, Captex 200, Controphase 31, 프로필렌글리콜모노라우레이트를 사용하여 실시 예17의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 5에 나타내었다.

[실시 예20]

크레모포아 RH 40, Gelucire 44/14, Compul MCM, Controphase 31을 사용하여 실시 예17의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 5에 나타내었다.

[실시 예21]

크레모포아 RH 40, 트윈 80, Mrij 30, Gelucire 44/14, Compul MCM, Controphase 31을 사용하여 실시 예17의 제조방법에 따라 제조하였다. 사용량은 표 5에 나타내었다.

[표 5]

	실시예 17	실시예 18	실시예 19	실시예 20	실시예 21
성분명	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
타크로리무스	1	1	1	1	1
Compul MCM	112.6	62.4	-	83.4	87.6
Captex 200	-	50.2	90	-	-
Controphase 31	-	-	22.6	29.2	25
프로필렌글리콜 모노라우레이트	-	42	42	-	-
크레모포아 RH 40	46	58	58	112.6	14.6
Tween 80	54	-	-	-	40
Mrij 30	-		-	-	46.4
Gelucire 44/14	146.4	146.4	146.4	146.4	146.4
총 계	360	360	360	360	360
입자평균크기(nm)	367	298	199	286	153

아래에서 실시 예1 내지 실시 예 21에 따라 제조된 내용액의 피막 제조 및 연질 캡슐의 제조는 아래와 같은 방법에 따라 이루어졌다.

피막의 제조

본 발명의 연질캡슐제제의 피막 제조를 위하여 일반적으로 알려진 젤라틴 또는 호박산 젤라틴을 사용하고, 젤라틴 또는 호박산 젤라틴 167g, 글리세린 34g, 소르비톨 10.2g, 만니톨 10.2g, 소르비톨액 13.6g, 파라옥시향산메틸 0.5g 및 파라옥시향산프로필 0.08g 등을 함유하는 피막 조성물을 사용하여 통상의 피막 제조 방법으로 피막 하였다.

연질캡슐의 제조

유효성분으로 타크로리무스를 함유하는 연질캡슐의 제조는 일반적으로 사용 하는 연속로타리 충전기를 이용하였다. 상기 각 실시 예에 따라 제조된 타크로리무스를 연질캡슐제제 당 1mg을 함유하도록 통상의 충전방법으로 Oval 10 type에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 하였다.

비교 예

시판되는 제형인 한국아스텔라스제약의 프로그랍캡슐 1mg을 사용하였다.(타크로리무스, 1 mg)

실험 예1

본 발명에서 제조한 연질캡슐제제를 실온에 보관하면서 내용물의 침전여부를 관찰하였다. 그 결과 본 발명에 따라 제조된 연질캅셀 내용물은 침전 및 유화 불량의 상태가 관찰되지 않았다.

[표 6] 피막에 따른 캅셀제 내용물의 안정성

피막제조	성형 직후	3일 후	10일 후	30일 후	60일 후	180일 후
실험 예1	0	0	0	0	0	0

(주) 0 내용물 안정; + 유화불량상태 ; ++ 미세한 침전형성, +++ 침전형성

실험 예2

본 발명 및 비교 예에서 제조한 연질캡슐제제를 용출시험기를 이용하여 대한약전 일반시험법의 용출시험항에 따라 용출하고 이를 HPLC를 이용하여 분석한 후 그 결과를 도 1에 나타내었다. 본 발명에 따라 제조된 타크로리무스 연질캡슐제제 가 비교 예에 비해 매우 증가 된 용출결과를 나타내었다.

용출시험법 : 대한약전 2법 (패들법)

용출액 : 정제수, 900 mL

회전속도 : 50 rpm

용출액의 온도 : 36.7 ℃

본 발명은 타크로리무스의 생체이용률 향상을 위한 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자의 제조 방법으로서 오일, 계면활성제, 공계면활성제, 그리고 왁스상의 오일 또는 지용성지질을 함유하는 것을 특징으로 하는 연질캡슐제에 관한 것이다. 유효성분인 타크로리무스를 함유하는 자가미세유화에멀젼 또는 지질나노입자를 연질캡슐로 제제화함으로서 기존의 제제에 비해 흡수율의 개선뿐만 아니라 투약의 용이성까지 증진시킬 수 있다.

Claims

타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제에 있어서,

전제 조성물 대비 0.05 ~0.5 중량%의 타크로리무스;

30 ~ 40 중량%의 오일;

25 ~ 45 중량%의 계면활성제; 및

20 ~ 50 중량%의 공계면활성제를 포함하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 오일은 대두유, 야자유, 트리글리세라이드, 소맥배아유와 같은 식물성 또는 동물성 오일; 및

프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산 모노 또는 디 글리세라이드, 이소프로필 미리스트레이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리세릴 리놀레이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트, 올레인산, 리놀렌산, 소르비탄 올레이트, 모노올레인, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 모노 또는 디글리세라이드, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ~ 10개의 프로필렌글리콜 디에스테르 및 액상 레시틴과 같은 프로필렌글리콜 지방산에스테르 중에서 적어도 1종 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 공계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테트라글리콜, 트리아세틴 및 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트로 이루어진 군에서 적어도 1종 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르, 폴리옥시에틸렌스테아린산 에스테르, 인지질류 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 이루어진 군에서 적어도 1종 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 계면활성제는 HLB 값이 8 ~ 14인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 상기 공계면활성제는 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.
제 1항에 있어서, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 소르비톨액으로 이루어진 가소제가 젤라틴 대비 40 중량%로 포함되는 피막조성물을 포함하는 타크로리무스 나노에멀젼 함유 연질캡슐제.