CN115813857B - 一种他克莫司自微乳给药系统及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种他克莫司自微乳给药系统及其制备方法与应用。他克莫司自微乳给药系统包含他克莫司和基质，基质包含油相、乳化剂、助乳化剂。他克莫司与基质质量百分比为1～10％；基质中油相、乳化剂、助乳化剂质量百分比分别为20～30％、48～57％、20～32％。本发明的他克莫司自微乳给药系统能有效提高他克莫司在体内的生物利用度，且制备方法简单、原料安全环保、药物负载量高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及药物他克莫司的一种新剂型及其制备方法和应用。他克莫司自微乳给药系统在胃肠道的蠕动下，可自发形成粒径小于50nm的乳液，可促进他克莫司吸收，提高口服生物利用度。
背景技术
他克莫司又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，是一种大环内酯类抗生素，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。他克莫司是肝脏、心脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物，已适用于移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。
他克莫司的化学式为C44H69NO12，分子量804.018，是白色或灰白色结晶粉末，溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿，不溶于水。他克莫司属于低溶解、高渗透的BSCⅡ类药物，他克莫司几乎不溶于水的特性限制了他克莫司制剂的溶出度，导致溶出度低，进而造成吸收差、生物利用度低的问题，同时其药代动力学特征的个体差异大。针对他克莫司口服生物利用度低的问题，目前已有一些报道，主要是通过特定的技术手段提高溶出度，促进药物吸收，进而提高生物利用度。
专利CN1919186A公开了一种他克莫司口服制剂，将他克莫司与一个或两个表面活性剂混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇溶解得澄明溶液，加入聚维酮迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联聚维酮混合均匀得成品。专利CN103479600A公开了一种他克莫司固体分散体，以水不溶性的固体基质混合水溶性的固体基质作为载体，加入赋形剂甘露醇制备而成，可增加溶出，提高生物利用度。专利CN106880617A公开了一种他克莫司胶囊，将他克莫司、羟丙基β环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，再与药学上可接受的辅料制粒、干燥后充填胶囊。该专利是采用环糊精包合技术，制备了无定形形态的他克莫司制剂，通过制粒、干燥制备无定形他克莫司环糊精包合物，加入脱氧胆酸抑制药物结晶，维持药物的无定形状态。该技术可促进药物快速溶出、分散均匀。专利CN101416953A公开了一种他克莫司软胶囊及制备方法，胶囊内容物的配方包括他克莫司、PEG400、羟丙基β环糊精和甘油作为内容物，他克莫司溶解在胶囊内容物中，通过增溶的手段，提高其生物利用度。
已公开的技术，主要通过制备固体分散体、增溶、改变晶型等手段促进药物溶出，在提高生物利用度的同时，但也伴随着有大量使用有机溶剂、大量使用表面活性剂、制剂步骤较多、制剂工艺复杂、辅料用量大等问题。
发明内容
本发明为了克服现有技术的不足，提供了一种他克莫司制剂新技术。本发明提供了一种他克莫司自微乳给药系统，应用自微乳技术将药物他克莫司与其他辅料按照特定的配方和工艺，形成均一澄清的液体。口服后，他克莫司自微乳给药系统与胃肠液接触在胃肠道的蠕动下自发分散形成O/W型、乳滴粒径小于50nm的乳液，且可以稳定分布在胃肠道中、粒度均一。
该技术一方面避免了由于粒子沉降等因素导致生物利用度改变、给药剂量不准确、个体差异大的问题，另一方面小粒径的乳滴能更容易通过肠道屏障，提高他克莫司的口服生物利用度。另外，自微乳给药系统中的油相还能刺激胃肠道产生脂蛋白和乳糜微粒，激发淋巴转运，增强药物的旁路转运；自微乳的乳化剂也可通过降低界面张力，改变小肠上皮细胞膜的流动性和细胞间紧密连接来增加药物的膜渗透性，进一步增强药物的吸收，提高生物利用度。本发明是通过一种复合技术，提高药物的分散性，多途径同时促进吸收，提高生物利用度。
本发明提供的他克莫司自微乳给药系统，包含他克莫司与基质，两者质量百分比为1：100～1：10；他克莫司以他克莫司单体、他克莫司盐或他克莫司溶剂合物的形式存在；基质包含油相、乳化剂和助乳化剂。该自微乳给药系统在水性介质中自乳化形成粒径为10～50nm的乳液，且粒度均一。
在本发明的优选方案中油相为单亚油酸甘油酯、大豆油、中链甘油三酯的一种或任意的混合物，与基质质量百分比为20～30％。
在本发明的优选方案中乳化剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油的一种或任意的混合物，与基质质量百分比为48～57％。
在本发明的优选方案中助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合溶液，乙醇与丙二醇的体积比为1：2～1：1，助乳化剂与基质质量百分比为20～32％，
在更优选的他克莫司自微乳给药系统，包含他克莫司与基质，基质由单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙醇和丙二醇组成，其中单亚油酸甘油酯与基质质量百分比为20～30％，聚氧乙烯40氢化蓖麻油与基质质量百分比为48～57％，乙醇和丙二醇体积比为1：2～1：1，与基质质量百分比为20～32％。
本发明提供一种上述他克莫司自微乳给药系统的制备方法，将他克莫司搅拌溶解在适量乙醇或乙醇与丙二醇的混合溶液中，加入剩余量的基质搅拌混合均匀。
本发明提供一种包含上述他克莫司自微乳给药系统的药物制剂，该制剂包括但不限于软胶囊、胶囊、片剂、颗粒剂、口腔膜片等的剂型。
本发明提供的他克莫司自微乳给药系统制备方法简单，易于操作，易于工业化放大生产；该自微乳给药系统中选用乙醇和丙二醇作为助乳化剂，分子量小、来源广泛、成本低，安全环保；该自微乳给药系统中，药物他克莫司与自微乳基质的比例最高可至1：10，药物负载量高，用较少辅料基质即可形成自微乳液；该自微乳给药系统与水性介质混合后轻微搅拌即可形成粒径小于50nm、分布均一的乳液，口服给药，促进药物吸收，显著提高他克莫司的口服生物利用度。
附图说明
图1.乙醇：丙二醇1：1时他克莫司给药系统的三元相图。
图2.乙醇：丙二醇1：1.5时他克莫司给药系统的三元相图。
图3.乙醇：丙二醇1：2时他克莫司给药系统的三元相图。
图4.他克莫司制剂口服给药药时曲线(Δ代表他克莫司自制乳化液，Ο代表PrografTM对照混悬液)。
具体实施方式
实施例一 乙醇与丙二醇比例为1:1
将他克莫司溶于乙醇，配制高浓度的他克莫司乙醇溶液。按照表格1中设计的处方，分别称取相应的单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丙二醇和剩余处方量的乙醇。
表1.乙醇与丙二醇比例为1:1时各处方设计及乳化后的粒径
斡旋混合各组分，形成澄清透明的均一溶液。室温下，取适量该混合溶液与去离子水按质量比为1：20混合，转速50rpm，磁力搅拌2min,使混合溶液充分乳化，形成乳液。动态光散射法测定乳液粒径。取粒径小于50nm的处方，以乳化剂、助乳化剂、油相在处方中的占比在三元相图中描点，绘制三元相图。链接各点，图形区域内的点制备的混合溶液均可形成粒径小于50nm的乳液(附图1)。区域内点的处方组成均可作为他克莫司自微乳给药系统。
表2.乳化后的粒径小于50nm的处方含量百分比和粒度分布(乙醇与丙二醇比例为1:1)
实施例二 乙醇与丙二醇比例为1:1.5
将他克莫司溶于乙醇，配制高浓度的他克莫司乙醇溶液。按照表格3中设计的比例，分别称取相应的单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丙二醇和剩余的乙醇。
表3.乙醇与丙二醇比例为1:1.5时各处方设计及乳化后的粒径
斡旋混合各组分，形成澄清透明的均一溶液。室温下，取适量该混合溶液与去离子水按质量比为1：20混合，转速50rpm，磁力搅拌2min,使混合溶液充分乳化，形成乳液。动态光散射法测定乳液粒径。取粒径小于50nm的处方，以表面活性剂、助表面活性剂、油相在处方中的占比在三元相图中描点，绘制三元相图。链接各点，图形区域内的点制备的混合溶液均可形成粒径小于50nm的乳液(附图2)。区域内点的处方组成均可作为他克莫司自微乳给药系统。
表4.乳化后的粒径小于50nm的处方含量百分比和粒度分布(乙醇与丙二醇比例为1:1.5)
实施例三 乙醇与丙二醇比例为1:2
将他克莫司溶于乙醇，配制高浓度的他克莫司乙醇溶液。按照表格5中设计的比例，分别称取相应的单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丙二醇和剩余的乙醇。
表5.乙醇与丙二醇比例为1:2时各处方设计及乳化后的粒径
斡旋混合各组分，形成澄清透明的均一溶液。室温下，取适量该混合溶液与去离子水按质量比为1：10混合，转速50rpm，磁力搅拌2min,使混合溶液充分乳化，形成乳液。动态光散射法测定乳液粒径。取粒径小于50nm的处方，以表面活性剂、助表面活性剂、油相在处方中的占比在三元相图中描点，绘制三元相图(附图3)。链接各点，图形区域内的点制备的混合溶液均可形成粒径小于50nm的乳液。区域内点的处方组成均可作为他克莫司自微乳给药系统。
表6.乳化后的粒径小于50nm的处方含量百分比和粒度分布(乙醇与丙二醇比例为1:2)
实施例四 替换以上处方中的油相、乳化剂考察他克莫司自微乳给药系统的自微乳能力
在前处方研究的基础上，将油相分别替换为大豆油、中链甘油三酯，乳化剂分别替换为吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油，考察以上处方在最严苛(最高油相比例和最低乳化剂比例)的条件下的自乳化能力。处方设计如下表7所示，自微乳液配制方法和乳化方法同以上。
表7.他克莫司自微乳给药系统乳化后乳液的粒径与分布
实施例五 他克莫司自微乳给药系统的载药量
为了考察他克莫司自微乳给药系统对药物他克莫司的负载能力，我们选择处在三元相图边缘的处方探索该给药系统对他克莫司的载药能力。分别选择乙醇：丙二醇不同比例条件下的处方，以他克莫司：自微乳基质分别为0：100、1：100、5：100和10：100，制备他克莫司自微乳给药系统。他克莫司与自微乳基质分别为0：100、1：100、5：100时，将药物与处方量的乙醇混合，药物溶解后，加入处方量的单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和丙二醇，斡旋混合。他克莫司与自微乳基质为10：100时，将他克莫司与处方量的乙醇和丙二醇混合，溶解后，加入处方量的单亚油酸甘油酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油，斡旋混合。观察斡旋混合后混合溶液的澄明度，取适量该混合溶液与去离子水按质量比为1：10混合，转速50rpm，磁力搅拌2min,使混合溶液充分乳化，动态光散射法测定乳液粒径。表8中的处方组成均可形成透明澄清的他克莫司混合溶液，乳化后的粒径≤50nm。
表8.不同载药量的处方与现象和乳液粒径
实施例六他克莫司自微乳制剂口服生物利用度
与他克莫司市售制剂PrografTM胶囊比较他克莫司自微乳给药系统的口服生物利用度。实验如下：SD雄性大鼠，体重250-300g，动物随机分成二组，每组10只，分别为自制他克莫司自微乳乳化液(药物浓度1.0mg/mL)、他克莫司市售制剂PrografTM混悬液作为对照溶液组(PrografTM胶囊内容物用0.5％的羟丙甲纤维素水溶液混悬，配制药物浓度1.0mg/ml)。实验前禁食12h，灌胃方式给药，药物剂量5mg/kg。灌胃给药后，取血时间为0,20min,40min和1h,1.5h,2h,3h,4h,6h,8h，12h，24h及48h。眼眶取血150μL。总共给药一次，血液样品，加入EDTA，-20℃保存。一周后进行交叉实验，方法同上。
将空白全血及试验样品从冰箱中取出，在室温融化，涡旋混匀。液相色谱质谱联用技术(LC-MS/MS)测定SD大鼠全血中他克莫司浓度。比较他克莫司软胶囊乳化液与他克莫司溶液在SD大鼠体内的口服生物利用度，获得相关药代动力学参数，为他克莫司胶囊制剂研发提供一定的指导与参考。SD大鼠口服给予他克莫司乳化液和对照混悬液后，药时曲线见附图4。
结果显示，他克莫司自微乳制剂与PrografTM对照混悬液的达峰时间Tmax分别为0.5h和1.96h，他克莫司自微乳制剂的达峰时间快，口服吸收迅速。他克莫司自微乳制剂的AUC0-t是351，PrografTM对照混悬液的AUC0-t是227.他克莫司自微乳制剂的口服生物利用度是PrografTM的1.55倍。
Claims (7)
1.一种他克莫司自微乳给药系统，其特征在于：由他克莫司与基质组成，两者质量百分比为1：100~1：10；他克莫司以他克莫司单体、他克莫司盐或他克莫司溶剂合物的形式存在；基质包含油相、乳化剂和助乳化剂；所述油相为单亚油酸甘油酯、大豆油、中链甘油三酯的一种或任意的混合物，与基质质量百分比为 20~30%；所述乳化剂为聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油、吐温 80、聚氧乙烯 35 蓖麻油的一种或任意的混合物，与基质质量百分比为 48~57%；所述助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合溶液，乙醇与丙二醇的体积比为 1：2~ 1：1 ，助乳化剂与基质质量百分比为 20~32%。
2.权利要求 1 所述的自微乳给药系统，其特征在于：自微乳给药系统在水性介质中自乳化形成粒径为 10~50nm 的乳液，且粒度均一。
3.权利要求 1 或 2 所述的自微乳给药系统，其特征在于：由他克莫司与基质组成，基质由单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油、乙醇和丙二醇组成，其中单亚油酸甘油酯与基质质量百分比为 20~30% ，聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油与基质质量百分比为 48~57% ，乙醇和丙二醇体积比为 1：2~ 1：1 ，与基质质量百分比为 20~32%。
4.一种权利要求 1 或 2 所述的自微乳给药系统的制备方法，其特征在于，将他克莫司搅拌溶解在适量乙醇或乙醇与丙二醇的混合溶液中，加入剩余量的基质搅拌混合均匀。
5.一种包含权利要求 1 或 2 所述的自微乳给药系统的药物制剂，其特征在于所述自微乳给药系统与药学上可接受的载体进一步制备临床接受的药物制剂。
6.权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：包括胶囊、片剂、颗粒剂、口腔膜片的剂型。
7.权利要求 1 或 2 所述他克莫司自微乳给药系统在制备治疗器官移植排斥药物、制备抗炎药物中的应用。
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