CN104188926A - 化学物质的胶束纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性化学物质例如生物学活性物质，并且所述胶束包埋在水溶性载体中。本发明进一步涉及用于制备耐热型固体组合物的方法以及用于制备包含这种组合物的药物剂型的方法。

Description

化学物质的胶束纳米颗粒
本发明是申请日为2007年10月9日的中国专利申请200780039046.2的分案申请，原申请的发明名称为“化学物质的胶束纳米颗粒”。
发明背景
从药物发现计划中显露出来的大部分新药物分子显示出在水性介质中的差的溶解度，或者它们几乎不溶于水性介质。因此以可以肠胃外或口服施用的方式来配制这些活性物质是非常有挑战性的。溶解速率以及肠渗透性是关于生物利用率的关键决定因素，特别是对于经口施用的药物(根据Noyes-Whitney(Jinno等人，Effect of particlesize reduction on dissolution and oral absorption of a poorlywater-soluble drug，cilostazol，in beagle dogs，J.of ControlledRelease 111(1-2)，56-64，2006)提出的定律，低溶解度一般与低溶解速率有关)。依照Biopharmaceutics Classification System(G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.Shah，和J.R.Crison.Atheoretical basis for a biopharmaceutics drug classification：the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivobioavailability.Pharm.Res.12：413–420(1995))，难溶性药物属于BCS II类或BCS IV类。BCS IV类意指药物同时显示差的溶解度和低的渗透性，而BCV II类药物的生物利用率通常受到溶出率(dissolution rate)的限制(Formulation of poorly water-solubledrugs for oral administration：Physicochemical andphysiological issues and the lipid formulation classificationsystem，Colin W.Pouton，European Journal of PharmaceuticalSciences 2006，29，278-87)。这意指，BCS II类药物的生物利用率可以通过改善其溶解速率和/或饱和溶解度cs而得到增加。
已应用了各种配制策略以改善难溶性药物的溶解度和溶出率。
活性物质与环糊精的包合复合物的形成可以改善药物的溶解度(参见例如公开了使用环糊精来使THC增溶的WO9932107)。环糊精是葡萄糖或葡萄糖衍生物的环状寡聚物，它可以与难溶性药物形成可逆的、非共价的缔合以使所述药物增溶。
基于脂质的系统例如乳状液、微乳状液、自乳化药物递送系统(SEDDS)或自微乳化药物递送系统(SMEDDS)适合于可溶于脂质和油的活性物质。在这些脂质制剂中，活性物质溶解于油或脂质中，其形成乳状液或者在用水稀释后形成乳状液系统。
在活性物质保持固体形式的情况下，已被应用于改善难溶性药物的溶解行为的一种方法是减少固体无定形或晶状活性物质的颗粒尺寸以产生具有减少的颗粒尺寸的固体无定形或晶状材料。颗粒尺寸减少导致表面积增加。由于更大的表面积，药物颗粒具有改善的溶解速率。
一般而言，在具有减少的颗粒尺寸的材料的生产中，在自上而下(top-down)和自下而上(bottom-up)技术之间存在差异。自上而下技术涉及能量输入以将大颗粒分解成小颗粒。取决于所使用的技术，可以获得平均颗粒尺寸在微米范围(例如喷射研磨，锤式研磨)或纳米范围(例如湿球研磨和高压匀质化)内的经研磨的物质。对于后者，推荐使用微粉化的起始材料(US 5,145,684；US 5,858,410)。这些技术的典型缺点是它们需要巨大的能量来分解起始材料。
自下而上技术用于经由沉淀过程来产生药物纳米晶体。这种技术在旧药典中描述为“经由humida paratum”。将活性物质溶解于溶剂中，将该溶剂加入至非溶剂或抗溶剂(anti-solvent)(它可与所述溶剂混溶)，和活性物质以无定形或晶状纳米颗粒的形式沉淀出来，晶状纳米颗粒也称为药物纳米晶体。所述颗粒一般通过表面活性剂或聚合物稳定剂来稳定。这种原则应用于生产所谓的“水溶胶”(US5,389,382)。最近描述了这种沉淀原理的某些修改(US专利申请20050139144)。然而，很难使沉淀的晶体固定在纳米级范围中。纳米微粒结构通常趋向生长以形成微粒或微晶。解决这个问题的一种方法是立即干燥制备好的悬浮液，例如通过冻干(Sucker，H.，Hydrosole-eine Alternative für die parenterale Anwendung vonschwerWirkstoffen，in：Müller，R.H.，Hildebrand，G.E.,(Hrsg.)，Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen，2.Auflage，1998，WVG，Stuttgart)。
更近期开发的涉及超临界流体或喷雾-冷冻干燥的颗粒尺寸减少方法已在关于生产固体药物纳米颗粒的文献中得到描述(Jiahui Hu，Keith P.Johnston，和Robert O.Williams III，NanoparticleEngineering Processes for Enhancing the Dissolution Rates ofPoorly Water Soluble Drugs，DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIALPHARMACY，第30卷，No.3，第233－245页，2004)。
所有颗粒尺寸减少技术具有一个共同的缺点；通常药物需要是溶解的以被肠吸收。对于某些极难溶解的药物，颗粒尺寸的减少可能不足以改善溶解行为和增加生物利用率。
改善难溶性活性物质的溶解行为的另一种方法是将所述物质掺入无定形系统如固态分散体中。术语“固态分散体”定义了包含至少2种组分的固态系统(与液体或气体系统相对)，其中一种组分大致平均分散在另外一种或多种组分各处。在化学和物理上始终均匀或同质或者由如热力学中定义的单相构成的固态分散体也可以称为固溶体(例如，WO97/044014)。固体基质可以是晶状或无定形的。药物可以分子分散或以无定形颗粒(簇(clusters))以及晶状颗粒(固态分散体)的形式存在。此类固态分散体的例子是US 5,281,420中描述的特丁非隆制剂和WO 2005/053727中描述的生物活性肽制剂。
固态分散体可以使用各种方法进行制备，例如熔融法、热熔挤出法、溶剂蒸发法或超临界流体法(D.J.van Drooge“Combining theIncompatible”，Rijksuniversiteit Groningen，PhD-Thesis 2006)。固态分散体或固溶体可以包含表面活性剂或其他赋形剂以增强溶解或稳定药物。用于产生固态分散体的几种技术在美国专利申请20050266088A1中讨论。这个申请还公开了生产亲脂化合物的糖玻璃的方法，其中亲脂化合物溶解于助溶剂优选C1-C6醇中。优选的溶剂具有高蒸气压和高熔点。然而，使用建议的高蒸气压、易燃助溶剂可能对大规模生产造成困难，特别是当应用喷雾干燥作为干燥技术时。为了保护整个系统免于爆炸，干燥空气中的氧含量必须减少。此外，亲脂化合物在水性助溶剂系统中不够稳定且趋向沉淀出来。由于这个原因，建议快速加工以避免出现“混浊”。
当活性物质是疏水的而不是亲脂的，即不溶于脂质和油时，助溶剂或助溶剂-表面活性剂混合物可以用于使活性物质增溶。为了给不同的增溶系统分类，C.Pouton已提出脂质制剂分类系统(LFCS)。这种方案的新近版本区分4种不同的制剂类型(Formulation of poorlywater-soluble drugs for oral administration：Physicochemicaland physiological issues and the lipid formulationclassification system，Colin W.Pouton，European Journal ofPharmaceutical Sciences 2006，29，278-87)。LFCS IV型描述了基于表面活性剂-助溶剂混合物的无油制剂。通常，将这些表面活性剂-助溶剂混合物填充到软明胶胶囊或密封的硬明胶胶囊内。当口服施用时，药物在胶囊壳溶解后释放。因为药物已溶解在载体中，所以它可以被快速吸收(Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine CapsuleTechnologies，Ewart T.Cole，in：Modified-Release Drug DeliveryTechnology，eds.M.J.Rathbon，J.Hadgraft，M.S.Roberts，Marcel Dekker，Basel，2003)。
为了从难溶性液态药物生产常规固体剂型，由Spireas等人(Spireas等人，Powdered solution technology：principles andmechanisms，Pharm.Res.9No.10，1351-1358，1992)提出了“粉状溶液(powdered solutions)”的生产。“粉状溶液”通过将液态药物或药物溶液与所选载体混合来生产。通过这种技术获得的产物是药物/表面活性剂溶液和所选载体的物理混合物或掺合物。这类制剂的例子在WO 2005/041929、WO 2006/113631和WO 2006/135480中公开。然而，所得到的粉末的通常缺点是其流动性差、其耐热性差和/或其压缩性差。
本发明的目的是提供关于化合物特别是生物学活性化合物的进一步且改善的制剂，所述制剂可以通过使用商购可得的材料以及标准方法和设备来制备。在生物学活性化合物的情况下，本发明的进一步的目标是提供具有良好的生物利用率的制剂。
发明内容
本发明涉及具有改善的溶解行为的耐热型组合物，所述组合物包含纳米级胶束(nanosized micelle)，其中所述胶束包含难溶性化合物。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含纳米级胶束，其中所述胶束包含含有难溶性化学物质(例如药物，难溶性药物)的表面活性剂或表面活性剂-助溶剂混合物，其中所述胶束包埋在水溶性载体例如药学上可接受的载体的水溶性基质中。
本发明的另一方面涉及药物组合物的制备，其包括制备包含难溶性化合物、辅助材料(auxiliary material)或辅助材料的混合物以及水溶性基质的胶束水溶液；以及使所述胶束溶液干燥以将这些胶束包埋在载体的水溶性基质中，从而获得耐热型组合物。包含难溶性化合物的胶束通过使用一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种助溶剂(co-solvent)来产生。
附图简述
图1是根据本发明的用于制备组合物例如药物组合物的一般方法的图解。
图2是这样的图，其图解说明了在给雄性比格猎犬(beagle dog)施用4种不同的制剂(包括根据本发明的制剂)后获得的化合物1的血浆浓度。
发明详述
在第一个方面，本发明涉及包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性化学物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性载体中。
在另一方面，本发明涉及包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性生物活性物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中。
在本发明的范围内，术语“耐热型”意指，当加热超过主要辅助材料的熔点时制剂仍是自由流动的稳定粉末。这意指，当加热超过主要辅助材料的熔点5℃、10℃、20℃、30℃、40℃或50℃时制剂仍是物理上稳定的。
例如，维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)具有36℃的熔点(参考：Eastman，Material Safety Data Sheet of VitE TPGS NF Grade)。本领域技术人员将假定，如果维生素E TPGS是制剂的主要成分，那么这种制剂当暴露于远高于36℃的温度如80℃时将显示至少依据经验部分熔化。然而，如果维生素E TPGS用作本发明中的辅助材料，那么维生素E TPGS形成胶束并且维生素E TPGS(和活性物质)的胶束包埋在熔点超过36℃的水溶性基质材料中。因此，所得到的粉末将不会显示粉末形态和流动性的显著变化。即使暴露于超过主要辅助材料维生素E TPGS的熔点5℃、10℃、20℃、30℃、40℃或50℃的温度时，它仍是稳定的自由流动的粉末。
在本发明的范围内，术语“生物学活性物质”、“药学活性物质”、“药物”、“活性化合物”、“活性成分”可互换地用于指，当施用给人或动物时诱导药理学效应的化学物质或化学化合物。
在本发明的范围内，术语“难溶性化合物”意指于37℃在水中具有小于33g/L的溶解度的化合物。特别地对于药学活性化合物，术语难溶性化合物用于描述在体内位点(例如，胃、肠、皮下)处的条件特别是pH下具有小于33g/L的溶解度的化合物，在所述体内位点中化合物预期变得可被身体利用(特别是化合物溶解以被身体吸收)。因此，例如期望在胃中溶解的难溶性化合物在胃液(pH约1－3)中具有低于33g/l的溶解度，而待在肠中溶解的难溶性化合物在肠液(通常高达约pH 7.4)中具有低于33g/l的溶解度。(参考US 0050266088，Frijlink)。本发明对于更加难溶的化合物特别有用，例如在胃肠液中具有低于10g/L、4g/L、1g/L、100mg/L、40mg/L、10mg/L、4mg/L、1mg/L、0.4mg/L或0.1mg/L的溶解度的化合物。
可以根据本发明进行加工的难溶性化合物可以是液体、半固体、固体无定形、液体晶状或固体晶状的。
待根据本发明进行加工的难溶性化合物优选是药学活性剂，且可以选自镇痛药、抗心律失常药、平喘药、抗生素、抗蠕虫药、抗炎剂、抗病毒剂、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗勃起机能障碍剂、抗真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、减肥药、抗震颤麻痹药、抗原生动物药、抗甲状腺药、镇咳药、抗焦虑剂、β-受体阻断剂、催眠药、免疫抑制剂、精神安定药、大麻素受体激动剂和拮抗剂、心脏正性肌力药(cardicinotropic agent)、细胞粘附抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、胃肠药、组胺H-受体拮抗剂、角质层分离剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、硝酸盐类及其他抗心绞痛剂、非类固醇平喘药、阿片类镇痛药、镇静药、性激素和兴奋药。
难溶性化合物的一些例子是难溶性大麻素激动剂、逆激动剂和拮抗剂。这些化合物的一些例子是WO01/70700、WO02/076949、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO2005/074920、WO2005/080345、WO 2005/118553和WO2006/087355中公开的化合物，例如WO 03/026648中描述的(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-(1-哌啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒，以及WO 02/076949中描述的(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(也称为ibipinabant或SLV319)和(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒。
本发明组合物中的难溶性化合物优选具有低于10，更优选低于5，更加优选低于2.5的log P，并且可以以组合物总重量的0.05％w/w－至少50％w/w的量存在，优选以0.05％－10％或0.05％－5％或0.05％－1％的量存在。
在本发明的范围内，术语“辅助材料”是当其与水接触时使得能够形成胶束的材料，或当胶束已形成时对其稳定性具有正面影响的材料，例如表面活性剂、助溶剂或者表面活性剂和助溶剂的混合物。
在本发明的范围内，术语“胶束”意指在水溶液中超过克拉夫特(Krafft)点和临界胶束化浓度的表面活性剂分子的缔合物(参考Online Dictionary)。根据IUPAC，表面活性剂在溶液中通常形成缔合胶体。也就是说，它们趋向形成胶体大小的聚集物，所述聚集物与分子或离子(由所述分子或离子形成所述聚集物)相平衡地存在。此类聚集物称为胶束。
克拉夫特点意指这样的温度(更精确地，窄温度范围)，即在该温度之上表面活性剂在水中的溶解度急剧上升。在这个温度处，表面活性剂的溶解度变得等于临界胶束浓度。它可以通过定位溶解度的对数对t或1/T的曲线图斜率的陡变来测定。存在相对较小的表面活性剂浓度范围，其隔开了下限和上限，低于所述下限时几乎检测不到胶束，和高于所述上限时几乎所有额外的表面活性剂分子形成胶束。如果针对浓度作图，那么表面活性剂溶液的许多性质看起来在高于和低于这个范围时以不同速率改变。通过外推此类性质在这个范围之上和之下的轨迹直至它们相交，可以获得称为临界胶束化浓度(临界胶束浓度)的值(IUPAC Compendium of Chemical Terminology，Goldbook)。
在根据本发明的组合物中的胶束具有小于1000nm的平均尺寸，优选小于500nm，或小于200nm，或小于100nm。
在本发明的范围内，术语“平均尺寸”是指通过动态光散射法测定的有效平均直径(例如，光相关光谱法(PCS)、激光衍射(LD)、小角度激光散射(LALLS)、中等角度激光散射(MALLS)、光透法(lightobscuration methods)(例如库乐尔特(Coulter)法)、流变学、或显微镜法(光学或电子)，在上文所述范围内)。“小于约x nm的有效平均颗粒尺寸”意指，当通过上述技术测量时，至少90％的颗粒具有小于约x nm的重量平均颗粒尺寸。
根据本发明的组合物可以包含至少10％的表面活性剂或者至少30％、或至少50％，并且可以包含高达99.95％的表面活性剂。任选地，组合物还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂(co-surfactant)。
对于药物组合物，可以使用的表面活性剂和任选的辅助表面活性剂在M.M.Rieger，“Surfactants”，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Dekker Inc.,(1993)第8章，第285-359页中列出。优选的表面活性剂是HLB值大于8的表面活性剂。最优选的表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯(例如)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如)、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如)、水溶性长链有机磷酸酯(例如)、菊粉月桂基氨基甲酸酯(例如Inutec)。
对于药物组合物，使用的任选的助溶剂优选是药学上可接受的非挥发性助溶剂，这是于25℃具有小于0.50mm Hg的蒸气压的物质。所述药物组合物只与脂质制剂分类系统(LFCS)的IV型的增溶混合物有关，所述LFCS IV型由Pouton(参见段落[0012])定义为基于表面活性剂和助溶剂的无油制剂，并因而在本发明中油被特别排除在助溶剂之外。还排除了LFCS I型制剂(非散布的；需要消化)、LFCS II型制剂(不具有水溶性组分的SEDDS)、LFCS IIIA型制剂(具有水溶性组分的SEDDS/SMEDDS)、LFCS IIIB型制剂(具有水溶性组分和低油含量的SMEDDS)。
非挥发性助溶剂的例子包括但不限于，亚烷基二醇例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇、二乙二醇单乙醚、三乙酸甘油酯、苯甲醇；多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧乙烯；线性多元醇例如乙二醇、1,6-己二醇、新戊二醇和甲氧基聚乙二醇；及其混合物。
特别可用作本发明中的非挥发性助溶剂的是PEG(其为环氧乙烷的聚合物)，它一般遵从式(HOCH2CH2)nOH，其中n是单元数目，这个数目还是限定了该聚合物的平均分子量(m.w.)的数目。
在本发明中有用的PEG类型可以通过其物态来分类，即，所述物质在室内温度和压力下是以固体还是液体形式存在。在本发明的范围内，“液体PEG”指PEG具有这样的分子量(m.w.)，从而使得该物质在室内温度和压力下是液态。例如，具有小于800道尔顿的平均m.w.的PEG。特别有用的是PEG 400(m.w.约380－420道尔顿)、PEG 600(m.w.约570－630道尔顿)及其混合物。PEGs从Dow Chemical(Danbury，Conn.)商购可得，在CARBOWAX SENTRY产品线下。
在本发明的范围内，“固体PEG”指PEG具有这样的分子量(m.w.)，从而使得该物质在室内温度和压力下是固态。例如，平均m.w.为900－20,000道尔顿的PEG是固体PEG。特别有用的固体PEGs是m.w.为3,350道尔顿(m.w.约3015－约3685道尔顿)至8,000道尔顿(m.w.约7,000－9,000道尔顿)的那些。特别可用作固体PEG的是PEG 3350、PEG 4000(m.w.约3,600－4,400道尔顿)、PEG 8000及其混合物。
当用固体PEG(例如PEG 4000)替代液体PEG(例如PEG 400)时，所得到的药物-表面活性剂-助溶剂混合物必须加热至80℃。已惊奇地发现，当用PEG 4000替代PEG 400时释放行为并未改变很多，尽管由PEG 4000产物的冷冻干燥产生的块状物比使用PEG 400时更坚硬。
当存在时，制剂包含0.01％w/w－99.95％w/w，优选10.0％w/w－90.0％w/w，最优选20.0％w/w－70.0％w/w的量的助溶剂。
水溶性载体(也称为基质)可以是可溶于水的任何聚合材料。如果至少一份基质材料可以溶解于10－30份水中，那么基质材料可以视为可溶于水(根据USP 24，第2254页的定义)。
对于药物组合物，水溶性载体应当是药学上可接受的。在本发明中可使用的药学上可接受的载体的例子选自：
－烷基纤维素，例如甲基纤维素；
－羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；
－羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；
－羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；
－羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；
－羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；
－羧烷基纤维素酯；
－淀粉；
－果胶，例如羧甲基支链淀粉钠；
－壳多糖衍生物，例如壳聚糖；
－多糖，例如藻酸、其碱金属和铵盐；
－角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；
－聚丙烯酸及其盐；
－聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；
－聚乙烯醇；
－聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
－聚环氧烷，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
药学上可接受的且具有如上文定义的合适理化性质的未列举的聚合物同样适合于在本发明中作为药物组合物的载体。
在本发明中可使用的优选的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素和HPMC。HPMC包含足够的羟丙基和甲氧基以使得其可溶于水。甲氧基取代程度为约0.8－约2.5并且羟丙基摩尔取代为约0.05－约3.0的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代程度指纤维素分子的每一脱水葡萄糖单元中存在的甲醚基团的平均数目。羟丙基摩尔取代指已与纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数目。羟丙甲纤维素(Hypromellose)是羟丙基甲基纤维素的美国采用的名称。
根据本发明的组合物可以包含一种或多种其他添加剂。在药物组合物的情况下，这些添加剂应当是药学上可接受的添加剂，例如调味剂、着色剂、粘合剂、填充剂、填充剂-粘合剂、润滑剂、崩解助剂和/或其他药学上可接受的添加剂。
根据本发明的组合物的制备涉及制备难溶性化合物的胶束水溶液，随后为干燥步骤以将这些胶束包埋在载体例如药学上可接受的载体的水溶性基质中。包含难溶性化合物的胶束通过使用一种或多种表面活性剂来产生。必要时，还可以包括一种或多种助溶剂。
在本发明的另一方面，包含难溶性化合物的胶束溶液通过将难溶性化合物溶解于一种或多种表面活性剂中来制备。溶解意指难溶性化合物基本上是以单分子分散的，即，至少95％，优选至少98％，更优选至少99％，更加优选至少99.5％，和最优选至少99.9％的难溶性化合物是以单分子分散的。必要时，可以加入一种或多种助溶剂。在本发明的一个方面，可以施加能量以使得能够通过加热、掺合或混合所述组分来达到完全的分子分散。当所述组分已形成分子分散系统时，将它们与水相一起混合以形成胶束溶液。水相可以包含载体例如药学上可接受载体的溶解的基质，或后来将载体的水溶性基质溶解于胶束溶液中。将这种混合物干燥以获得固体粉末。粉末可以就这样使用，或与其他赋形剂相混合并进一步加工。
在本发明的另一方面，根据本发明的组合物通过当施用所述组合物时形成药物的胶束溶液来促进难溶性药物的吸收。
本发明的一个进一步方面是，所述组合物例如固体粉末可以容易地被加工成制剂，即使使用已知与硬明胶胶囊不相容的赋形剂(例如PEG 400、甘油、聚氧乙烯(35)蓖麻油(例如)、丙二醇、二乙二醇单乙醚(例如Transcutol)、山梨聚糖单油酸酯(例如Span))也可以加工成粉末以用于胶囊填充。
冷冻干燥通常不是用于大规模生产的生产方法，且一般只应用于极度不稳定的药物例如蛋白质。喷雾干燥更方便且更适合于大规模生产。因此，喷雾干燥作为根据本发明的胶束溶液的干燥方法进行测试，并且发现非常适合于生产。因为没有使用具有高蒸气压的易燃助溶剂，所以喷雾干燥粉末的生产可以在标准设备上进行而无需针对爆炸的特别保护。此外，所述胶束溶液在数小时内是稳定的，在某些情况下甚至数日，药物不会沉淀。溶解测试已显示，可以获得大约相同的溶解速率，与使用的干燥方法无关。
进行使用激光衍射的颗粒尺寸分析以便测试干燥步骤对胶束颗粒尺寸的影响，并且显示了，在喷雾干燥前和在从喷雾干燥的粉末再分散后的颗粒尺寸在同一数量级下。从这个结果可以得出结论，干燥过程不改变所得到的胶束的尺寸。
本发明方法不限于表面活性剂-助溶剂混合物。一旦在溶解的药学上可接受载体的存在下可以获得难溶性化合物的胶束水溶液，所得到的胶束溶液就可以根据本发明进行加工。
根据本发明的药物组合物可以进一步加工成任何固体剂型以用于任何施用途径。特别感兴趣的剂型是粒剂、用于口服递送的压制(立即释放)片剂、舌下含片或颊含片以及填充有粉末或颗粒的硬明胶胶囊或囊剂(sachets)。
片剂是通常类型的用于施用药物组合物的固体剂型。然而，到目前为止难以由包含增溶(即溶解)形式的难溶性药物的液体或半固体制剂生产片剂。已用于生产此类片剂的一种方式是将液体药物或药物溶液吸附到所选载体上(Spireas等人，Powdered solutiontechnology：principles and mechanisms，Pharm.Res.9No.10，1351-1358，1992)。然而，所得到的粉末的通常缺点是其流动性和压缩性差。本发明的一个目的是提供这个问题的解决方法。根据本发明生产的粉末，特别是通过喷雾干燥生产的粉末显示出非常良好的流动性。干粉末可以以干燥状态与药学赋形剂混合。所得到的粉末混合物可以直接填充到胶囊中，然而压制成片剂也是可以的。获得的片剂已显示出非常快速的药物释放，释放速率相对于类似组成的粉末的胶囊制剂的释放速率。特别是当粒状火成二氧化硅(例如300)用作本发明中的填充剂时，获得非常快速的片剂崩解和因此良好的药物释放。
根据本发明生产的片剂已显示出比通过标准方法(例如熔体挤出或液体填充胶囊)生产的那些好得多的药物释放。
当比较根据本发明生产的片剂制剂与通过熔体挤出制备的制剂的释放特性谱时，看起来非常难以使通过熔体挤出获得的凝固团块变成粉末；因此只能获得不均一的片剂，并且在20分钟后只有60％的药物释放，比较起来当使用根据本发明的制剂时释放超过80％。
液体填充胶囊(liquid-filled capsule)的生产是另一种用于提供可用于施用药物组合物的剂型的现有技术。当将熔化的药物-表面活性剂-助溶剂(PEG 4000)混合物填充到硬明胶胶囊中、凝固并提交用于药物释放研究时，看起来熔化的药物-表面活性剂-助溶剂混合物与胶囊壳相容。然而，这些胶囊同样也显示出相对缓慢的药物释放。20分钟后，只有52％的药物被释放。因此，从根据本发明的制剂中的药物释放(其具有超过80％的释放)优于从本领域已知的常规填充胶囊中的药物释放。
尽管冷冻干燥通常不用于大规模生产，但它也可以根据本发明用于生产可压制成片剂的粉末。当只能获得有限量的药物(例如在早期开发阶段中)且需要根据本发明的片剂时，可以使用冷冻干燥。发现冷冻干燥的粉末可以成功地压制成片剂，甚至无需添加任何另外的赋形剂。这些“未配制的”片剂在20分钟后显示出大约62％的有希望的药物释放，这当然可以通过添加标准压片赋形剂而得到提高。
本发明还涉及用于制备本发明组合物的方法。
在第一个方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；
d)将基质形成材料(matrix forming material)溶解于在c)中获得的混合物中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
在一个进一步的方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
c)将基质形成材料溶解于水中；
d)将在a)或b)中获得的溶液与在c)中获得的溶液混合以形成纳米级胶束；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
在一个进一步的方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)将在a)中获得的溶液溶解于水中以形成纳米级胶束；
c)任选地向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
d)将基质形成材料溶解于在b)或c)中获得的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
在另一方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将辅助材料或辅助材料的混合物溶解于水中以形成纳米级胶束；
b)将难溶性活性物质溶解于在a)中获得的溶液中，其中所获得的溶液包含含有所述难溶性活性物质的胶束；
c)任选地向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
d)将基质形成材料溶解于在b)或c)中获得的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
在另外一个方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将辅助材料或辅助材料的混合物溶解于水中；
b)将难溶性活性物质溶解于在a)中获得的溶液中；
c)向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料，从而形成包含含有所述难溶性活性物质的胶束的溶液；
d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的包含含有所述难溶性活性物质的胶束的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
当应用上述方法时，可以在步骤a)、步骤b)、步骤c)或步骤d)中形成胶束。例如，当在步骤a)中所使用的辅助材料或辅助材料的混合物含有表面活性剂并且在步骤a)中使表面活性剂与水接触时，可以在步骤a)中形成胶束。在那种情况下，所述胶束仍未包含难溶性活性物质，和难溶性活性物质是在步骤b)中被包括入胶束中的。备选地，当在步骤b)中使表面活性剂与水接触时，可以在步骤b)中形成胶束。作为第三种备选方案，当在步骤a)或b)中仍未形成胶束时，在步骤c)中形成胶束。在这种情况下，在步骤c)中首次添加表面活性剂和/或在步骤c)中使表面活性剂与水接触。作为第四种备选方案，当在步骤d)中首次使表面活性剂与水接触时，在步骤d)中形成胶束。
在另外一个方面，本发明涉及制备如上所述的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
A)合并难溶性活性物质、辅助材料或辅助材料的混合物、任选地一种或多种另外的辅助材料、基质形成材料和水，以形成纳米级胶束；和
B)使在A)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
上述干燥步骤可以通过冷冻干燥、喷雾干燥或冷冻喷雾干燥来进行。最优选的干燥方法是喷雾干燥。
通过应用上述方法之一形成的粉末是自由流动的，并且当加热超过主要辅助材料的熔化温度时保持稳定和自由流动，甚至当基质形成材料的量非常低时，例如低于50％、甚至低于30％、甚至低于20％或甚至低于10％。在该粉末中，胶束保持如在最初的胶束水溶液中一样存在，但它们现在包埋在固体基质中，从而被稳定化。溶解于水中后再次形成最初的胶束水溶液(参见图1)。
干燥后的产物可以进一步加工成粒剂、压制片剂、舌下含片或颊含片，或者干燥组合物可以以粉末的形式或颗粒的形式借助于常规方法和装置填充到胶囊或囊剂内。
本发明的优点是可以获得难溶性活性化合物的耐热型固体组合物，其具有非常高的生物利用率。进行包含难溶性化合物(化合物1(SLV330))的制剂的生物利用率研究(在雄性比格猎犬中)。发现，与包含微粉化的(micronized)活性化合物的组合物的相对生物利用率相比较，根据本发明的组合物在雄性比格猎犬中的相对生物利用率是大约6倍(参见下面的图2)。
尽管本发明基于可以在医学领域中使用的活性物质而发展出来，但该原理可以在其中纳米级颗粒具有优势的其他技术领域中使用，因此本发明的用途不限于医学领域。
下列实施例只希望更详细地进一步举例说明本发明，因此此处所提供的这些实施例不视为以任何方式限制了本发明的范围。
具体实施方式
实施例1.材料和方法。
材料：聚乙二醇(例如PEG 400和PEG 4000)、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯(例如Polysorbat)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(例如HS 15)、无水柠檬酸、甘露醇、羧丙基甲基纤维素(例如HPMC)、d-α-生育酚聚乙二醇1000(维生素E TPGS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CL)、硬脂醇富马酸钠(例如)、微晶纤维素(MCC)和粒状火成二氧化硅(例如Aeropearl)从商业来源获得。
化合物1：(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-(1-哌啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒如WO 03/026648中所述进行制备。
化合物2：(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒如WO 02/076949中所述进行制备。
化合物3：(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒如WO 02/076949中所述进行制备。
方法
血浆样品根据下列操作过程进行分析。将内部标准(20μL，250ng/mL)加入解冻的血浆样品(20μL)中。然后使用甲醇(210μL)对样品实施蛋白质沉淀。将样品混合，离心(5分钟，3400rpm，室温)，并将50μL所得到的上清液转移到96孔平板中。将甲酸(0.2％，150μL)加入每个孔中。将提取物混合并离心(5分钟，3400rpm，标定的4℃)，随后提交用于在与Applied Biosystems API 4000连接的Waters Acquity UPLC上进行LC-MS/MS分析。质谱仪操作模式是TurboIonSpray+，分析柱是Waters Acquity BEH phenyl 1.7um，100mmx2.1mm(id)。校准标准和QC样品中的化合物1的浓度采用二次回归，用浓度的倒数(1/x)作为加权来进行确定。使用AppliedBiosystems/MDS Sciex AnalystTM软件1.4.1来收集和加工数据。
实施例2.化合物1制剂(FD PEG 400)的制备。
在玻璃注射瓶中称重50mg难溶性药物化合物1。然后向这个瓶中加入包含66.34％(w/w)PEG 400、16.58％(w/w)Polysorbat 80、16.58％(w/w)HS 15和0.5％无水柠檬酸(w/w)的950mg表面活性剂-助溶剂混合物。药物完全溶解后，向瓶中加入4ml甘露醇水溶液(10％w/w)，并使内含物充分混合。在接下来的5秒钟内，将瓶放入液氮浴中以快速冷冻混合物。最后，冷冻的混合物在实验室冷冻干燥器(Christ Alpha 2-4，Salm and Kipp，The Netherlands)中于-80℃和0.050mbar下冻干48小时。获得松散的块状物。
实施例3.化合物1制剂(FD PEG 4000)的制备。
在玻璃注射瓶中称重50mg难溶性药物(化合物1)。然后向这个瓶中加入包含66.34％(w/w)PEG 4000、16.58％(w/w)Polysorbat80、16.58％(w/w)HS 15和0.5％无水柠檬酸(w/w)的950mg表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。然后向瓶中加入4ml加热的(80℃)甘露醇水溶液(10％w/w)，并使内含物充分混合直至任何固体内含物溶解。在接下来的5秒钟内，将瓶放入液氮浴中以快速冷冻混合物。最后，冷冻的混合物在实验室冷冻干燥器(Christ Alpha 2-4，Salm and Kipp，The Netherlands)中于-80℃和0.050mbar下冻干48小时。获得可以用刮铲容易地研成粉末的块状物。
实施例4.化合物1制剂(SD PEG 4000)的制备。
在玻璃烧瓶中称重13.7g难溶性药物(化合物1)。然后向这个烧瓶中加入包含66.34％(w/w)PEG 4000、16.58％(w/w)Polysorbat80、16.58％(w/w)HS 15和0.5％无水柠檬酸(w/w)的260g表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将1g这种熔化的溶液与250ml羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，0.016％w/w)混合。然后，使用Mini SprayDryer Büchi 191(Büchi，Switzerland)来喷雾干燥所得到的溶液。气流为600l/小时，进口温度为150℃，抽吸器设定成80％，给料流速为约5.5g/分钟，和在这些条件下的出口温度为约90℃。获得可自由流动的粉末。
实施例5.化合物1制剂(SD TPGS)的制备。
在烧瓶中称重1.0g难溶性药物(化合物1)。然后向这个烧瓶中加入包含0.5％(w/w)无水柠檬酸的20.0g加热的(80℃)维生素E TPGS。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将1g这种熔化的溶液与25ml羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，0.16％w/w)混合。然后，使用Mini Spray Dryer Büchi 191(Büchi，Switzerland)来喷雾干燥所得到的溶液。气流为600 l/小时，进口温度为150℃，抽吸器设定成80％，给料流速为约5.5g/分钟，在这些条件下的出口温度为约90℃。获得可自由流动的粉末。这个实施例显示，本发明不限于表面活性剂-助溶剂混合物。一旦在溶解的药学上可接受载体存在下获得了难溶性化合物的胶束水溶液，就将所得到的胶束溶液根据本发明进行加工。
实施例6.化合物1制剂的颗粒尺寸(SD PEG 4000之前和之后)。
使用配备有Coulter Aqueous Liquid Module的激光衍射仪Coulter LS 13 320(Beckman Coulter，Fullerton，CA，USA)在进行喷雾干燥之前和之后测定药物胶束的颗粒尺寸。对于流体将真实折射率设定为1.33(水)。对于样品，将真实折射率设定为1.46，和将虚折射率设定为0.01。在玻璃注射瓶中称重50mg难溶性药物(化合物1)。然后向这个瓶中加入包含66.67％(w/w)PEG 4000、16.67％(w/w)Polysorbat 80和16.67％(w/w)HS 15的950mg加热的(80℃)表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将1g这种熔化的溶液与250ml羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，0.016％w/w)混合。所得到的胶束溶液的颗粒尺寸通过激光衍射测定为体积加权直径d 95％，其为345nm。将1.4g根据实施例3产生的含有药物的粉末(包含50mg化合物1)溶解于250ml水中。所得到的胶束溶液的颗粒尺寸通过激光衍射测定为体积加权直径d 95％，其为254nm。
实施例7.化合物1的FD粉末的压片。
通过使用实验性水压机和施加100巴的压紧压强40秒，将由实施例3得到的粉末压制成直径12.5mm的两面片剂。
实施例8.化合物1的SD粉末的压片。
将325mg根据实施例4产生的粉末与325mg粒状亲水火成二氧化硅(300/30，Degussa AG，Germany)和125mg聚乙烯吡咯烷酮(CL，BASF，Germany)混合。然后，通过使用实验性水压机和施加40巴的压紧压强2秒，将所述混合物压制成直径12.5mm的两面片剂。
实施例9.化合物1的PEG 400胶囊(FD)的释放特性谱。
将根据实施例2产生的粉末填充到硬明胶胶囊内。一个胶囊中的药物含量为25mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约95％的药物被释放。
实施例10.化合物1的PEG 4000胶囊(FD)的释放特性谱。
将由实施例3得到的粉末填充到硬明胶胶囊内。一个胶囊中的药物含量为25mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约85％的药物被释放。
实施例11.化合物1的PEG 4000胶囊(SD)的释放特性谱。
将650mg根据实施例4产生的粉末填充到硬明胶胶囊内。一个胶囊中的药物含量为25mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约85％的药物被释放。
实施例12.化合物1的PEG 4000片剂(SD)的释放特性谱。
对从根据实施例8生产的片剂中的药物释放进行测试。每个片剂的药物含量为25mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约82％的药物被释放。
实施例13.没有进行喷雾干燥的化合物1的PEG 4000片剂。
在本实施例中，制备了比较制剂，以便比较根据本发明生产的制剂的释放特性谱与标准方法(例如熔体挤出)的那些，生产了其他制剂。因此，在玻璃注射瓶中称重150mg难溶性药物(化合物1)。然后向这个瓶中加入包含66.67％(w/w)PEG 4000、16.67％(w/w)Polysorbat 80和16.67％(w/w)HS 15的2850mg加热的(80℃)表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将所得到的溶液倒在玻璃板上并冷却至25℃以进行凝固。然后用刮铲将固体团块压碎成直径约2mm－5mm的不规则颗粒。通过使用实验性水压机和施加40巴的压紧压强2秒，压制出3片直径12.5mm的两面片剂，其由325mg压碎的固体团块(包含12.5mg药物)、325mg粒状亲水火成二氧化硅(300/30，DegussaAG，Germany)和125mg聚乙烯吡咯烷酮(CL，BASF，Germany)组成。
实施例14.没有进行喷雾干燥的PEG 4000化合物1片剂的溶解。
对从根据实施例13生产的片剂中的药物释放进行测试。每个片剂的药物含量为12.5mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约60％的药物被释放。
实施例15.基于PEG 4000的化合物1的液体填充胶囊。
在本实施例中，制备了比较制剂，以便比较根据本发明生产的制剂的释放特性谱与标准方法(例如液体填充胶囊)的那些，生产了其他样品。因此，在玻璃注射瓶中称重150mg难溶性药物(化合物1)。然后向这个瓶中加入包含66.67％(w/w)PEG 4000、16.67％(w/w)Polysorbat 80和16.67％(w/w)HS 15的2850mg加热的(80℃)表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将所得到的溶液填充到硬明胶胶囊(Licaps尺寸0，Capsugel，Belgium)中并冷却至25℃以进行凝固。每个胶囊装入500mg熔化的团块(包含25mg化合物1)。
实施例16.基于PEG 4000的化合物1的液体填充胶囊的溶解。
对从根据实施例15生产的胶囊中的药物释放进行测试。每个片剂的药物含量为25mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约52％的药物被释放。
实施例17.化合物2制剂(SD)的制备。
在玻璃烧瓶中称重250mg难溶性药物化合物2。然后向这个烧瓶中加入包含66.34％(w/w)PEG 4000、16.58％(w/w)Polysorbat 80、16.58％(w/w)维生素E TPGS和0.5％无水柠檬酸(w/w)的9.75g表面活性剂-助溶剂混合物。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将1g这种熔化的溶液与100ml羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，0.016％w/w)混合。然后，使用Mini Spray DryerBüchi 191(Büchi，Switzerland)来喷雾干燥所得到的溶液。气流为600l/小时，进口温度为150℃，抽吸器设定成80％，给料流速为约5.5g/分钟，在这些条件下的出口温度为约90℃。重复这个过程直至全部的药物-表面活性剂-助溶剂混合物被加工。获得可自由流动的粉末。
实施例18.化合物2的SD粉末的压片。
将650mg根据实施例17产生的粉末与450mg粒状亲水火成二氧化硅(300/30，Degussa AG，Germany)和200mg聚乙烯吡咯烷酮(CL，BASF，Germany)混合。然后，通过使用实验性水压机和施加40巴的压紧压强2秒，将所述混合物压制成直径12.5mm的两面片剂。
实施例19.化合物2的PEG 4000胶囊(SD)的释放特性谱。
对从根据实施例18生产的片剂中的药物释放进行测试。每个片剂的药物含量为12.5mg。根据USP II进行溶解测试。于37.5℃，容器装满900mL包含0.5％w/v十二烷基硫酸钠的0.1M HCl。搅拌桨速度在第一个90分钟期间设定为50rpm，这之后在另外30分钟内搅拌桨速度增加到150rpm。通过0.22μm过滤器过滤在0、5、10、20、30、45、60、90和120分钟后获取的10mL样品。所有实验一式三份地进行，并将这3次实验的平均值±协方差作为时间函数进行绘图。样品中的药物含量使用HPLC测定。20分钟后大约92％的药物被释放。
实施例20.化合物3制剂(SD TPGS)的制备。
在烧瓶中称重0.2g难溶性药物(化合物3)。然后向这个烧瓶中加入包含0.5％(w/w)无水柠檬酸的1.8g加热的(80℃)维生素E TPGS。将该混合物贮存于80℃的烘箱中直至药物完全溶解。将2g这种熔化的溶液与100ml羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，0.6％w/w)混合。然后，使用Mini Spray Dryer Büchi 191(Büchi，Switzerland)来喷雾干燥所得到的溶液。气流为600l/小时，进口温度为120℃，抽吸器设定成80％，给料流速为约5.5g/分钟，在这些条件下的出口温度为约80℃。获得可自由流动的粉末。这个实施例显示，本发明不限于表面活性剂-助溶剂混合物。一旦在溶解的药学上可接受的水溶性载体存在下获得了难溶性化合物的胶束水溶液，就将所得到的胶束溶液根据本发明进行加工。
实施例21.化合物1制剂(SD TPGS)的扩大实验。
在烧瓶中称重100.0g难溶性药物(化合物1)。然后向这个烧瓶中加入包含0.5％(w/w)无水柠檬酸的1900.0g加热的(80℃)维生素E TPGS。将该混合物贮存于80℃的烘箱中并搅拌直至药物完全溶解。将2kg这种熔化的溶液(2000.0g)与18.0L羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC Grad E5，3.33％w/w)混合。然后使用喷雾干燥机Niro Atomizer Mobile Minor(Niro Inc.)来喷雾干燥所得到的胶束溶液。进口温度为250℃，给料流速为约50g/分钟，在这些条件下的出口温度为约80℃。获得可自由流动的粉末。这个实施例显示，扩大至更大设备也是可以的，并且所得到的粉末具有与以小型实验室规模生产的粉末相同的性质。
实施例22.测量实施例21(SD TPGS)中获得的粉末的温度稳定性。
将实施例21的产物(大规模生产化合物1SD TPGS)置于80℃的烘箱中，并于80℃维持4周。没有观察到关于粉末形态的重大变化。即使在80℃贮存4周后仍保持可自由流动的粉末。相反地，具有相同组成的物理混合物在相同烘箱中于80℃贮存1小时后就已经完全熔化了。
实施例23.化合物1的4种不同制剂在雄性比格猎犬中的比较生物利用率数据。
进行采用交叉设计的比较生物利用率研究，以相对于其他制剂类型测试根据本发明的包含经包埋的胶束的最终剂型的生物利用率。给4只雄性比格猎犬施用配制在如下面表1中所示组成的几种剂型中的50mg化合物1。
表1.所研究的制剂的组成
在所有情况下，施用了50mg化合物1，这表示在某些情况下同时施用2个剂型。根据实施例1中所述方法测量的在口服施用后的平均血浆水平描述于图2中。由这些测量结果获得如表2中给出的数据。
表2.在雄性比格猎犬中化合物1的比较生物利用率研究的结果
制剂类型 C最大比率 相对生物利用率
胶束溶液 18 7.6
片剂(微粉化的) 1 1
液体填充胶囊 8 3.5
包埋的胶束片剂 10 5.7
如上所显示的，与包含微粉化的活性化合物的片剂的相对生物利用率相比较，根据本发明的组合物，例如包含经包埋的胶束(含有活性化合物)的片剂，在雄性比格猎犬中的相对生物利用率是大约6倍。

Claims (25)

1.包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性化学物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性载体中。
2.包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性活性物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述胶束具有小于约1000nm的有效平均颗粒尺寸。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述胶束具有小于约500nm的有效平均颗粒尺寸。
5.根据权利要求1－4的组合物，其中所述辅助材料包含至少10％w/w的表面活性剂，以及任选地一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂。
6.根据权利要求1－5的组合物，其中所述辅助材料选自聚氧乙烯硬脂酸酯(例如)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如)、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如)、水溶性长链有机磷酸酯(例如)、菊粉月桂基氨基甲酸酯(例如Inutec)。
7.根据权利要求5或6的组合物，其中所述助溶剂选自亚烷基二醇例如PEG、丙二醇；多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧乙烯；线性多元醇例如乙二醇、1,6-己二醇、新戊二醇和甲氧基聚乙二醇；及其混合物。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述助溶剂是分子量等于或小于800道尔顿的聚乙二醇(PEG)。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 200、PEG400和PEG 800。
10.根据权利要求7的组合物，其中所述助溶剂是分子量为950－20,000道尔顿的聚乙二醇(PEG)。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 2000、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。
12.根据权利要求2－11的组合物，其中所述水溶性药学上可接受的载体选自：
－烷基纤维素，例如甲基纤维素；
－羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；
－羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；
－羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；
－羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；
－羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；
－羧烷基纤维素酯；
－淀粉；
－果胶，例如羧甲基支链淀粉钠；
－壳多糖衍生物，例如壳聚糖；
－多糖，例如藻酸、其碱金属和铵盐；
－角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；
－聚丙烯酸及其盐；
－聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；
－聚乙烯醇；
－聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
－聚环氧烷，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
13.根据权利要求1－12的组合物，其中所述组合物的形式为粉剂、粒剂、压制片剂、舌下含片、颊含片、填充胶囊或填充囊剂。
14.根据权利要求1－13的组合物，其中所述难溶性活性物质选自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-(1-哌啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒。
16.根据权利要求14的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。
17.根据权利要求14的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒。
18.制备根据权利要求2－17的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；
d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的混合物中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
19.制备根据权利要求2－17的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
c)将基质形成材料溶解于水中；
d)将在a)或b)中获得的溶液与在c)中获得的溶液混合以形成纳米级胶束；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
20.制备根据权利要求2－17的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；
b)将在a)中获得的溶液溶解于水中以形成纳米级胶束；
c)任选地向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
d)将基质形成材料溶解于在b)或c)中获得的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
21.制备根据权利要求2－17的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将辅助材料或辅助材料的混合物溶解于水中以形成纳米级胶束；
b)将难溶性活性物质溶解于在a)中获得的溶液中，其中所获得的溶液包含含有所述难溶性活性物质的胶束；
c)任选地向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；
d)将基质形成材料溶解于在b)或c)中获得的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
22.制备根据权利要求2－17的固体药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将辅助材料或辅助材料的混合物溶解于水中；
b)将难溶性活性物质溶解于在a)中获得的溶液中；
c)向在b)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料，从而形成包含含有所述难溶性活性物质的胶束的溶液；
d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的包含含有所述难溶性活性物质的胶束的溶液中；和
e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
23.根据权利要求18－22的方法，其中所述干燥步骤通过冷冻干燥、喷雾干燥、冷冻喷雾干燥、真空干燥或其组合来进行。
24.根据权利要求18－23的方法，其进一步包括将所述固体药物组合物加工成粒剂、压制片剂、舌下含片或颊含片。
25.根据权利要求18－23的方法，其进一步包括将所述固体药物组合物填充入胶囊或囊剂中。
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