SA07280548B1 - جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة - Google Patents
جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280548B1 SA07280548B1 SA07280548A SA07280548A SA07280548B1 SA 07280548 B1 SA07280548 B1 SA 07280548B1 SA 07280548 A SA07280548 A SA 07280548A SA 07280548 A SA07280548 A SA 07280548A SA 07280548 B1 SA07280548 B1 SA 07280548B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mixture
- peg
- jie
- compounds
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 47
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 34
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical class O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 3
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CFRTVWXEOOFFPO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound C1=NN(C(=N)N)C=C1C1=CC=CC=C1 CFRTVWXEOOFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 claims 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNRDTAOOANTPCG-UHFFFAOYSA-N dodecyl carbamate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(N)=O CNRDTAOOANTPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)hex-5-yn-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(=O)CCCC#C)=CC(C(C)(C)C)=C1O ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001057322 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Methionine aminopeptidase C Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003621 hammer milling Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229950011100 ibipinabant Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229950003441 tebufelone Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical class CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles من مادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble chemical substance ، مثل مادة فعالة حيوياً biologically active substance ، مذابة في مادة إضافية، حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية في مادة حاملة قابلة للذوبان في الماء water soluble carrier . ويتعلق الاختراع كذلك بعملية لتحضير التركيبة الصلبة المذكورة وصور الجرعات الصيدلانية التي يتم تحضيرها من هذه التركيبة.
Description
١ _ جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة Embedded micellar nanoparticles الوصف الكامل خلفية الاختراع يظهر ea كبير من جزيئات العقاقير الجديدة التي تدخل حيز الوجود نتيجة برامج اكتشاف العقاقير قابلية منخفضة للذوبان في الأوساط المائية solubility in aqueous media أو تكون عملياً غير قابلة للذوبان في الأوساط المانية insoluble in aqueous media . لهذا من المهم جداً صياغة هذه © المواد الفعالة بطريقة تجعل من الممكن إعطاؤها بغير طريق القناة الهضمية أو بطريق الفم orally ويعد كل من سرعة الذوبان dissolution velocity (ترتبط القابلية المنخفضة للذوبان بشكل عام مع سرعة الذوبان المنخفضة low dissolution velocity « وفقاً لقانون (Noyes-Whitney . Jinno et al., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, J. of Controlled Release 111 (1-2), ٠١ .)2006 ,56-64 والنفاذية المعوية محددين رئيسيين للإتاحة الحيوية؛» خصوصاً بالنسبة للعقاقير التي تؤخذ عن طريق الفم. ووفقاً لنظام التصنيف الصيدلاني الحيوي : G.
L.
Amidon, H.
Lennernas, V.
P.
Shah, and J.
R.
Crison.
A theoretical basis for a ) biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.
Pharm.
Res. 12:413-420 (1995). Yo yyy
rr _ _ تنتمي العقاقير ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble drugs إما إلى الفئة ]1 أو الفئة IV وفقاً لنظام (BCS وتعني الفئة 17 وفقاً لنظام BCS أن العقار يظهر قابلية ضعيفة للذوبان ونفاذية منخفضة في ذات الوقت؛ بينما تكون الإتاحة الحيوية لعقاقير الفئة IT وفقاً لنظام BCS نمطياً مقيداً بمعدل الذوبان : Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and © physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W.
Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. ويعني هذا أنه من الممكن زيادة الإتاحة الحيوية dla) increase the bioavailability الفئة 1[ وفقاً لنظام BCS بتحسين سرعة ذوبانها dissolution velocity و أو القابلية للذوبان إلى حد ٠ التشبع ين saturation solubility ولقد تم تطبيق العديد من استراتيجيات الصياغة لتحسين القابلية للذويان ومعدل الذوبان بالنسبة للعقاقير ضعيفة القابلية للذوبان. ومن الممكن أن تؤدي صياغة معقدات الدمج من المواد الفعالة ومركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines إلى تحسين قابلية العقاقير للذويان improve the solubility of drugs (انظر Yo على سبيل المثال الطلب الدولي رقم 94937197 والذي يكشف عن استخدام مركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines لجعل (Obs SWE THC وتكون مركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines عبارة عن أوليجومرات حلقية cyclic oligomers .من dextrose أو مشتقات dextrose « والتي من الممكن أن تكون رابطة عكوسة غير تساهمية مع العقاقير ضعيفة القابلية للذويان poorly soluble drugs لزيادة قابليتها للذويان.
ا
وتعد الأنظمة القائمة على أساس الدهون؛ Jie المستحلبات emulsions أو المستحلبات الدقيقة
microemulsion و
self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) أنظمة توصيل العقاقير ذاتية الاستحلاب
أو أنظمة توصيل العقاقير ذاتية الاستحلاب الدقيق self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) © للمواد الفعالة القابلة للذويان في الدهون والزيوت active substances which
are soluble in lipids وتحتوي هذه الصيغ الدهنية على زيوت أو دهون وفيها تتم إذابة المادة
الفعالة وتكون موجودة على شكل مستحلب emulsion أو تشكل نظام مستحلبات emulsions
die system تخفيفها بالماء.
ويتمثل توجه أول في المواقف التي يتم فيها الاحتفاظ بالمادة الفعالة على شكل مادة صلبة solid ye في تخفيض حجم جسيمات المادة الفعالة الصلبة للحصول على مادة غير متبلرة amorphous أو
متبارة ذات حجم جسيمي منخفض -crystalline material with decreased particle sizes يؤدي
الحجم الجسيمي المنخفض إلى زيادة مساحة السطح. ونظراً لزيادة مساحة السطح تتحسن سرعة
ذويان dissolution velocity جسيمات العقار.
وفي إنتاج المواد ذات الحجم الجسيمي المنخفض بوجه عام ¢ يتم التمييز بين التقنيات التي تسير VO _من أعلى إلى أسفل وتلك التي تسير من أسفل إلى أعلى. تتضمن التقنيات التي تسير من Sel
إلى أسفل مدخل طاقة لكسر الجسيمات الضخمة إلى جسيمات صغيرة.
ومن الممكن؛ اعتماداً على الآلية المستخدمة؛ الحصول على متوسطات أحجام جسيمية بالميكرو
(متل الطحن بالطاحونة jet-milling Aid) والطحن بالمطرقة (hammer milling بالنانو
Jie) الطحن بالكريات الرطبة wet ball milling أو إحداث التجانس تحت ضغط منخفض
yvvi
0# (high pressure homogenization وبالنسبة للحالة الأخيرة من المحبذ استخدام sale بادئة ذات حجم جسيمي بالميكرو (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4097184 01 براءة الاختراع الأمريكية رقم (Bid .) 0٠ أحد العيوب النمطية لهذه التقنيات في أنها تتطلب طاقة ضخمة لتكسير المادة البادئة break down the starting material . © ويتم استخدام التقنيات التي تسير من أسفل إلى أعلى لإنتاج بلورات عقاقيرية بحجم النائو من خلال الترسب. توصف هذه التقنية في المراجع الصيدلانية القديمة على أساس أنها تكون "عبر الطحن في الحالة الرطبة via humida paratum ). تتم إذابة المادة الفعالة في المذيب solvent ؛ وتتم إضافة المذيب solvent إلى مادة غير مذيبة non-solvent أو «ule مضاد anti-solvent (والذي يكون قابلاً للمزج مع المذيب (solvent وتترسب المادة الفعالة في صورة جسيمات غير ٠ بللورية amorphous particles أو بللورية بحجم النانو crystalline nanoparticles « ويشار إلى الأخيرة أيضاً باسم البللورات العقاقيرية التي بحجم النانو. ويتم تثبيت الجسيمات بوجه عام بواسطة المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants أو المثبتتات البوليمرية. ولقد تم تطبيق هذا المبدأ لإنتاج ما يطلق عليها "المحاليل المائية" (براءة الاختراع الأمريكية رقم 977849747). وتم مؤخراً توضيح بعض التعديلات على le الترسيب هذا (طلب ely الاختراع الأمريكية رقم .)٠٠١5١٠13144 ٠ ومع ذلك؛ فمن الصعب جداً تثبيت البللورات المترسبة على حجم SU precipitated crystals in the nano size . تنمو البنى الجسيمية التي بحجم النانو نمطياً وتشكل جسيمات بحجم الميكرو أو بللورات بحجم الميكرو. ويتمتل أحد التوجهات لحل هذه المشكلة في تجفيف المعلق الذي تم تحضيرهٍ على sill على سبيل المثال بواسطة التجفيف بالتجميد freeze drying : Yyva
= 1 ال
Sucker, H., Hydrosole-eine Alternativeflir die parenterale Anwendung von schwer wasserldslichen Wirkstoffen, in :Miiller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.),
Pharmazeutische Technologie : Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG,
Stuttgart. ويتم توضيح عمليات تخفيض الأحجام الجسيمية الأحدث والتي تتضمن الموائع فائقة الحساسية أو © والتجميد في المراجع المتعلقة بإنتاج الجسيمات العقاقيرية الصلبة spray drying التجفيف بالرش : التي بحجم النانو
Jiahui Hu, Keith P. Johnston, and Robert 0. Williams III, Nanoparticle Engineering
Processes for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs, DRUG
DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, Vol. 30, No. 3, pp. 233-245, Ve 2004. مشترك؛ حيث يحتاج Cue particle size reduction ويوجد بكافة تقنيات تخفيض الحجم الجسيمي العقار في المعتاد لإذابته حتى يتم امتصاصه من الأمعاء. وبالنسبة لبعض العقاقير ضعيفة القابلية بشدة قد لا يكون تخفيض الحجم الجسيمي كافياً لتحسين الذوبان poorly soluble drugs للذوبان . increase the bioavailability وزيادة الإثاحة الحيوية Vo لتحسين ذوبان المواد الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان في تضمين المواد المذكورة AT ويتمتل توجه ويشير solid dispersions المشتتات الصلبة Jie amorphous systems في أنظمة غير بللورية إلى نظام في حالة صلبة (مقارنة بنظام السائل ' solid dispersions اصطلاح "المشتتات الصلبة يشتمل على مكونين على الأقل؛ حيث يتم تشتيت مكون ) liquid or gaseous system أو الغازي اففى
_ ا واحد بشكل متساو إلى حد ما على مدى المكون أو المكونات الأخرى. ومن الممكن Lad الإشارة إلى المشتت الصلب الذي يكون كيميائياً وفيزيائياً موحداً أو متجانساً بشكل كامل أو يتكون من طور phase واحد على النحو الموضح في الديناميكا الحرارية thermodynamics بالمحلول الصلب solid solution (براءة الاختراع الدولية رقم .)٠ 44001 E[AV) ومن الممكن أن تكون الطبقة الصلبة © إِما بللورية أو غير بللورية crystalline or amorphous . ومن الممكن تشتيت العقار بشكل جزيئي أو من الممكن أن يوجد في صورة جسيمات غير بللورية amorphous particles (كتل) وكذلك جسيمات بللورية crystalline particles (مشتت صلب solid dispersion ) . ومن أمثلة هذا المشتت الصلب صيغة tebufelone الموضحة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 278147٠0 والصيغة الدهنية الفعالة حيوياً الموضحة في براءة الاختراع الدولية رقم 871777/7006..
٠ ومن الممكن تحضير المشتتات الصلبة solid dispersions باستخدام طرق عديدة ؛ مثل طريقة الدمج fusion method ؛ أو طريقة بثق الصهارة الساخنة hot-melt extrusion » أو طريقة تبخير المذيب solvent evaporation method أو طريقة الموائع فائقة الحساسية supercritical fluid method :
D.J. van Drooge “Combining the Incompatible”, Rijksuniversiteit Groningen, PhD-
Thesis 2006. Ve أو المحاليل الصلبة على مواد solid dispersions ومن الممكن أن تشتمل المشتتات الصلبة لتعزيز الذوبان أو excipients أو غير ذلك من المسوغات surfactants خافقضة للتوتر السطحي تثبيت العقار. ويتم توضيح العديد من آليات إنتاج المشتتات الصلبة في طلب براءة الاختراع ويكشف هذا الطلب أيضاً عن عملية لإنتاج سكر زجاجي . TY ٠٠١5717084 الأمريكية رقم
Yvva
اي - sugar glass (ليس زجاجاً على الإطلاق؛ ولكنه عبارة عن خليط من السكر وشراب HU والماء ويبدو Jie الزجاج في النهاية) لمركب آلف للدهون lipophilic compound حيث تتم إذابة المركب AY) للدهون إلى مذيب مشترك؛ ويفضل Ce alcohol - .©. ويكون للمذيب المفضل ضغط بخار مرتفع ونقطة انصهار مرتفعة. ومع ذلك؛ فباستخدام ضغط البخار المرتفع المقترح؛ قد ينتج عن © المذيبات المشتركة القابلة للاشتعال صعوبات في حالة الإنتاج واسع النطاق؛ خصوصاً عند تطبيق آلية التجفيف بالرش spray drying كآلية تجفيف. ولحماية الأنظمة الكاملة من الانفجار؛ لابد من تخفيض محتوى 07860 في الهواء الذي يجري تجفيفه. علاوة على ذلك لا يتم تثبيت المركب GY للدهون بما يكفي في نظام المذيب المشترك co- Sl solvent ويميل إلى التريسب. ولهذا السبب فمن المقترح إجراء معالجة سريعة لتفادي حدوث clouding "التضبب ٠ حين تكون المادة الفعالة غير آلفة للماء ولكن ليست آلفة للدهون؛ أي غير قابلة للذوبان في الدهون والزيوت؛ يكون من الممكن استخدام المذيبات المشتركة أو خلائط المذيبات المشتركة والمواد للذوبان. ولتصنيف النظم المتعددة ALG لجعل المادة الفعالة surfactants الخافضة للتوتر السطحي نظاماً لتصنيف الصيغ الدهنية (11095). وتميز C. Pouton التي يتم إكسابها القابلية للذوبان أدخل : نسخة حديثة من هذا المخطط بين أربعة أنواع مختلفة من الصيغ VO
Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton,
European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. فض
- !0 ويصف النوع IV وفقاً لتصنيف 1705 الصيغ الخالية من الزيوت والقائمة على أساس خلائط المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيبات المشتركة. وفي المعتاد؛ تتم تعبئة خلائط المواد الخافضة للتوتر السطحي والمذيبات المشتركة هذه في كبسولات capsule من الجيلاتين الطري soft gelatin أو كبسولات الجيلاتين الصلب hard-gelatin محكمة الغلق. وعند إعطاء © _العقار بطريق الفم يتم إطلاقه بعد ذوبان غلاف الكبسولة. ولأن العقار يكون مذاباً بالفعل في المادة الحاملة carrier ؛ يكون من الممكن امتصاصه سريعاً : Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies, Ewart 1. Cole, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, eds.
M.J.
Rathbon, J.
Hadgraft, M.
S. Roberts, Marcel Dekker, Basel, 2003. ٠ للإنتاج صورة جرعة صلبة تقليدية من عقار سائل ضعيف القابلية للذويان تم اقتراح إنتاج "محاليل محتوية على مساحيق" بواسطة Spireas وآخرين Spireas) وآخرين Powdered solution -(technology: principles and mechanisms, Pharm.
Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992 وتم إنتاج "المحلول المحتوي على مسحوق (powder بمزج العقاقير السائلة أو محاليل العقاقير مع مادة حاملة مختارة. VO ويكون المنتج الذي يتم الحصول عليه بواسطة هذه الآلية عبارة عن خليط أو مزيج من محلول عقار/ sale خافضة للتوتر السطحي surfactants والمادة الحاملة المختارة. ويتم الكشف عن أمثلة لهذه الأنواع من الصيغ في براءات الاختراع الدولية أرقام 205٠/4ت4ت خارنتلل ١7 . ومع ذلك؛ يتمثل عيب نمطي للمسحوق powder الناتج في ضعف ABY وضعف ثباته الحراري وضعف قابليته للضغط. حك
١٠١ - ل ics هدف الاختراع الحالي في توفير المزيد صيغ مركبات محسنة أكثر وخصوصاً المركبات الفعالة حيوياً؛ والتي يمكن تحضيرها باستخدام المواد المتاحة تجارياً والعمليات والمعدات القياسية. وفي حالة المركبات الفعالة حيوياً يتمتل هدجف AT في توفير صيغ تتسم بإتاحة حيوية جيدة. الوصف العام ثلاختراع © يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة ثابتة حرارياً لمركب ضعيف القابلية للذوبان ذات صفات ذوبان
محسنة. وتشتمل التركيبة الصيدلانية الجديدة Gy للاختراع الحالي على مادة خافضة للتوتر السطحي surfactant أو خليط من مادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك يحتوي على مادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان Jie (Jie « poorly soluble chemical substance ضعيف القابلية للذوبان؛ والذي يتم تضمينه في طبقة ALU للذوبان في الماء من مادة حاملة قابلة للذوبان فى الماء
water soluble carrier ٠ ؛ مثل مادة alls مقبولة Vana بتجفيف المحاليل المائية المكونة من جزيئات غروية منها. وفي جانب آخر منه يتعلق الاختراع بتحضير محلول مائي من جزيئات غروية من مركب ضعيف القابلية للذويان متبوعاً بخطوة تجفيف لتضمين هذه الجزيئات الغروية في طبقة ALG للذوبان في الماء من المادة الحاملة carrier للحصول على تركيبة ثابتة حرارياً.
٠ ويتم إنتاج الجزيئات الغروية المحتوية على المركب ضعيف القابلية للذوبان باستخدام مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants أو أكثر ومذيب واحد أو أكثر بشكل اختياري . z wi مختصر للرسومات
Yvv1
— VY —
يصور شكل ١ العملية العامة وفقاً للاختراع الحالي في حالة الأغراض الصيدلانية. يعطي شكل YO التركيزات في البلازما للمركب رقم ١ الذي يتم الحصول عليه بعد إعطاء أربع صيغ مختلفة؛ Ly في ذلك الصيغة وفقاً للاختراع الحالي؛ لكلاب ذكور من فصيلة البيجل male beagle (كلاب الصيد).
© الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع في جانب أول منه بتركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles لمادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble chemical substance مذابة في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية المذكورة في مادة حاملة قابلة للذوبان في water soluble carrier ell}
٠ وفي جانب آخر ae يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية صلبة ثابتة Ls تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles من مادة فعالة حيوياً biologically active substance ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble مذابة في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية المذكورة في طبقة من مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً قابلة للذوبان في الماء.
Ve في إطار الاختراع الحالي يعني الاصطلاح 'ثابتة حرارياً” أن الصيغة تبقى عبارة عن مسحوق ثابت حر التدفق عند تسخينها إلى درجة حرارة أعلى من درجة انصهار المادة الإضافية الرئيسية. ويعني هذا أن الصيغة تبقى ثابتة فيزيائياً عند تسخينها بمقدار فلي ١٠م fe Tea 7١ م أو ٠ م فوق درجة انصهار المادة الإضافية الرئيسية.
افيف
١١ - ل على سبيل (JB تبلغ درجة انصهار d-alpha-tocopheryl polyethylene ) Vitamin E TPGS (succinate glycol 1000 1 م (المرجع: Eastman, Material Safety Data Sheet of Vit E .(TPGS NF Grade ويعلم من يتمتع بالمهارة في المجال أنه 13 كان Vitamin E TPGS هو المكون الرئيسي في صيغة ماء فإن تلك الصيغة تتصهر على الأقل Lia عند تعريضها لدرجة © حرارة أعلى من YT م بكثير؛ على سبيل المثال Av م. ومع ذلك؛ ففي حالة استخدام Vitamin E كمادة إضافية وفقاً للاختراع Jad) فإن ذلك يعني أن جزيئات Vitamin E TPGS (وهو عبارة عن مادة فعالة) تكون مضمنة مادة طبقة قابلة للذوبان في الماء لها درجة انصهار أعلى من 7 م ولن يظهر المسحوق powder الناتج تغيراً رئيسياً في بنية المسحوق powder وقدرته على التدفق. ويبقى المسحوق ثابتاً حر التدفق حتى في حالة تعريضه لدرجات أعلى من درجة انصهار ٠ المادة الإضافية الرئيسية TPGS بمقدار © Yea ٠١ ca م 7١ م 6 ea 86م وفي إطار الاختراع الحالي؛ يتم استخدام الاصطلاحات 'مادة فعالة biologically active Lisa substance " و'مادة؛ عقار فعال Vasa و'مركب "Jad و'مكون فعال active compound " بشكل تبادلي للإشارة إلى مادة أو مركب كيميائي يحدث أثراً ab وذلك عند إعطائه لأحد الأفراد من البشر أو أحد الحيوانات. VO ويعني اصطلاح "ضعيف القابلية للذوبان" في إطار الاختراع الحالي مركباً تقل قابليته للذويان في الماء عند درجة حرارة FY .م عن 77 جم/ لتر. وخصوصاً بالنسبة للمركبات الفعالة صيدلانياً؛ يتم استخدام اصطلاح 'ضعيف القابلية للذوبان " لوصف مركب تقل قابليته للذوبان عن 77 faa لتر في ظل الظروف السائدة؛ وخصوصاً الرقم الهيدروجيني 11م ؛ في الموقع في الكائن الحي والتي يُقصد فيها أن يكون المركب متوفراً للجسم (خصوصاً حين تتم إذابة المركب حتى يتم امتصاصه ٠ بواسطة الجسم). لهذاء على سبيل المثال فإن المركب ضعيف القابلية للذوبان المقصود به أن يذوب
- ١“ -
في المعدة؛ تقل قابليته للذوبان عن 3 جم/ لتر في BL المّعدي (رقم هيدروجيني يصل نمطياً
إلى حوالي 4.ل7). (المرجع (US 0050266088, Frijlink ويعتبر الاختراع Mall مفيداً بشكل
خاص حتى بالنسبة للمركبات الأضعف قابلية للذوبان؛ مثل المركبات التي تقل قابليتها للذوبان في
السائل المّعدي عن ٠١ جم/ لترء ؛ جم/ لترء ١ جم/ لترء ٠٠١ مجم/ لترء 50 مجم/ لترء ٠١
fare © لترء ؛ مجم/ لتر؛ ١ مجم/ لترء 4 مجم/ لتر أو ١0٠ مجم/ لتر.
ومن الممكن أن يكون المركب ضعيف القابلية للذويان والذي تتم معالجته وفقاً للاختراع الحالي
liquid أو سائلاً بللورياً solid amorphous أو شبه سائل أو صلباً غير بللوري liquid 226k
.solid crystalline أو صلباً بللورياً crystalline
ويفضل أن يكون المركب ضعيف القابلية للذوبان والذي تتم معالجته وفقاً للاختراع الحالي عاملاً ٠ فعالاً صيدلائياً ومن الممكن اختياره من المجموعة المكونة من المسكنات analgesics ومضادات
عدم انتظام إيقاع القلب antiarrhythmic ومضادات الربو anti-asthma والمضادات الحيوية anti-
56 ومضادات_ الديدان anti-helminthics ومضادات الالتهابات anti-inflammatory
ومضادات الفيروسات anti-viral ومضادات التخثر anti-coagulants ومضادات الاكتئاب anti-
anti-epileptics ومضادات الصرع anti-diabetics ومضادات_البول السكري depressants anti-fungal ومضادات الفطريات anti-erectile dysfunction ومضادات خلل الوظيفة الانتصابية V0
ومضادات النقرس anti-gout ومضادات فرط ضغط antihypertensive al} و
مضادات_الملاريا anti-malarials ومضادات الصداع النصفي anti-migraine ومضادات المسكارين anti-muscarinic ومضادات الأورام antineoplastic ومضادات السمنة anti-obesity
ومضادات الشلل الرعاش anti-parkinsonian ومضادات الحيوانات الأولية anti-protozoal
١٠ - ومضادات الدرقية anti-thyroid ومضادات السعال anti-tussives ومضادات القلق anxiolytics ومثبطات بيتا beta-blockers والعوامل المنومة hypnotics والعوامل الكابتة للمناعة immunosuppressants ومضادات الذهان neuroleptics والعوامل المساعدة والمضادة لمستقبل and القنب cannabinoid receptor agonists والعوامل المؤثرة في التقلصات العضلية القلبية © ومثبطات التثام الخلايا corticosteroids cell adhesion inhibitors وعوامل تعديل نشاط مستقبل السيتوكين cytokine receptor activity والعوامل المدرة للبول diuretics والعوامل المّعدية المعوية gastro-intestinal agents والعامل المضادة لمستقبل هستامين histamine H-receptor antagonists والعوامل الحالّة للطبقة القرنية keratolytics والعوامل المنخلّمة للدهون lipid regulating agents والعوامل المُرخية للعضلات muscle relaxants والنيترات nitrates وغيرها من العوامل المضادة ٠ للذبحات 1عداع«800-20 ومضادات الربو غير الاستيرويدية non-steroid anti-asthma والمسكنات أفيونية المفعول opioid analgesics والمهدئات sedatives والهرمونات الجنسية sex hormones والمنبهات stimulants ومن الفئات المفضلة من المركبات ضعيفة القابلية للذوبان العوامل المساعدة والعوامل المساعدة المعكوسة والعوامل المضادة لشبيه القنب cannabinoid antagonists ضعيفة _القابلية للذوبان. Ye والأمثلة على هذه المركبات هي المركبات التي يتم الكشف عنها في براءات الاختراع الدولية أرقام of ١ خيلا اركفكحات الا ا ce YVeva fey Cc YTUEALY : Jie (rn AVYOO Yue 5 ١لخعم مب المع كرا (a VEAYL [Yo (4S)-3-( 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-(1-piperidinyl- sulfonyl) -1
H-pyrazole-1-carboximidamide Yvva
١0# _— الموضح في براءة أ لاختراع الدولية رقم مط تا 9 ٠ و (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5-dihydro-N'-methyl-4-phenyl-1 H pyrazole-1-carboximidamide (والمعروف Leaf ب ibipinabant أو (SLV319 و (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-[[4-(trifluoromethyl) phenyl] © sulfonyl]-1 Hpyrazole-1-carboximidamide على النحو الموضح في براءة ا لاختراع الدولية رقم 4 ححا / a Y ويفضل أن يكون للمركب ضعيف القابلية للذوبان وفقاً للاختراع الحالي لوغاريتم © أقل من 0٠؛ والأفضل أن يكون أقل من 0 والأكثر تفضيلاً أن يكون أقل من Yoo وقد يكون موجوداآً بكمية ٠ تتراوح بين 70006 fos وزن و 75 وزن/ وزن على الأقل؛ ويفضل أن يكون موجوداً بكمية تتراوح بين vivo و0٠72 أو بين ١05 و75 أو بين veo و77 من الوزن الإجمالي للتركيبة. يشير الاصطلاح "المادة الإضافية "auxiliary material في إطار الاختراع الحالي إلى مادة تجعل من الممكن تكوين جزيئات غروية حين تتم ملامستها بالماء أو مادة لها تأثير إيجابي على ثبات الجزيئات الغروية حين يتم Jie (leis إحدى المواد الخافضة للتوتر السطحي «surfactants أحد Ye المذيبات المشتركة أو خليط من مادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك .co-solvent يشير الاصطلاح sg غروي "micelle في إطار | لاختراع الحالي إلى ارتباط بين جزيئات المادة الخافضة للتوتر السطحي والتي تكون في المحاليل المائية فوق نقطة Krafft والتركيز الحرج للجزيئات الغروية (المرجع Online Dictionary ومصسقة). ووفقاًء؛ لتصنيف (JUPAC فإن المواد فى
١١ = -— الخافضة للتوتر السطحي surfactants غالباً ما تكون غروانيات ارتباطية في المحاليل؛ بمعنى أنها تميل إلى تكوين كتل ذات أبعاد غروانية؛ والتي تكون في حالة توازن مع الجزيئات أو الأيونات التي تكونت منها. ويطلق على هذه الكتل الجزيئات الغروية. وتعني نقطة Krafft درجة الحرارة (وبشكل Gal ؛ مدى درجات الحرارة الضيق) التي تزيد بعدها قابلية © المادة الخافضة للتوتر السطحي للذوبان في الماء بحدة. عند درجة الحرارة هذه تصبح قابلية المادة الخافضة للتوتر السطحي للذوبان مساوية للتركيز الحرج للجزيئات الغروية. ويمكن بالشكل الأمثل تحديدها بتحديد التغير المفاجئ في منحنى لوغاريتم القابلية للذوبان مقابل الزمن أو /١ الزمن. وهناك مدى صغير نسبياً من تركيزات المواد الخافضة للتوتر السطحي يفصل بين الحد الذي لا يتم فيما دونه اكتشاف أية جزيئات غروية بشكل فعلي والحد الذي تكوّن فيما فوقه كافة جزيئات المادة ٠ الخافضة للتوتر السطحي الإضافية بشكل فعلي جزيئات غروية. ويبدو أن الكثير من خصائص المحاليل الخافضة للتوتر السطحي ؛ إذا قورن متحناها بالتركيز؛ تتغير بمعدل مختلف فوق هذا المدى ودونه. ومن الممكن؛ عن طريق تقدير مواقع Jie هذه الخاصية استقائياً فوق هذا المدى ودونه حتى تتقاطع؛ الحصول على قيمة تعرف بالتركيز الحرج لتكون الجزيئات الغروية (التركيز الحرج للجزيئات الغروية) ؛ : (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Goldbook) Yo . ويكون للجزيئات الغروية في التركيبة وفقاً للاختراع الحالي حجم متوسط أصغر من ٠٠١ ثانو Fe َ ويفضل أصغر من Cu نانو متر أو أصغر من You أو أصغر من Yoo نانو Pa . ويعني "الحجم المتوسط" في إطار الاختراع الحالي Had متوسطاً فعالاً يتم تحديده بواسطة طرق تشتت الضوء الحركية (على سبيل المثال؛ القياس الطيفي بالمضاهاة الضوئية photocorrelation
١١ - م spectroscopy (PCS) « حيود أشعة الليزر ١ laser diffraction (LD) تشتت أشعة الليزر بزاوية منخفضة ٠ low-angle laser light scattering (LALLS) تشتت أشعة الليزر بزاوية متوسطة medium-angle laser light scattering (MALLS) « طرق حجب الضوء (طريقة «Coulter على سبيل المثال) ؛ علم انسياب المواد أو الفحص المجهري (الضوئي أو الإليكتروني) في إطار © النطاقات المحددة أعلاه) . ويعني ana’ جسيمي متوسط فعال أقل من حوالي * نانو متر" أن 748 على الأقل من الجسيمات لها حجم جسيمي متوسط بالوزن أقل من حوالي jie glx عند قياسه بواسطة ا ally الموضحة اعلاه. وقد تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع الحالي على 7٠١ على الأقل من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants أو 27١ على الأقل؛ أو Zo على الأقل؛ وقد تشتمل على ما يصل إلى 794.95 ٠ من sole خافضة للتوتر السطحي. وتحتوي التركيبة Lad شكل اختياري على مذيب مشترك واحد أو أكثر و أو مادة خافضة للتوتر السطحي مشتركة co-surfactants واحدة أو أكثر . بالنسبة للتركيبات الصيدلانية يتم بيان المواد الخافضة للتوتر السطحي المشتركة التي يمكن استخدامها في : M.M.
Rieger, “Surfactants”, Chapter 8 in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., (1993), p. 285-359. Vo والمواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants المفضلة هي المواد الخافضة للتوتر السطحي التي تكون قيمة HLB لها أعلى من oA ويتم اختيار المواد الخافضة للتوتر السطحي الأكثر تفضيلاً من المجموعة المكونة من Jie) polyoxyethylen stearates ©5010101)» مركبات Polyoxyethylene Jie) (sorbitan fatty acid esters ©1»©©0)؛ مشتقات زيت الخروع من Polyoxyethylen (مثل yyy
- VA -
non ionic polyoxyethylene-polyoxypropylene block «Vitamin E TPGS «(Chremophor® 1608 مركبات إسترات الفوسفات العضوية طويلة السلسلة (Poloxamer® (Jie) co-polymers inulin lauryl ©عدمتقام) Jie) القابلة للذوبان في الماء chain organic phosphate esters .(Inutec SP1® (مثل carbamate
© بالنسبة للتركيبات الصيدلانية يكون المذيب المشترك co-solvent الاختياري المستخدم بشكل مفضل عبارة عن مذيب مشترك مقبول صيدلانياً غير متطاير؛ وهو مادة تكون قوة ضغط البخار لها أقل من ١.80 مم )3( عند درجة الحرارة YO م. وتتعلق التركيبة الصيدلانية فقط بخلائط النوع IV من نظام تصنيف الصيغ الدهنية (LFCS) من حيث القابلية للذوبان؛ والذي يتم تعريفه بواسطة Pouton (انظر الفقرة )]٠٠0٠7[ كصيغ خالية من الزيوت قائمة على أساس المواد الخافضة للتوتر السطحي
٠ والمذيبات المشتركة ولهذا يتم بشكل محدد استثناء كمذيبات مشتركة في الاختراع الحالي. ويتم أيضاً استثناء الصيغ التي من النوع 1 وفقاً لنظام 1105 (التي لا تتشتت؛ والتي تتطلب هضما)؛ الصيغ التي من النوع ]1 وفقاً لتصنيف 1705 SEDDS) بدون مكونات قابلة للذويان في الماء)؛ الصيغ التي من النوع 1118 وفقاً لتصنيف SEDDS/SMEDDS) (LFCS مع وجود مكونات قابلة للذوبان في الماء)؛ الصيغ التي من النوع IIB وفقاً للتصنيف SMEDDS) LFCS مع وجود
Vo مكونات قابلة للذوبان في الماء ومحتوى منخفض من الزيت). وتضم الأمثلة على مذيب مشترك غير متطاير؛ بدون حصر»؛ مركبات alkylene glycols مثل «diethylene glycol monoethyl ether « propylene glycol «Polyethylene Glycol (PEG) <benzyl alcohol «glyceryl triacetate مركبات mannitol Jie ¢ polyhydric alcohols sorbitol s و xylitol ¢ مركبات Polyoxyethylen ¢ مركبات البوليول الخطية linear polyols ¢
حا
- ١١ tethylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol and methoxypolyethylene glycol Ji وخلائط منها. ethylene مفيداً بشكل خاص كمذيب مشترك غير متطاير؛ وهو عبارة عن بوليمر PEG ويعتبر تكون « عبارة عن عدد Cus )110011:,011:(,011 الذي تنطبق عليه بشكل عام الصيغة oxide للبوليمر. (mow) الوحدات وهي تحدد أيضاً متوط سالوزن الجزيئي © المفيدة في الاختراع الحالي بحالة المادة التي تنتمي إليهاء أي ما PEG ومن الممكن تصنيف أنواع سائلة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. وفي إطار of إذا كانت المادة موجودة في صورة صلبة يجعل المادة في (maw) له وزن جزيئي PEG السائل" إلى PEG الاختراع الحالي؛ تشير عبارة الذي له وزن جزيئي PEG «Ji السائلة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. على سبيل AW
TAC (يتراوح وزنه الجزيئي بين PEG 400 دالتون. ومن المفيد بشكل خاص Avy من Jif متوسط ٠ دالتون تقريباً) وخلائط 17٠0و ove بين all (يتراوح وزنه PEG 0 (Ls دالتون £0 ضمن خط الإنتاج (Danbury, Conn.) Dow Chemical متوفرة تجارياً من PEGs axis منها. .CARBOWAX SENTRY يجعل (mow) الصلب" إلى 086 له وزن جزيئي PEG" وفي إطار الاختراع الحالي؛ تشير عبارة الذي له وزن PEG المادة في حالة صلبة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. على سبيل المثال؛ ٠ صلب. ومن المفيد PEG جزيئي متوسط يتراوح بين 900 و00000٠ دالتون يكون عبارة عن دالتون (يتراوح وزنها الجزيثي 7.725 ٠ التي يتراوح وزنها الجزيئي بين PEGs بشكل خاص مركبات بين حوالي 3015 وحوالي 7188 دالتون) و8000 دالتون (يتراوح وزنها الجزيئي بين حوالي
PEG 3350 «lla PEG دالتون). ومن المفيد على نحو خاص باعتباره 1.00٠١ وحوالي Yoo vs
ا ١١ — PEG 4000 (يتراوح وزنهما الجزيئي بين حوالي 5 وحوالي 4.4060 دالتون)ء 8000 PEG وخلائط منها. عند استبدال PEG سائل Je) سبيل المثال 400 (PEG باستخدام PEG صلب «(PEG 4000 Jie) يجب تسخين خليط العقار والمادة الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيب المشترك co- © «ه«اه»_الناتج إلى درجة حرارة Av م. ولقد اكتُشف بشكل مثير للدهشة أن سلوك الإطلاق لا يتغير كثيراً عند استبدال 400 PEG باستخدام 4000 (PEG على الرغم من أن العجينة الناتجة عن تجفيف المنتج 4000 PEG بالتجميد تكون أكثر صلابة منها في حالة استخدام 400 PEG في Ala وجود المذيب المشترك 00-5017602 ؛ تتراوح كميته في الصيغة بين 0009 وزن/ وزن 798.90 وزن/ وزن» ويفضل أن تتراوح بين 71000 و 79000 وزن/ وزن والأكثر تفضيلاً أن ٠ تتراوح بين 77000 وزن/ وزن و 71/000 وزن/ وزن. ومن الممكن أن تكون المادة الحاملة carrier القابلة للذويان في الماء (والتي يشار إليها Lad بالطبقة) عبارة عن أية sale بوليمرية قابلة للذوبان في الماء. ومن الممكن اعتبار sale طبقة قابلة للذوبان في الماء إذا كان من الممكن إذابة eda واحد على الأقل من الطبقة في ٠١ إلى To جزء من الماء (التعريف وفقاً ل 24 (USP صفحة 4 .)١7٠ Ve بالنسبة للتركيبات الصيدلانية ينبغي أن تكون المادة الحاملة carrier القابلة للذوبان في الماء مقبولة صيدلانياً. وينبغي بشكل مفضل اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً من المجموعة المكونة من - مركبات alkylcelluloses مثل methylcellulose ¢ hydroxyethylcellulose « hydroxymethylcelluloses Jie hydroxyalkylcelluloses مركبات - ¢ hydroxybutylcellulose و hydroxypropylcellulose ٠ و hydroxyethyl methylcellulose مثل hydroxyalkyl alkylcelluloses مركبات - ¢thydroxypropyl-methylcellulose ¢ carboxymethylcellulose Jia carboxyalkylcelluloses مركبات — © sodium مثل carboxyalkylcelluloses من مركبات alkali metal salts ا لأملاح الفلزية القاعدية ¢ carboxymethylcellulose ¢ carboxymethylethylcellulose Jie carboxyalkylalkylcelluloses مركبات - ¢ carboxyalkylcellulose esters مركبات — مركبات النشا؛ - ٠ ¢ sodium carboxymethylamylopectine مثل pectines مركبات - ¢ chitosan (Jie chitin مشتقات - ¢4ie ammonium وأملاح alkali metal الفلز القاعدي » alginic acid مثل polysaccharides — والصمغ agar-agar 5 tragacanth وصمعغ الكثيراء galactomannans و carrageenans مركبات - ¢ xanthan gummi وصمغ الزانثان guar gummi وصمغ جوار gummiarabicum العربي ٠ وأملاحها؛ polyacrylic acids -
- YY - ¢ methacrylate copolymers « وأملاحها polymethacrylic acids - ¢ polyvinylalcohol - a= polyvinylpyrrolidone من copolymers البوليمرات المشتركة ¢ polyvinylpyrrolidone - ¢ vinyl acetate polypropylene oxides polyethylene oxide Jie polyalkylene oxides — © والبوليمرات المشتركة copolymers من propylene oxide 5 ethylene oxide . وتعتبر البوليمرات غير المذكورة والتي تكون مقبولة صيدلانياً ولها خصائص فيزيائية كيميائية مناسبة على النحو المبين هنا مناسبة بنفس القدر كمادة حاملة carrier في الاختراع الحالي للتركيبات الصيدلانية. .]1011© أو hydroxypropylcellulose البوليمرات القابلة للذوبان في الماء المفضلة هي مركبات ٠ كافية لجعلها قابلة methoxy و hydroxypropyl المذكورة على مجموعات HPMC تحتوي مركبات التي بها درجة ميثوكسي من الاستبدال تتراوح بين HPMC للذوبان في الماء. وتكون بمركبات
Yoo وحوالي ٠.06 مولاري يتراوح بين حوالي hydroxypropyl وحوالي 7.8 واستبدال vA حوالي ne الاستبدال إلى متوسط ge methoxy بوجه عام قابلة للذوبان في الماء. وتشير درجة ٠ مجموعات methyl ether الموجودة في كل وحدة جلوكوز غير anhydroglucose (Sle من جزيء السليولوز cellulose molecule . ويشير استبدال Hydroxy-propyl molar إلى متوسط عدد مولات propylene oxide التي تفاعلت مع كل وحدة جلوكوز غير مائي من جزيء السليولوز. ويعتبر Hypromellose هو الاسم الشائع في الولايات المتحدة -hydroxypropylmethylcellulose افص
0# وقد تحتوي التركيبة وفقاً للاختراع الحالي على مادة مضافة أخرى واحدة أو أكثر. وفي حالة التركيبة الصيدلانية ينبغي أن تكون هذه المواد المضافة مقبولة صيدلانياً ie مكسبات الطعم flavouring و/ أو مكسبات اللون colourants و/ أو المواد الرابطة binders و/ أو المواد المالئة fillers و/ أو المواد المالثة الرابطة filler-binders و/ أو المزلقات lubricants و/ أو المواد المفتتة disintegration ~~ ° 5[ أو غير ذلك من المواد المضافة المقبولة صيدلانياً. يتضمن تحضير تركيبة وفقاً للاختراع الحالي تحضير محلول مائي مكون من جزيئات غروية لمركب ضعيف القابلية للذوبان متبوعاً بخطوة تجفيف لتضمين هذه الجزيئات الغروية في طبقة ALE للذوبان في الماء من مادة حاملة sale Jie «carrier حاملة مقبولة صيدلانياً. ويتم إنتاج الجزيئات الغروية المحتوية على المركب ضعيف القابلية للذوبان باستخدام sabe خافضة للتوتر ٠ السطحي surfactants واحدة أو أكثر. وبحسب الرغبة؛ من الممكن أيضاً وجود مذيب مشترك واحد أو أكثر. وفي جانب آخر من الاختراع يتم إنتاج المحلول المكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذويان بإذابته في مادة خافضة للتوتر السطحي واحدة أو أكثر. وتعني الإذابة أن المركب ضعيف القابلية للذوبان يتم تشتيته على صورة أحادية الجزيء إلى حد كبير؛ أي أنه يتم تشتيت No 250 على الأقل؛ ويفضل TAA على (J والأفضل 749 على الأقل؛ والأكتر تفضيلاً 1794.5 على الأقل والأفضل على الإطلاق 7294.5 على الأقل من المركب ضعيف القابلية للذويان على صورة أحادية الجزيء. وإذا اقتضت الضرورة؛ فمن الممكن استخدام مذيب إضافة مذيب مشترك واحد أو أكثر. ومن الممكن استخدام الطاقة لإحداث التوزيع الجزيئي الكامل بتسخين المكونات أو خلطها أو مزجها. وحين تشكل المكونات نظاماً تم تشتيت جزيئاته يتم مزجها بالطور المائي aqueous phase ٠ لتكوين محلول مكون من جزيئات غروية. ومن الممكن أن يحتوي الطور الماثي vu
على طبقة مذابة من مادة حاملة carrier ؛ fie مادة dels مقبولة LV ana أو تتم إذابة الطبقة القابلة للذوبان في الماء من المادة الحاملة بعد ذلك في المحلول المكون من جزيئات غروية. ويتم تجفيف هذا الخليط للحصول على مسحوق powder صلب. ومن الممكن استخدام المسحوق powder كما هو أو مزجه بسواغات excipients أخرى واجراء المزيد من المعالجة عليه. © وفي AT cals من الاختراع تسهل التركيبة وفقاً للاختراع امتصاص العقاقير ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble drugs بتكوينها المحاليل المكونة من جزيئات غروية من العقار عند إعطائه. ويتمثل جانب آخر من الاختراع في أنه يسهل إنتاج الصيغ؛ وحتى السواغات المعروف أنها غير متوافقة مع كبسولات capsule الجيلاتين الصلبة hard-gelatin (مثل 400 Glycerol, «(PEG « Diethylene glycol « propylene glycol ¢(Cremophor EL® Ji) Polyoxyl 35 Castor Oil ٠ monoethyl ether (مثل Sorbitan monooleate «(Transcutol P® (مثل )®80 «(Span يكون من الممكن معالجتها على صورة مساحيق لملء الكبسولات capsule . ومن الواضح أن التجفيف بالتجميد freeze drying ليس عملية إنتاج مفضلة بالنسبة للإنتاج واسع النطاق ويتم في المعتاد تطبيقه بالنسبة للعقاقير غير الثابتة بشدة مثل البروتينات. ويعد التجفيف ٠ بالرش Ladle spray drying بشكل أكبر ومناسباً على نحو أكبر للإنتاج واسع النطاق. ولهذا تم اختبار التجفيف بالرش spray drying بوصفه طريقة التجفيف للمحاليل المكونة من lis غروية وفقاً للاختراع ووجد أنه مناسب جداً للإنتاج. ولعدم استخدام مذيبات مشتركة قابلة للاشتعال تحت ضغط بخار مرتفع فمن الممكن إنتاج المساحيق المجففة بالرش مع المعدات القياسية دون حماية خاصة ضد الاتفجار. علاوة على ذلك فإن المحاليل المكونة من جزيئات غروية al Jl
— ©
لساعات؛ ولأيام في بعض الحالات؛ دون ترسيب العقار. ولقد أظهر اختبار الذوبان أنه من الممكن
الحصول على نفس سرعة الذوبان dissolution velocity تقريباًء بغض النظر عن طريقة التجفيف
المستخدمة.
تم تحليل الوزن الجسيمي باستخدام حيود أشعة الليزر لاختبار تأثير خطوة التجفيف على الحجم
© الجسيمي للجزيئات الغروية واتضح أن الحجم الجسيمي قبل التجفيف بالرش spray drying وبعد
إعادة التشتيت من المسحوق powder المجفف بالرش في نفس in, الحجم ٠ ومن الممكن من
خلال هذه النتيجة استنتاج أن عملية التجفيف لا تغير حجم الجزيئات الغروية الناتجة.
ولا تعد الطريقة المبتكرة قاصرة على خلائط المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيب
المشترك co-solvent . وبمجرد أن يتم الحصول على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من ٠ المركب ضعيف القابلية للذوبان في وجود مادة حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً يكون من
الممكن معالجة المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع.
ومن الممكن إجراء المزيد من المعالجة على تركيبة صيدلانية وفقاً للاختراع الحالي في صورة أية
granules ¢ الأقراص المضغوطة (ذات الإطلاق الفوري) للإعطاء بطريق الفم؛ الأقراص التي تؤخذ تحت اللسان أو تمتص عن طريق الشدق buccal tablet وكبسولات capsule أو أكياس sachet
الجيلاتين الصلبة hard-gelatin المملوءة بمساحيق أو حبيبات granules .
ومن الواضح أن القرص هو أكثر صور الجرعات الصلبة تفضيلاً في الصناعة الصيدلانية. ومع
ذلك؛ فمن الصعب حتى الآن إنتاج Galil من الصيغ السائلة أو شبه الصلبة التي تحتوي على
Yvvi
العقار ضعيف القابلية للذوبان في صورة مذابة. ويتمثل أحد الإجراءات في امتزاز العقارات السائلة
أو محلول العقار على المواد الحاملة المختارة من : Spireas et al., Powdered solution technology: principles and mechanisms, Pharm.
Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992. © ومع OB lly أحد عيوب المسحوق powder الناتج هو ضعف قدرتته على التدفق وقابليته الضغط. ويتمثل هدف خاص لهذا الاختراع في توفير حل لهذه المشكلة. وتظهر المساحيق التي يتم إنتاجها a للاختراع الحالي؛ وبصفة خاصة المساحيق التي يتم إنتاجها بالتجفيف بالرش spray drying قدرة جيدة على التدفق. ومن الممكن خلط المسحوق powder الجاف في الحالة الجافة مع السواغات excipients الصيدلانية. ومن الممكن ملء الكبسولات capsule مباشرة بالخلائط الناتئجة
٠١ على شكل مساحيق ؛ ومع ذلك فحتى الضغط في صورة أقررص يكون ممكناً . ولقد أظهرت J لأقرارص التي تم الحصول عليها إطلاقاً سريعاً جداً للعقار؛ وكانت سرعة الإطلاق قريبة من سرعة إطلاق صيغة الكبسولات للمسحوق المكوّن بشكل Piles ولقد تم خصوصاً في حالة استخدام السيليكا المدخنة التي في صورة حبيبات granules (مثل 300 (AEROPERL® كمادة مالثة؛ تم الحصول على تفكك سريع جداً للأقراص ومن ثم إطلاق جيد للعقار.
٠ ولقد أظهرت الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً للاختراع الحالي إطلاقاً للعقار أفضل بكثير من تلك التي يتم إنتاجها بالطرق القياسية (على سبيل المثال الكبسولات capsule التي يتم بثقها في صورة منصهرة أو المملوءة بسوائل ( . عند مقارنة قيم إطلاق صيغة الأقراص التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع الحالي بصيغة يتم تحضيرها بالبثق في الصورة المنصهرة اتضح أنه من الصعب جداً تحويل الكتلة التي يتم إكسابها الصلابة
أل
- vv -
والتي تم الحصول عليها بالبثق في الصورة المنصهرة إلى مسحوق powder ¢ لذا كان من الممكن
الحصول على الأقرارص غير المتجانسة فقط وتم إطلاق 7700 فقط من العقار بعد Yo دقيقة مقارنة
بإطلاق ST من 780 عند استخدام الصيغة وفقاً للاختراع الحالي.
ويعد إنتاج الكبسولات 09016ة»_المملوءة بسوائل حالة أخرى من التقنية السائدة في المجال. حين تم
© ملء كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بخليط منصهر مكون من عقار ومادة خافضة
للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك واكسابه الصلابة واخضاعه لدراسات إطلاق العقاقير
وُجد أن الخليط المنصهر المكون من عقار ومادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك متوافقاً
مع غلاف الكبسولة. ومع ذلك فلقد أظهرت تلك الكبسولات أيضاً إطلاقاً بطيئاً نسبياً للعقار. بعد
٠ دقيقة تم إطلاق 727٠0 فقط من العقار. ومن الممكن القول لذلك بأنه من الممكن اعتبار التقنية ٠ وفقاً للاختراع الحالي أفضل من التقنيات المعروفة في المجال.
وعلى الرغم من أن التجفيف بالتجميد freeze drying غير مفضل في الإنتاج واسع النطاق؛ إلا انه
من الممكن استخدامه أيضاً وفقاً للاختراع الحالي من أجل إنتاج مساحيق يمكن ضغطها في صورة
أقراص. وتكون هذه الطريقة مرغوباً فيها حين يكون متوفراً كمية محدودة فقط من العقار (مثلما
يحدث في مراحل التطوير المبكرة) وتكون الأقراص وفقاً للاختراع الحالي مطلوبة. ولقد اتضح أنه 5 .من الممكن بشكل ناجح ضغط المسحوق المجفف بالتجميد freeze dried powder في صورة
أقراص؛ حتى بدون إضافة أية سواغ excipient إضافي. كم أظهرت هذه الأقراص "غير المشكّلة"
إطلاقاً واعداً للعقار بنسبة تبلغ حوالي 717 بعد ٠١0 دقيقة والتي يمكن بالتأكيد رفعها بإضافة
السواغات excipients القياسية للتحويل إلى أقراص.
ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعملية لتحضير التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي
YVVH
م7 ويتعلق الاختراع في جانب أول aie بعملية لتحضير تركيبة صيدلائية صلبة على النحو الموضح أعلاه؛ وتشتمل على الخطوات التالية: i - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ © ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه بالماء لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم النانو nanosized micelles ¢ د - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الخليط الذي تم الحصول عيه في الخطوة (z) ¢ ه - تجنيف الخليط drying the mixture . ٠ ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح ode وتشتمل على الخطوات التالية: i - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ١ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الماء؛ د - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو (ب) بالمحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ج) لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم nanosized micelles sll ؛ Yyvvi
ه - تجفيف الخليط drying the mixture . ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح eel وتشتمل على الخطوات التالية: j - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية في الماء؛ © ب - إضافة sale إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو (ب)؛ د - تجفيف الخليط drying the mixture . ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح coded وتشتمل على الخطوات التالية: ٠ أ - إذابة المادة الفعالة في محلول مائي من المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه؛ آٍ د - تجفيف الخليط drying the mixture . VO ومن الممكن إجراء خطوة التجفيف المشار إليها أعلاه عن طريق التجفيف بالتجميد freeze drying أو التجفيف بالرش spray drying التجفيف بالتجميد والرش. وتعتبر طريقة التجفيف الأكثر تفضيلاً هي التجفيف بالرش. ويكون المسحوق powder الذي يتم الحصول عليه من خلال إحدى أب
ا العمليات الموضحة أعلاه حر التدفق ويظل ثابتاً وحر التدفق عند تسخينه إلى درجة حرارة أعلى من درجة الانصهار للمادة الإضافية الرئيسية وحتى حين تكون كمية المادة المكونة للطبقة منخفضة Joa على سبيل المثال أقل من Sedo حتى أقل من 2760 أو حتى di من 77١0 أو حتى أقل من .7٠0 وتظل الجزيئات الغروية موجودة في المسحوق powder كما هي في المحلول © المائي الأصلي المكون من جزيئات غروية؛ لكنها تكون الآن مضمنة في الطبقة الصلبة وبالتالي تكتسب الثبات. وعند إذابة المحلول المائي الأصلي المكون من جزيئات غروية في الماء يتم تكوينه مرة أخرى (انظر شكل .)١ وقد يتم Lad معالجة المركب بعد التجفيف في صورة حبيبات granules أو pall مضغوطة compressed tablet أو أققراص تؤخذ تحت اللسان sublingual tablet تمتص عن طريق الشدق buccal tablet ٠ أو قد تتم تعبثة التركيبة المجففة في كبسولات capsule أو أكياس 61 .في صورة مسحوق powder أو في صورة حبيبات granules بمعاونة الطرق والأجهزةٍ التقليدية. ويتميز الاختراع الحالي بأنه من Sad) الحصول على تركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition لمركب فعال ضعيف القابلية للذوبان تتسم بالإتاحة الحيوية بدرجة عالية جداً. وعند تطبيق الاختراع الحالي على المركب رقم ١(51.7330)؛ بدا أن الإتاحة الحيوية النسبية في ٠ دراسة أجريت على أحد الكلاب للتركيبة وفقاً للاختراع الحالي كانت أعلى بمقدار > أضعاف تقريباً منها في حالة تركيبة تشتمل على مركب فعال بحجم الميكرو. وعلى الرغم من أن الاختراع الحالي يقوم على أساس المواد الفعالة التي يمكن استخدامها في المجال الطبي؛ إلا أنه من الممكن اتباع المبدأً في مجالات التقنيات الأخرى التي تحمل led الجسيمات التي بحجم sl ميزة؛ وبالتالي فلا يعد الاختراع الحالي قاصراً في استخدامه على Ye المجال الطبي. اخ
YY — -— الغرض من الأمثلة التالية توضيح للاختراع بشكل أكبر فقط» بمزيد من التفاصيل؛ وبالتالي فليس القصد من الأمثلة هو قصر مجال الاختراع بأية طريقة كانت. الأمثلة مثال رقم .١ المواد والطرق © المواد: تم الحصول على Polyethylene glycol (مثل 400 PEG و4000 «(PEG Polyoxyethylensorbitanmonooleat (مثل ®80 Macrogol-15 hydroxystearate «(Polysorbat (Solutol® HS 15 Jia) حمض السيتريك غير المائي mannitol « anhydrous citric acid « d-alpha-tocopheryl polyethylene «(HPMC © Jie) hydroxypropylmethylcellulose TPGS) glycol 1000 ع sodium dodecyl sulfate (SDS) «(Vitamin + و Sodium Stearyl Fumarate « Polyvinylpolypyrrolidone (PVP-CL) ٠ (مثل +(Pruv® و السليولوز البللوري الدقيق Microcrystalline cellulose (MCC) والسيليكا المدخنة التي في صورة حبيبات granulated fumed silica (مثل ®300 (Acropearl من مصادر تجارية. المركب رقم :١ ثم تحضير : 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-( 1-piperidinylsulfonyl)- )-3-(45) H-pyrazole-1-carboximidamide Yo 1 على النحو الموضح في براءة الاختراع الدولية رقم SY YVVEA المركب رقم : عفص
YY - — (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5 -dihydro-N'methyl- 4-phenyl-1 H-pyrazole-1-carboximidamide على النحو الموضح في براءة الاختراع الدولية رقم 44 ١7/9714 . المركب رقم :٠ (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dillydro-N-methyl-4-phenyl-N'-H4-(trifluorometllyl) © pllenyl]sulfonyl]-1 H-pyrazole-1-carboximiclamicle على النحو الموضح في براءة | لاختراع الدولية رقم 4ح / oY الطرق ٠ تم تحليل عينات البلازما وفقاً للإجراء Jal تمت إضافة المقياس الداخلي Yo) ميكرو لترء You نانو جرام/ (Je لعينات البلازما المذابة Yo) ميكرو لتر). بعد ذلك تم تعريض العينات لترسيب البروتينات باستخدام TY +) methanol ميكرو لتر). تم خلط العينات» وتم طردها مركزياً (© دقائق؛ ؟ لفة في الدقيقة؛ درجة حرارة الغرفة) وتم نقل 5٠ ميكرو لتر من المادة الطافية الناتجة إلى Gib يحتوي على 176 عيناً. تمت إضافة ٠٠ LY ) formic acid ميكرو لتر) إلى كل عين. 9 ثم خلط المواد المستخلصة وتم طردها مركزياً ) © دقائق؛ Yee. لفة في الدقيقة؛ درجة حرارة إسمية تبلغ 4 (p قبل إخضاعها لتحليل LC-MS/MS على جهاز Waters Acquity UPLC موصل بجهاز 4000 Applied Biosystems API كان وضع تشغيل مطياف الكتلة هر Turbo IonSpray موجب؛ وكان العمود التحليلي عبارة عن Waters Acquity BEH فينيل ٠١١ ميكرو مترء ٠٠١ مم حي
—_ +"
1.١ * مم (10). وتم تحديد تركيزات المركب رقم ١ في مقاييس المعايرة وعينات QC باستخدام تم تجميع البيانات ومعالجتها باستخدام برنامج : .Applied Biosystems/MDS Sciex Analyst™ software 1.4.1
© _مثال رقم ". تحضير صيغة المركب رقم (FD PEG 400) ١ تم وزن ٠٠ مجم من المركب رقم ١ ضعيف القابلية للذوبان في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة ٠ مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 4 7711.7 (وزن/ (Cis من 400 PEG 711.04 (وزن/ (cis من 15 Solutol® HS و0../ من citric acid غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذه القارورة. بعد الإذابة التامة للعقار؛ تمت
٠ إضافة ؛ مول من محلول mannitol مائي 72٠( وزن/ وزن) إلى القارورة وتم مزج المحتويات Alas وفي خلال الخمس ثواني التالية تم وضع القارورة في حمام من nitrogen السائل لتجميد الخليط سريعاً. ual تم تجفيف الخليط drying the mixture المجمد بالتجميد في مجفف معملي يعمل بالتجميد (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) عند درجة حرارة Av مو ١.0080 ملي بار لمدة $A ساعة. تم الحصول على عجينة رخوة fluffy cake
5 . مثال رقم ؟. تحضير صيغة المركب رقم (FD PEG 4000( ١ تم وزن 9٠0 مجم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة 90٠ مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 217.74 (وزن/ (cps من 4000 Jas) 212.08 PEG وزن) من ve من 2010 01016 غير ماي (وزن/ وزن) إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا 7٠. و Solutol® HS 5 تمت إذابة العقار بشكل تام. بعد ذلك تمت إضافة ؛ np Av الخليط في فرن عند درجة حرارة إلى القارورة وتم مزج (pA) Ghee (Qi مائي (7210 وزن/ mannitol مول من محلول حتى تمت إذابة أية محتويات صلبة. وفي خلال الخمس ثواني التالية تم وضع Clam المحتويات القارورة في حمام من النيتروجين السائل لتجميد الخليط سريعاً. © المجمد بالتجميد في مجفف معملي يعمل بالتجميد drying the mixture تم تجفيف الخليط pal عند درجة حرارة جيم ويف (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) powder ساعة. تم الحصول على عجينة أمكن بسهولة تحويلها إلى مسحوق £A 50d ملي بار بواسطة ملوق. (SD PEG 4000( ١ مثال رقم ؛. تحضير صيغة المركب رقم Vo في دورق زجاجي. بعد ذلك )١ (المركب رقم lsd جم من عقار ضعيف القابلية ١.7 تم وزن
Gules surfactants تمت إضافة 160 جم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي من (Cos (وزن/ 217.98 PEG 4000 مشترك يحتوي على 711.74 (ونن/ ونن) من غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذا الدورق. تم تخزين هذا citric acid و 720.0 من Solutol® HS 5 جم من هذا ١ .م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط As الخليط في فرن عند درجة حرارة 5
HPMC ) مائي hydroxypropyl methylcellulose مل من محلول YOu المحلول المصهور مع
Mini Spray وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام ١٠١١ «Grad ES لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة 60١ بلغ تدفق الهواء Dryer Biichi 191 (Biichi, Switzerland) م» وتم ضبط الشفاط إلى 7286 وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة؛ You المدخل أ لأا
Yo -— — وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي .9 م تم الحصول على مسحوق LS powder للتدفق الحر. مثال رقم 0 تحضير صيغة المركب رقم ١ (17005 50) تم وزن ٠٠١ جم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في دورق. بعد ذلك تمت © إضافة ٠000 جم من Vitamin E TPGS مسخن A+) م) يحتوي على 0.*8 7 (وزن/ وزن) من حمض سيتريك غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذا الدورق. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة np Av تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع Yo مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose ماي <HPMC Grad ES) )++ وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام : Mini Spray Dryer Biichi 191 (Biichi, Switzerland) Ye بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة المدخل 100 cp وتم ضبط الشفاط إلى SAL وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي 84 م ثم الحصول على مسحوق powder _قابل للتدفق الحر. ويظهر هذا المثال أن الاختراع الحالي غير قاصر على الخلائط المكونة من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك. وبمجرد الحصول 9 على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذوبان في وجود sale حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً يكون من الممكن dallas المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع الحالي. مثال رقم 7. الحجم الجسيمي لصيغة المركب رقم J) ١ وبعد 4000 PEG 50).
١١ - تم تحديد الوزن الجسيمي لجزيئات العقار الغروية قبل وبعد التجفيف بالرش spray drying باستخدام جهاز حيود أشعة الليزر : Coulter LS 13 320 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) المزود بوحدة : Coulter Aqueous Liquid Module تم ضبط معامل الحيود الحقيقي للمائع إلى ٠.7 (الماء). © بالنسبة للعينة تم ضبط معامل الحيود الحقيقي إلى ٠.476 ومعامل الحيود co) JR وزن ٠0 مجم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك ثمت إضافة G00 مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي ula surfactants مشترك مسخن (p Av) يحتوي على 7731.77 (وزن/ (ids من 4000 PEG و 111.31 (وزن/ وزن) من 80 Polysorbat 5 711.59 (ونن/ (cus من 15 Solutol® HS إلى هذه القارورة. تم ٠ تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة Ar .م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع 78٠ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي 0١٠ (HPMC Grad ES) وزن/ وزن). بلغ الحجم الجسيمي للمحلول الناتج المكون من جزيئات غروية والذي تم تحديده بوصفه الحجم المقدر بواسطة القطر ل لنسبة 790 بواسطة حيود أشعة الليزر gli Yeo متر. NO تمت إذابة ٠.4 جم من المسحوق powder المحتوي على العقار (المركب رقم )١ والذي تم الحصول عليه وفقاً Jal رقم ؟ في YOu مل من الماء. بلغ الحجم الجسيمي للمحلول الناتج المكون من جزيئات غروية والذي تم تحديده بوصفه الحجم المقدر بواسطة القطر ل لنسبة 790 بواسطة حيود أشعة الليزر 7094 نانو متر. مثال رقم LV تحويل مسحوق FD من المركب رقم ١ إلى أقراص.
- لا ثم ضغط المسحوق الناتج من مثال رقم ؟ عند تلقيه إلى Uap ذي وجهين يبلغ قطره ١١.0 مم باستخدام مكبس هيدروليكي تجريبي وضغط تدميج بلغ You بار يتم فرضه لمدة ٠ ثانية. مثال رقم A تحويل مسحوق SD من المركب رقم ١ إلى أقراص. تم خلط 375 مجم من المسحوق الذي تم إنتاجه وفقاً لمثال رقم ؛ مع 375 مجم من سيليكا © مدخنة غير آلفة للماء في صورة حبيبات AEROPERL® 300/30, Degussa AG, ( granules (Germany و768١ مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone وضغطها إلى قرص ذي وجهين يبلغ قطره ae 1Y.0 باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبي وضغط تدميج compaction pressure بلغ 5٠0 بار يتم فرضه لمدة ثانيتين. مثال رقم 9. تحويل مسحوق SD من المركب رقم ١ إلى أقراص. ٠ تمت تعبثة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بالمسحوق powder الذي تم إنتاجه وفقاً لمثال رقم LY بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 . تمت تعبئة الأوعية باستخدام 9060 مل من 1101 بتركيز 00٠ ع يحتوي على leno وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ماب م. تم ضبط سرعة المحراك إلى ov لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١5١ لفة في : \o الدقيقة لمدة ١ دقيقة أخرى. ثم ترشيح عينات ٠ مل المأخوذة بعد صفر .قف Fe Ye Ye 0 0 0 و١١ دقيقة من خلال مرشح ١77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 7908 من العقار. مثال رقم .٠١ قيم إطلاق كبسولات (FD) PEG 4000 capsule من المركب رقم .١ YA
م تمت تعبثة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بالمسحوق الناتج من مثال رقم .١ بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 1 USP تمت تعبئة الأوعية باستخدام 100 مل من 1161 بتركيز ١ ع يحتوي على 0.5 7 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة م م. تم ضبط سرعة المحراك إلى or لفة في الدقيقة © خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١5١ لفة في الدقيقة لمدة 3.0 دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد مت ف تف نت £0( (Te .1 و١٠١١ دقيقة من خلال مرشح 0.77 ميكرو متر. تم إجراء AS التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم ada متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 7785 من العقار. Jha Ye رقم of .١١ إطلاق كبسولات (SD) PEG 4000 capsule من المركب رقم .١ تمت تعبئة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin باستخدام 1596 مجم من المسحوق powder الناتج وفقاً لمثال رقم ؛. بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل USP II تمت تعبئة الأوعية باستخدام 900 مل من HCL بتركيز 0٠ ع يحتوي على 70.5 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ما م. تم ضبط سرعة ٠ المحراك إلى ٠٠ لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ٠ لفة في الدقيقة Te sad دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 59 Oe Te 40 (Fe ٠ 60 و١١ دقيقة من خلال مرشح TY ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب انثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد (gine العقار في العينات باستخدام 1101.0. وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي Tho 0 ٠ من العقار. AA VAVA
مثال رقم VY قيم إطلاق كبسولات PEG 4000 capsule (50) من المركب رقم .١
تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم 8. بلغ محتوى العقار
بالكبسولة Yo مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 057. تمت تعبئة الأوعية باستخدام 00
مل من HCL بتركيز 1 ع يحتوي على ana [is Le.0 من sodium dodecyl sulfate عند
© درجة حرارة 77.5 .م. تم ضبط سرعة المحراك إلى 00 لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة
الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة Te دقيقة أخرى. تم ترشيح
عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 0 Tr (£0 (Fe (Yu Ve 6 و١7 دقيقة من خلال
مرشح 077 ميكرو_متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه
التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام HPLC ٠ وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 747 من العقار.
مثال رقم NY قيم إطلاق كبسولات (SD) PEG 4000 capsule من المركب رقم ١ بدون التجفيف
. spray drying بالرش
من أجل مقارنة قيم إطلاق الصيغ التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع بتلك الخاصة بتوجه قياسي (مثل
البثق في صورة منصهرة) تم إنتاج صيغ أخرى. لهذا تم وزن 150 جم من عقار ضعيف القابلية ٠ ا glial (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة YAO مجم من خليط
مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك مسخن ) ‘A م) يحتوي على
22.77 (وزن/ (ids من 4000 PEG 7213.77 (وزن/ وزن) من :
Polysorbat 0 4 7/1.77 (وزن/ وزن) من 15 Solutol® HS إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا
الخليط في فرن عند درجة حرارة 0660م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم صب المحلول الناتج
Y vv
ذف ال في طبق زجاجي وتبريده إلى 725 م لإكسابه الصلابة. بعد ذلك تم سحق الكتلة الصلبة باستخدام ملوق إلى جسيمات غير منتظمة يتراوح قطرها بين حوالي ¥ مم و8 مم؛ وتم ضغط ؟ أقراص ذات وجهين يبلغ قطرها ١.8 مم مكونة من YYO مجم ذات AES صلبة مسحوقة (تحتوي على ١١١٠# مجم من العقار)؛ 75 مجم من سيليكا مدخنة غير Al للماء في صورة حبيبات granulated YYO (AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) hydrophilic fumed silica © مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبي وضغط تدميج aly compaction pressure 46 بار يتم فرضه لمدة مثال رقم ٠4 : ٠ ذوبان أقراص 4000 PEG من المركب رقم ١ بدون التجفيف بالرش spray drying . تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم OF بلغ محتوى العقار بالقرص ١7١9 مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 USP تمت تعبئة الأوعية باستخدام 100 مل من HCL بتركيز ١٠ ع يحتوي على Lao وزن/ ans من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة 7.8 .م. تم ضبط سرعة المحراك إلى 00 لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة ٠ الأولى ٠ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة ٠ © دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 0 (To 45 (Fu 70 ٠١ 60 و١١ دقيقة من خلال مرشح ١77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 770 من العقار. Yvvi
4١ - ل مثال رقم .١5 الكبسولات capsule المملوءة بسائل من المركب رقم ١ على أساس 4000 PEG من أجل مقارنة قيم إطلاق الصيغ التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع بتلك الخاصة بتوجه قياسي (مثل الكبسولات capsule المملوءة بسائل) ثم إنتاج صيغ أخرى. لهذا ثم وزن ١98 جم من عفار ضعيف القابلية للذويان (المركب رقم ١ ( في قارورة حقن زجاجية. يعد ذلك تمت إضافة YAO مجم من © خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي 15 ومذيب مشترك مسخن ) As م) يحتوي على 723.597 (وزن/ (Cus من 4000 (PEG 2137.197 (ونن/ (cis من 80 Polysorbat و 717.7 (وزن/ وزن) من 15 HS ©5010101 إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة Av م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تمت تعبئة المحلول الناتج في كبسولات جيلاتين صلبة (Licaps size 0, Capsugel, Belgium) hard gelatine capsules وتبريده إلى Yo ٠م لإكسابه الصلابة. تمت تعبئة كل كبسولة باستخدام 50٠ مجم من الكتلة المنصهرة (تحتوي على Yo مجم من المركب رقم 1 مثال رقم V1 ذوبان كبسولات lial) capsule رقم ١ المملوءة بسائل على أساس 4000 PEG تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم V0 بلغ محتوى العقار بالقرص 2 مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان fas ل JUSP IT تمت تعبثة J لأوعية باستخدام Que 5 .مل من HCL بتركيز )+ ع يحتثوي على 7008 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ١7.8 م. تم ضبط سرعة المحراك إلى ٠٠ لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠5١ لفة في الدقيقة لمدة ٠ دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء م نل G0 (Te (£0 (Ye (Ye و١١ دقيقة من خلال مرّح YY ميكرو مثر . را اناالا
ey - تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة تم إطلاق حوالي TOY من العقار. © مثال رقم VY تحضير صيغة المركب رقم ؟ (SD) تم وزن YOU مجم من العقار ضعيف القابلية للذويان من المركب رقم في قارورة زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة 9.70 جم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 716.74 (ونن/ ونن) من 4000 PEG و717.08 (وزن/ (Cs من Polysorbat 0 : و11.08/ (ونن/ وزن) من Vitamin E TPGS و*.٠ 7 من حمض سيتريك غير anhydrous citric acid (Jl ٠ (وذن/ (cos إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة A م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع ٠ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي [cs ٠.١٠7 110146 Grad ES) وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام 1 Biichi, Mini Spray Dryer Biichi (Switzerland بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة المدخل ca Vou وتم ضبط ve الشفاط إلى ٠ TA وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 5.0 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي 10 م. تم تكرار هذه العملية حتى تمت معالجة الخليط المكون من العقار ومادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك بالكامل. تم الحصول على مسحوق JE powder للتدفق الحر. مثال رقم VA تحويل مسحوق 50 من المركب رقم ١ إلى أقراص. ا
تم خلط 150 مجم من المسحوق powder الذي تم إنتاجه وفقاً VY Jia مع سيليكا مدخنة غير
(AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) granules آلفة للماء في صورة حبيبات
و06 مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone وضغطها إلى
قرص ذي وجهين يبلغ قطره VY.0 مم باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبي
© وضغط تدميج compaction pressure بلغ 50 بار يتم فرضه لمدة ثانيتين.
مثال رقم 8.19 إطلاق كبسولات 4000 capsule PEG (50) من المركب رقم 7.
تم اختبار إطلاق العقار من Gal) التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم VA بلغ محتوى العقار
بالكبسولة \Y.o مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان las, ل IT 1150. تمت تعبئة J لأوعية باستخدام sodium dodecyl sulfate من ana ع يحتوي على 70.5 وزن/ 0.٠ بتركيز HCL مل من ٠
٠ عند درجة حرارة 7.0 _م. تم ضبط سرعة المحراك إلى on لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة
الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة Te دقيقة أخرى. تم ترشيح
عينات ٠ مل المأخوذة بعد صفرء 0( Qe 1. 080 7. 7١ ٠١ و١7٠١ دقيقة من خلال
مرشح ١-77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه
التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام
VO ©.1101. وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 797 من العقار.
مثال رقم .٠١ تحضير صيغة المركب رقم ؟ TPGS) 50).
ثم وزن a> ve Y من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم ¥( في قارورة. بعد ذلك تمت إضافة 1.8 جم من Vitamin 15 TPGS مسخن Av) م) يحتوي على 70.8 (وزن/ وزن) من
حمض سيتريك غير مائي إلى هذه القارورة.
را برا ا
تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة a Ar حتى تمت إذابة العقار بشكل كامل. تم خلط "جم من هذا المحلول المصهور مع ٠٠١ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي Grad ES) 110140 20071 وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام Switzerland)Mini Spray Dryer Biichi 191 ,نطعة8). بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت © درجة حرارة المدخل ١7١٠م وتم ضبط الشفاط إلى A+ وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي Av م. تم الحصول على مسحوق powder قابل للتدفق الحر. ويظهر هذا المثال أن الاختراع الحالي ليس قاصراً على الخلائط المكونة من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك. بمجرد أن يتم الحصول على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذوبان في ٠ وجود مادة حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً قابلة للذوبان في الماء يكون من الممكن معالجة المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع الحالي. مثال رقم .7١ تجربة تزايدية لصيغة المركب رقم (SD TPGS) ١ تم وزن ١٠٠٠٠جم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة. بعد ذلك تمت إضافة 140000 جم من 2705 15 Vitamin مسخن sing (5 Av) على 7008 (وزن/ وزن) من حمض سيتريك غير مائي anhydrous citric acid إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة 660 م وتم تقليبه حتى تمت إذابة العقار بشكل كامل. تم خلط 7 كجم من هذا المحلول المصهور Yoo viv) جم) مع ١8.56 لتر من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي (HPMC Grad ES) 77.77 وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج المكون من جزيثات غروية بالرش بواسطة مجفف بالرش (Niro Inc) Niro Atomizer Mobile Minor . بلغت To درجة حرارة المدخل cp YOu وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 00 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة با را
المخرج في ظل هذه الظروف حوالي cp Ae تم الحصول على مسحوق LE powder للتدفق
الحر. ويظهر هذا المثال أيضاً أنه من الممكن الزيادة إلى مستوى المعدات الضخمة وينتج عن ذلك
مثال رقم YY قياس ثبات درجة حرارة المسحوق powder الذي ثم الحصول عليه في مثال YY
(SDTPGS) °
تم وضع مركب مثال YY (المركب رقم SD TPGS ١ الذي يتم إنتاجه على نطاق واسع) في فرن
عند درجة حرارة 00م وتم الاحتفاظ به عند درجة حرارة Av م لمدة ؛ أسابيع. لم تتم ملاحظة
أية تغييرات رئيسية فيما يتعلق ببنية المسحوق. وحتى بعد ؛ أسابيع من التخزين عند درجة حرارة
٠م بقي المسحوق SE للتدفق الحر. وعلى العكس من ذلك كان صار خليط فيزيائي له نفس ٠ التركيبة منصهراً بشكل تام بعد ساعة واحدة من التخزين عند درجة حرارة Av م في نفس الفرن.
مثال رقم ؟7. بيانات الإتاحة الحيوية المقارنة لأربع صيغ مختلفة من المركب رقم ١ يتم إعطاؤها
لكلاب ذكور من كلب الصيد.
تم إجراء دراسة مقارنة عن الإتاحة الحيوية بطريقة تبادلية لاختبار الإتاحة الحيوية لصورة جرعة
نهائية تحتوي على جزيئات غروية مضمنة وفقاً للاختراع الحالي مقابل أنواع الصيغ الأخرى. تم ٠ إعطاء ؛ كلاب ذكور من كلاب الصيد © مجم من المركب رقم ١ المصاغ على هيئة عدة صور
جرعات تركيبها كما هو موضح في جدول .١
با
- $1 - جدول ١ تركيبة الصيغ التي تتم دراستها المحلول المكون | القرص الذي تم | الكبسولة المملوءة | القرص لمحتوي من جزيئات .| طحنه إلى بسائل | على جزيئات غروية غروية جسيمات بحجم الميكرو % 9 % 97 Kil ) 0 المركب ٠١7 Yo ° Yo AYY | Yo رقم ١ LL levee) bss ele ee HPMC ما | ٠.6 Yo.
VAY ES® dco | svY a 4¢.0 | 440, | VILE | | حم “yr v v v yo | 5 citric | مب اي lovey ا اا | حلب acid اننا ل ] ]نكم كن لان ان ان ل ee Aeropear ف YV.o04 ®300 1 فافض
ولقد تم في كافة الحالات إعطاء 5٠ مجم من المركب رقم ١٠؛ وهو ما يعني أنه تم إعطاء صورتي على البيانات الموضحة في جدول ؟ من هذه القياسات. © جدول ١ نتائج الدراسة المقارنة للإتاحة الحيوية للمركب رقم ١ في ذكور كلاب الصيد sd الإتاحة الحيوية نوع الصيغة Cmax التسبية المحلول المكون من جزيئات غروية YA Micellar solution 2 الكبسولة المملوءة بسائل A 90 )> بايا
Claims (1)
- م؛ - عناصر_الحماية -١ ١ تركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition تشتمل على جزيئات Y غروية بحجم النانو («nanosized micelles مادة كيميائية ضعيفة القابلية للذويان poorly 4012s soluble chemical substance 7 في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية 3 المذكورة في مادة حاملة قابلة للذوبان في الماء water soluble carrier . ١ 7- تركيبة Aaa صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid pharmaceutical composition Y تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles من مادة فعالة ضعيفة القابلية و للذوبان poorly soluble active substance _مذابة في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين ؛ - الجزيئات الغروية المذكورة في طبقة من مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً قابلة للذوبان في 0 الماء. -v ١ التركيبة Ly لعنصر الحماية رقم ١ أو oF حيث يكون للجزيئات الغروية متوسط حجم Y جسيمي فعال Jil micelles have an effective average particle size من حوالي ٠٠٠١ نانو OY متر. ١ +- التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث يكون للجزيئات الغروية متوسط حجم جسيمي Y فعال micelles have an effective average particle size أقل من حوالي one نانو متر. v YANgq - - ١ #- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعناصر الحماية Y إلى of حيث تشتمل المادة الإضافية على ٠ Y وزن/ وزن على الأقل من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants + و/ أو مذيب 3 مشسترك واحد أو أكثر و/ أو مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants مشتركة co- surfactants ¢ واحدة أو أكثر بشكل اختياري. -١+ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى 5؛ حيث يتم اختيار المادة الخافضة للتوتر المسطحي surfactants والمادة الخافضة للتوتر السطحي المشتركة co-surfactants 7 المذكورتين من المجموعة المكونة من 18222565 «(Solutol® Jie) polyoxyethylene ¢ مركبات Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (مثل (Tween® مشتقات زيت 0 الخروع من Polyoxyethylen (مثل «Vitamin E TPGS «(Chremophor® البوليمرات الكتلية 1 غير الأيونية nonionic المشتركة من polyoxypropylene polyoxyethylene (مثل ل ((Poloxamer® مركبات إستر الفوسفات العضوية طويلة السلسلة long chain organic phosphate esters A القابلة للذوبان في الماء (مثل inulin lauryl carbamate «(Arlatone® -(Inutec SP1® Ji) 4 ١ 7- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية © أو 7 حيث يتم اختيار المذيب المشترك co- Y 1 المذكور من المجموعة المكونة من مركبات alkylene glycols مثل (PEG ل propylene glycol ¢ مركبات Jie ¢ polyhydric alcohols : xylitol 5 sorbitol 3 mannitol ¢ مركبات Polyoxyethylen ؛ مركبات البوليول الخطية linear polyols 0 مثل :أ لابخسب Oo ٠ —- tethylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol and methoxypolyethylene glycol 1 LAS Vv منها. ١ 8- التركيبة الصيدلانية laa لعنصر الحماية رقم ١ حيث يكون المذيب المشترك co-solvent " المذكور عبارة عن Polyethylene Glycol (PEG) له وزن جزيئي يساوي أو اقل من 800 7 دالتون. ١ +- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث يتم اختيار المذيب المشترك co- 1 المذكور من المجموعة المكونة من 200 .PEG 800 (PEG 400¢PEG -٠١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم VF حيث يكون المذيب المشترك co- solvent Y المذكور عبارة عن Polyethylene Glycol (PEG) له وزن جزيئي يتراوح بين ٠ 458 و و١١٠٠٠٠٠ دالتون. -١١ ١ التركيبة الصيدلائية وفقاً لعنصر الحماية رقم Ve حيث يتم اختيار المذيب المشترك co- ل 11 المذكور من المجموعة المكونة من 2000 PEG PEG 4000 «PEG 3350 PEG و 8000. -١١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى OY حيث يتم اختيار المادة الحاملة Y القابلة للذويان في الماء المذكورة من المجموعة المكونة من- oy — ¢ methylcellulose Jie alkylcelluloses مركبات - 7 : Jie hydroxyalkylcelluloses مركبات - ¢ hydroxypropylcellulose « hydroxyethylcellulose ٠ hydroxymethylcelluloses ° ¢ hydroxybutylcellulose 1 hydroxyethyl-methylcellulose مل hydroxyalkyl-alkylcelluloses al She - Vv ¢ roxypropyl-methylcellulose s A ¢ carboxymethylcellulose Jie carboxyalkylcelluloses مركبات - 5 Jie carboxyalkylcelluloses من مركبات alkali metal salts الأملاح الفلزية القاعدية 00٠ ؛ sodium carboxymethylcellulose ١١ ¢ carboxymethylethylcellulose مثل carboxyalkylalkylcelluloses ل - مركبات ¢ carboxyalkylcellulose esters مركبات - VY مركبات النشاء؛ - VE ¢ sodium carboxymethylamylopectine (Jie pectines مركبات - Vo ¢ chitosan Jie chitin مشتقات - 5 ammonium وأملاح alkali metal الفلز القاعدي » alginic acid Jie polysaccharides - VV منه؛ YA agar-agar 5 tragacanth وصمغ الكثيراء galactomannans sy carrageenans مركبات - 8 xanthan وصمغ الزانثان guar gummi وصمغ جوار gummi arabicum والصمغ العربي | ٠ : ؛ gummi 71 وأملاحها؛ polyacrylic acids - YY ألام - polymethacrylic acids - YY وأملاحها ٠ بوليمرات الميشاكريلات المشتركة methacrylate copolymers Y¢ ¢ polyvinylalcohol - Yo ¢ ٠ polyvinylpyrrolidone - Y1 البوليمرات المشتركة copolymers من polyvinylpyrrolidone Yv مع vinyl acetate ¢ polypropylene oxide s polyethylene oxide Jie polyalkylene oxides — YA والبوليمرات Ya المشتركة من propylene oxide 5 ethylene oxide . ١ ؟١- تركيبة وفقاً لعناصر الحماية ١ إلى ١١ في صورة مسحوق powder ؛ حبيبات granules Y « أقراص مضغوطة compressed tablet « أقررص تؤخذ تحت اللسان sublingual tablet 3 أو تمتص عن طريق الشدق buccal tablet أوتتم تعبئتها في كبسولات capsule أو ¢ أكياس sachet . ١ 8 0 تركيبة وفقاً لعناصر الحماية ١ إلى OF حيث يتم اختيار المادة الفعالة ضعيفة القابلية Y للذويان poorly soluble active substance المذكورة من المجموعة المكونة من العوامل ؤ المساعدة لشبيه القنب consisting of cannabinoid agonists والعوامل المساعدة المعكوسة ¢ لشبيه القنب cannabinoid inverse agonists والعوامل المضادة لشبيه القنب cannabinoid.antagonists 5 أ بالاسرج -١# ١ تركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم VE حيث تكون المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble active substance ¥ المذكورة عبارة عن : (4S)-3-( 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-(1- 7 piperidinyl-sulfonyl)-1 H-pyrazole-1-carboximidamide. ¢ YT تركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم VE حيث تكون المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble active substance 0 المذكورة عبارة عن : (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5-dihydro-N'methyl- v 4-phenyl-1 H-pyrazole-1-carboximidamide. ‘ -١7 ١ تركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم VE حيث تكون المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble active substance Y المذكورة عبارة عن : (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-[[4- ¥ (trifluoromethyl)-phenyl]sulfonyl]-1 H-pyrazole-1-carboximidamide ¢ —VA ١ عملية تحضير تركيبة صيدلانية صلبة وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى OV حيث تشتمل Y على الخطوات التالية: v | - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ¢ © ب - إضافة مادة إضافية اختياريا optionally adding واحدة أو أكثر ¢ yyviaمن ج - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه بالماء لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم النانو ل nanosized micelles ¢ A د - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الخليط الذي تم الحصول عيه في الخطوة (ج)؛ a q - تجفيف الخليط drying the mixture . -١١ ١ عملية تحضير تركيبة صيدلانية صلبة وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى OY حيث تشتمل 7 على الخطوات التالية: 7 أ - إذابة المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذويان poorly soluble active substance في المادة ¢ الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الماء؛ nV - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو (ب) بالمحلول الذي تم الحصول A عليه في الخطوة (ج) لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم النانو nanosized micelles ¢ 9 ه - تجفيف الخليط drying the mixture . Yo Adee -7١ ١ تحضير تركيبة صيدلانية صلبة وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى VY حيث تشتمل على الخطوات التالية: j ¥ - إذابة المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble active substance .في المادة ¢ الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials في الماء؛ Yvviدده - © ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ١ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو ل (ب)؛ A د — تجفيف الخليط drying the mixture . TY) عملية تحضير تركيبة صيدلانية صلبة وفقاً لعناصر الحماية ؟ إلى VY حيث تشتمل Y على الخطوات التالية: و i - إذابة المادة الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble active substance * ¢ محلول مائي من المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ 1 ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه؛ ل د — تجفيف الخليط drying the mixture . ١ 7؟- العملية وفقاً لعناصر الحماية 18 إلى YY حيث يتم إجراء خطوة التجفيف المذكورة Y بواسطة التجفيف بالتجميد freeze drying ؛ التجفيف بالرش spray drying ؛ التجثيف 7 بالتجميد freeze drying والرش» التجفيف تحت ضغط منخفض أو توليفات منها. —YY ١ العملية وفقاً لعناصر الحماية ١8 إلى YY حيث يتم كذلك معالجة التركيبة المذكورة Y لتأخذ صورة حبيبات granules ؛ أقراص مضغوطة abil » compressed tablet تؤخذ تحت 7 اللسان sublingual tablet أو تمتص عن طريق الشدق buccal tablet أو حيث تتم Aad 3 التركيبة المذكورة في كبسولات capsule أو أكياس sachet صغيرة.Yyvvi
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06122648 | 2006-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280548B1 true SA07280548B1 (ar) | 2011-10-08 |
Family
ID=37671256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280548A SA07280548B1 (ar) | 2006-10-20 | 2007-10-20 | جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN104188926A (ar) |
| AR (1) | AR063330A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0719826A8 (ar) |
| HK (1) | HK1199829A1 (ar) |
| MX (1) | MX2009004124A (ar) |
| SA (1) | SA07280548B1 (ar) |
| TW (1) | TWI392507B (ar) |
| UA (1) | UA97496C2 (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI661841B (zh) * | 2017-04-19 | 2019-06-11 | 三凡生技研發股份有限公司 | 用於分散疏水性植物萃取物之載劑 |
| EP3424493A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | SolMic Research GmbH | Stable cannabinoid compositions |
| CN110302155B (zh) * | 2019-07-31 | 2021-09-21 | 江南大学 | 一种黄原胶共聚物纳米胶束的制备方法及其应用 |
| CN112915121A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种大麻素纳米胶束制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20040253315A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-12-16 | Yasuaki Ogawa | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
| IL153277A0 (en) * | 2002-12-04 | 2003-07-06 | Pharmos Corp | High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions |
| US20060003976A1 (en) * | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Yuehua Zhang | Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic drug compounds |
-
2007
- 2007-10-17 AR ARP070104595A patent/AR063330A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 TW TW096138868A patent/TWI392507B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 BR BRPI0719826A patent/BRPI0719826A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 UA UAA200904939A patent/UA97496C2/ru unknown
- 2007-10-19 CN CN201410439157.4A patent/CN104188926A/zh active Pending
- 2007-10-19 MX MX2009004124A patent/MX2009004124A/es active IP Right Grant
- 2007-10-19 CN CN200780039046A patent/CN101686946A/zh active Pending
- 2007-10-20 SA SA07280548A patent/SA07280548B1/ar unknown
-
2010
- 2010-04-30 HK HK15100313.3A patent/HK1199829A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104188926A (zh) | 2014-12-10 |
| HK1199829A1 (en) | 2015-07-24 |
| BRPI0719826A2 (pt) | 2014-05-06 |
| UA97496C2 (ru) | 2012-02-27 |
| BRPI0719826A8 (pt) | 2017-04-04 |
| MX2009004124A (es) | 2009-07-22 |
| TW200824711A (en) | 2008-06-16 |
| CN101686946A (zh) | 2010-03-31 |
| AR063330A1 (es) | 2009-01-21 |
| TWI392507B (zh) | 2013-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11839689B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
| AU2007312233B2 (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| US7923026B2 (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
| EP2477608B1 (en) | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin | |
| Bhatnagar et al. | Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications | |
| US20130172375A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Kadian et al. | A comprehensive insight on recent advancements in self-emulsifying drug delivery systems | |
| SA07280548B1 (ar) | جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة | |
| ES2663721T3 (es) | Formulaciones de olmesartán | |
| Atneriya et al. | In vitro profiling of fenofibrate solid dispersion mediated tablet formulation to treat high blood cholesterol | |
| US20210128536A1 (en) | Weakly basic drug and ionic polymer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof | |
| Sisinthy et al. | Cinnarizine liquid solid compacts: preparation evaluation | |
| Patra et al. | An overview of liquisolid technology | |
| US20220409543A1 (en) | Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers | |
| Shah et al. | A REVIEW OF SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM-A NOVEL APPROACH TO DRUG | |
| CN118613254A (zh) | 包含Progerinin的颗粒剂和使用该颗粒剂的小袋 | |
| Faruki et al. | Design, formulation development, and solubility enhancement of fenofibrate, a water-insoluble drug by solid dispersion technique | |
| JADHAV et al. | FORMULATION DEVELOPMENT AND EVALUATION OF PALIPERIDONE NANOSUSPENSION FOR SOLUBILITY ENHANCEMENT | |
| WO2021230849A1 (en) | Pharmaceutical compositions prepared by dry milling method and containing celecoxib with increased dissolution rate | |
| PHARMACEUTICS | ENHANCEMENT OF SOLUBILITY AND DISSOLUTION PROPERTY OF RAMIPRIL BY NANOCRYSTALLIZATION | |
| rights are reserved by Kharde et al. | Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol |