BG106764A - Фармацевтични състави, осигуряващи повишени концентрации на лекарственото средство - Google Patents

Фармацевтични състави, осигуряващи повишени концентрации на лекарственото средство Download PDF

Info

Publication number
BG106764A
BG106764A BG106764A BG10676402A BG106764A BG 106764 A BG106764 A BG 106764A BG 106764 A BG106764 A BG 106764A BG 10676402 A BG10676402 A BG 10676402A BG 106764 A BG106764 A BG 106764A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
drug
concentration
solubility
polymer
composition
Prior art date
Application number
BG106764A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Babcock
William Curatolo
Dwayne Friesen
Douglas LORENZ
James Alan NIGHTINGALE
Ravi Shanker
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106764A publication Critical patent/BG106764A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави,в които лекарственото средство е във форма с подобрена разтворимост, като се комбинира с достатъчноколичество от повишаващ концентрацията полимер, вследствие на което се осигурява повишена концентрация на лекарственото средство в биологичната среда.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, ОСИГУРЯВАЩИ ПОВИШЕНИ КОНЦЕНТРАЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕНОТО СРЕДСТВО
НИВО НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до състави, които се характеризират с това, че включват комбинация на лекарствено средство и концентрационно повишаващ полимер, който повишава концентрацията на лекарственото средство в биологичната среда за използване по отношение на контролни комбинации, които не съдържат повишаващ концентрацията полимер.
Малко разтворимите лекарствени средства показват често ниска бионаличност или неправилна абсорбция (нерегулярна резорбция на лекарственото средство), като степента на неправилната абсорбция се повлиява от фактори, като например ниво на дозиране, режим на хранене на пациента и лекарствена форма на медикамента. Увеличаването на бионаличността на малко разтворимите лекарствени средства е обект на много изследвания. Увеличаването на бионаличността зависи от повишаването на концентрацията на лекарственото средство в разтвор, за да се увеличи абсорбцията (резорбцията).
Известно е, че голям брой от малко разтворимите лекарствени средства може да бъдат
I
фармацевтично приготвени така, че да осигурят нарастване на максималната концентрация на лекарството, което ще се разтваря във воден разтвор при in vitro изследвания. Когато подобно лекарствено средство като лекарствена форма с подобрена разтворимост се разтваря първоначално в биологичната среда за използване, като стомашна течност, формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство осигурява първоначално по-висока концентрация на разтвореното лекарствено средство в ® биологичната среда за използване в сравнение с другите форми на лекарственото средство и по отношение на равновесната концентрация на лекарственото средство. Освен това, бе показано, че такива форми, когато се изпитват in vivo, могат да увеличат относителната бионаличност на лекарственото средство, вероятно посредством повишаване, поне временно, на концентрацията на разтвореното лекарствено средство, което присъства в стомашно-чревната система (гастроинтестиналния тракт, GI). Обаче, както се обсъжда © по-долу, получената по-висока концентрация е често пъти само временна, като формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство бързо се превръща във формата с ниска разтворимост на лекарственото средство след транспортирането (преминаването на лекарствените молекули през биологичните мембрани) до биологичната среда за използване.
Например, известно е, че някои малко разтворими лекарствени средства може да бъдат приготвени фармацевтично под формата на високо разтворими соли, които осигуряват временно увеличаване §
I
I
···· · ··9 999
999 999
·. : ·: P:
• · 999 9 999 9
на концентрацията на лекарственото средство в биологичната среда за използване по отношение на друга сол на лекарственото средство. Пример за такова лекарствено средство е сертралин, което под формата на лактатна сол притежава по-висока водна разтворимост при стойност на рНЗ в сравнение с НС1 сол. Обаче, когато лекарственото средство под формата на високо разтворима сол, като например сертралин лактат, се дозира във воден разтвор (било in vitro или in vivo), който притежава, както високи концентрационни нива на наличен хлорид, така и буфери за контролиране на pH-стойността на средата, то повишената разтворимост на сертралин лактат или съществува за кратък период или не се достига въобще, тъй като сертралин може бързо да се превърне до кристална форма или до аморфна НС1 сол или свободна основа, които притежават по-ниска разтворимост от сертралин лактат.
Друга лекарствена форма, известна като осигуряваща, поне временно, повишени концентрации на малко разтворимите лекарствени средства в разтвор, се състои от лекарственото средство под формата на хидрат или кристално състояние на медикамента. Такива форми често пъти притежават по-висока разтворимост във вода в сравнение с най-малко разтворимата кристална форма и по този начин осигуряват по-високи концентрации на лекарственото средство.
Известно е, че някои лекарствени средства са способни да образуват повече от една кристална структура, независимо от това, че имат идентичен химичен състав (Това е противно на солите, солватите или ···· ··· * · ··· хидратите, които имат променящ се химичен състав). Тези различни кристални структури често се отнасят като полиморфни структури. Някои полиморфни форми, отнесени тука също така и като “високо енергетични кристални форми”, имат по-висока водна разтворимост и следователно могат да осигурят повишена концентрация на лекарственото средство във вода в сравнение с другите кристални структури и в сравнение с равновесната концентрация.
Също така, добре известно е, че аморфната форма на малко разтворимото лекарствено средство, което може да съществува или като кристална или като аморфна форма, може също да осигури временно поголяма концентрация на лекарственото средство във вода по отношение на равновесната концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване. Предполага се, че аморфната форма на лекарственото средство се разтваря много по-бързо от кристалната форма, често разтваряща се по-бързо от възможността за лекарственото средство да се утаи от разтвора. Като резултат аморфната форма може да осигури временно по-висока концентрация от равновесната концентрация на лекарственото средство.
Друг метод, който може временно да осигури по- висока концентрация от равновесната концентрация на лекарственото средство, е включването на солубилизиращо вещество (вещество, повишаващо разтворимостта) във лекарствената форма. Такива солубилизиращи вещества повишават водната разтворимост на лекарственото средство. Един пример за използване на солубилизиращо
I...
• · вещество с лекарствено средство, за да се повиши водната разтворимост, е използването на солубилизиращи вещества със сертралин. Както се открива в съвместната предадена РСТ Заявка No. 99/01120, сега Американски Патент No.—, сертралин се разтваря във воден разтвор заедно със солубилизиращо вещество, например лимонена киселина, при което разтворимостта на сертралин се повишава в значителна степен. Както се споменава по-горе, когато сертралин НС1 се дозира заедно с лимонена киселина в буферен разтвор, съдържащ хлорид, или в стомашночревната система (гастроинтестиналния тракт, GI), достигната максимална концентрация на сертралин може да надвиши разтворимостта на сертралин НС1. Смята се, че това повишаване на концентрацията частично се дължи на локалната по-ниска стойност на pH в биологичната среда за използване поради присъствието на лимонената киселина и частично се дължи на цитратните противойони, тъй като сертралин цитратът е по-разтворим от сертралин хлорида. Обаче, повишената концентрация е обикновено за кратък период от време, поради това, че сертралин бързо се превръща до малко разтворимата форма, която в зависимост от биологичната среда трябва да бъде твърда кристална или аморфна НС1 сол и/или кристална или аморфна свободна основа.
Още един друг метод за временно постигане на по-висока концентрация от равновесната концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване е технологичното приготвяне на лекарството като воден или органичен разтвор. Например, лекарственото средство може да бъде разтворено в
полиетилен гликол (PEG) или във воден разтвор на PEG, към който може да бъде прибавена киселина или основа или лекарственото средство може да бъде разтворено във воден разтвор на киселина или основа. Алтернативно, лекарственото средство може да бъде разтворено във фармацевтично приемлива органична течност, като глицерол, моно-, ди- или триглицериди, мазнини или масла.
Въпреки че повишената концентрация често съществува за кратък период от време, тези лекарствени форми с подобрена разтворимост показват първоначално увеличаване на концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване. В повечето случаи първоначално повишената концентрация на лекарственото средство е само временна и бързо се връща към пониската равновесна концентрация. Например, докато определена сол на лекарствено средство с основен характер може да покаже повишена първоначална концентрация във вода, често лекарственото средство бързо се превръща в стомашната течност до друга сол (обикновено под формата на НС1 сол), която има много по-ниска равновесна концентрация. При други случаи, лекарственото средство поддържа приемлива разтворимост при ниската стойност на pH на стомашния разтвор, но се утаява обичайно под формата на свободната основа на лекарството при преминаване през тънките черва, където стойността на pH е висока, обикновено от 4.4 до 7.5. Тъй като абсорбцията на лекарственото средство става основно в червата, такива дозирани лекарствени форми, които не поддържат висока концентрация на лекарственото ·· ····
средство в интестиналния (чревния) разтвор обикновено водят единствено до незначително повишаване на бионаличността. По подобен начин, силно разтворимата сол на лекарствено средство с кисел характер може бързо да се превърне до друга сол, която има много по-ниска равновесна концентрация. Подобни ефекти се наблюдават дори и при високо разтворимите соли на лекарства с амфотерен йонен характер. Подобно, след като високо енергетичната кристална форма на лекарственото средство (например, полиморфна форма) се разтвори, често лекарственото средство бързо се утаява или кристализира из разтвора, тъй като то се променя в кристалната форма с по-ниска енергия или аморфната форма с по-ниска разтворимост, което предизвиква концентрацията на разтвореното лекарствено средство да достигне по-ниската равновесна концентрация.
Един подход за увеличаване на бионаличността на малко разтворимите лекарствени средства обхваща приготвянето на аморфни дисперсии на лекарствените средства с полимери. Примерите за опитите да се повиши лекарствената концентрация посредством приготвянето на дисперсия на лекарственото средство с полимер включват Lahr et al., Американски Патент No.5, 368, 864, Kanikanti et al., Американски Патент No. 5, 707, 655 и Nakamichi et al., Американски Патент No.5, 456, 923.
Обаче, приготвянето на аморфна дисперсия на лекарственото средство с полимер (и) в действителност има някои недостатъци. Съществува риска, че по време на етапа на приготвяне на дисперсията, лекарственото средство може да се промени. Например, някои лекарствени средства може да се разпаднат при използваните повишени температури при приготвянето на някои дисперсии. Някои методи използват органични разтворители, които трябва да бъдат напълно отстранени, за да се избегне разпадането на лекарственото средство. Трябва да се изберат разтворители, които да разтварят както лекарственото средство, така и полимера. Технологичният метод на приготвяне на подобни дисперсии е също така време консумиращ и скъп. Освен това, в някои случаи дисперсиите може да са нестабилни и могат или да се разложат химично при условия на умерена температура и нива на влажност или лекарственото средство може да се превърне до аморфна или кристална форма с по-ниска енергия или с по-малка разтворимост.
Увеличаването на лекарствената разтворимост посредством използването на комбинации от лекарствено средство и полимер е също така описано. Например, Martin et al., Американски Патент No.4, 344, 934 смесват малко разтворими лекарствени средства и полимери, като хидроксипропил метил целулоза (НРМС) и прибавят воден разтвор на повърхностно активно вещество към сместа от лекарствено средство и полимер. Това има за резултат повишаване на разтворимостта, докато лекарствената концентрация спрямо равновесната концентрация само слабо се повишава. Piergiorgio et al., Американски Патент No.4, 880, 623 използват метода на разтворителя при съвместното утаяване на нифедипин с PEG и адсорбирането на утайката върху полимери, като НРМС
• ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ··♦· • · ·· ···· • ·
·· ··· или върху други помощни вещества. Докато се наблюдава нарастване на лекарствената бионаличност, никакво сравнение между различните лекарствени форми не е направено. Uedo et al., Американски Патент No.5, 093, 372 смесват умерено разтворимото лекарствено средство ексифон с полимери, като хидроксипропил метил целулоза (НРМ.С), за да се увеличи бионаличността. Обаче, това не води до някакво повишаване на лекарствената концентрация на сместа лекарство/полимер по отношение на масата на кристална форма на лекарственото средство.
В допълнение, комбинирането на лекарствените средства с повишаващите разтворимостта (солубилизиращи) полимери не е универсално достъпно, за да се увеличи бионаличността на всички малко разтворими лекарствени средства. Разтворимостта на лекарственото средство обикновено силно зависи от химичната структура и физичните свойства на отделното лекарствено средство и следователно на отделния полимер, ако има подобен, които оказват влияние върху лекарствената разтворимост, която се променя от едно лекарствено средство към друго лекарствено средство.Често е трудно и време отнемащо да се изберат полимери, които да осигуряват повишена разтворимост, тъй като взаимодействието между лекарственото средство и полимера е недостатъчно изяснено. Често пъти прибавянето на полимерите просто ускорява разтварянето на лекарственото средство, като противопоставяне, за да се осигури повишена концентрация.
Usui et al., Inhibitory Effects of Water-soluble Polymers on Precipitation of RS-8359, ···· «· ···· « · ·
·· ···
Int’l J. of Pharmaceutics 154 (1997) 59-66 показват използването на три полимера, а именно хидрокси пропил метил целулоза, хидрокси пропил целулоза и поливинилпиролидон, при инхибирането на утаяването на малко разтворимото лекарствено средство RS-8359. Лекарственото средство и полимерът се разтварят в смес от 0.5 N НС1 и метанол и след това се прибавят към фосфатен буферен разтвор. Usui et al., наблюдават, че дадените полимери потискат кристализацията на лекарственото средство.
Следователно, това, което е още необходимо, е състав, съдържащ лекарствено средство, който да се характеризира се с това, че да осигури повишена концентрация на лекарственото средство във воден разтвор по отношение на равновесната концентрация на лекарственото средство, да поддържа концентрацията на лекарственото средство в този разтвор в течение на време или поне да намали скоростта, с която повишената концентрация на лекарственото средство намалява до равновесната концентрация, който може да бъде приготвен като се използват технологични методи, при които да не се променя или разпада лекарственото средство, който може да бъде приготвен без да се разчита на метода, при който се използва разтворител, който да бъде стабилен при регламентираните условия на съхраняване, който да може да бъде лесно и евтино приготвен и който максимално да повиши бионаличността на малко разтворимите лекарствени средства. Тези изисквания и други, които ще са очевидни за опитния специалист, се съблюдават в ···· · ·· ···· · ·· • ·· ft ft ft 9 9 99
9 · * J ··· ··· • · · · 1 > ··· · · • 9 · ·А* ft ft ft ft • ft ft·· ·· ··♦ ···♦··
настоящото изобретение, което е обобщено и описано подробно по-долу.
КРАТКО ИЗЛОЖЕНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение преодолява недостатъците при предишните състави, като осигурява състав, характеризиращ се с това, че включва (1) лекарствено средство като форма с подобрена разтворимост и (2) полимер, повишаващ концентрацията.
Съгласно първия признак на изобретението, полимерът, повишаващ концентрацията се комбинира в достатъчно количество с формата на лекарственото средство така, че съставът да осигури максимална концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване, която е поне 1.25 кратна от тази на равновесната концентрация на лекарственото средство без наличен полимер в биологичната среда за използване. Съставът осигурява също и концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване, която превишава равновесната концентрация за по-дълъг период от време в сравнение с концентрацията на контролния състав, който съдържа еквивалентно количество от формата на лекарственото средство, която е свободна от повишаващия концентрацията полимер.
Съгласно втория признак на изобретението, повишаващият концентрацията полимер присъства в достатъчно количество така, че съставът да осигури площ на разтваряне под кривата концентрация спрямо време
···· • · ··
•4 9··· • · ·
• 99
• • • *
• • •
• · • 9
• 9 3
• · ····
(AUC) за период от време поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането му в биологичната среда за използване, която е поне 1.25 кратна от съответната площ под кривата, получена от същия контролен състав споменат по-горе.
Съгласно третия признак на изобретението, повишаващият концентрацията полимер присъства в достатъчно количество така, че съставът да осигури относителна бионаличност, която е поне 1.25.
Съгласно четвъртия признак на изобретението, се осигурява метод за съвместен прием на (1) лекарствено средство като форма с подобрена разтворимост и (2) повишаващ концентрацията полимер от пациент, който се нуждае от лекарствено средство. Повишаващият концентрацията полимер се приема съвместно в достатъчно количество така, че да се осигури максимална концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване на пациента, която е поне 1.25 повисока от тази на равновесната концентрация на лекарственото средство без наличен полимер в биологичната среда за използване на пациента. Методът осигурява също и концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване на пациента, която превишава равновесната концентрация за по-дълъг период от време в сравнение с концентрацията на по-горе споменатия контролен състав.
Съгласно петия признак на изобретението, се осигурява метод за съвместен прием на (1) лекарствено средство като форма с подобрена разтворимост и (2) повишаващ концентрацията полимер от пациент, който се
нуждае от лекарствено средство. Повишаващият концентрацията полимер се приема съвместно в достатъчно количество така, че да се осигури в биологичната среда за използване на пациента площ на разтваряне под кривата концентрация спрямо време (AUC) за период от време поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането в биологичната среда за използване на пациента, която е поне 1.25 кратна от съответната площ под кривата, получена от същия контролен състав споменат по-горе.
Съгласно шестия признак на изобретението, се осигурява метод за съвместен прием на (1) лекарствено средство като форма с подобрена разтворимост и (2) повишаващ концентрацията полимер от пациент, който се нуждае от лекарствено средство. Повишаващият концентрацията полимер се приема съвместно в достатъчно количество така, че да се осигури относителна бионаличност, която е поне 1.25.
Терминът “форма с подобрена разтворимост”, както се използва тук, се отнася до форма на лекарственото средство, която притежава увеличена разтворимост по отношение на най-малко разтворимата форма на известния медикамент. Следователно, терминът предполага, че по-малко разтворимата форма на лекарственото средство съществува или е известна или е определена, т.е. позната, например от научната или патентната литература, или е определена от или е установена по друг начин, известен на изследователя. “Формата с подобрена разтворимост” може да се състои единствено от формата с висока разтворимост на
лекарственото средство, може да бъде състав, който включва формата с висока разтворимост на лекарственото средство и инертни помощни вещества, или може да бъде състав, който съдържа лекарственото средство като форма с ниска или висока разтворимост и едно или повече помощни вещества, които причиняват увеличаване на разтворимостта на лекарственото средство, независимо от продължителността на времето, през което разтворимостта нараства. Примерите за “форми с подобрена разтворимост”обхващат, но не се ограничават до, : (1) кристална високо разтворима форма на лекарственото средство като сол; (2) високо енергетична кристална форма на лекарственото средство; (3) хидратна или солватирана форма на лекарственото средство; (4) аморфна форма на лекарственото средство (за лекарство, което може да съществува било като аморфна или като кристална субстанция); (5) смес от лекарственото средство (в аморфно или кристално състояние) и солубилизиращо вещество; или (6) разтвор на лекарственото средство, разтворено във водна или органична течност.
Алтернативно, терминът “форма с подобрена разтворимост” се отнася до формата на самото лекарствено средство или до състав, както е описано по-горе, която когато in vivo достига до биологичната среда за използване (като например, стомашно-чревния тракт на бозайник) или се доставя in vitro във физиологично приемлив разтвор (като например, фосфатно буфериран солен физиологичен разтвор или Model Fasten Duodenal разтвор, описан по-долу), осигурява или е в състояние да осигури, поне временно такава концентрация на • · ····
лекарственото средство, която да е поне 1.25 по-висока от тази на равновесната концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване. (Както е използван тук, терминът “равновесна концентрация” е дефиниран по-долу.)
Формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство е тази, която отговаря на поне едно от гореспоменатите определения.
Тъй като обикновено кристалната свободна основа и кристалните хидрохлоридни форми на лекарственото средство с основни свойства имат относително малка разтворимост по отношение на другите форми на лекарственото средство и поради това, че в повечето случаи лекарственото средство се утаява от биологичната среда за използване в GI тракт на животното като една от тези кристални форми (или техните аморфни съответни части), предпочетената форма с подобрена разтворимост на лекарственото средство с основни свойства е формата на лекарственото средство, която притежава разтворимост във вода поне 2 пъти повисока от разтворимостта на по-разтворимата кристална хидрохлоридна сол и на кристалната форма на лекарственото средство като свободна основа.
Съгласно един предпочитан признак на изобретението, повишаващият концентрацията полимер има хидрофобна част и хидрофилна част. Съгласно най-предпочитания признак, повишаващият концентрацията полимер е йонизиращ се полимер, който е разтворим в биологичната среда на използване, като се
йонизира значително при съответните физиологични стойности на pH.
Твърдите състави от настоящото изобретение са обичайните комбинации, които се характеризират с това, че включват форма с подобрена разтворимост и повишаващ концентрацията полимер. “Комбинация”, както се използва тук, означава, че формата с подобрена разтворимост и повишаващият концентрацията полимер може да бъдат във физически контакт един с друг или да са в непосредствена близост, без да бъде необходимо да се смесват физически. Например, твърдият състав може да бъде под формата на многослойна таблетка, както е познато в областта, при което един или повече слоеве включват формата с подобрена разтворимост и един или повече различни слоеве, включващи повишаващия концентрацията полимер. Още един друг пример може да представлява обвита таблетка, при която или формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство или повишаващият концентрацията полимер или и двете от тези съставки може да присъстват в таблетната маса и обвивката може да съдържа формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство или повишаващия концентрацията полимер или и двете от тях. Алтернативно, комбинацията може да бъде под формата на суха физична смес, при която, както формата с подобрена разтворимост, така и повишаващият концентрацията полимер са смесени в съответната форма и при която частичките на всяка една съставка, независимо от големината, запазват същите индивидуални физични свойства, които те показват в масата. Всеки един метод от традиционните технологични
фармацевтични методи, използвани за смесване заедно на полимера и лекарственото средство, като физическо смесване и сухо или овлажнено (мокро) гранулиране, който не превръща съществено лекарственото средство и полимера в молекулна дисперсия, може да бъде използван.
Алтернативно, лекарственото средство и повишаващият концентрацията полимер може да бъдат съвместно приемани от пациента, който се нуждае от лекарственото средство. Лекарственото средство и повишаващият концентрацията полимер може да бъдат приемани в отделни или в една и съща лекарствени форми и по същество могат също така да се приемат по едно и също време или при различно време.
Обаче,' съставите, които съдържат дисперсии, по-специално молекулни дисперсии, при които дисперсията на лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер, е приготвена преди доставянето в биологичната среда за използване, както е показано в горната дискусия, не представляват част от това изобретение и са изключени от него по тази причина. В общия случай, молекулната дисперсия на лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер е тази, при която физичните свойства на сместа, като например температура на топене или температура на остъкляване, се трансформират от тези характеристики на масата (т.е. на недиспергираната съставка) на полимера и лекарственото средство. В съставите от настоящото изобретение, както е показано погоре, всеки един от лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер запазва своите съответни ·· ···· • е
индивидуални физични свойства, като температура на топене и/или температура на остъкляване. Следователно, твърдите състави може да бъдат приготвени посредством разтваряне на лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер в разтворител, последвано от изсушаване от разтворителя или чрез съвместно смилане или чрез екструдиране при нагряване (пресоване на горещо) или чрез утаяване посредством смесване на разтвора на полимера с разтвора на лекарственото w средство, като дисперсия на полимер и утаяване на лекарственото средство, или с помощта на други методи, като образуваната молекулна дисперсия на лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер не представлява част от това изобретение.
Също така, не е част от това изобретение специалният случай, при който лекарственото средство с основни свойства с висока разтворимост в стомашната среда (стойност на pH 1 до 2) и ниска разтворимост в чревната среда (стойност на pH 6 до 8) се дозира във © формата му с най-малка разтворимост с повишаващия концентрацията полимер. При тези случаи високата концентрация на лекарственото средство се достига поскоро като резултат от ефекта на естествено явяващата се кисела среда на стомаха, отколкото като резултат от използването на формата с подобрена разтворимост на лекарството. Тъй като ключовият изобретателен компонент на това изобретение е комбинирането на лекарствената форма с подобрена разтворимост с повишаващия концентрацията полимер, случаите, при които се достига висока разтворимост на лекарственото средство единствено ·*··
като резултат от естествената среда на стомаха, не представляват част от това изобретение.
Различните признаци от настоящото изобретение притежават едно или повече от следните предимства.
Формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство, когато е разтворена в биологичната среда за използване, осигурява първоначална концентрация на лекарственото средство, която превишава равновесната концентрация на лекарственото средство, докато повишаващият концентрацията полимер забавя скоростта, с която повишената първоначална концентрация на лекарственото средство спада до равновесната концентрация на лекарственото средство. Резултатът е, че съставите от настоящото изобретение осигуряват увеличаване на площта на разтворимост под кривата концентрация спрямо време (area-under-the-curve, “AUC”), която е по-голяма от площта, осигурена от използването само на лекарството. Макар че, не се изисква от рамките на областта на настоящото изобретение, съгласно някои признаци, формата с подобрена разтворимост да осигурява максимална концентрация на лекарственото средство, която превишава достигащата се максимална концентрация на лекарственото средство, когато само то се използва. Въпреки всичко, предимството на изобретението може да се постигне просто само от забавяне на скоростта, с която повишената концентрация на лекарственото средство спада до равновесната концентрация, дори без увеличаване на максимална концентрация на ···· · ·♦ ··♦· ·· «· ··· ··· ···· • · · · ··· · · · • · · · · ♦··· · • · · ·· · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···· лекарственото средство по отношение на случая, когато само то се използва.
При всеки един случай, повишаването на AUC означава, че съставите от настоящото изобретение може също така и да осигурят повишена бионаличност на лекарственото средство посредством увеличаване на концентрацията на лекарственото средство, което остава разтворено в биологичната среда за използване, поспециално в GI тракт. Увеличаването на концентрацията на лекарственото средство в разтвор позволява да се достигнат по-високи кръвни нива, в някои случаи дава възможност да се постигне ефективно кръвно ниво или в други случаи позволява ефективните кръвни нива да бъдат достигнати при по-ниски дозиращи нива на лекарството, което от своя страна намалява количеството на лекарственото средство, което трябва да бъде дозирано, намалява непостоянството (варирането) на кръвното ниво и също така намалява големината на лекарствената дозирана форма в зависимост от количеството необходим полимер. Съответно, съставите от настоящото изобретение дават възможност за ефективното използване на лекарствените средства, притежаващи малка разтворимост във вода, които в противен случай нямат достатъчно висока бионаличност, за да бъдат ефективни, като те също така и повишават бионаличността, за да се намали изискваната доза.
Освен това, поради това, че съставите от настоящото изобретение осигуряват по-висока концентрация в биологичната среда за използване и защото след като се достигне висока концентрация на
лекарственото средство, концентрацията показва тенденция да се запази висока вследствие на инхибиране на утаяването или изкристализирането на лекарственото средство, те намаляват нежеланите ефекти от присъстващите химични вещества в биологичната среда на използване, като хлорни или водородни йони или соли на жлъчката, върху резорбцията на лекарственото средство. По този начин, при случаите, където биологичната среда за използване е GI тракт, съставите от настоящото изобретение ще показват по-малко вариране върху състоянието на хранене/диета при човешкия индивид или животно.
В допълнение, за тези форми, при които лекарственото средство е в кристално състояние, по-малко вероятно е лекарственото средство да има физично или химично състояние, което да е променено от, например, различни реакции на разграждане, и неговите фармацевтични характеристики да се променят по време на приготвяне на лекарствената форма или по време на съхраняване спрямо, например, твърдата аморфна дисперсия на лекарственото средство, което може да претърпи разпадане или изкристализиране при условията на съхраняване. Освен това, поради това, че съставите, съдържащи лекарственото средство в кристално състояние са прости физични смеси (противно на дисперсиите), съставите не изпитват проблемите за стабилност, срещащи се при много дисперсии по време на съхраняване. Съставите, които по природа са твърди смеси или прости разтвори, са също така и лесно получаващи се посредством общоприетите методи на смесване.
···· ·· ··
I · • · ·
Гореспоменатите и другите цели, качества и предимства на изобретението ще бъдат по-лесно разбрани при разглеждането на следното подробно описание на изобретението.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧЕТЕНИТЕ ПРИЗНАЦИ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение осигурява състав, ® който се характеризира с това, че включва форма с подобрена разтворимост на лекарственото средство и повишаващ концентрацията полимер. Формата с подобрена разтворимост може да бъде кристална много разтворима сол на лекарственото средство, високо енергетична кристална форма на лекарственото средство (например, много разтворима полиморфна форма), хидратна или солватна кристална форма на лекарственото средство, аморфна форма на лекарственото средство, смес от лекарственото средство със солубилизиращо вещество или ф разтвор на лекарственото средство във водна или органична течност. Подходящото лекарственото средство (лекарствени средства) и подходящият повишаващ концентрацията полимер (полимери) се обсъждат по-долу подробно. Лекарственото средство в твърдо състояние във форма с подобрена разтворимост и повишаващият концентрацията полимер се определят като “прости физични смеси”, когато те се комбинират, като се използват общоприетите технологични методи на смесване, като комбиниране (смесване) и физично разбъркване заедно на сухите компоненти или смесване на сухата или ···· ·· • · ·
овлажнена гранулирана маса. Следователно, простата физична смес на лекарственото средство и полимер означава, че в сместа лекарственото средство притежава такива свойства, като температура на топене при случая на кристалното лекарствено средство, или температура на остъкляване при случая на аморфното лекарствено средство, които съответстват на свойствата на самото лекарствено средство. Това е обратно на случая на молекулна дисперсия на лекарствено средство/полимер, за която не се наблюдава температура на топене на лекарственото средство и за която наблюдаваната температура на остъкляване е различна от тази на полимера и на самото лекарствено средство и се променя като функция от съотношението между молекулните маси на лекарственото средство и полимера в дисперсията.
Лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост и повишаващият концентрацията полимер може също така да бъдат комбинирани посредством съвместен прием на двете компоненти в биологичната среда на използване. Посредством съвместен прием означава, че формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство се приема отделно от повишаващия концентрацията полимер, но в рамките на едно и също общо време, през което се приема и повишаващият концентрацията полимер. Например, формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство може да се приема в собствената си дозирана форма, която се взема приблизително по едно и също време, когато се приема и повишаващият концентрацията полимер, който е в отделна дозирана форма. Разликата във времето на прием на ψ
···· · ·· ···· *ь ·· ··· »·· ···· ·. : . ί :····24ί : .· • · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···· лекарственото средство във формата му с подобрена разтворимост и повишаващия концентрацията полимер трябва да бъде такава, че те да могат да осъществят физичен контакт в биологичната среда на използване. Когато те не се приемат съвместно по едно и също време, обикновено за предпочитане е повишаващият концентрацията полимер да се приема преди приема на лекарственото средство във формата му с подобрена разтворимост.
w Известно е че, много лекарствени средства са способни да съществуват в няколко форми и може да бъдат приготвени технологично във формата с подобрена разтворимост, за да осигурят първоначална повишена концентрация на лекарственото средство във вода по отношение на равновесната концентрация на лекарственото средство във формата му с най-малка разтворимост. Обаче, в отсъствието на повишаващия концентрацията полимер, първоначалната повишена концентрация на лекарственото средство във вода често ф пъти може бързо да се понижи приблизително до равновесната концентрация на лекарственото средство, тъй като лекарството се утаява или изкристализира из разтвора. Това може да стане посредством различни механизми. Например, лекарственото средство във формата на високо разтворима сол вследствие на присъствието на други йони в биологичната среда за използване може да се превърне във форма на друга сол, която притежава по-ниска равновесна концентрация. Разтвореното лекарствено средство може също така да промени йонното си състояние, например, чрез протониране или депротониране, което причинява утаяване или изкристализиране от разтвора на форма с по-малка разтворимост. Алтернативно, високо енергетичната кристална форма при разтваряне може бързо да се превърне до ниско енергетична кристална форма, която притежава по-ниска равновесна концентрация. По същия начин, лекарственото средство може да бъде смесено със солубилизиращо вещество. Например, по-специално, когато лекарственото средство е основа, лекарственото средство може да има по-висока разтворимост във вода при ниска стойност на pH. Такова лекарствено средство може да бъде смесено със солубилизиращо вещество, като неорганична или органична киселина. Киселината може да служи като солубилизиращо вещество посредством понижаване на стойността на pH в самата лекарствена форма, както и на стойността на pH в биологичната среда за използване в близост до лекарствената форма, като по този начин локалната разтворимост на лекарственото средство се увеличава. Обаче, тъй като лекарството дифундира далеч от лекарствената форма, стойността на pH в биологичната среда за използване може да се повиши вследствие на по-ниската концентрация на солубилизиращата киселина, като по този начин се намалява разтворимостта на лекарството и се причинява утаяване на лекарството. Следователно, в повечето случаи такива форми с подобрена разтворимост на лекарствените средства сами по себе си имат ограничен успех при получаването на желаното увеличаване на бионаличността. При някои случаи утаяването или изкристализиране на формата с по-малка разтворимост е ·· ·· · ·' ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· толкова бързо, че максималната разтворимост на формата с подобрената разтворимост дори не се достига.
Ключът на настоящото изобретение бе приемането (признаването) от изобретателите, че първоначалната повишена концентрация на лекарственото средство в разтвор, осигурена от лекарственото средство, може да бъде поддържана, а при някои случаи и повишена, чрез възпрепятстване на утаяването, изкристализирането или превръщането на лекарственото средство до форми с по-малка разтворимост посредством използването на повишаващ концентрацията полимер. По този начин, без да се предлага какъвто и да е специален механизъм на действие, се счита, че повишаващите концентрацията полимери от това Изобретение може да бъдат разглеждани като действащи като инхибитори на кристализацията или утаяването. Изненадващо, това може да бъде осъществено чрез просто смесване на повишаващия концентрацията полимер с лекарственото средство, когато лекарството е в твърда форма, противно на образуването на дисперсията на лекарственото средство и полимера. Алтернативно, полимерът може да бъде филмиран върху таблетките, съдържащи лекарството или върху таблетната маса или може дори да бъде приеман отделно, но за същата биологична среда за използване, за която се приема формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство и още действа, за да се поддържа в продължение на съществен период от време по-висока концентрация от равновесната концентрация на лекарственото средство и съответно на по-висока бионаличност. Освен това, когато лекарственото средство е
във формата на разтвор в течност, полимерът може да бъде заедно разтворен с лекарственото средство в течността, да бъде суспендиран в течността или дори да включва капсулна стена или обвивка (филмиран слой), които съдържат течността.
Тъй като лекарственото средство често пъти може да съществува във всяка една коя да е от многото твърди кристални или аморфни форми, и понеже взаимното превръщане между тези форми често е непредсказуемо, се изисква период от много кратко до много дълго време за концентрацията на разтвореното лекарствено средство да достигне стойността на собствената си равновесна концентрация във воден разтвор. При всеки един случай, присъствието на повишаващия концентрацията полимер увеличава необходимото време за концентрацията на лекарственото средство да спадне до равновесната концентрация. В действителност, когато съставите от изобретението се дозират за биологичната среда за използване, като стомашно чревния тракт (GI), където разтвореното лекарствено средство се резорбира от GI течности, голяма част или цялото количество от лекарственото средство може да бъде резорбирано преди лекарственото средство по същество да се превърне до формата си с най-малката разтворимост. Характерните увеличения на концентрацията на разтвореното лекарствено средство над равновесната лекарствена концентрация са от порядъка на 1.25 пъти до 20 пъти и при някои случаи от 20 пъти до 100 пъти. Например, в случая, при който контролното лекарство осигурява равновесна концентрация от
···· ·· ·
999
9 99
99
99
9.9
999999 mg/mL и съставът осигурява максимална лекарствена концентрация от 1,25 mg/mL, съставът осигурява 1.25 кратно увеличение на концентрацията.
Макар че, не се иска действието на повишаващия концентрацията полимер да бъде свързано със специална теория, то се предполага, че обикновено повишаващият концентрацията полимер (и) от настоящото изобретение няма капацитет за повишаване на концентрацията на силно солубилизиращите неразтворими лекарствени средства (т.е. да увеличава равновесната разтворимост на свободното лекарство). Вместо това се счита, че повишаващите концентрацията полимери основно действат като забавят скоростта на утаяване или изкристализиране на лекарственото средство след като първоначално лекарството се разтвори. По този начин присъствието на повишаващият концентрацията полимер (и) позволява първоначално увеличената или повишена концентрация, осигурена от формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство, да бъде поне частично поддържана поне за няколко минути, а в някои случаи и за много часове. Освен това, при случаите, при които разтварянето на формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство е бавно и утаяването на формата с малка разтворимост на лекарственото средство в отсъствие на повишаващия концентрацията полимер е бързо, то присъствието на повишаващия концентрацията полимер може да доведе до наблюдавана максимална концентрация на лекарството, която е съществено по-висока от тази, която се наблюдава в отсъствие на полимера.
·«·· ·· • · ·· ♦
Един вероятен механизъм за подобряване на лекарствената концентрация включва свързването на повишаващия концентрацията полимер и разтвореното лекарствено средство до образуването на “полимер/ лекарствено средство ансамбли”. Подобни ансамбли може да обхващат различни форми, включително и полимерни мицели, високо енергетични полимер-лекарствено средство агрегати с големина, попадаща в областта от няколко нанометри до 1000 нанометри, полимер-стабилизирани лекарствени колоидни системи или полимер/ лекарствено средство комплекси. Едно алтернативно схващане е, че когато разтвореното лекарствено средство започне да се утаява или да изкристализира от разтвора (например, когато започне образуването на ядрото), полимерът се адсорбира към тези лекарствени агрегати или ядра, като предотвратява или поне възпрепятства процеса на образуването на ядра или на растежа на кристали. При всеки един случай, присъствието на полимера служи за нарастване на количеството на лекарственото средство, което е разтворено или поне е налично за резорбция. Присъстващото лекарствено средство в изредените по-горе различни лекарствено средство/полимер агрегати е очевидно твърде нестабилно и може да има принос към процеса на лекарствената абсорбция.
Повишаващите концентрацията полимери от настоящото изобретение осигуряват повишена концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване, която превишава равновесната концентрация за по-дълъг период от време, отколкото контролния състав, съдържащ еквивалентно количество от ···· • · ··
лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост, когато се подлага на тест за разтворимост. Независимо че контролният състав може да осигури повишена концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване, която превишава равновесната концентрация, контролният състав постига този ефект за по-кратък период от време, отколкото съставите от настоящото изобретение, които съдържат повишаващия концентрацията полимер. За предпочитане, съставите от настоящото изобретение осигуряват повишена концентрация на лекарственото средство, която превишава равновесната концентрация, осигурена от контролния състав за период поне от 15 минути, за предпочитане период поне от 60 минути и за по-предпочитане период поне от 90 минути по-дълъг от периода, достигащ се от лекарствената концентрация, която се осигурява от контролния състав, който не съдържа повишаващия концентрацията полимер.
Както се използва тук, терминът “концентрация на лекарственото средство” в разтвор или в биологичната среда за използване, се отнася до лекарствено средство, което може да бъде разтворено под формата на солватирани мономерни молекули, така нареченото “свободно лекарствено средство” или всяко едно което и да е от субмикронна структура, съдържаща лекарство, ансамбъл, агрегат, колоидна система или мицела. Както се използва тук, “биологична среда за използване” може да бъде или in vivo биологична среда на GI (гастроинтестинален тракт), подкожни пространства, вагинална система, артериални и венозни кръвни съдове, ····
·· ···· • « · • · · · · • ♦ · · • · ·
·· «·4· белодробен (пулмонарен) тракт или вътрешно мускулна тъкан на животно, като например бозайник и поспециално човек, или in vitro биологична среда на тест разтвор, като например, фосфатно буфериран солен физиологичен разтвор (PBS) или Model Fasten Duodenal разтвор (MFD). Един подходящ PBS разтвор е воден разтвор, съдържащ 20 шМ натриев фосфат, 47 шМ калиев фосфат, 87 mM NaCl и 0.2 тМ КС1, регулиран до стойност на pH 6.5. Един подходящ MFD е същия PBS разтвор, при който допълнително присъства 7.3 шМ натриева сол на таурохолева киселина и 1.4 mM 1палмитоил-2-олеил-5п-глицеро-3-фосфохолин.
Изобретателите намират неоспоримо доказателство при някои случаи за съществуването на лекарство под формата на полимер/лекарство агрегати, когато съставите от изобретението се разтварят в биологичната среда за използване. По-специално, бе установено, че когато лекарственото средство под формата с подобрена разтворимост се разтваря в биологичната среда за използване до ниво, което превишава неговата стойност на равновесната разтворимост заедно с повишаващия концентрацията полимер, се наблюдава силно нарастване на разсейването на светлината от разтвора. Измерванията на динамичното разсейване на светлината показват, че когато само полимер (като например, HMPCAS или CAP) е разтворен, съществува малко количество полимерни агрегати с усреднена големина в областта от 10 пгп до 20 пш. Когато се прибави лекарствено средство обикновено се наблюдава малка промяна в сигнала на разсеяната светлина, докато ···· • · • · ·· · ·· е··· • « ·
• ·· ··· • ·* •· · « •· · •· · • ·· ·· ···· общата концентрация на лекарственото средство превщпи равновесната разтворимост на лекарството. При тези повисоки лекарствени нива сигналът на разсеяната светлина се увеличава изключително силно и анализът на динамично разсеяната светлина показва, че частиците в разтвора с усреднена големина имат много по-голям размер, типично от 50 nm до ЮООпт и при някои случаи от толкова малки колкото 10 и до максимум 2000 nm.
NMR анализът на такива разтвори (образувани от съставите от изобретението), както и химичният анализ на всяка една неразтворена утайка, показва, че частиците, пораждащи този сигнал на разсеяната светлина, са съставени от полимер и лекарствено средство. Въпреки че съставът на тези полимер/лекарствено средство агрегати се променя в зависимост от специфичната идентичност на лекарственото средство и повишаващия концентрацията полимер, както и от техните количества, полимер/ лекарствено средство агрегати обикновено съдържат от около 5 % тегловни до около 90 % тегловни полимер, като останалата част включва не-кристално лекарствено средство.
В допълнение, полимер/ лекарствено средство агрегатите също може да съдържат значително количество вода. В повечето случаи полимер/ лекарствено средство агрегатите бързо се образуват, ако са налице подходящите условия, в рамките на няколко минути и са напълно стабилни, като повечето от тях се променят по количество и големина само с 20 % до 50 % или по-малко в продължение на период от 1 до 20 часа, който е физиологически уместна рамка на времето.
Освен това, NMR анализът на такива разтвори, образувани чрез разтваряне на съставите от това изобретение в биологичната среда за използване, установява, че те имат концентрации на “свободното лекарствено средство”, които превишават разтворимостта на лекарственото средство в кристално състояние от 1.5 пъти до 10 пъти или повече и че дори превишават разтворимостта на аморфното лекарствено средство. Такива “свръхнаситени” (“пренаситени”) лекарствени концентрации може да бъдат поддържани в продължение на един час до максимум 20 часа или по-дълго време, което е по-дълго от необходимото време за увеличаване на скоростите на абсорбция на лекарственото средство и увеличаване на общото количество лекарствено средство, абсорбирано от GI тракт.
Съставът от изобретението може да бъде изпитан in vivo или по-подходящо in vitro, за да се установи дали той е в рамките на областта на изобретението. Съставът може да се подложи на тест за разтворимост чрез прибавянето му към PBS или MFD разтвор и разбъркване, за да се подпомогне разтварянето. Състав или метод за прием на лекарствено средство, който отговаря на поне един или повече концентрационни критерии било в PBS или MFD разтворител или покрива един или повече от критериите за концентрация или критериите за бионаличност, когато се дозира перорално до GI тракт на животно, включително и бозайник, като човек, е състав или метод от това изобретение.
Съгласно един признак на изобретението, съставите от настоящото изобретение, характеризиращи се
• · · ·
•· ···· ·* ♦·
·· ··· ·· ····
с това, че включват лекарствено средство във форма с подобрена разтворимост, комбинирано с повишаващия концентрацията полимер, осигуряват максимална концентрация на лекарствено средство в биологичната среда за използване, която е поне 1.25 кратна на равновесната концентрация на лекарственото средство в биологичната среда на използване, осигурена от контролен състав без наличен полимер. В допълнение на това, осигурената от състава лекарствена концентрация превишава равновесната концентрация за попродължителен период от време, отколкото осигурената от обичайния контролен състав лекарствена концентрация. Обичайният или контролният състав е лекарственото средство само във формата с подобрена разтворимост или комбинирано с тегловно количество инертен разредител еквивалентно на теглото на повишаващия концентрацията полимер в състава от изобретението. За предпочитане, максималната лекарствена концентрация, постигната със състава от настоящото изобретение е поне 2-кратна или за по-предпочитане 3-кратна на равновесната концентрация, осигурена от контролния състав.
На научен език, равновесната концентрация на лекарственото средство се получава, когато концентрацията на лекарственото средство в разтвор не се променя в течение на времето. В този момент, лекарственото средство се превръща до формата си с найниска енергия, която е достъпна за специфичната му биологичната среда за използване. Типично, тази форма е кристалната форма с най-малката разтворимост на лекарството. При някои случаи скоростта на образуване ···· · ·· ft··· ·· ·· ··· ··· · ft · ·
на най-ниско енергетичната с най-малката разтворимост форма на лекарството в in vitro или in vivo разтвори може да бъде изключително малка, изисквайки дни или месеци. Тъй като времето на пребиваване на перорално дозираното лекарствено средство в GI тракт е типично само от порядъка на 24 часа, за целите на настоящото изобретение равновесната концентрация на лекарственото средство може да се определи като концентрацията на лекарственото средство при 20 час след доставянето му в биологичната среда за използване. По този начин, както се използва тук и при претенциите, “равновесна концентрация” означава лекарствената концентрация, осигурена от контролен състав при in vitro експерименти за разтворимост (като например PBS или MFD разтвори) след 20 часа или лекарствената концентрация, осигурена от контролен състав, измерена с помощта на in vitro експерименти след 20 часа, при което достатъчно количество от лекарственото средство се съдържа в контролния състав, така щото максималната теоретична лекарствена концентрация, осигурена от контролния състав, е по-висока от разтворимостта на лекарството. Макар че, при някои случаи лекарствената концентрация може все още да се променя след 20 часа, въпреки това, сравняването на характеристиките на съставите от настоящото изобретение по отношение на “равновесна концентрация”, осигурена от контролен състав, измерена след 20 часа в биологичната среда за използване, позволява да се установи дали съставите спадат към областта на изобретението.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение осигуряват AUC на разтваряне за период от поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането им в биологичната среда за използване, която е 1.25 кратна на тази от AUC на разтваряне, осигурена от контролния състав, който се характеризира с това, че включва еквивалентно количество от лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост, но не съдържа повишаващия w концентрацията полимер. AUC на разтваряне е интегрираната площ, получена при графичното представяне на зависимостта концентрация на лекарственото средство спрямо време в продължение на един определен период от време. За целите на определянето дали един състав или метод е част от това изобретение, AUC на разтваряне се изчислява в продължение на период от време не по-кратък от 90 минути до максимален период от време не по-дълъг от 1200 минути. Периодът от време може да бъде избран за Ф всеки един период от време между времето на въвеждане в биологичната среда на използване (време = 0) и 1200 минути след въвеждането в биологичната среда за използване. Следователно, приемливите периоди от време обхващат, например, (1) от времето на въвеждане в | биологичната среда за използване до 90 минути след
I * въвеждането в биологичната среда на използване; (2) от времето на въвеждане в биологичната среда за използване до 180 минути след въвеждането в биологичната среда за използване; (3) от 90 минути след въвеждането в биологичната среда за използване до 180 минути след
мм • · ··
въвеждането в биологичната среда за използване; и (4) от 300 минути след въвеждането в биологичната среда за използване до 1200 минути след въвеждането в биологичната среда за използване. Един състав или метод е част от това изобретение, ако той отговаря на критерия за AUC на разтваряне при поне един приемлив период от време. In vitro определенията на AUC на разтваряне може да бъдат извършени посредством графичното представяне на зависимостта на концентрация на лекарственото средство от време след разтварянето на лекарствения състав в например, PBS или MFD разтвор. Измерването на AUC на разтваряне in vivo, където биологичната среда за използване е , например, GI тракт, е по-сложно. Това изисква количественото определяне на проби от GI течност като функция от времето и поради това е помалко предпочитан от in vitro теста за разтворимост или от in vivo теста за относителна бионаличност.
Съгласно един предпочитан признак, съставът, характеризиращ се с това, че включва смес, осигурява повишена относителна бионаличност на лекарственото средство. В общия случай, съставите или методите, които се оценяват като се използва един от методите на in vitro теста и са установени да са част от изобретението, ще действат добре и in vivo. Бионаличността на лекарствените средства в съставите или методите от настоящото изобретение може да бъдат изпитани in vivo при животни, като бозайници и хора, като се използват общоприетите методи за провеждане на такова определение. Подходяща мярка за in vivo бионаличността е “относителната бионаличност”, дефинирана като ····
• · • · · • ·
···· отношението между плазмената или серумната AUC, определена посредством графичното представяне на зависимостта на плазмената или серумната концентрация на лекарственото средство от време, измерена за състав или метод от настоящото изобретение, към плазмената или серумната AUC на контролен състав или метод, който е свободен от повишаващия концентрацията полимер.
Състав от настоящото изобретение достига относителна бионаличност, която е поне 1.25. За предпочитане, относителната бионаличност, осигурена от състав от настоящото изобретение е поне 1.5, за попредпочитане поне 2 и дори за по-предпочитане поне 3.
Съставите или методите от настоящото изобретение преминават през било един или повече in vitro тест за разтворимост или in vivo тест за бионаличност или и двата вида изпитания, in vitro тест и in vivo тест.
Концентрацията на разтвореното лекарствено средство при теста за разтворимост типично се измерва посредством вземане на проба от средата за тестване и анализиране на концентрацията на разтвореното лекарствено средство. За да се избягнат относително големите лекарствени частици, които биха довели до грешно определяне, разтворът за тестване или се филтрува или се центрофугира. “Разтвореното лекарствено средство” се взема типично като този материал, който или преминава през филтъра на спринцовка с големина на порите 0.45 pm или съответно като материала, който остава в течността над твърдата фаза, получаваща се след центрофугирането. Филтруването може да се извърши,
····
като се използва 13 mm , 0.45 μπι филтър на поливинилидин дифлуоридна спринцовка, предлагаща се от Scientific Resources с търговска марка TITAN*. Обикновено центрофугирането се провежда в полипропиленова микроцентрофугираща кювета чрез центрофугиране при около 13000 G в продължение на 60 секунди. Други подобни методи за филтруване или центрофугиране може да се използват и да се получат успешни резултати. Например, като се използват други видове микрофилтри може да се получат стойности до известна степен по-високи или по-ниски (±10-40%) от тези, които се получават при гореспоменатите определения, но те все още позволяват идентифицирането на предпочетените състави. Ще се оцени високо от опитния специалист, че тази дефиниция на “разтворено лекарствено средство” обхваща не само мономерните солватирани лекарствени молекули, но също така и широк кръг от видове, като ансамбли, състоящи се от лекарствено средство и полимер, които имат субмикронни размери, като лекарствени агрегати, агрегати от смеси на полимер и лекарствено средство, мицели, колоидални частици или нанокристали, полимер/лекарствено средство комплекси и други подобни, съдържащи лекарствено средство образци, които присъстват във филтрата или в течността над твърдата фаза, получаваща се след центрофугирането при точно определен тест за разтворимост.
···· · ♦ · ···· ·. ·· ··· ··· · · · ·
·· ··· ·· ··· ·· ····
ЛЕКАРСТВЕНО СРЕДСТВО
Настоящото изобретение е полезно с всяко едно кое да е лекарствено средство, което може да бъде технологично приготвено във форма с подобрена разтворимост. Терминът “лекарствено средство” е общоприетото понятие, като означава съединение, притежаващо полезни профилактични и/или терапевтични свойства, когато се приема от животно, по-специално от хора. Не е необходимо лекарственото средство да бъде умерено разтворимо, за да има полза от това изобретение, въпреки че, умерено разтворимите лекарствени средства представляват предпочетения клас за използване с това изобретение. Дори лекарственото средство, което никак не проявява забележима разтворимост в желаната биологична област за използване, може да допринесе полза от увеличеното отношение разтворимост/бионаличност, което става възможно от това изобретение, ако прибавянето на повишаващия концентрацията полимер може да намали големината на изискваната доза за терапевтична ефикасност или да увеличи скоростта на лекарствената абсорбция (резорбция) при случаите, когато се желае да се постигне бърза начална ефективност на лекарственото средство.
Настоящото изобретение намира специално приложение, когато лекарственото средство е “малко разтворимо лекарствено средство”, в смисъл че, лекарственото средство може да бъде или “по същество неразтворимо във вода”, което означава, че лекарственото средство има минимална разтворимост във вода при ···· · ·· ···· ·- ·· ··· ··· ···· · · · · ·· ·· · • · · · · ···· · е·· · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···· съответната физиологична стойност на pH (например, pH 1-8) от порядъка на 0.01 mg/mL, “умерено разтворимо във вода”, т.е. има разтворимост във вода максимално от около 1 до 2 mg/mL или дори ниска до умерена разтворимост във вода, имайки разтворимост във вода от около 1 mg/mL до толкова висока разтворимост, колкото около 20 до 40 mg/mL. В общия случай, може да се каже, че лекарственото средство притежава съотношение между доза и разтворимост във вода по-голямо от 10 mL и потипично, по-голямо от 100 mL, при което разтворимостта на лекарственото средство е наблюдаваната минимална стойност при всеки един който и да е физиологично съответстващ воден разтвор (например, тези разтвори със стойности на pH между 1 и 8), включващи USP симулирани стомашни и чревни буфери).
Предпочетените класове лекарствени средства обхващат, но не се ограничават до, антихипертензивни средства, средства за преодоляване на състояние на безпокойство, антиконвулсанти, понижаващи кръвната глюкоза средства, антиконгестивни средства (предотвратяващи нахлуването на кръв в даден орган), антихистамини, антитусивни (противокашлични) средства, антинеопластични средства, бета блокери, антивъзпалителни средства, антипсихотични средства, повишаващи познавателната способност средства, понижаващи холестерол средства, понижаващи наднормено тегло средства, средства за разстройство на автоимунната система, средства за анти-импотентност, антибактериални и противогъбични средства, хипнотизиращи средства, анти-Parkinsonism средства, ···· · ·· ···· ·- ·· ··· · · · · · · ·
·· ··· ·· ·♦· ·· ···· средства за болестта на Alzheimer, антибиотици, антидепресанти и антивирусни средства.
Специфични примери за гореспоменатите и други класове лекарствени средства и терапевтични средства, осигурени от изобретението, се излагат по-долу единствено с пример. Всяко едно назовано лекарствено средство трябва да се разглежда като включващо неутралната форма на лекарството, фармацевтично приемливите соли, както и пролекарствата. Специфичните примери за антихипертензивни средства включват празозин, нифедипин, тримазозин и доксазозин; един специфичен пример за средство за преодоляване на състояние на безпокойство е хидроксизин; един специфичен пример за средство за понижаване на кръвната глюкоза е глипизид; специфичен пример за противоимпотентно средство е силденафил цитрат; специфичните примери за антинеопластици обхващат хлорамбуцил, ломустин и ехиномицин; специфичен пример за имидазолов вид антинеопластик е тубулазол; специфичните примери за антивъзпалителни средства включват бетаметазон, преднисолон, аспирин, флурбипрофен и (+)-Ь1-{4-[3-(4-флуорофенокси)фенокси]2-циклопентен-1 -илJ-N-хироксиуреа; специфичните примери за антивирусни средства включват ацикловир, нелфинавир и виразол; специфичните примери за витамини/хранителни средства включват ретинол и витамин Е; специфичните примери за бета блокери включват тимолол и надолол; специфичен пример за средство за повръщане е апоморфин; специфични примери за диуретик включва хлорталидон и спиронолактон;
-I
Й1 ···· · ·· ···· · ·· ··· ··· ····
специфичен пример за антикоагулант е дикумарол; специфични примери за кардиотонични средства включват дигоксин и дигитоксин; специфични примери за адрогени включват 17-метилтестостерон и тестостерон; специфичен пример за минерален кортикоид е дезоксикортикостерон; специфичен пример за стероидно хипнотично/анестетично средство е алфаксалон; специфичните примери за анаболни средства включват флуоксиместерон и метанстенолон; специфични примери за антидепресанти обхващат сулпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пириди-4-ил]-( 1-етилпропил)-амин, 3,5-диметил-
4-(3’-пентокси)-2-(2’,4’, 6’-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; специфичните примери за антибиотици обхващат ампицилин и пеницилин G; специфичните примери за противоинфекциозни средства включват бензалкониев хлорид и хлорхексидин; специфичните примери за коронарни вазодилатори обхващат нитроглицерин и миофлазин; специфичен пример за хипнотично средство е етомидат; специфичните примери за инхибитори на карбонова анхидраза включват ацетазоламид и хлорзоламид; специфичните примери за противогъбични средства включват еконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулфин; специфичен пример за антипротозоално средство е метронидазол; специфичните примери за противоглистни средства обхващат тиабендазол и оксфендазол и морантел; специфичните примери за антихистамини обхващат астемизол, левокабастин, цетиризин и цинаризин; специфичните примери за антипсихотични средства ···· ·· ···· • · ·
·· ··· • · · •· · · •· · •· · • ·· • · · · · · включват зипразидон, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; специфичните примери за гастроинтестинални средства включват лоперамид и цизаприд; специфичните примери за антагонистите на серотонин включват кетансерин и миансерин; един специфичен пример за анестетик е лидокаин; специфичен пример за хипоглицемично средство е ацетохексамид; специфичен пример за противоповръщащо (антиеметично) средство е дименхидринат; специфичен пример за антибактериално средство е котримоксазол; специфичен пример за допаминергично средство е L-DOPA; специфичните примери за средствата за болестта на Alzheimer са ТНА и донепезил; специфичен пример за противоязвено средство/Н2 антагонист е фамотидин; специфичните примери за седативно/хипнотично средства включват хлордиазепоксид и триазолам; специфичен пример за вазодилатор е алпростадил; специфичен пример за инхибитор на тромбоцити е простациклин; специфичните примери за АСЕ инхибитор/антихипертензивни средства включват еналаприлова киселина и лизиноприл; специфичните примери за тетрацикличните антибиотици включват оксистетрациклин и миноциклин; специфичните примери за макролидните антибиотици включват еритромицин, азитромицин, кларитромицин и спирамицин; специфичните примери за инхибиторите на гликоген фосфорилаза включват [Е-(Е*5*)]-5-хлоро-1М-[2-хидрокси-3{метоксиметиламоно}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Ниндол-2-карбоксил амид и [(15)-бензил-(2Е)-хидрокси-3-
((31<45)-дихидрокси-поролидин-1 -ил )-3-оксипропил ]амида на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбонова киселина.
Допълнителните примери за лекарствени средства, доставящи се от изобретението, са медикамента хлорпропамид, който понижава нивото на глюкоза, противогъбичното лекарство флуконазол, антихиперхолестеролемичния аторвастатин калций, антипсихотичното лекарство тиотиксен хидрохлорид, анксиолитиците хидроксизин хидрохлорид и доксепин хидрохлорид, анти-хипертензивния амлодипин безилат, противовъзпалителните лекарства пироксикам, валдикоксиб, карпрофен и целикоксиб и антибиотиците карбеницилин инданил натрий, бакамплицилин хидрохлорид, тролеандомицин и доксициклин хиклат.
Лекарственото средство е в формата с подобрена разтворимост, както се дефинира по-горе в Краткото изложение на изобретението. Обаче, други среди за тестване може да бъдат използвани, за да се определи дали лекарството е във формата с подобрена разтворимост, като подходящата среда за всяко едно лекарство е различна. В общи черти, лекарството във формата с подобрена разтворимост ще осигури максимална концентрация в средата за тестване, която е по-висока от равновесната концентрация, осигурена от формата с помалка разтворимост на лекарственото средство в същата среда за тестване. В допълнение, тъй като максималната концентрация, осигурена от едно лекарствено средство в средата за тестване, е винаги по-висока от или равна на равновесната концентрация, осигурена от същртр лекарствено средство в същата среда за тестване, едно
• · лекарствено средство се разглежда да съществува във формата с подобрена разтворимост, ако максималната концентрация, осигурена от лекарството в средата за тестване, е винаги по-висока от максималната концентрация, осигурена от формата с по-малка разтворимост на лекарственото средство.
Специалистът трябва да внимава, когато извършва експеримент за определяне, дали едно лекарствено средство е във формата с подобрена разтворимост, тъй като, както бе дискутирано по-горе, скоростта, при която лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост ще се превърне до формата си с най-ниско енергетично състояние (например, формата с най-малка разтворимост), ще се променя значително от едно лекарствено средство към друго лекарствено средство и от една среда за тестване към друга среда за тестване. Както бе дискутирано по-горе, скоростта, при която лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост ще се превърне до формата си с най-ниско енергетично състояние, ще се променя в значителна степен от едно лекарствено средство към друго лекарствено средство и ще зависи силно от биологичната среда за използване, за която се оценява лекарственото средство. Следователно, желателно е да се оцени повишаването на разтворимостта на формата на специфично лекарствено средство с in vitro тест, при който биологичната среда за използване може да бъде внимателно контролирана. Едно лекарствено средство във формата с подобрена разтворимост ще осигури поне временно, концентрация на разтвореното лекарство в среда за in vitro тест, като
···· · • 9 ···· · ··
• ♦ · • · • 9 · • ·
• · • · • ••а. · · •
• « • · · ♦ · · • 9 <7·: : • •
·· ··· <· ··· ·· ····
например вода, или PBS или MFD разтворител при съответната физиологична стойност на pH (например pH от 1 до 8), която е по-висока от равновесната концентрация, осигурена от формата с по-малка разтворимост на лекарственото средство. Бе установено, че дестилирана вода при 37 °C е подходяща биологична среда за използване при тестването на повишаването на разтворимостта на лекарствената форма, за да се определи дали формата на лекарството е формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство.
Съгласно един признак на изобретението, формата с подобрената разтворимост на лекарственото средство е кристална и представлява високо разтворима сол на лекарственото средство. Както се използва тук, “формата високо разтворима сол” означава, че лекарственото средство е във формата на сол, която осигурява поне в една среда за in vitro тест максимална концентрация на лекарственото средство, която е повисока от равновесната концентрация на лекарственото средство във формата с най-малка разтворимост. Лекарственото средство може да бъде всяка една фармацевтично приемлива сол на основно, кисело или амфотерно лекарство, което удовлетворява този критерий. Примерите за соли на основни лекарства включват хидрохлоридни, хидробромидни, хлоридни, бромидни, ацетатни, йодидни, мезилатни, фосфатни, малеатни, цитратни, сулфатни, тартратни, лактатни соли и подобни. Примерите за соли на кисели лекарства включват натриеви, калциеви, калиеви, цинкови, магнезиеви, литиеви, алуминиеви, диетаноламинни, бензатинови,
I
холинови, новокаинови (прокаинови) соли и подобни. Тези соли също така може да се използват и за амфотерните лекарства.
Въпреки че, по същество всяка една сол на специфично основно лекарствено средство може да осигури по-висока концентрация на лекарството в биологичната среда за използване по отношение на позната форма на сол с по-малка разтворимост, в повечето случаи е вярно, че формите на свободната основа или хидрохлоридните соли на лекарството с основни свойства имат ниска разтворимост във вода в сравнение с други форми на соли на същото лекарство. Освен това, в биологичната среда за използване на GI тракт при бозайник, че формите на свободната основа или хидрохлоридните соли на лекарството с основни свойства са обикновено лекарствените форми, с които солубилизираното лекарствено средство ще бъде в равновесие. По този начин, когато формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство се състои само от лекарството с основни свойства, формата с подобрена разтворимост трябва да осигури повишена концентрация на лекарственото средство в биологичната среда за използване в сравнение с формите на свободната основа или хидрохлоридните соли на лекарството. Предпочетените форми на високо разтворимите соли са тези форми на соли, които имат разтворимост във вода поне 1.25 кратна, за предпочитане поне 2 кратна и за най-предпочитане поне 5 кратна на разтворимостта във вода на повечето разтворими форми на свободна основа в кристално състояние и на хидрохлоридните соли в кристално • · · · •· · · •· · •♦ · • ·· • · · · · · състояние. Обаче, както се описва по-долу, когато формата с подобрена разтворимост се състои от лекарството, комбинирано със солубилизиращо средство, формите на солите с малка разтворимост или дори формата на свободната основа на лекарственото средство може да бъдат използвани.
Допълнително ще трябва да се отбележи по отношение на малко разтворимите лекарствени средства с основни свойства, че типично те имат по-висока разтворимост при ниската стойност на pH на стомашната биологична среда в стомаха в сравнение с разтворимостта в тънките черва или в дебелото черво, които типично имат стойност на pH от около 6 до 8. По този начин, дори въпреки че дозирането на известна форма с най-малка разтворимост на лекарственото средство с основни свойства в стомашната биологична среда може да създаде висока концентрация на разтвореното лекарствено средство, такива състави и методи не представляват част от това изобретение.
За предпочитане, когато формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство се състои само от формата на кристалната сол на лекарственото средство с основни свойства, формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство осигурява концентрация на лекарството в стомашната течност или в симулираната стомашна течност, която е по-висока от максималната концентрация на лекарството, осигурена от формата на свободната основа или хидрохлоридна сол на лекарството в същата течност. Освен това, когато формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство се състои само от ·· ···· · · ··
·· · ·· ·· ···· лекарственото средство с основни свойства в кристално състояние, което е солубилизирано в присъствие на стомашната течност (т.е. е по-разтворимо в стомашната течност отколкото в чревната течност), съставът, който се характеризира с това, че включва формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство с основни свойства и повишаващия концентрацията полимер, осигурява по-добре повишена относителна бионаличност в сравнение с контролния състав, който се характеризира с това, че включва еквивалентно количество от същото лекарствено средство, но под формата с по-малка разтворимост (като форма на хидрохлоридна сол) и еквивалентно количество от повишаващия концентрацията полимер.
Един пример за лекарствено средство с основни свойства, притежаващо високо разтворима кристална сол е сертралин. При стойност на pH 3, сертралин лактат има разтворимост 256 mg/mL (изразена като свободна основа) в дестилирана вода, докато формата на НС1 сол има разтворимост само 3 mg/mL, изразена като свободна основа. След пероралното доставяне на сертралин лактат в симулираната или действителната стомашната течност, лекарственото средство обменя лактатния противойон с хлоридни йони, които присъстват в стомашната течност и се утаява или изкристализира като хлоридна сол и/или свободна основа докато се достигне равновесната концентрация. Равновесната концентрация е по-ниска от максималната концентрация, осигурена от сертралин лактат. Разтворимостта на лекарственото средство също така и намалява поради това, че стойността
• · на pH в заобикалящата течност нараства вследствие на увеличеното превръщане на лекарственото средство до формата на свободната основа, която има разтворимост 0.2 mg/mL при стойност на pH 7, която е по-ниска от разтворимостта на форма на хидрохлоридна сол. По този начин кристалният сертралин лактат е формата с подобрена разтворимост в сравнение с кристалната хидрохлоридна сол и кристалната форма на свободната основа на сертралин.
Трябва да се отбележи, че макар дестилираната вода може да се използва като среда за тест за оценка дали едно лекарствено средство е във формата с подобрена разтворимост, в общия случай не се предпочита, тя да се използва в качеството на in vitro биологична среда за използване, тъй като стойността й на pH и съдържанието на хлоридни йони не отразяват pH и съдържанието на хлоридни йони, които са налице в типичната in vivo биологична среда за използване. Следователно, формата с подобрена разтворимост осигурява с преимущество повишена концентрация на лекарственото средство в сравнение с равновесната концентрация в in vitro биологична среда за използване, която е със съдържание на хлоридни йони близко до това на очакваното в in vivo биологична среда за използване и има стойността на pH между около 6 и 8.
Алтернативно, съгласно един отделен признак на това изобретение, лекарственото средство съществува в кристална високо енергетична форма, която има подобрена разтворимост в сравнение с кристалната ниско енергетична форма. Добре известно е,че някои ·· ···· • ·
лекарствени средства може да кристализират в една от няколко различни кристални форми. Тези кристални форми често се отнасят като “полиморфни форми”. Както се използва тук, “кристална високо енергетична форма” означава, че лекарственото средство съществува в кристална форма, която осигурява поне в in vitro среда за тестване максимална концентрация на лекарственото средство, която е по-висока от равновесната концентрация на лекарственото средство, осигурена от друга кристална ниско енергетична форма.
Един пример за такова лекарствено средство е “АГ формата на [(S)-6eH3Wi-3-((3R,4S)дихидроксипиролидин-1 -ил)-(2Е)-хидрокси-3оксипропил]амида на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбонова киселина, който има разтворимост в PBS около 480 pg/mL, докато “А2” формата има разтворимост в PBS само 87 pg/mL.
Съгласно още един отделен признак на това изобретение, въпреки че лекарственото средство може да е в състояние да съществува или в аморфна или в кристална форма, в състава то е в аморфна форма. Лекарственото средство в аморфната си форма осигурява поне в in vitro среда за тестване максимална концентрация на лекарственото средство, която е повисока от равновесната концентрация на лекарственото средство, осигурена от кристална форма на лекарственото средство. Един пример за подобно лекарствено средство е [(8)-бензил-3-((31<48)-дихидроксипиролидин-1 -ил )-(2R)хидрокси-3-оксипропил]амида на 5-хлоро-1Н-индол-2карбонова киселина, за което аморфната форма има ^?ato»aw!»
максимална разтворимост (Cmax) 270 pg/mL, докато кристалната му форма има Стах само 160 pg/mL, и двете измерени при стойност на pH 6.5 в MFD разтвор.
Съгласно още един отделен признак на това изобретение, формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство представлява смес на лекарственото средство със солубилизиращо средство. Сместа лекарствено средство/солубилизиращо средство осигурява поне временно в поне една in vitro среда за тестване максимална концентрация на лекарственото средство, която е по-висока от равновесната концентрация на лекарственото средство, осигурена от лекарственото средство, несъдържащо солубилизиращо средство. Един пример за такава лекарствено средство/солубилизиращо средство смес е сертралин хидрохлорид смесен с лимонена киселина, равновесната концентрация на която е 28 pg/mL в сравнение с равновесната концентрация 3 pg/mL на сертралин хидрохлорид, и двете измерени при стойност на pH 3.
Примерите за солубилизиращи средства обхващат повърхностно активни вещества; pH контролиращи средства, като буфери, органични киселини, органични кисели соли, органични и неорганични основи и органични и неорганични основни соли; глицериди; частични глицериди; производни на глицериди; полиоксиетиленови и полиоксипропиленови етери и техни съполимери; сорбитанови естери; полиоксиетиленови сорбитанови естери; карбонатни соли; алкил сулфонати; и циклодекстрини. Съгласно този признак, за предпочитане
и лекарственото средство и солубилизиращо средство да са твърди.
Съществуват множество фактори за разглеждане, когато се избира подходящо солубилизиращо средство за дадено лекарствено средство. Освен това, солубилизиращо средство трябва да бъде високо ефикасно, изисквайки минимални количества, за да причини подобрена разтворимост на лекарственото средство. Също така е желателно, солубилизиращото средство да има висока разтворимост в биологичната среда за използване. Известни като полезни солубилизиращи средства за лекарствени средства с кисели, основни и амфотерни свойства са органичните киселини и органичните кисели соли, органичните и неорганичните основи и органичните и неорганичните основни соли. Желателно е в повечето случаи тези съединения да имат по-високи еквивалентни тегла на киселината или основата на един грам. В допълнение, в повечето случаи се изисква солубилизиращото средство под формата на киселина или основа да бъде избрано по такъв начин, че образуваната сол между йонната форма на лекарството и съответната спрегната киселина или основа на солубилизиращото средство да има по-висока разтворимост. Следователно, изборът на солубилизиращото средство ще зависи до голяма степен от свойствата на лекарственото средство.
Съгласно още един отделен признак на това изобретение, формата с подобрена разтворимост на лекарственото средство представлява разтвор или суспензия на лекарство, което е съществено разтворено или суспендирано в течност до концентрация, която е поне
• · ···· : !:··55 • · · • · ·· ·
кратна на равновесната концентрация на лекарственото средство в биологична среда за използване. Примерите за подходящите течности за тази форма с подобрена разтворимост на лекарственото средство включват несмесващи се с вода триглицеридни растителни масла, като например шафраново масло, сусамово масло, пшеничено масло, рициново масло, кокосово масло, масло от семена на памук, масло от соеви зърна, маслинено масло и подобни; несмесващи се с вода рафинирани и синтетични и полусинтетични масла, като минерално масло, триглицеридите, известни като MIGLYOLs , включващи триглицеридите на каприлова/ капринова/линолеинова киселини, масла на триглицериди с дълга въглеродна верига, като например триолеин, други триглицериди със смесена въглеродна верига, които са течни при стайна температура, моноглицериди, диглицериди и смеси на моно-, ди- и триглицериди; мастни киселини и естери; несмесващи се с вода алкохоли, глицерин и полипропиленгликол; и несмесващи се с вода полиетиленгликоли (PEGs), които са течности при температурата на биологичната среда за използване (която е типично около 35 до 40 °C), като например PEG-400. Примерите за такива материали, които са търговско достъпни, включват пшеничено масло, пропилен гликол, CREMOPHOR RH-40 (полиоксил-40 хидрогенирано рициново масло), LABRAFIL М 2125 (линолеоил полиоксил-6-глицериди), етанол, PEG 400, Polysorbate 80, глицерин, ментово масло, масло от соеви зърна (триглицериди с дълга въглеродна верига), сусамово масло (триглицериди с дълга въглеродна верига), пропилен ····
карбонат и токофероил TPGS. Други ключови търговски материали включват MIGLYOL 812 (триглицериди на каприлова/капринова киселина), олеинова киселина, маслинено масло (триглицериди с дълга въглеродна верига), CAPMUL МСМ (моноглицериди със средна дължина на въглеродната верига), CAPMUL PG-8 (пропилен гликол каприлил моно и диглицериди), CREMOPHOR EL (полиоксил 35 рициново масло), LABRASOL (каприлокапроил полиоксил-8 глицериди), триацетин (ацетил триглицерид), MAISINE 35-1(глицерил монолинолеат), OLICINE (глицерил моно олеат/линолеат/), PECEOL (глицерил моно олеат), TRANSCUTOL Р (диетилен гликол моноетилетер), PLUROL Oleique СС (полиглицерил-6-диолеат), LAUROGLYCOL 90 (пропилен гликол моно лауреат), CAPRYOL 90 (пропилен гликол монокаприлат), MYVACETS (ацетилирани моноглицериди), ARLACELS (сорбитанов естер на мастна киселина), PLURONICS (съполимери на пропилен и етилен оксид), BRIJ 30 (полиоксиетилен 4 лаурил етер), GELUCIRE 44/14 (лауроил полиоксил-32 глицериди) и GELUCIRE 33/04 (глицерол естери на мастни киселини). Смесите от тези и други сродни материали са приемливи стига да са течности при температурата на биологичната среда за използване, която е типично около 35 до 40 °C.
ПОВИШАВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА ПОЛИМЕРИ
Повишаващите концентрацията полимери, които са подходящи за използване съгласно различните
признаци на настоящото изобретение, трябва да бъдат инертни в смисъл, че те не трябва да реагират химично с лекарственото средство по нежелан начин, и трябва да имат поне до известна степен разтворимост във воден разтвор при съответните физиологични стойности на pH (например 1-8). Почти всеки един неутрален или йонизиращ се полимер, който показва разтворимост във вода поне 0.1 mg/mL поне в част от областта на pH от 18, може да бъде подходящ.
Предпочетеният клас на повишаващите концентрацията полимери съдържа йонизиращи се и нейонизиращи се целулозни полимери (включително и тези с етерни или естерни или смес от естерни и етерни заместители и съполимери от тях, включващи и двата така наречени “чревни” и “нечревни” полимери); и винил полимери и съполимери, които притежават заместители от типа на хидроксид, алкилацилокси и циклична амидна група. Също така се предпочита, повишаващите концентрацията полимери да бъдат по природа “амфотерни”, което означава, че полимерът притежава хидрофобни и хидрофилни части в структурата си.
Амфотерните и/или йонизиращи се полимери се предпочитат, понеже се предполага, че такива полимери показват тенденция към относително силни взаимодействия с лекарственото средство и може да съдействат за образуването на различни видове полимер/ лекарствено средство ансамбли, които бяха описани преди. В допълнение, отблъскването между еднаквите товари на йонизираните групи на подобни полимери може да служи за ограничаването на размера на полимер/ лекарствено
средство ансамбли до нанометри или до размери от порядъка на субмикрони. Например, въпреки че не се изисква ансамблите да бъдат свързани с определена теория, подобни полимер/ лекарствено средство ансамбли може да обхващат хидрофобни лекарствени групирания (кластери), заобиколени от повишаващия концентрацията полимер с хидрофобните части от полимера насочени към вътрешността на лекарството и с хидрофилните участъци от полимера, ориентирани навън към водната среда.
Ф Алтернативно, в зависимост от специфичната химична природа на лекарственото средство, йонизиращите се функционални групи на полимера може да се асоциират, например посредством образуване на йонна двойка или чрез образуване на водородни връзки, с йонните или полярните групи на лекарственото средство. При случая на йонизиращи се полимери, хидрофилните участъци от полимера ще включат йонизираните функционални групи. Такива полимер/ лекарствено средство ансамбли в разтвор може да приличат до голяма степен на заредени
Ф полимерни структури, подобни на мицела. При всеки един случай, независимо от механизма на действие, изобретателите наблюдават, че за подобни амфотерни полимери, по-специално йонизиращи се целулозни полимери, като тези описани по-долу, се установява, че те взаимодействат с лекарственото средство по начин, който подтиска неговата кристализация.
Амфотерните целулози може да се получат посредством заместване на всеки един кой да е или на всичките 3 хидроксилни заместители, намиращи се във всяка една повтаряща се въглехидратна единица от ·· ·· · целулозата, с поне един относително хидрофобен заместител. По същество, хидрофобните заместители може да бъдат всеки един заместител, който, ако е заместен до достатъчно високо ниво или до достатъчно висока степен на заместване, може да направи целулозния полимер в основата си водно неразтворим. Хидрофилните участъци от полимера може да са или тези части , които са относително незаместени, тъй като незаместените хидроксили сами по себе си са относително хидрофилни, или онези части, които са заместени с хидрофилни заместители. Примерите за хидрофобните заместители включват или свързани алкилни групи, като например метил, етил, пропил, бутил и т.н.; или естерно свързани алкилни групи, като например ацетат, пропионат, бутират и т.н.; и етерно и/или естерно свързани арилни групи, като фенил, бензоат или фенилат. Хидрофилните групи обхващат етерно- или естерно- свързани нейонизиращи се групи, като например хидрокси алкил заместители, хидрокси етил, хидрокси пропил и алкил етерни групи, като етоксиетокси или метоксиетокси. По-специално, предпочетените хидрофилни заместители са тези, които са етерно- или естерно-свързани към целулозата и следващото заместване е със съединения, имащи йонизиращи се групи, като карбоксилови киселини, тиокарбоксилови киселини, заместени фенокси групи, амини, фосфати или сулфонати. Специфичните заместители включват сукцинат, цитрат, фталат, тримелитат, хидроксифенокси, аминоетокси, тиосукцинат, диетиламиноетокси, триметиламино етокси, сулфонат етокси и фосфат етокси.
··*·
Трябва да се отбележи, че наименованието на полимер като “целулоза ацетат фталат” (CAP) се отнася до всяко едно семейство от целулозни полимери, което има ацетатна и фталатна групи, които са прикрепени посредством естерно свързване със значителна част от целулозните полимерни хидроксилни групи. Обикновено, степента на заместване на всяка една заместваща група може да бъде в областта от 0.1 до 2.9, стига да се удовлетворяват другите критерии за полимера. Терминът “Степен на заместване” се отнася до усредненото число на трите хидроксилни групи, които са заместени, в рамките на една повтаряща се въглехидратна единица от целулозната верига. Например, ако всичките хидроксилни групи от целулозната верига са заместени с фталатни групи, степента на заместване с фталатна група е 3. Също така се включват в рамките на всяко едно полимерно семейство от даден вид и целулозни полимери, които имат допълнителни заместители, добавени в относително малки количества, които не променят забележимо действието на полимера.
Трябва да се отбележи също, че съгласно използваната номенклатура за полимерите, наименованията на етерно свързаните заместители се поставят пред “целулоза”, с което се показва частта, която е прикрепена към етерната група; например, “етилбензоена киселина целулоза” има за заместители етоксибензоена киселина. По подобен начин, естерно свързаните заместители се поставят след “целулоза”, като карбоксилат; например, “целулоза фталат” има една карбоксилова киселина при всяка една фталатна част, естерно свързана • ·· ···
с полимера и друга карбоксилова киселина, която не е реагирала.
Специфичните примери за целулозни полимери, които отговарят на дефиницията за амфотерни, имащи хидрофилни и хидрофобни части, включват полимери, като например CAP и целулоза ацетат тримелитат (CAT), при които повтарящите се целулозни единици, които имат един или повече ацетатни заместители, са хидрофобни спрямо тези, които нямат ацетатни заместители или имат един или повече йонизирани фталатни или тримелитатни заместители; и полимери като хидроксипропил метил целулоза (НРМС) или хидроксипропил целулоза ацетат (НРСА), при които повтарящите се целулозни единици, които имат относително голям брой на метокси или ацетатни заместители в сравнение с незаместените хидроксил или хидроксипропил заместители, съставят хидрофобните части по отношение на другите повтарящи се единици на полимера.
Не-целулозните полимери, които удовлетворяват тази дефиниция за амфотерност, са съполимери на относително хидрофилен мономер и относително хидрофобен мономер. Примерите включват акрилатни и метакрилатни съполимери. Примерните търговски марки за подобни съполимери обхващат EUDRAGITS, които представляват съполимери на метакрилати и акрилати, произведени от Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts.
Примерните йонизиращи се полимери, които са поне частично йонизиращи се при съответните
физиологични стойности на pH и които може да бъдат използвани в качеството на повишаващ концентрацията полимер, включват: хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулоза сукцинат, хидроксипропил метил целулоза фталат, хидроксиетил метил целулоза ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулоза ацетат фталат, карбоксиметил целулоза, карбоксиметил етил целулоза и карбоксилова киселинафункционализирани полиметакрилати.
Примерните нейонизиращи се полимери, които може да бъдат използвани в качеството на повишаващ концентрацията полимер, включват: хидроксипропил метил целулоза ацетат, хидроксипропил метил целулоза, хидроксипропил целулоза, метил целулоза, хидроксиетил метил целулоза, хидроксиетил целулоза ацетат, хидроксиетил етил целулоза, поливинилови алкохоли, които имат поне една част от своите повтарящи се мономерни единици като нехидролизирана форма (винил ацетат), поливинил алкохол поливинил ацетат съполимери, полиетилен гликол полипропилен гликол съполимери, поливинил пиролидон и полиетилен поливинил алкохол съполимери и хитан.
Един клас на полимери, който отговаря на изискванията от настоящото изобретение, обхваща целулозни полимери с естерно- или етерно свързан ароматен заместител, при който полимерът има степен на заместване поне 0.1. Примерите за ароматни заместители включват бензоат, фенокси и етокси фенил. За подобни ароматно-заместени полимери, които също трябва да имат разтворимост във вода, е желателно също и да имат
• ·
достатъчно хидрофилни групи, като например хидроксипропил или карбоксилова киселинни функционални групи, които да са присъединени към полимера. Такива карбоксилови киселинни групи може да бъдат етерно свързани към полимера, както при случая на карбокси етил групите или те може да бъдат присъединени чрез естерно свързване, както при сукцинатните групи. Карбоксиловата киселина и ароматната група може да бъдат комбинирани в един единствен заместител, какъвто е случая, например за карбоксилова киселина-заместени ароматни групи (естерна група на ароматна карбоксилова киселина), който може да се присъедини чрез естерно свързване, което обхваща фталат, тримелитат, различните изомери на пиридиндикарбоксилова киселина, терефталат, изофталат и алкил заместените производни на тези групи. Примерните карбоксилова киселина-заместени ароматни групи, които може да бъдат присъединени посредством етерно свързване, обхващат салицилова киселина, алкоксибензоени киселини, като етокси бензоена киселина или пропокси бензоена киселина, различните изомери на алкоксифталова киселина, като етоксифталова киселина и етоксиизофталова киселина и различните изомери на алкоксиникотинова киселина, като например етоксиникотинова киселина и етоксипиколинова киселина.
Особено желана подгрупа на целулозни йонизиращи се полимери е тази, при която полимерите притежават както ароматен заместител с карбоксилна функционална група (естерна група на ароматна карбоксилова киселина), така и алкилатен заместител
(естерна група на мастна карбоксилова киселина). Примерите за тези полимери включват целулоза ацетат фталат, метил целулоза ацетат фталат, етил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил метил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат сукцинат, целулоза пропионат фталат, хидроксипропил целулоза бутират фталат, целулоза ацетат тримелитат, метил целулоза ацетат тримелитат, етил целулоза ацетат тримелитат, хидроксипропил целулоза ацетат тримелитат, хидроксипропил метил целулоза ацетат тримелитат, хидроксипропил целулоза ацетат тримелитат сукцинат, целулоза пропионат тримелитат, целулоза бутират тримелитат, целулоза ацетат терефталат, целулоза ацетат изофталат, целулоза ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилова киселина целулоза ацетат, хидроксипропил салицилова киселина целулоза ацетат, етилбензоена киселина целулоза ацетат, хидроксипропил етилбензоена киселина целулоза ацетат, етил фталова киселина целулоза ацетат, етил никотинова киселина целулоза ацетат и етил пиколинова киселина целулоза ацетат.
Една друга специално желана подгрупа на целулозни йонизиращи се полимери е тази, при която полимерите притежават неароматен карбоксилатен заместител (естерна група на неароматна карбоксилова киселина). Примерите за тези полимери включват хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулоза сукцинат, хидроксипропил целулоза ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулоза
• · ♦ • · ·*· ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулоза сукцинат и хидроксиетил целулоза ацетат сукцинат.
Дори по-предпочитани полимери са хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, целулоза ацетат фталат, хидроксипропил метил целулоза фталат, метил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат, целулоза ацетат тримелитат, целулоза ацетат терефталат и целулоза ацетат изофталат. Найпредпочитаните полимери са хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулоза фталат, целулоза ацетат фталат и целулоза ацетат тримелитат.
Въпреки че бе дискутирано, че подходящите за използване в смесите от настоящото изобретение са точно определени полимери, смеси от такива полимери може също така да бъдат подходящи. Следователно, терминът “повишаващ концентрацията полимер” означава, че се включват и смеси от полимери в допълнение на отделните видове полимери.
ПОЛУЧАВАНЕ НА СЪСТАВИТЕ
Съставите от настоящото изобретение може да бъдат получени посредством сухо или овлажнено (мокро) смесване на лекарственото средство или на сместа от лекарственото средство с повишаващия концентрацията полимер, за да се образува състава. Методите на смесване включват физично обработване, както и овлажнено гранулиране и филмиране (обвиване) на лекарствената форма. Всеки един традиционен технологичен метод на
ft··· ft • ft ft • ft ft · ft ft ft • ft ft ft · смесване, който не превръща по същество лекарственото средство и полимера до молекулна дисперсия, може да бъде използван.
Например, методите на смесване включват конвекционно смесване, смесване чрез срязване или дифузионно смесване. Конвекционното смесване включва придвижването на относително голяма маса от материала от едната част на слоя прах към друга посредством ленти или лопати, въртяща се винтообразна линия или обръщане на слоя прах. Смесването чрез срязване се извършва, когато се образуват листови повърхности в материала за смесване. Дифузионното смесване включва обмен на положението на отделните частици. Тези методи за смесване може да се провеждат посредством оборудване в режим на производствена серия или непрекъснат режим. Барабанните смесители (например, с двоен кожух) са общо използваното оборудване при смесване в режим на производствена серия. Непрекъснатият режим може да бъде използван за подобряване на еднородността (хомогеността) на състава.
Смилането може също да бъде използвано при получаването на съставите от настоящото изобретение. Смилането е механичен процес за намаляване големината на частиците на твърдите материали (пулверизация). Поради това, че при някои случаи смилането може да промени кристалната структура и да причини химични изменения при някои материали, условията за смилане се избират обикновено така, че да не се променя физичната форма на лекарственото средство в смисъл, че лекарственото средство и полимера не се смесват при ·· ···· • · • ···
• ·· • · · · • · е ·· ··· • · * ·· ··♦· молекулно ниво, при което се получава дисперсия на лекарственото средство и полимера. Най-обикновените видове оборудване за смилане са ротационна режеща машина, чук, въртящ се барабан и течно енергетично смилаща машина. Изборът за смилаща машина зависи от характеристиките на помощните вещества в лекарствената форма (например, пластичност, абразивност, крехкост или якост). Методите за овлажнено или сухо смилане може да бъдат избрани за някои от тези процеси, също така в зависимост от характеристиките на помощните вещества (например, стабилност на лекарственото средство в разтвор). Процесът на смилане може да служи едновременно и като процес на смесване, ако изходните материали са хетерогенни. Общоизвестните методи за смесване и смилане, които са подходящи за използване в настоящото изобретение, се обсъждат изчерпателно от Lachmann, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed., 1986). Компонентите на съставите от това изобретение може също да бъдат комбинирани с помощта на методите за сухо или овлажнено гранулиране при условие, че условията за гранулиране се избират по такъв начин, че да не се трансформира съществена част от лекарственото средство в молекулна дисперсия на полимера и лекарственото средство.
В допълнение на физичните смеси, описани погоре, съставите от настоящото изобретение може да влизат в състава на всяко едно устройство или сбирка от устройства, които осъществяват целта на доставяне, както на лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост, така и на повишаващия концентрацията
4444 · 44 4444 4 ··
• 44 • · • 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• · · 4 4 4 4 4 4
4» 444 44 444 44 4444
полимер, до биологичната среда за използване. По този начин, при случая на перорален прием от бозайник, дозираната форма (т.е. лекарствената форма) може да представлява слоеста таблетка, при която един или повече слоя включват формата с подобрена разтворимост на лекарството и друг един или повече слоя включват повишаващия концентрацията полимер. Алтернативно, лекарствената форма може да бъде обвита (филмирана) таблетка, при която таблетното ядро съдържа формата с подобрена разтворимост на лекарството, а обвивката съдържа повишаващия концентрацията полимер. Освен това, формата с подобрена разтворимост на лекарството и повишаващият концентрацията полимер може дори да присъстват в различни лекарствени форми, като например таблетки или гранули и може да бъдат приемани едновременно или отделно, стига само и двата компонента- формата с подобрена разтворимост на лекарството и повишаващия концентрацията полимер- да се приемат по такъв начин, че лекарственото средство и полимерът да могат да осъществят контакт в биологичната среда за използване. Когато формата с подобрена разтворимост на лекарството и повишаващият концентрацията полимер се приемат отделно, обикновено за предпочитане, е да се достави полимера преди лекарството.
Количеството на повишаващия концентрацията полимер по отношение на количеството на лекарството, присъстващо в смесите от настоящото изобретение, зависи от лекарството и повишаващия концентрацията полимер и може да се променя в широки граници при тегловно
• · • · · · • ·
съотношение между лекарство и полимер от 0.01 до 5. Обаче, при повечето случаи се предпочита тегловно съотношение между лекарство и полимер по-голямо от 0.05 и по-малко от 2.5 и често повишаването на лекарствената концентрация или на относителната бионаличност се наблюдава при тегловно съотношение между лекарство и полимер 1 или по-малко или за някои лекарства дори 0.2 или по-малко. Минималното тегловно съотношение между лекарство и полимер, което дава задоволителни резултати, се променя от едно лекарство към друго лекарство и най-добре се определя при in vitro и/или in vivo тестовете за разтворимост.
Въобще, за да се достигне максималната концентрация на лекарственото средство или относителната бионаличност на лекарственото средство, се предпочитат ниски стойности на тегловно съотношение между лекарство и полимер. При ниски стойности на тегловно съотношение между лекарство и полимер има достатъчно количество наличен повишаващ концентрацията полимер в разтвор, за да се осигури подтискането на утаяването или прекристализацията на лекарствената форма от разтвора, като по този начин усреднената концентрация става много по-висока. При високи стойности на тегловно съотношение между лекарство и полимер няма на лице достатъчно количество от повишаващия концентрацията полимер в разтвор и поради това утаяването или прекристализацията на лекарствената форма може да настъпи по-лесно. Обаче, количество от повишаващия концентрацията полимер, което може да бъде използвано в дозираната форма, често се ограничава от изискванията спрямо общата маса на лекарствената форма. Например, когато е желателно перорално дозиране при човек, при ниски стойности на тегловно съотношение между лекарство и полимер общата маса на лекарството и полимера може да стане неприемливо голяма за доставяне на желаната доза в една таблетка или капсула. Следователно, често е необходимо да се използват такива съотношения между лекарство и полимер, които да са по-ниски от оптималните при © специфичните лекарствени форми, за да се осигури достатъчна лекарствена доза в лекарствената форма, която да е достатъчно малка, за да се достави лесно до биологичната среда за използване.
ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА И ЛЕКАРТСВЕНИ ФОРМИ
Въпреки че ключовите присъстващи активни съставки в съставите от настоящото изобретение са само лекарството, което се доставя в неговата форма с подобрена разтворимост, и повишаващия концентрацията полимер (и), включването на допълнителни помощни вещества в състава може да бъде използвано. Тези помощни вещества може да бъдат използвани с лекарство/полимер сместа, за да се получат от сместа таблетки, капсули, суспензии, прахове за суспензии, кремове, трансдермални пластири, и подобни. Лекарственото средство и повишаващият концентрацията полимер може да бъдат прибавени към активните съставки на друга лекарствена форма по същество с помощта на всеки един начин, който не променя
• ·
съществено лекарството. Освен това, както бе обсъдено по-горе, лекарственото средство във формата с подобрена разтворимост и повишаващият концентрацията полимер може да бъдат смесени с помощните вещества отделно, за да се получат различни гранули или слоеве или обвивки или ядра или дори отделни лекарствени форми.
Един твърде успешен клас помощните вещества са повърхностно активните вещества. Подходящите повърхностно активни вещества обхващат мастни киселини и алкилсулфонати; търговски повърхностно активните вещества, като бензетаниев хлорид (HYAMINE* 1622, доставящ се от Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATE SODIUM (доставящ се от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, МО); естери на полиоксиетилен сорбитан наситена киселина (TWEEN , доставящ се от ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB* P-20 (доставящ се от Lipochem Inc., Patterson NJ); CAPMUL® POE-O (доставящ се от Abitec Corp., Janesville, WI) и природни повърхностно активни вещества, като натриева сол на таурохолева киселина, 1палмитоил-2-олеоил-5п-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и други фосфолипиди и моно- и диглицериди. Тези материали може да бъдат използвани преимуществено за увеличаване на скоростта на разтваряне посредством подпомагане на овлажняването, като по този начин се увеличава максималната разтворена концентрация, и също така за подтискане на прекристализацията или утаяването на лекарството чрез взаимодействие с разтвореното лекарство по механизми, като комплексообразуване, образуване на включени комплекси, образуване на мицели
• · ·· · или адсорбиране върху повърхността на твърди лекарства, лекарства в кристално състояние или аморфно състояние. Тези повърхностно активни вещества може да се включат максимално до 5% от състава.
Прибавянето на модификатори на pH, като киселини, основи или буфери, може също така да бъде полезно, забавяйки разтварянето на състава (например, киселини, като лимонена киселина или янтарна киселина, когато полимерът е анионен) или алтернативно, повишавайки скоростта на разтварянето на състава (например, основи като натриев ацетат или амини, когато полимерът е анионен).
Общоприетите материали за матрици, комплексообразуващи средства, солубилизиращи средства, пълнители, разпадащи средства или свързващи средства също така може да се прибавят като част от самия състав или да се прибавят посредством мокро гранулиране или механично или по други начини. Тези материали може да се включат максимално до 90% от състава.
Примерите за материали за матрици, пълнители или разредители обхващат лактоза, манитол, ксилитол, микрокристална целулоза, калциев дихидроген дифосфат и скорбяла (нишесте).
Примерите за разпадащи помощни средства включват натриева сол на нишесте гликолова киселина, натриев алгинат, натриева сол на карбокси метил целулоза, метил целулоза и натриева сол на О(карбоксиметил целулоза).
Примерите за свързващи помощни средства включват метил целулоза, микрокристална целулоза,
--UМЙИММв1
нишесте и смоли (слепващи вещества), като например кизелгур, и трагаканта.
Примерите за смазващи помощни средства включват магнезиев стеарат и калциев стеарат.
Други традиционни инертни пълнители може да бъдат използвани при съставите от това изобретение, включвайки и добре познатите в областта инертни пълнители. Общо взето, инертните пълнители като пигменти, смазващи помощни средства, ароматизиращи вещества и прочее, може да бъдат използвани за обичайните цели и в типичните количества, без при това да се въздейства нежелано върху свойствата на съставите. Тези инертни помощни вещества може да се използват, за да се приготви технологично състава под формата на таблетки, капсули, суспензии, прахове за суспензия, кремове, трансдермални пластири и подобни.
Съставите от това изобретение може да бъдат използвани за много разнообразни лекарствени форми за прием на лекарствените средства. Примерите за лекарствени форми са прахове или гранули, които може да бъдат приемани перорално или в сухо състояние или получените чрез прибавяне на вода паста, емулсия, суспензия или разтвор; таблетки; капсули; форми, съдържащи много компоненти и хапове (пилюли). Различните помощни вещества може да бъдат смесвани, смилани или гранулирани със съставите от това изобретение, за да се получи подходящ материал за гореспоменатите лекарствени форми.
При някои случаи цялата лекарствена форма или частици, гранули или гранулатна маса, които
• · · · • · · · образуват лекарствената форма, може да имат превъзходно действие, ако се обвият с чревен полимер, за да се предотврати или да се забави разтварянето на лекарството, докато то не се достави до стомаха. Примерите за чревни (ентеро) материали за обвиване (филмиране) на лекарствената форма включват HPM.CAS, НРМСР, CAP, CAT, карбоксилова киселина-функционални полиметакрилати и карбоксилова киселина-функционални полиакрилати.
Съставите от това изобретение може да бъдат приемани посредством лекарствена форма с контролирано освобождаване на активната лекарствена съставка. При една такава лекарствена форма, съставът, характеризиращ се с това, че съдържа лекарствено средство във формата с подобрената разтворимост и повишаващия концентрацията полимер, е включен в устройство с разрушаваща се (разпадаща) полимерна матрица. Под термина разрушаваща (разпадаща) се матрица се подразбира водно-разрушаваща (разпадаща) се или водно-набъбваща или водно-разтворима матрица в смисъл, че полимерната матрица като разрушаваща се или набъбваща или разтваряща се в пречистена вода или като изискваща присъствието на киселина или основа, за да се йонизира достатъчно, причинява разпадане или разтваряне. При съприкосновение с водната биологична среда за използване, разрушаващата се полимерна матрица поглъща водата и образува водно-набъбващ гел или “матрица”, която впримчва сместа от формата с подобрената разтворимост и повишаващия концентрацията полимер. Водно-набъбващата матрица постепенно се ·♦·· · ·· ···· ·# ·· • ·· it· ···· • · · · · · · · · * • ···· ···· · ··· ·· · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···· разрушава, набъбва, разпада се или се разтваря в биологична среда за използване, като по този начин се контролира освобождаването на лекарствената смес в биологична среда за използване.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение може да бъдат приемани или включени в устройство с неразрушаваща се (неразпадаща) матрица.
Алтернативно, лекарствената смес от изобретението може да бъде доставяна чрез прилагането ( на обвита лекарствена форма с контролирано осмотично освобождаване на активната лекарствена съставка. Тази лекарствена форма притежава два компонента: (а) ядро, което съдържа едно осмотично вещество и лекарството във формата с подобрена разтворимост и повишаващия концентрацията полимер, който е смесен или е разпределен в отделните области на ядрото; и (Ь) неразтворима и неразрушаваща (неразпадаща) се обвивка, която обхваща ядрото и контролира проникването на водата във вътрешността на ядрото от водната биологична среда за използване по такъв начин, че да се причини освобождаването на лекарството чрез изтласкване на известна част от ядрото или на цялото ядро към биологична среда за използване. Осмотичното вещество, което се съдържа в ядрото на това устройство, може да бъде водно-набъбващ хидрофилен полимер, осмоген или осмагент. За предпочитане, обвивката е полимерна, воднопроницаема и има поне едно отвърстие за доставяне на лекарството.
Алтернативно, лекарствената смес от изобретението може да бъде доставяна посредством обвита ···· · ·β^··· ·· ·· ··· ··· ···· • · ····· ·· · ··· · · ···· ·· ··· ·· ··· ·· ···· хидрогелна лекарствена форма с контролирано освобождаването на активната лекарствена съставка, която има три компоненти: (а) състав, който се характеризира с това, че съдържа лекарственото средство във форма с подобрена разтворимост, (Ь) водно-набъбващ състав, който се характеризира с това, че е разпределен в отделна част от ядрото, образувано от състав, съдържащ лекарственото средство и от състав, който е водно-набъбващ, и (с) обвивка около ядрото, която е водно-проницаема, воднонератворима и има поне едно отвърстие за доставяне на лекарството. При случая на прилагане на лекарството, ядрото приема вода през обвивката, при което воднонабъбващият състав набъбва и налягането в ядрото се повишава и в резултат съставът, съдържащ лекарственото средство преминава в течно състояние.
Поради това, че обвивката остава незасегната (цялостна), съставът, съдържащ лекарственото средство се изтиква от отвърстието за доставяне на лекарството в биологична среда за използване. Повишаващият концентрацията полимер може да бъде доставен с отделна лекарствена форма, може да бъде включен в състава, съдържащ лекарственото средство или може да съставлява цялата обвивка или част от обвивката, използвана за лекарствена форма.
Когато лекарственото средство във форма с подобрена разтворимост е разтвор или суспензия на лекарствено средство във водна или органична течност, съставът може да бъде доставен чрез меки желатинови или твърди желатиновИ капсули, които са известни и добре изяснени в областта. Тези лекарствени форми ···· · ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···« • · ····· ·· 9 • · · ·· · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···· съдържат водно-разтВОрима мека или твърда желатинова външна обвивка, която покрива инертния пълнител, в който лекарството е разтворено или суспендирано. Примерите за инертни пълнители, които се използват за тази цел, са дискутираните горни примери. В този случай повишаващият концентрацията полимер може да бъде разтворен или суспендиран във водна или органична течност. Алтернативно, меката или твърдата желатинова външна обвивка може да бъде обвита с или направена от повишаващия концентрацията полимер.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение може да бъдат приемани съвместно, което означава, че лекарственото средство във форма с подобрена разтворимост може да бъде приемано отделно от, но в рамките на едно и също общо време и за повишаващия концентрацията полимер. Следователно, едно лекарствено средство във форма с подобрена разтворимост може да бъде приемано, например в неговата собствена лекарствена форма, което се взема при приблизително по едно и също време, по което се взема и повишаващия концентрацията полимер, който е в отделна лекарствена форма. Ако те се приемат отделно, обикновено се предпочита да се приема и лекарственото средство във форма с подобрена разтворимост и повишаващия концентрацията полимер в рамките до 60 минути, така щото и двата компонента да присъстват заедно в биологична среда за използване.
Използването на които и да са традиционни материали и процедури, които са познати на опитните специалисти в областта, за получаване на подходящи • ·
• · • ·
лекарствени форми, съдържащи състави от това изобретение, в допълнение на гореспоменатите помощни вещества или инертни пълнители, е потенциално полезно.
Другите качества и признаци на изобретението ще станат очевидни от следните примери, които са представени по-скоро за пояснение на изобретението, отколкото за ограничаване на неговата предназначена област.
Примери 1-3
Тези примери показват състав, характеризиращ се с това, че включва смес от аморфно лекарство и повишаващ концентрацията полимер, както и in vitro тест за разтворимост, известен като метод за “микроцентрофугиране”. Този метод е използван при тест за разтворимост на смеси от MF клас на качество на хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат (HPMCAS-MF, съдържащ 23.4% метоксил, 7.2% хидроксипропокси, 9.4% ацетил, 11.0% сукциноил; усреднена молекулна маса от 10000 до 20000, произведен от Shin Etsu) и аморфен [(1$)-бензил-3-((ЗИ, 4S)ДИХИДрОКСИПИрОЛИДИН-1 -ИЛ )-(2R)-XHflpOKCH-3оксипропил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилова киселина (инхибитор на гликоген фосфорилаза) (Лекарство 1). Максималната концентрация на Лекарство 1, Стах, за аморфната форма в MFD разтвор със стойност на pH 6.5 е 270 pg/mL, докато Стах, за кристалната форма е само 160 pg/mL.
·· · ·· • ·· · · ·ίУ • · · · ··· • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·- ·· • · · · • · · • · · ·· ····
Аморфното лекарство (тук формата с подобрената разтворимост) бе получено посредством прибавянето на 10 g от Лекарство 1 към 118 g ацетон и
6.2 g вода. Разтворителят бързо се отстранява от този разтвор чрез сушене посредством разпръскване (пулверизационно сушене). По време на пулверизационното сушене разтворът на лекарството се поставя в съд под налягане, който доставя лекарственото средство при контролирана скорост в търговски пулверизатор (Mobile Minor Hi-Tec for Non-Aqueous Feed Spray Dryer, произведен от Niro A/S, Soburg, Denmark). Пулверизаторът Niro A/S се състои от устройство c две дюзи за фино диспергиране на течност, което се съединява с горната част на камерна сушилня. Азотният пулверизиращ газ се подава до дюзата при налягане 2.7 bar и разтворът на лекарството се доставя при скорост на потока 197 g/min. Газът за сушене (азот загрят до 197 °C) се доставя до камерната сушилня посредством входна тръба за подаване на газ, която обвива двете дюзи за фино диспергиране на течността. Пулверизационно изсушеният материал напуска камерната сушилня заедно с газа за сушене през транспортните тръби и преминава в циклона. Вентилът за изпускане на газ, монтиран в горната част на циклона, позволява на азота и изпарения разтворител да се отстранят. Пулверизационно изсушеният материал се събира в кошница. Материалът се получава като сух, бял, по същество аморфен прах. Добивът на аморфното лекарство е 43%.
В температурно регулираща камера при 37 °C се претеглят точно 3.6 mg от аморфното Лекарство 1 в
·· ···· • · · · : :···.8θ:
• · · ft • ft ·· ft
осем празни микроцентрофугиращи епруветки (от полипропилен, Sorenson Bioscience, Inc.). Теоретичната максимална пренаситена концентрация на съединението в разтвор е 2000 pg/mL (3.6 mg от лекарството [1000 pg/1 mg]/1.8 mL = 2000 pg/mL ). (Теоретичната максимална пренаситена концентрация, която съкратено се означава като теоретичната Стах, представлява концентрацията при условие, че цялото количество съединение е разтворено.) Тестовете се провеждат двукратно.
Контролата 1 се състои само от аморфното Лекарство 1 в Епруветките 1 и 2. При Пример 1, 1.2 mg от HPMCAS-MF се прибавят към Епруветките 3 и 4. При Пример 2, 3.6 mg от HPMCAS-MF се прибавят към Епруветките 5 и 6. При Пример 3, 10.8 mg от HPMCASMF се прибавят към Епруветките 7 и 8. Тези четири групи от проби представляват Контролата 1 от аморфното Лекарство 1 и съставите 1, 2 и 3, които са със съотношения лекарство:полимер 3:1, 1:1 и 1:3, респективно.
При време равно на 0, 1.8 mL от разтвора на PBS при 37 °C (8.2 mM NaCl, 1.1 тМ Na2HPO4, 4.7 тМ КН2РО4, pH 6.5, 290 mOsm/kg) се прибавя към всяка една епруветка. Епруветките за центрофугиране се затварят и се пуска автоматичен регулатор на времето. След това епруветките се разбъркват непрекъснато при най-високата скорост на Fischer Vortex Genie 2 апарат в продължение на 60 секунди. След това епруветките се прехвърлят в центрофуга (Marathon, Model Micro А) и тогава се центрофугират при скорост 13 000G 50 в продължение на 60 секунди. При 4 минута 50-pL проба се
···· ··· ·· ··· • · ·· · ♦ отделя от освободения от твърда фаза горен течен слой в центрофугиращите епруветка с помощта на пипета. Твърдата фаза в центрофугиращата епруветка повторно се суспендира посредством непрекъснато разбъркване на пробата на вортекс хомогенизатора в продължение на 30 секунди. Центрофугиращата епруветка се връща в центрофугата и се оставя да престои спокойна, докато не се вземе следващата проба. Всяка една проба се центрофугира, взема се по подходящ начин (пробоотбира) и повторно се суспендира, както бе описано по-горе. Всяка една проба се разрежда чрез прибавяне на 50 pL от течността над твърдата фаза, получена след центрофугирането към 250 pL метанол и концентрацията на съединението се определя с помощта на високо ефективна течна хроматография (HPLC) (Hewlett Packard 1100, Zorbax SB C18 колона, подвижна фаза 35% ацетонитрил (ACN)/65% Н2О при абсорбция, измерена при дължина на вълната 297 nm със спектрофотометър с детектор с дйодна матрица).
Пробите се вземат след 4, 10, 20, 40, 90. 180 и 1200 минути, съгласно описаното по-горе, анализират се и се изчисляват концентрациите на съединението. Данните са обобщени в Таблица 1.1. Всеки един от Примерите 1-3 поддържа концентрацията на лекарството в разтвор повисока от равновесната концентрация, която се осигурява от Контролата 1 за период по-дълъг от 20 часа (1200 минути).
• · · · ·· ··· ·· ···· • · · · • · ··· · • · • · ··· ·
Таблица 1.1
Време (мин) [Лекарство 1] (pg/mL)
Контрола 1 (само Лекарство) 1 (3:1 Лекарство1: HPMCAS-MF) 2 (L1 Лекарство1: HPMCAS-MF) 3 (1:3 Лекарство 1: HPMCAS-MF)
4 574 714 754 998
10 507 736 739 1032
20 286 695 835 1064
40 217 690 845 1132
90 187 728 897 1184
180 208 683 917 1301
1200 203 440 626 1377
Достигната максимална концентрация на лекарственото средство Стах, площта на разтворимост под кривата, графично представяща зависимостта на концентрацията на Лекарство 1 спрямо времето от 0 до 90 минути (AUC90) и концентрацията след 20 часа или 1200 минути, (С12Оо) се изчисляват и се съобщават в Таблица 1.2., заедно с теоретичната Стах концентрация. Теоретичната концентрация Стах е концентрация на лекарственото средство, която би се получила, ако цялото количество от Лекарство 1 се разтвори. Това е общата маса на дозираното активно лекарство в разтвора за тестване в Mg, която е разделена с общия обем на разтвора за тестване, изразен в mL. Както е очевидно, Стах при Примерите 1, 2 и 3 е 1.28 кратна, 1.6-кратна и
2.4- кратна на концентрацията на самото аморфно лекарство (Контрола 1), докато AUC90 при Примерите 1, 2 и 3 е 2.7- кратна, 3.0-кратна и 4.2- кратна на площта за самото аморфно лекарство (Контрола 1).
Таблица 1.2
Пример с ^тах (pg/mL) AUCgo (min*pg/mL) С1200 (pg/mL) Теоретична r ^max (pg/mL)
Контрола 1 (само Лекарство 1) 574 23,500 203 2000
1 (3:1 Лекарство 1: HPMCAS-MF) 736 62,200 440 2000
2 (1:1 Лекарство 1: HPMCAS-MF) 917 74,200 626 2000
3 (1:3 Лекарство 1: HPMCAS-MF) 1377 98,400 1377 2000
Пример 4
Този пример показва един друг състав на аморфното Лекарство 1 и на повишаващия концентрацията полимер. Аморфното Лекарство 1 се получава, както е описано при Пример 1 и разтворимостта бе измерена за перорален прах за състав на суспензия (ОРС) при in vitro ·· ·βί> ♦· ·· * · ·Ο*» · · · · • ···· · · ♦
тест, известен като “стомашен буфер за PBS тест на преход”. Тестът наподобява (имитира) перорален прием на лекарствената форма ОРС посредством излагане на действието на малък обем от кисела течност (стомашен буфер) в продължение на 30 минути, последвано от излагане на действието на PBS разтвор (чревен буфер).
При тези тестове 40 mL от стомашен буфер (0.084 М НС1, 0.058 М NaCl, 7.0 atm, pH 1.2) се прибавят в 500-mL колба при 37 °C. Контролата 2 се състои от 0.6 g от аморфното Лекарство 1. Пример 4 се състои от 0.6 g от аморфното Лекарство 1 и 1.8 g от HPMCAS-MF. Съставните части на Контролата 2 и Пример 4 се претеглят тегловно в ОРС бутилки, респективно и 15 mL от 2% тегловно Tween 80 се прибавят към всяка една бутилка. Всеки един разтвор се разбърква в продължение на 2 минути. Дейонизирана вода (105 mL) се прибавя към всяка ОРС бутилка, всяка една бутилка се обръща два пъти и съдържанието се прехвърля в съответни dissoette колби. Всяка ОРС бутилка се промива в съответна dissoette колба два пъти, като всеки път се използват 60 mL дейонизирана вода. Всяка една dissoette колба се разбърква при 100 грт в продължение на 30 минути; взема се проба от всяка една колба след 25 минути. След 30 минутно разбъркване, 0.55 mL от 10% NaOH и 200 mL 2.5xPBS (PBS разтвор с 2.5 пъти от концентрацията на солен стандартен буфер) се прибавят към всяка dissoette колба. Стойността на pH на разтвора във всяка бутилка се регулира до 6.5 с 10% NaOH.
Пробите се вземат при 4, 10, 20, 40, 90, 180 и 1200 минути, след регулирането на стойността на pH до
«·· «« ·· · ·· е
6.5. Това се провежда чрез отделяне на четири капки от всяка една dissoette колба и поставянето им в съответната микроцентруфугираща епруветка. Пробите се центрофугират в продължение на 1 минута при скорост 13000 G. Течността над твърдата фаза, получаваща се след центрофугирането (50 pL) се отделя и се прибавя към 250 pL метанол в стъклено шишенце за HPLC. Концентрациите на лекарственото средство се определят чрез използване на HPLC. Резултатите са представени в Таблица 2.1.
Таблица 2.1
Време (мин) Контрола 2 (само Лекарство 1) Пример 4 (1:2 Лекарство 1: HPMCAS-MF)
0 720 427
4 359 857
10 357 880
20 325 893
40 291 886
90 263 923
180 251 765
1200 237 528
Максималната концентрация на лекарственото средство Cmax, AUC180 (изчислената площ на разтворимост под кривата, графично представяща зависимостта на концентрацията на Лекарство 1 спрямо времето от 0 до 180 минути), концентрацията след 1200 минути, (С12Оо) и
J »· · ·· ·<Μ ♦ ·· · · ·οΟ • · · · ··« • ·· • · · · • ♦ · • · · ·· ··· ·· ··· •· «·«· теоретичната Cmax концентрация са показани в Таблица
2.2.
Таблица 2.2
Пример г ^тах (gg/mL) AUCjeo (min*gg/ mL) С1200 (gg/mL) Теоретична r ^max (gg/mL)
Контрола 2 (само Лекарство 1) 720 50,800 237 1250
Пример 4 (1:2 Лекарство 1: HPMCAS-MF) 923 155,600 528 1250
Както данните показват, Стах при Пример 4, състоящ се от аморфно лекарство с HPMCAS-MF полимер е 1.28-кратна на концентрацията на Контрола 2, състояща се само от аморфно лекарство, докато AUC180 при Пример 4 е 3.0-кратна на AUC180 за Контрола 2.
Примери 5-9
Тези примери показват състав, характеризиращ се с това, че включва аморфно Лекарство 1, смесено в различни съотношения с повишаващия концентрацията полимер. Аморфното Лекарство 1 (15 mg) се прибавя в микроцентрофугиращи епруветки, съдържащи 1.5 mL PBS разтвор и различни концентрации от HPMCAS-MF. Извършването на разтварянето се измерва при температура 37 °C, като се използва метода за
В
···· • • ·· ·· · · 9999 9 9 9 ··
• ф • · · • · · · 999 9 87. • · • ·
• 9 99 9 9 9 999 99 9 999 • ·· 9 9 • 999
“микроцентрофугиране”, описан при Пример 1. Концентрацията на лекарство се измерва при 1.5 час и при 20 часа за всяка една концентрация на полимера. Резултатите са показани в Таблица 3.
Таблица 3
Пример Лекарство 1: HPMCAS-MF съотношение (тегловно) [Лекарство] 1.5 час (Mg/mL) [Лекарство]20 часа (Mg/mL)
Контрола 3 Без HPMCAS-MF 224 196
5 20:1 447 289
6 10:1 487 293
7 5:1 4928 1550
8 1:1 7453 5431
9 1:2 8099 7451
ft
Данните от Таблица 3 показват, че дори и при ниски концентрации на полимера се наблюдава известно повишаване на концентрацията. Обаче, ефектът на повишаване на концентрацията се засилва с намаляване на тегловното съотношение лекарство:полимер. Това показва, че за да се постигне максимално повишаване на концентрацията, достатъчно количество от полимера трябва да присъства в състава.
···· • · ····
Примери 10-11
Тези примери показват състави, характеризиращи се с това, че включват лекарство във форма на много разтворима сол и повишаващия концентрацията полимер. Както бе дискутирано в раздела, описващ лекарствените средства във форма с подобрена разтворимост, сертралин лактат (Лекарство 2) представлява формата на разтворимата сол на лекарството сертралин с антидепресивен ефект, действие. Разтворимостта на сертралин лактат е 256 pg/mL (изчислена като се използва молекулната маса на свободната основа, която е 306 g/mol), докато разтворимостта на хидрохлоридната сол на сертралин е само 3 mg/mL (изчислена като се използва молекулната маса на свободната основа), като и двете разтворимости са измерени при стойност на pH 3.
При тези тестове 1.8 mg сертралин лактат се прибавя към 0.9 mL вода за HPLC във всяка една от шестте микроцентрофугиращи епруветки. При Контролата 4, 0.9 mL от 2х PBS (PBS разтвор с концентрация равна на 2 пъти концентрацията на стандартната буферна сол), регулиран до стойност на pH 8.0, се прибавят към Епруветките 1 и 2. При Пример 10, 0.9 mL от 2х PBS (pH 8.0) разтвор, съдържащ 3.6 mg HPMCAS-MF се прибавят към Епруветките 3 и 4. При Пример 11, 0.9 mL от 2х PBS (pH 8.0) разтвор, съдържащ 3.6 mg CAT се прибавят към Епруветките 5 и 6. Контролата 4 не съдържа повишаващия концентрацията полимер.
Определяне на разтварянето се извършва при температура 37 °C, като се използва метода за “микроцентрофугиране”, описан при Пример 1. Пробите се вземат след 4, 10, 20, 40, 90 и 180 минути, както се описва при Пример 1. Пробите се разреждат с 35% Н2О/65% ACN (обемни) и се анализират посредством HPLC. Подвижната фаза е 35% (обемни) 0.025 М триетиламин с 0.05 М. оцетна киселина във вода с клас за HPLC в ACN. Аналитичната колона е Phenomenex ODS 20 и концентрацията на лекарство се измерва при абсорбция, измерена при дължина на вълната 230 ши с детектор с диодна матрица. Резултатите за теста на микроцентрофугиране са показани в Таблица 4.1.
Таблица 4.1
Време (мин) [Лекарство 2] (pg/mL)
Контрола 4 (само Лекарство 2) Пример 10 (1:2 Лекарство 2: HPMCAS-MF) Пример 11 (1:2 Лекарство 2: CAT)
4 101 617 456
10 89 550 376
20 72 459 321
40 67 413 286
90 63 373 283
180 60 341 245
rffintiW-iriftwaii
MM·
Тези данни показват, че за съставите, съдържащи повишаващия концентрацията полимер, максималната концентрация на Лекарство 2 е 4.5-кратна до 6.1-кратна на концентрацията на Контролата 4.
Таблица 4.2
Пример г ^шах (pg/mL) AUC180 (min*pg/mL) Теоретична r ^max (pg/mL)
Контрола 4 (само Лекарство 2) 101 11,700 1000
10 (1:2 Лекарство 2: HPMCAS-MF) 617 70,300 1000
11 (1:1 Лекарство 2:САТ) 456 50,900 1000
Таблица 4.2 показва, че AUC180 за състава, който съдържа HPMCAS-MF, е 6.0-кратна на площта за Контрола 4 и AUC180 за състава, който съдържа CAT е
4.4-кратна на площта за Контрола 4.
Примери 12-14
Тези примери показват състав, характеризиращ се с това, че включва лекарство във форма на много разтворима сол (тук формата с подобрена разтворимост) и повишаващия концентрацията полимер. Зипразидон мезилат (Лекарство 3) е формата на водно разтворимата ·· · ·· · • ·♦ · · Crl · · • · ····· ·· ·· ··· ·· · · · · · сол на антипсихотичното лекарство зипразидон. При тези тестове, 0.5 mg от лекарството се прибавят във всяка една от 8 микроцентрофугиращи епруветки. При Контролата 5, не се прибавя повишаващият концентрацията полимер в
Епруветките 1 и 2. При Примера 12, 1.0 mg от CAT се прибавя в Епруветките 3 и 4. При Примера 13, 1.0 mg от CAT (качество NF от Eastman Fine Chemical of Kingsport, Tennessee) се прибавя в Епруветките 5 и 6. При Примера 14, 1.0 mg от НРМСР (качество NF от Eastman Fine Chemical Company) се прибавя в Епруветките 7 и 8.
Определяне на разтварянето се извършва при температура 37 °C, като се използва метода за “микроцентрофугиране” , описан при Пример 1. При всеки един тест, 0.616 mg от Лекарство 3 се прибавят в микроцентрофугираща епруветка. При време равно на 0,
1.8 mL от PBS се прибавят във всяка една от епруветките. Концентрацията на лекарственото средство се измерва чрез използване на HPLC с подвижна фаза 60 обемни % 0.02% КН2РО4, pH 3.0 в ACN при дължина на вълната 254 шп с детектор с диодна матрица. Резултатите за теста на разтворимост са показани в Таблица 5.1.
···· • ♦
Таблица 5.1
Време (мин) [Лекарство 3] (pg/mL)
Контрола 5 (само Лекарство 3) Пример 12 (1:2 Лекарство 3: CAT) Пример 13 (1:2 Лекарство 3: CAT) Пример 14 (1:2 Лекарство 3: НРМСР)
10 3 23 18 22
20 11 23 21 18
40 6 11 22 6
90 7 6 25 6
180 1 5 23 12
Таблицата 5.2 докладва Cmax, AUC180 и теоретичната Стах концентрация. Стах за Примерите 12-14 са 2.0-кратни до 2.3-кратни на тези за Контролата 5, докато AUC180 за Примерите 12-14 са 1.6-кратни до 4.0кратни на площта за Контролата 5.
Таблица 5.2
Пример с ^тах (pg/mL) AUCiso (min*pg/mL) Теоретична Cmax (pg/mL)
Контрола 5 (само Лекарство 3) 11 1000 342
12 (1:2 Лекарство 3: CAT) 23 1600 342
13 (1:2 Лекарство З.САТ) 25 4000 342
14 (1:2 Лекарство 3:НРМСР) 22 1600 342
···· · ·· ···· ·- ·· • ·· ··· ····
·. :···.93: : .· ··· ·· · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ····
Примери 15-16
Тези примери показват състави, характеризиращи се с това, че включват лекарство във високо енергетично състояние (тук формата с подобрена разтворимост) и повишаващия концентрацията полимер. Мезилатната сол на инхибитора на рецептора на тирозин киназа, отговорен за фактора на епидермалния растеж (EGFR-ТК-инхибитор) [6,7-бис(2-метокси-етокси)хиназолин-4-ил]-(3-етинил-фенил)амин (Лекарство 4), бе изолиран в разнообразни полиморфни форми с различни разтворимости. Например, “А” формата има разтворимост 102 pgA/mL във вода, докато формата “С” има разтворимост 28 pgA/mL. Тези полиморфни форми са метастабилни форми, които могат да се обменят бързо с по-стабилните форми, за да се достигне по-ниска равновесна концентрация в биологичната среда за използване. При тези примери бе изследвана формата “А” .
При тези тестове, 2.5 mg от полиморфната форма “А” на Лекарство 4 се прибавя във всяка една от 6 микроцентрофугиращи епруветки. При Контролата 6, не се прибавя повишаващият концентрацията полимер в Епруветките 1 и 2. При Примера 15, 1.2 mg от HPMCASMF се прибавя в Епруветките 3 и 4. При Пример 16, 1.2 mg от НРМСР се прибавят към Епруветките 5 и 6.
Определяне на разтварянето се извършва при температура 37 °C, като се използва метода за “микроцентрофугиране” При време равно на 0, 1.8 mL от PBS се прибавят в епруветките 1 до 6. Концентрацията на
···· · ·« ·Μ· · ·· • ·· · · · · · · • · ····· · · · • ···· ···· · ··· ·· · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···· лекарственото средство се измерва чрез използване на HPLC. Подвижната фаза е 55/45 % (обемни) смес от 0.2% (тегловно) трифлуороцетна киселина, при която стойността на pH се регулира до 3.0 с амониев хидроксид във вода с качество за HPLC и 85/15 % (обемни) ацетонитрил/изопропилов алкохол. Използваната аналитична колона е Inertsil С8 и концентрацията на лекарственото средство се определя при дължина на вълната 252 пт с детектор с диодна матрица. Резултатите за тестовете на разтворимост са показани в Таблица 6.1.
Таблица 6.1
Време (мин) [Лекарство 2] (pg/mL)
Контрола 6 (само Лекарство 4) Пример 15 (2.1:1 Лекарство 4: HPMCAS-MF) Пример 16 (2.1:1 Лекарство 4: НРМСР)
4 17 287 164
10 18 113 41
20 21 34 32
40 14 36 44
90 18 29 49
1200 10 32 121
Таблицата 6.2 показва, че Стах за състава, характеризиращ се с това, че съдържа HPMCAS-MF (Пример 15), е 13.7-кратна на концентрацията на Контролата 6, докато AUC90 е 3.2-кратна на площта за • ·
Контролата 6. Cmax за състава, характеризиращ се с това, че съдържа НРМ.СР (Пример 16) е 7.8-кратна на концентрацията на Контролата 6, докато AUC90 е 2.9кратна на площта за Контролата 6.
Таблица 6.2
Пример г ^шах (pg/mL) AUCjgo (min*pg/mL) С120О (pg/mL) Теоретична r ^max (pg/mL)
Контрола 6 (само Лекарство 4) 21 1500 10 1391
15 (2.1:1 Лекарство 4: HPMCAS-MF) 287 4800 32 1391
16 (2.1:1 Лекарство 4: НРМСР) 164 4400 121 1391
Пример 17
Този пример демонстрира солубилизиращо средство, което е смесено с лекарствено средство във формата му с подобрена разтворимост. Разтворимостта на сертралин НС1 (Лекарство 5) при 37 °C се определя при стойност на pH 3.1 във вода (регулирана до pH 3.1 с оцетна киселина) и в наситен разтвор на лимонена киселина при същата стойност на pH. Както се показва б Таблица 7.1, разтворимостта на сертралин НС1, Лекарство ·· ··· ·· ··· ·· ···· силно се повишава в присъствието на лимонена киселина, като се получава фактор на подобрена разтворимост 9.3. Следователно, лимонената киселина е едно отлично солубилизиращо средство за Лекарство 5.
Таблица 7.1
Лекарствена форма сертралин НС1 (mg/mL)
Лекарство 5 3
Лекарство 5 в наситен разтвор на лимонена киселина 28
За Пример 17 се приготвя разтвор, който съдържа 1,000 pg/mL Лекарство 5, 500 pg/mL лимонена киселина и 1,000 pg/mL HPMCAS-MF във фосфатен буфер (pH 7.9). За Контрола 7, се приготвя разтвор, който не съдържа повишаващия концентрацията полимер.
Определяне на разтворимостта се извършва при температура 37 °C, като се използва метода за “микроцентрофугиране”, описан при Пример 1. Пробите се вземат при 15, 30, 60, 120 и 240 минути, като се използва същата процедура, описана при Пример 1 се анализират за Лекарство 5 с помощта на същата процедура, описана при Пример 10. Резултатите от тези тестове са показани в Таблица 7.2, като различните изчислени стойности се докладват в Таблица 7.3.
• · · · • · · • · · · · · • · ·· · · · ····
Таблица 7.2
Пример Време (мин) Лекарство 5 (pg/mL)
17 15 106
30 94
60 55
120 59
240 58
Контрола 7 5 -
15 64
30 52
60 55
120 52
240 39
Таблица 7.3
Пример с ^шах (pg/mL) AUCj20 (min*pg/ mL) Теоретична c '-'max (pg/mL)
Пример 17 106 8700 1000
Контрола 7 64 6500 1000
Тези данни показват, че прибавянето на повишаващия концентрацията полимер HPMCAS се отразява върху Стах при Пример 17, която е 1.7-кратна на концентрацията на Контролата 7. Освен това, AUC12o е 1.3 кратна на площта за Контролата 7.
ft···
Пример 18
Този пример демонстрира използването на настоящото изобретение in vivo. Водни разтвори на разтворимата форма на лекарството и на повишаващия концентрацията полимер се приемат от кучета. Формата с подобрената разтворимост на лекарството е мезилатната сол на лекарството 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)фенилтио]-фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4карбоксамид хемифумарат (Лекарство 6). За това лекарство разтворимостта на хидрохлоридната сол е 0.37 mgA/mL при pH 4, докато разтворимостта на мезилатната сол (формата с подобрената разтворимост на лекарството) е 3.7 mgA/mL при pH 4. С нарастване на стойността на pH разтворимостта и на двете форми на лекарството (двата вида соли) намалява. При pH 7, разтворимостта на хидрохлоридната сол е 0.0009 mgA/mL, а разтворимостта на мезилатната сол е 0.0042 mgA/mL. Съвършено ще е полезно да се поддържа по-висока разтворимост на формата с подобрената разтворимост на лекарството в стомашната течност и също така да се поддържа концентрацията на лекарството при нарастване на стойността на pH в интестиналния разтвор.
Пример 18 се приготвя като суспензия, която съдържа 15 mgA от Лекарство 6 във физична смес с тегловно съотношение 1:10 Лекарство 6/HPMCAS-LF. Контролата 8 не съдържа HPM.CAS. Съставите на суспензията за Пример 18 и Контролата 8 са представени в Таблица 8.1.
···· • · · • · · ·· 9 9 ·
Таблица 8.1
Компонент Пример 18 (g) Контрола 8 (g)
Лекарство 6 (0.814 ефикасност) 0.246 0.246
HPMCAS 2.000 -
Стерилна вода 40 40
pH 2.9 4.1
След гладуване в продължение на цяла нощ, кучета приемат доза от 20 mL от суспензията, което се последва веднага от промиване директно на дебелото черво с 10 сс поток от въздух през хирургично поставено отверстие за достъп. Кръвта (5mL) се събира от югуларната (вратната) вена преди дозирането и след 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа след дозирането.
Плазмената концентрация на Лекарството 6 при стандартните, контролните и за изследване (количествено определяне) проби се определят с помощта на LC/MS (течна хроматография/мас спектрален анализ) анализ. Аликвоти от 100 pL плазма от пробите за определяне, стандартите и контролите се прибавят в подходящи стъклени петрита от вида 96, след което се прибавят 5 pL от вътрешен стандард (IS), 4-[5-флуоро-3[4-(2-метилимидазол-1 -ил )бензилокси]фенил ]-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксамид (10 pg/mL в 50/50 ацетонитрил/вода) във всяко едно петри; след това се прибавят 100 pL ацетонитрил във всяко едно петри. След
···· • · ··
хомогенозиране чрез вихрово разбъркване (вортекс) и центрофугиране (5 минути при скорост 1730 G), течността над твърдата фаза, получена след центрофугиране, от всяко петри се прехвърля в ново 96-well plate и 20 pL се впръскват в системата, състояща се от течен хроматограф и мас спектрален детектор, LC/M.S. Високо ефективната течно хроматографска система с обърната фаза, HPLC се състои от аналитична колона Waters С18 Symmetry® (2.1 mm х 150 mm). Разтворителите за подвижната фаза са: разтворител А = 5 тМ амониев ацетат с 1% изопропилов алкохол за 1 литър подвижна фаза и разтворител В = ацетонитрил с 1% изопропилов алкохол за 1 литър подвижна фаза. Градиентното елуиране се извършва по следния начин; 0-0.3 минути-100% А до 0 %А; при 3.1 минута се включва отново разтворител А при скорост на потока 0.5 mL/min. Времената на задържане и за Лекарството 6 и за IS са приблизително 2.6 минути. Детекцията се осъществява с помощта на SCIEX РЕ API150 мас спектрометър, оборудван с Turbo IonSpray интерфейс. Положително заредените йони се наблюдават за количественото определяне на Лекарството 6 (m/z
394.1) и IS (m/z 410.3), респективно. Отношението между площите на пиковете за Лекарството 6 и вътрешния стандарт се използва за построяване на стандартна крива, като се използва метода на линейна регресия на наймалките квадрати с утежняване 1/х2. Най-ниската граница на определяне (най-малката концентрация, измерена прецизно, LLOQ) и най-високата граница на определяне (ULOQ) при количествения анализ на плазмата са 0.01 и 5 pg/mL, респективно. Провеждането thiWm
на количествения анализ се следи посредством включването на проби за качествен контрол, приготвени в плазмата на кучетата.
Фармакокинетичните данни са представени в Таблица 8.2, където Стах е наблюдаваната максимална плазмена концентрация на Лекарството 6, усреднена за определен брой кучета, които са приели доза от всяка една форма. AUC12oo е усреднената площ, получена при графичното представяне на зависимостта между концентрацията на Лекарството 6 и времето от 0 до 24 часа (1200 минути).
Таблица 8.2
Пример Доза 1 (mg) η2 с ^max (pg/mL) AUC1200 (pg-hr/mL)
Пример 18 50 1 1.41 9.63
Контрола 8 50 2 0.28 3.12
- усредненото тегло на използваните в това изследване кучета е приблизително 9 kg 2- брой на изследваните кучета
Тези данни показват, че физичната смес от HPMCAS и Лекарството 6, когато се дозира ректално при кучета от порода beagle, води до по-високо систематично излагане на Лекарството 6, отколкото получаващо се от дозирането само на Лекарството 6. Стах и AUC1200 за HPMCAS формата е 5.0-кратна и 3.1-кратна от тези на контролата, респективно. Тези данни показват ··· приложимостта на изобретението при доставяне на съединения до правото черво.
Пример 19
Пример 19 показва състав, който е подобен на използвания при Пример 18 и който също така се тества in vitro както следва. Пример 19 се приготвя първоначално като се прибавят 20 mL дейонизирана вода в малка стъклена чаша и стойността на pH се регулира до между pH 1 и 2 с 10 М НС1. След това, 100 mg от Лекарство 6 се разтварят в този разтвор чрез разбъркване в продължение на 5 минути. По време на разбъркването стойността на pH на разтвора се запазва в областта 1-2, което води до получаването на крайна концентрация от 5 mg/mL на Лекарство 6 .
След това тази смес на Лекарство 6 се разделя по равно в две малки стъклени чаши, като всяка една от тях е с магнитна бъркалка. Проба от 10 mg на HPMCASLF се прибавя в едната чаша (Пример 19), а във втората чаша не се прибавя повишаващ концентрацията полимер (Контрола 9). По този начин съотношението лекарство/полимер при този тест е 1:4 (тегловно). След това стойността на pH и на двете проби се регулира до 6.8 като се използва 0.1 М и 0.01 М NaOH. Чашите се покриват и смесите се разбъркват.
Пробите (1 mL) се вземат при 60, 120, 180, 240 и 1440 минути, като се използва стъклена Pasteur пипета. Всяка една проба се прехвърля в 1.0 mL пластмасова спринцовка с Gelman Acrodisc 1.2 pm филтър,
прикрепен към нея. След това пробата се прехвърля посредством филтъра в стъклено шишенце за HPLC инжектиране, запушва се и веднага се анализира с помощта на HPLC и концентрацията на съединението се изчислява. Пробите се анализират посредством използване на колона Zorbax С8 Reverse Phase, с размери на частиците на стационарната фаза 5 pm, 4.6 х 150 mm при аналитична дължина на вълната на детекция 264 nm.
Резултатите от тези тестове са дадени в Таблици 9.1 и 9.2. Те показват, че Стах на Пример 19 е
2.5 кратна на концентрацията на Контролата 9. В допълнение, AUC12oO за Пример 19 е 3.7 кратна на площта за Контролата 9. Тези данни се съгласуват добре с in vivo тестовете, които са описани при Пример 18.
Таблица 9.1
[Лекарство 6] (pg/mL)
Време (мин) Пример 19 (1:4 Лекарство 6: HPMCAS-LF) Контрола 9 (само Лекарство 6)
60 46 21
120 52 7
180 47 9
240 51 6
1440 36 4
Таблица 9.2
Проба с ^тах (gg/mL) AUC180 (min*gg/mL) Теоретична г '-'max (gg/mL)
Пример 19 (1:4 Лекарство 6: HPMCAS-LF) 52 7290 250
Контрола 9 (само Лекарство 6) 21 1950 250
Пример 20
Образуването на агрегатите полимер/лекарствено средство в разтвор се демонстрира посредством използването на динамичен анализ на разсейване на светлината. Различни количества от аморфното Лекарство 1 и HPMCAS-MF се прибавят към PBS разтвор и се измерва разсейването на светлината чрез използване на PSS-NICOMP 380 Submicron Particle Sizer. При тези експерименти 0.1, 1.0, 10.0, 25.0 или 50.0 mg от твърдото аморфно Лекарство 1 се прибавят в хаван с 200 mg от HPMCAS-MF и се смесват с помощта на шпатула. След това всяка една лекарство/полимер смес се прибавя към 50 mL PBS разтвор и се оставя, за да се достигне равновесно състояние при 37 °C в продължение на два часа. Таблица 10 показва крайните концентрации на полимера и лекарството, присъстващи в разтвора. След 2 часа 1 mL от разтвора се отделя и се центрофугира при скорост 13 000 грт в продължение на пет минути.
• ·
Динамичното разсейване на светлината (въз основа на дифузията на частиците) от течността над твърдата фаза, получена след центрофугиране на всеки един разтвор, се измерва и го^мината на частиците на полимера и лекарството, присъстващи в разтвора се, изчислява. Концентрациите на лекарството и полимера в разтвора и съответната усреднена големина на частиците за обема частици в разтвора са представени в Таблица 10. Трябва да се отбележи, че при разтвори No. 5 и No. 6, съобщената стойност е усреднена при приблизително 85% от обема на частиците в рамките на около 30% от тази усреднена големина.
Таблица 10
Разтвор No. Лекарство 1 Концентрация (mg/mL) HPMCAS-MF Концентрация (mg/mL) Големина на частици (nm)
1 0 2.0 12
2 0.002 2.0 18
3 0.02 2.0 16
4 0.2 2.0 14
5 0.5 2.0 84
6 1.0 2.0 83
Когато не присъства лекарство в разтвора (разтвор No.l), малки частици с размери около 10 до 20 шп присъстват вследствие на агрегацията на полимера (HPMCAS-MF), вероятно като резултат от неговата амфотерност. При ниски концентрации на аморфното
Лекарство 1 (от 0.002 до 0.2 mg/mL), разсейването на светлината показва само присъствието на малки частици в разтвора (около 0.2 до 0.4 mg/mL), тъй като те представят само полимера. При по-високи концентрации на аморфното Лекарство 1 (> 0.5 mg/mL), които са над разтворимостта на аморфното Лекарство 1 (приблизително 0.2 до 0.4 mg/mL),присъстват частици с усреднена големина от около 80 до 85 nm. Това е указание за образуването на агрегатите полимер/лекарствено средство • в разтвор и показва, че количеството на необходимото лекарство за образуване на агрегат е приблизително равно или по-голямо от разтворимостта на аморфното лекарство.
Повишаващият концентрацията полимер, осигурен от тези полимер/лекарствено средство агрегати, показва за Лекарство 1 концентрации по-високи от тези, които са представени в Таблица 10 (много по-високи от разтворимостта на аморфното лекарство). При теста за разтворимост, описан при Пример 9, 10.0 mg/mL от аморфното Лекарство 1 се прибавят към PBS разтвор при © 37 °C с 20.0 mg/mL от HPMCAS-MF. Контролата при
Пример 9 съдържа само аморфното лекарство. Концентрациите на аморфното Лекарство 1 се измерват при 1.5 часа и показват 224 pg/mL за пробата, съдържаща само аморфното лекарство и 8.099 pg/mL за Пример 9. Съотношението между лекарство и полимер при Пример 9 съответства на съотношението, използвано при разтвор No.6 (Таблица 10). Образуването на агрегатите полимер/лекарствено средство в разтвор дава възможност на Лекарството 1 да остане в разтвор при концентрация доста по-висока от неговата аморфна разтворимост.
« ·
За да се определят съставите на агрегата лекарство/полимер, се приготвят отново разтворите No.4 , No. 5 и No. 6 и те се анализират с помощта на HPLC и NMR. Лекарството и полимерът се прибавят към PBS при 37 °C . Два часа след прибавянето на лекарството и полимера, пробите се центрофугират (13 000 грт за 5 минути). Концентрациите на свободното лекарство и свободния полимер в течността над твърдата фаза се определят посредством NMR. С помощта на HPLC се определя общото количество на разтвореното лекарство в течността над твърдата фаза, образувана на след центрофугирането, която се състои от “свободно” (солватирано) лекарство и от агрегатите полимер/лекарство. Получената утайка при центрофугирането се разтваря в DMSO и се анализира посредством NMR, за да се определят концентрациите на лекарството и на полимера. Количеството от лекарството в агрегатите полимер/лекарство се намира посредством изваждане на концентрацията на свободното лекарство в течността над твърдата фаза след центрофугирането от общото количество разтворено лекарство. Количеството от полимера, съдържащ се в агрегатите полимер/лекарство се намира посредством изваждане на концентрацията на свободния полимер и полимера в утайката, получена след центрофугирането от общото количество дозиран полимер. Резултатите са показани по-долу в Таблица 11.
• ·
Таблица 11
Разт- Обща HPMCAS- Конц. на Конц. Общо Лекар- Поли-мер Лекар- Полимер
вор конц. MF свобод- на разтворе ство 1 в в утайка ство 1 в в
(No.) на (pg/mL) НО свободен -но утайка (pg/mL) агрегати агрегати
Лекар- Лекар- полимер Лекар- (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL)
ство1 ство 1 в в ство 1
(Mg/mL) разтвор разтвор (pg/mL)
(pg/mL) (pg/mL)
4 200 2000 166 1770 198 0 0 32 230
5 500 2000 265 1367 462 47 88 197 545
6 1000 2000 301 1004 542 377 535 241 461
Данните в Таблица 11 показват, че при концентрациите на лекарството превишаващи границата на разтворимост (разтвори No. 5 и No. 6) голям процент от общото разтворимо лекарство се съдържа в агрегатите лекарство-полимер. Освен това, концентрацията на свободното лекарство при разтвор No. 6 е около 3.8 кратна на разтворимостта на кристалното Лекарство 1 (80 Mg/mL) и около 1.5 кратна на разтворимостта на аморфното Лекарство 1 (200 pg/mL).
Термините и изразите, които са използвани в гореспоменатото подробно разглеждане на изобретението, са използвани тук в качеството на термини, целящи да дадат обяснение , но не и да ограничат, като при това не се има пред вид при използването им да се изключат еквивалентните термини за показаните и описаните свойства или на техните качества и се приема, че областта на изобретението се дефинира и ограничава единствено от претенциите, които следват.

Claims (33)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Състав, който се характеризира с това,че включва:
    (a) лекарство във фармацевтично приемлива форма с подобрена разтворимост; и (b) повишаващ концентрацията полимер, комбиниран със споменатата форма с подобрена разтворимост в достатъчно количество, така щото споменатият състав след въвеждане в биологичната среда за използване да осигури максимална концентрация на споменатото лекарство в биологичната среда за използване, която е поне 1.25кратна на равновесната концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване и да осигури концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, която превишава споменатата равновесна концентрация за по-дълъг период от време от концентрацията на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, осигурена от контролен състав, като превишава споменатата равновесна концентрация, при което споменатият контролен състав • 44 4
    4« · 4 • 4 · ·
    4 · · • 44
    4 4 4
    44 4444 се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
  2. 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е под формата на кристална много разтворима сол на споменатото лекарство.
  3. 3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е кристална високо енергетична форма на споменатото лекарство.
  4. 4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е аморфно.
  5. 5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е състав, който се характеризира с това, че включва смес от споменатото лекарство и солубилизиращо помощно вещество.
    • · · • · · • · * е · · · · ·
  6. 6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е разтвор на лекарство, което е съществено разтворено в течност до концентрация, която е поне 10-кратна на споменатата равновесна концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване.
  7. 7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият повишаващ концентрацията полимер притежава хидрофобна част и хидрофилна част.
  8. 8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият повишаващ концентрацията полимер е целулозен йонизиращ се полимер, който е разтворим в споменатата биологична среда за използване, когато се йонизира.
  9. 9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатият полимер се избира от групата, която се състои от целулоза ацетат фталат, метил целулоза ацетат фталат, етил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил метил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат сукцинат, целулоза пропионат фталат, хидроксипропил целулоза бутират фталат, целулоза ацетат тримелитат, метил целулоза ацетат тримелитат, етил целулоза ацетат тримелитат, хидроксипропил целулоза ацетат тримелитат, • ••ft • · · ·· ··· хидроксипропил метил целулоза ацетат тримелитат, хидроксипропил целулоза ацетат тримелитат сукцинат, целулоза пропионат тримелитат, целулоза бутират тримелитат, целулоза ацетат терефталат, целулоза ацетат изофталат, целулоза ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилова киселина целулоза ацетат, хидроксипропил салицилова киселина целулоза ацетат, етилбензоена киселина целулоза ацетат, хидроксипропил етилбензоена киселина целулоза ацетат, етил фталова киселина целулоза ацетат, етил никотинова киселина целулоза ацетат и етил пиколинова киселина целулоза ацетат.
  10. 10. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатият полимер се избира от групата, която се състои от хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулоза фталат, целулоза ацетат фталат и целулоза ацетат тримелитат.
  11. 11. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият полимер е нейонизиращ се целулозен полимер.
  12. 12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият полимер се избира от групата, която се състои от хидроксипропил метил целулоза ацетат, хидроксипропил метил целулоза, хидроксипропил целулоза, метил целулоза, хидроксиетил метил целулоза, хидроксиетил целулоза ацетат и хидроксиетил етил целулоза.
    ··· ·· ··· *« »···
  13. 13. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият полимер е йонизиращ се, нецелулозен полимер.
  14. 14. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият полимер е нейонизиращ се, нецелулозен полимер.
  15. 15. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият състав осигурява площ на разтворимост от кривата, получена при графичното представяне на зависимостта между концентрацията на лекарственото средство в биологична среда за използване и времето в продължение на един период от време поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането в споменатата биологична среда за използване, която е поне 1.25-кратна на съответната площ на разтворимост от кривата, която се осигурява от споменатия контролен състав.
  16. 16. Състав, който се характеризира с това,че включва:
    (a) лекарство във фармацевтично приемлива форма с подобрена разтворимост; и (b) повишаващ концентрацията полимер, комбиниран със споменатото лекарство в достатъчно количество, така щото споменатият състав след въвеждане в биологичната среда за използване ♦ · осигурява площ на разтворимост от кривата, получена при графичното представяне на зависимостта между концентрацията на лекарственото средство и времето в споменатата биологична среда за използване за един период от време поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането в споменатата биологична среда за използване, която е поне 1.25-кратна на съответната площ на разтворимост от кривата, която се осигурява от споменатия контролен състав, при което споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
  17. 17. Състав, който се характеризира с това,че включва:
    (a) лекарство във фармацевтично приемлива форма с подобрена разтворимост; и (b) повишаващ концентрацията полимер, комбиниран със споменатото лекарство в достатъчно количество, така щото споменатият състав след въвеждане в биологичната среда за използване ймйаййншкм ··♦· • Ф ·· ·999 :tl5 ·* Φ· • φ φ · • · φ φ φ a φφ φφφφ • · · ·· Ф Ф Ф осигурява относителна бионаличност поне 1.25.
  18. 18. Метод за прием на лекарство, който включва съвместен прием на споменатото лекарство от нуждаещ се пациент, съдържащо:
    (a) лекарство във формата с подобрена разтворимост; и (b) повишаващ концентрацията полимер;
    при който споменатият повишаващ концентрацията полимер се приема съвместно със споменатата форма с подобрена разтворимост в достатъчно количество, така щото след въвеждане в биологичната среда за използване се осигурява максимална концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, която е поне 1.25-кратна на равновесната концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, осигурена от контролния състав:
    и при който се осигурява концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, която превишава споменатата равновесна концентрация за по-дълъг период от време от концентрацията на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, осигурена от контролен състав, като превишава споменатата равновесна концентрация;
    и при който споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от • · еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
  19. 19. Метод, съгласно претенция 18, при който споменатото лекарство се приема отделно от споменатия повишаващ концентрацията полимер.
  20. 20. Метод, съгласно претенция 19, при който споменатото лекарство и споменатият повишаващ концентрацията полимер се приемат по същество по едно и също време.
  21. 21. Метод, съгласно претенция 18, при който споменатото лекарство се приема като състав, който също включва споменатия повишаващ концентрацията полимер.
  22. 22. Метод за прием на лекарство, който включва съвместен прием на споменатото лекарство от нуждаещ се пациент, съдържащо:
    лекарство във формата с подобрена разтворимост; и повишаващ концентрацията полимер;
    при който споменатият повишаващ концентрацията полимер се приема съвместно със споменатата форма с подобрена разтворимост в достатъчно количество, така щото след въвеждане в биологичната среда за използване се осигурява осигурява площ на разтворимост от кривата, получена при графичното представяне на зависимостта между концентрацията на лекарственото средство и (Ь) ···· • ·· •· •· • · · ····· ·· ···♦ : :tl7 • · · · · · ·· ··· ·· ···· времето в споменатата биологична среда за използване за един период от време поне 90 минути в продължение на 1200 минути веднага след въвеждането в споменатата биологична среда за използване, която е поне 1.25-кратна на съответната площ на разтворимост от кривата, която се осигурява от споменатия контролен състав:
    и при който споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
  23. 23. Метод за прием на лекарство, който включва съвместен прием на споменатото лекарство от нуждаещ се пациент, съдържащо:
    (a) лекарство във формата с подобрена разтворимост; и (b) повишаващ концентрацията полимер;
    при който споменатият повишаващ концентрацията полимер се приема съвместно със споменатата форма с подобрена разтворимост в достатъчно количество, така щото след въвеждане в биологичната среда за използване се осигурява относителна бионаличност поне 1.25 от осигурената от контролния състав, при който споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
    ···· :118
  24. 24. Воден разтвор, приготвен от твърдо лекарство във формата с подобрена разтворимост и повишаващ концентрацията полимер, приеман в биологичната среда за използване, който се характеризира с това, че включва:
    (a) споменатото лекарство и споменатия повишаващ концентрацията полимер, които са поне частично разтворени в споменатия разтвор;
    (b) поне част от споменатото разтворено лекарство, което е свързано с поне част от споменатия повишаващ концентрацията полимер в множество от ансамбли на лекарството и полимера, като споменатите ансамбли имат големина от около 10 до 1000 нанометри;
    и (c) споменатия разтвор, имащ максимална концентрация на споменатото лекарство, която е поне 1.25-кратна на равновесната концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване и концентрация на споменатото лекарство, която превишава споменатата равновесна концентрация за по-дълъг период от време в сравнение с концентрацията на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, осигурена от контролен състав, която превишава споменатата равновесна концентрация, при което споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
  25. 25. Разтвор съгласно претенция 24, който се характеризира с това, че включва споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост под формата на кристална много разтворима сол на споменатото лекарство.
  26. 26. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е кристална високо енергетична форма на споменатото лекарство.
  27. 27. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е аморфно.
  28. 28. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост е състав, който се характеризира с това, че включва смес от споменатото лекарство и солубилизиращо помощно вещество.
  29. 29. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатата биологична среда за използване е in vivo.
  30. 30. Разтвор съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че споменатата биологична среда за използване се избира от групата, състояща се от GI тракт, подкожно пространство, вагинален тракт, белодробен тракт, артериални и венозни кръвоносни съдове и интрамускулна тъкан на животно.
  31. 31. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатата биологична среда за използване е in vitro.
  32. 32. Разтвор съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че споменатият повишаващ концентрацията полимер има хидрофобна част и хидрофилна част.
  33. 33. Воден разтвор, приготвен от лекарство във формата с подобрена разтворимост и повишаващ концентрацията полимер, приеман в биологичната среда за използване, който се характеризира с това, че включва:
    (а) всеки един от споменатото лекарство и споменатия повишаващ концентрацията полимер, които са поне частично разтворени в споменатия разтвор;
    ···· (b) поне част от споменатото разтворено лекарство, което е свързано с поне част от споменатия полимер в множество от ансамбли на лекарството и полимера, като споменатите ансамбли имат големина от около 10 до 1000 нанометри;
    (c) като споменатият полимер се избира от групата, която се състои от хидроксипропил метил целулоза ацетат сукцинат, целулоза ацетат фталат, хидроксипропил метил целулоза фталат, метил целулоза ацетат фталат, хидроксипропил целулоза ацетат фталат, целулоза ацетат тримелитат, целулоза ацетат терефталат и целулоза ацетат изофталат; и (d) споменатият разтвор, имащ максимална концентрация на споменатото лекарство, която е поне 1.25-кратна на равновесната концентрация на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване и концентрация на споменатото лекарство, която превишава споменатата равновесна концентрация за по-дълъг период от време в сравнение с концентрацията на споменатото лекарство в споменатата биологична среда за използване, осигурена от контролен състав, която превишава споменатата равновесна концентрация, ···· ♦
    « · ·· ·· ···· : w • · · · • · 9 »· ·· · • ' ·· • · 99
    9 99
    9 99
    9 99
    999999 при което споменатият контролен състав се характеризира с това, че не съдържа споменатия повишаващ концентрацията полимер и се състои от еквивалентно количество от споменатото лекарство в спомената форма с подобрена разтворимост.
BG106764A 1999-12-23 2002-05-31 Фармацевтични състави, осигуряващи повишени концентрации на лекарственото средство BG106764A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17184199P 1999-12-23 1999-12-23
PCT/IB2000/001787 WO2001047495A1 (en) 1999-12-23 2000-12-01 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106764A true BG106764A (bg) 2003-03-31

Family

ID=22625351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106764A BG106764A (bg) 1999-12-23 2002-05-31 Фармацевтични състави, осигуряващи повишени концентрации на лекарственото средство

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8026286B2 (bg)
EP (3) EP1712222A3 (bg)
JP (2) JP2003518485A (bg)
KR (1) KR100558239B1 (bg)
CN (1) CN1402629A (bg)
AP (1) AP2002002552A0 (bg)
AR (1) AR027065A1 (bg)
AU (1) AU784340B2 (bg)
BG (1) BG106764A (bg)
BR (1) BR0016555A (bg)
CA (1) CA2395331C (bg)
CO (1) CO5261563A1 (bg)
CR (1) CR6654A (bg)
CZ (1) CZ20022047A3 (bg)
DZ (1) DZ3227A1 (bg)
EA (1) EA006402B1 (bg)
EC (1) ECSP003847A (bg)
EE (1) EE200200357A (bg)
GE (1) GEP20053427B (bg)
GT (1) GT200000219A (bg)
HR (1) HRP20020531A2 (bg)
HU (1) HUP0204372A3 (bg)
IL (1) IL149186A0 (bg)
IS (1) IS6344A (bg)
MA (1) MA26853A1 (bg)
MX (1) MXPA02006324A (bg)
NO (1) NO20022998L (bg)
OA (1) OA12124A (bg)
PA (1) PA8508701A1 (bg)
PE (1) PE20010977A1 (bg)
PL (1) PL357470A1 (bg)
SK (1) SK8562002A3 (bg)
SV (1) SV2002000248A (bg)
TN (1) TNSN00252A1 (bg)
TR (1) TR200201617T2 (bg)
UY (1) UY26496A1 (bg)
WO (1) WO2001047495A1 (bg)
YU (1) YU43702A (bg)
ZA (1) ZA200204962B (bg)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
GEP20053427B (en) * 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
AR028253A1 (es) 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030060422A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US7429238B2 (en) * 2001-10-15 2008-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
HUP0501186A2 (en) * 2001-12-03 2006-05-29 Novacea Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
BR0307344A (pt) * 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
RU2004123621A (ru) * 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
ES2309294T3 (es) 2002-02-01 2008-12-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo.
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US6717015B2 (en) 2002-03-28 2004-04-06 Synthon Bv Venlafaxine besylate
WO2003082262A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Compositions of venlafaxine base
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
RU2005103625A (ru) * 2002-08-12 2005-08-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции полуупорядоченных лекарств и полимеров
ES2428354T3 (es) 2002-09-18 2013-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2007527394A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 拡散層調節固体
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007504266A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドンの持続放出剤形
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
US20050112204A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
CA2552126A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Ziprasidone formulations
WO2005065657A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
WO2005065645A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
WO2005089511A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
EP1742950B1 (en) 2004-04-07 2008-12-17 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines
US8158138B1 (en) 2004-05-20 2012-04-17 Fougera Pharmaceuticals, Inc. Urea compositions and their methods of manufacture
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
AU2005278894A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer
EP2415484B1 (en) * 2004-09-17 2014-06-18 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing SAIB
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
KR20070104931A (ko) 2005-02-09 2007-10-29 마커사이트, 인코포레이티드 안구 치료용 제제
US20070287719A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-13 Pfizer Inc Salts, Prodrugs and Formulations of 1-[5-(4-Amino-7-Isopropyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carbonyl)-2-Methoxy-Phenyl]-3-(2,4-Dichloro-Phenyl)-Urea
JP5243247B2 (ja) * 2005-07-28 2013-07-24 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
DK2001466T3 (en) 2006-03-23 2016-02-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES
US8900619B2 (en) 2006-08-24 2014-12-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for the release of therapeutic agents
US20100029743A1 (en) * 2006-09-27 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
EP2125938A2 (en) * 2007-01-26 2009-12-02 Isp Investments Inc. Formulation process method to produce spray dried products
ATE554751T1 (de) * 2007-07-13 2012-05-15 Bend Res Inc Nanopartikel mit einem nicht ionisierbaren polymer und einem anionischen zellulosepolymer
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP2012516900A (ja) 2009-02-05 2012-07-26 トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ
WO2010147978A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Pfizer Inc. Dosage forms of apixaban
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
WO2011068872A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspension
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2012094381A2 (en) 2011-01-05 2012-07-12 Hospira, Inc. Spray drying vancomycin
WO2012122279A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
JP5879803B2 (ja) * 2011-08-08 2016-03-08 ライオン株式会社 固形医薬組成物、その製造方法及び医薬製剤
RU2699358C2 (ru) * 2012-05-31 2019-09-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора
NZ630763A (en) 2012-09-26 2017-01-27 Pfizer Apixaban liquid formulations
EP2908808A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Abbvie Inc. Formulations of pyrimidinedione derivative compounds
EP2961775B1 (en) 2013-03-01 2020-04-08 Hercules LLC Pharmaceutical compositions with enhanced performance and improved processability
BR112015023098A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Univ Jefferson agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
EA201690127A1 (ru) * 2013-07-30 2016-07-29 Джилид Коннектикут, Инк. Состав на основе ингибиторов syk
JP2016528252A (ja) 2013-08-12 2016-09-15 トーカイ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
TW201613579A (en) 2014-06-24 2016-04-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
RU2018145364A (ru) 2016-06-27 2020-07-28 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Хиназолиновые и индольные соединения для лечения медицинских нарушений
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
KR102117677B1 (ko) * 2018-03-08 2020-06-01 (주)이엘티사이언스 용해도가 개선된 축산용 삼종염 소독제 복합조성물
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
WO2019193488A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
EP3793527A1 (en) * 2018-05-14 2021-03-24 Capsugel Belgium NV Solid dosage forms with high active agent loading
KR20210034047A (ko) * 2018-07-19 2021-03-29 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
EP3866773A4 (en) 2018-10-16 2022-10-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
US11339168B2 (en) 2019-02-22 2022-05-24 Kronos Bio, Inc. Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP7188364B2 (ja) * 2019-11-25 2022-12-13 トヨタ自動車株式会社 車椅子乗客拘束構造
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
WO2024012361A1 (zh) * 2022-07-11 2024-01-18 江苏恩华药业股份有限公司 阿法沙龙脂肪乳注射液及其制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4321253A (en) 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
DE3224619A1 (de) 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
US4933360A (en) 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
IT1187751B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPS6314724A (ja) 1986-07-08 1988-01-21 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤
EP0315964B1 (en) 1987-11-11 1993-01-07 Laboratoires Pharmascience A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
IE60383B1 (en) 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
JPH02149518A (ja) 1988-11-30 1990-06-08 Nikken Chem Co Ltd 経口投与用薬剤
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
CA2020654A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5035897A (en) 1989-09-05 1991-07-30 Alza Corporation Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs
JP2939491B2 (ja) * 1989-12-11 1999-08-25 株式会社アドバンス 機能性食品
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
ES2093106T3 (es) 1990-07-19 1996-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida.
US5292520A (en) 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
EP0482948A1 (en) 1990-10-26 1992-04-29 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha A medicament composition containing 6-substituted alkoxy quinoxaline derivative and its production
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
ATE159426T1 (de) 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
JP2881519B2 (ja) 1991-07-09 1999-04-12 中塚工業 株式会社 艶消し立体模様箔糸原反の製造法
US5225204A (en) 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
DK89592D0 (da) 1992-07-07 1992-07-07 Helle Broendsted Laegemiddelafgivelsesindretning samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5811547A (en) 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
JPH06128147A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Masayasu Sugihara 水難溶性薬品の溶解性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物
JPH06314724A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hitachi Cable Ltd 半導体素子搭載用両面配線基板，及びそれを用いた半導 体装置
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3145409B2 (ja) * 1995-03-24 2001-03-12 フォーカル， インコーポレイテッド 活性酸素阻害剤の制御送達を用いる癒着の低減
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
EP0784974B1 (en) 1995-07-26 2003-05-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. preparation of xanthine derivatives in a solid dispersion
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
DE19531684A1 (de) 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH09309828A (ja) 1996-03-18 1997-12-02 Eisai Co Ltd 溶解を改善した薬剤組成物
PL188164B1 (pl) * 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny
JPH107558A (ja) 1996-06-19 1998-01-13 Eisai Co Ltd 溶解性改善製剤
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US5977158A (en) 1996-11-28 1999-11-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds
EA002481B1 (ru) 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Композиция на основе солюбилизированного сертралина
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
HN1998000115A (es) 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
WO1999017744A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release drug delivery forms
US6110502A (en) 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
BR9910481A (pt) 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
WO2000018374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
ATE404178T1 (de) * 1999-02-10 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
EP1027888B1 (en) 1999-02-10 2009-06-10 Pfizer Products Inc. Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
BR0008059A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
BR0008058A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Forma de estado sólido de celecoxib tendo biodisposnibilidade melhorada
GEP20053427B (en) * 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002552A0 (en) 2002-06-30
SV2002000248A (es) 2002-07-03
DZ3227A1 (fr) 2001-07-05
ZA200204962B (en) 2003-09-29
MXPA02006324A (es) 2002-12-13
HRP20020531A2 (en) 2004-02-29
IL149186A0 (en) 2002-11-10
US20110294902A1 (en) 2011-12-01
GT200000219A (es) 2002-06-14
PE20010977A1 (es) 2001-09-28
OA12124A (en) 2006-05-05
US9457095B2 (en) 2016-10-04
MA26853A1 (fr) 2004-12-20
EP1239835A1 (en) 2002-09-18
WO2001047495A1 (en) 2001-07-05
GEP20053427B (en) 2005-01-25
KR20020068061A (ko) 2002-08-24
CA2395331A1 (en) 2001-07-05
TR200201617T2 (tr) 2002-10-21
EP1712222A2 (en) 2006-10-18
HUP0204372A2 (en) 2003-05-28
KR100558239B1 (ko) 2006-03-10
US20150190518A1 (en) 2015-07-09
AU1409101A (en) 2001-07-09
YU43702A (sh) 2004-11-25
CN1402629A (zh) 2003-03-12
SK8562002A3 (en) 2003-10-07
NO20022998L (no) 2002-08-15
US20120259022A1 (en) 2012-10-11
EP1712222A3 (en) 2012-06-20
TNSN00252A1 (fr) 2002-05-30
US8501231B2 (en) 2013-08-06
PA8508701A1 (es) 2002-12-11
US20020006443A1 (en) 2002-01-17
BR0016555A (pt) 2002-09-17
EA006402B1 (ru) 2005-12-29
CA2395331C (en) 2009-01-06
NO20022998D0 (no) 2002-06-21
CZ20022047A3 (cs) 2003-09-17
JP2008101004A (ja) 2008-05-01
US8796341B2 (en) 2014-08-05
EE200200357A (et) 2003-10-15
CO5261563A1 (es) 2003-03-31
EP1239835B1 (en) 2013-03-20
US8980321B2 (en) 2015-03-17
EA200200431A1 (ru) 2002-10-31
US20140322325A1 (en) 2014-10-30
US8202912B2 (en) 2012-06-19
JP2003518485A (ja) 2003-06-10
IS6344A (is) 2002-04-16
HUP0204372A3 (en) 2004-06-28
UY26496A1 (es) 2001-07-31
AU784340B2 (en) 2006-03-16
US8026286B2 (en) 2011-09-27
US20130345236A1 (en) 2013-12-26
PL357470A1 (en) 2004-07-26
CR6654A (es) 2004-01-14
EP1738749A1 (en) 2007-01-03
AR027065A1 (es) 2003-03-12
ECSP003847A (es) 2001-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106764A (bg) Фармацевтични състави, осигуряващи повишени концентрации на лекарственото средство
US11839689B2 (en) Formulations of enzalutamide
PL185604B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający bromowodorek darifenacyny