PL188164B1 - Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL188164B1 PL188164B1 PL97329880A PL32988097A PL188164B1 PL 188164 B1 PL188164 B1 PL 188164B1 PL 97329880 A PL97329880 A PL 97329880A PL 32988097 A PL32988097 A PL 32988097A PL 188164 B1 PL188164 B1 PL 188164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ziprasidone
- ethyl
- dihydro
- chloro
- trihydrate
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 8
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title description 7
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 1,2-benzisothiazol-3-yl Chemical group 0.000 description 5
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- LOQSYPGSAZUDJZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 LOQSYPGSAZUDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJDARUWULYPFJW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 JJDARUWULYPFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- YPBPQOBJZVGEGA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(6-chloro-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CCNC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 YPBPQOBJZVGEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-( 1 ,2-benzizotiazol-3-ilo)-1 -piperazynylo]etylo} - 6-chloro-1,3 -dihydro-2H-indol-2-onu. 2. Srodek farmaceutyczny do leczenia zaburzenia psychotycznego zawierajacy sub- stancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substan- cje czynna zawiera trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1- piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu w ilosci skutecznie leczacej takie zaburzenie psychotyczne. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3ilo)-1-piperazynylojetylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny zawierający ten związek, określany poniżej jako „trihydrat mesylanu zyprazydonu”.
Zyprazydon jest silnym środkiem przeciwpsychotycznym, a zatem jest użyteczny w leczeniu różnych zaburzeń, takich jak schizofrenia, ból migrenowy i stan lękowy..
W europejskim opisie patentowym nr 0281309 ujawniono szereg związków piperazynyloheterocyklicznych, w tym zyprazydon. Związek ten wyodrębniono w postaci hydratu chlorowodorku. W europejskim opisie patentowym nr 0584903 opisano sposób wytwarzania soli zyprazydonu, w tym jego chlorowodorku i metanosulfonianu. W publikacji WO 95/00510 opisano sposób wytwarzania zyprazydonu, lecz nie podano sposobu jego przeprowadzania w sól.
Howard i inni w Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(1), 143-148, opisali pewne właściwości hydratu chlorowodorku zyprazydonu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925 ujawniono monohydrat chlorowodorku zyprazydonu. Stwierdzono, że monohydrat chlorowodorku zyprazydonu jest zasadniczo odporny na działanie wilgoci, co eliminuje potencjalne problemy związane ze zmianami masy substancji czynnej podczas wytwarzania kapsułek lub tabletek. Jednakże monohydrat chlorowodorku zyprazydonu wykazuje niską rozpuszczalność w wodzie, a więc jest bardziej odpowiedni do wytwarzania kapsułek lub tabletek niż do wytwarzania postaci dawkowanych do iniekcji.
Obecnie stwierdzono, że trihydrat mesylanu zyprazydonu również jest odporny na działanie wilgoci. Dodatkową zaletą trihydratu mesylanu zyprazydonu jest znacząco większa rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z monohydratem chlorowodorku zyprazydonu, dzięki czemu trihydrat mesylanu zyprazydonu jest bardziej odpowiedni do wytwarzania postaci dawkowanych do iniekcji niż monohydrat chlorowodorku. Ponadto spośród 4 postaci krystalicznych mesylanu zyprazydonu trihydrat mesylanu jest najtrwalszy termodynamicznie w środowisku wodnym w warunkach otoczenia. Zatem trihydrat mesylanu zyprazydonu jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania powtarzalnych i dokładnych postaci dawkowanych, zawierających ośrodek wodny.
Tak więc wynalazek dotyczy trihydratu metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3ilo)-1-piperazynylojetylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Związek ten jest użyteczny w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia, stan lękowy lub ból migrenowy, u ssaka, w tym u człowieka.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia zaburzenia psychotycznego. zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą
188 164 jest to, że jako substancję czynną zawiera trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3ilo)-l-piperazynylo]etyło}-6-chłoro-l,3-dihydro-2H-indoł-2-onu w ilości skutecznie leczącej takie zaburzenie psychotyczne.
Strukturę i właściwości trihydratu mesylanu zyprazydonu dokładniej opisano poniżej w odniesieniu do fig. 1-3 przedstawionych na rysunku.
Figura 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski trihydratu mesylanu zyprazydonu, przedstawiający natężenie (impulsy/s) w funkcji kąta ugięcia (2Θ).
Figura 2 - strukturę trihydratu mesylanu ziprasidonu ustaloną na podstawie krystalograficznej analizy rentgenowskiej pojedynczego kryształu.
Figura 3 - mikrofotografię trihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy słupkowe).
W tabeli 1 zidentyfikowano wybrane piki widma na fig. 1, podając kąt ugięcia (2Θ), odległości międzypłaszczyznowe d, natężenie maksymalne i natężenie względne.
Tabela 1
Piki proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego trihydratu mesylanu zyprazydonu
| 2Θ (stopnie) | Odległość d (x I0'10m) | Natężenie maksymalne (impulsy/s) | Natężenie względne (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 7,680 | 11,5025 | 84,00 | 8,54 |
| 9,657 | 9,1515 | 216,00 | 21,95 |
| 10,827 | 8,1650 | 48,00 | 4,88 |
| 12,205 | 7,2455 | 216,00 | 21,95 |
| 13,203 | 6,7002 | 803,00 | 81,61 |
| 13,564 | 6,5227 | 329,00 | 33,43 |
| 15,240 | 5,8089 | 191,00 | 19,41 |
| 15407 | 5,7095 | 388,00 | 39,43 |
| 15,923 | 5,5612 | 836,00 | 84,96 |
| 16,680 | 5,3106 | 100,00 | 10,16 |
| 17,000 | 5,2112 | 103,00 | 10,47 |
| 17,946 | 4,9386 | 428,00 | 43,50 |
| 18,794 | 4,7178 | 383,00 | 38,92 |
| 19,881 | 4,4622 | 195,00 | 19,82 |
| 20,491 | 4.3306 | 93,00 | 9,45 |
| 21,585 | 4,1136 | 603,00 | 61,28 |
| 22,179 | 4,0047 | 984,00 | 100,00 |
| 23.472 | 3,7870 | 282.00 | 28.66 |
188 164
c.d.tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 24,359 | 3,6511 | 240,00 | 24,39 |
| 24,918 | 3,5705 | 429,00 | 43,60 |
| 25,280 | 3,5201 | 159,00 | 16,16 |
| 26,034 | 3,4198 | 221,00 | 22,46 |
| 26,832 | 3,3199 | 196,00 | 19,92 |
| 27,594 | 3,2300 | 132,00 | 13,41 |
| 28,299 | 3,1511 | 261,00 | 26,52 |
| 29,151 | 3,0608 | 86,00 | 8,74 |
| 29,819 | 2,9938 | 197,00 | 20,02 |
| 30,361 | 2,9415 | 138,00 | 14,02 |
| 30,792 | 2,9014 | 112,00 | 11,38 |
| 32,448 | 2,7570 | 102,00 | 10,37 |
| 33,559 | 2,6682 | 73,00 | 7,42 |
| '34,264 | 2,6149 | 159,00 | 16,16 |
| 35,069 | 2,5567 | 165,00 | 16,77 |
| 35,742 | 2,5100 | 84,00 | 8,54 |
| 38,182 | 2,3551 | 158,00 | 16,06 |
Mesylan zyprazydonu występuje w 4 odrębnych postaciach krystalicznych: bezwodny mesylan zyprazydonu (kryształy listewkowe), dihydrat mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe), dihydrat mesylanu zyprazydonu (kryształy igłowe) i trihydrat mesylanu zyprazydonu (kryształy słupkowe). Każda postać krystaliczna wykazuje odmienną charakterystykę, to znaczy odmienny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, odmienny rentgenogram pojedynczego kryształu oraz odmienny kształt kryształów, który można zaobserwować na mikrofotografiach. Listewkowe i igłowe kryształy dihydratu mesylanu zyprazydonu oraz listewkowe kryształy bezwodnego mesylanu zyprazydonu są stosunkowo długie i cienkie w przeciwieństwie do słupkowych kryształów trihydratu mesylanu zyprazydonu (fig. 3). Kryształy bezwodnego mesylanu zyprazydonu różnią się od listewkowych kryształów dihydratu, choć mają podobny kształt. Mikrofotografię pokazaną na fig. 3 uzyskano z użyciem mikroskopu polaryzacyjnego Olympus (model BH-2) wyposażonego w lampę halogenową, dwuoczny okular, filtr polaryzacyjny i kamerę wideo Sony 3ccd z kolorową drukarką Sony.
Charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski trihydratu mesylanu zyprazydonu pokazano na fig. 1. Strukturę trihydratu mesylanu zyprazydonu ustaloną na podstawie rentgenowskiej analizy krystalograficznej monokryształu pokazano na fig. 2. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski pokazany na fig. 1 i rentgenogram monokryształu pokazany na fig. 2
188 164 wykonano z użyciem dyfraktometru Siemens R3RA/v. Trihydrat mesylanu zyprazydonu charakteryzuje się ponadto zawartością wody, która według analizy metodą Karla Fischera wynosi
9.6 ± 1,0%>, Dihydraty mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe i igłowe) ujawniono w publikacji WO 97/42191.
W środowisku wodnym w temperaturze otoczenia trihydrat mesylanu zyprazydonu stanowi najtrwalszą termodynamicznie postać spośród 4 postaci mesylanu zyprazydonu. Zatem trihydrat mesylanu stanowi korzystną postać mesylanu w przypadku postaci dawkowanych zawierających środowisko wodne. W szczególności trihydrat mesylanu szczególnie nadaje się do postaci dawkowanych zawierających wodę, do podawania pozajelitowego. Stwierdzono, że bezwodny mesylan jest na powietrzu higroskopijny (chłonie wilgoć). Stwarza to trudności przy wytwarzaniu postaci dawkowanych ze względu na zmiany masy substancji czynnej podczas ich preparowania. Względną trwałość termodynamiczną trzech uwodnionych postaci krystalicznych mesylanu zyprazydonu określono w serii połączonych doświadczeń, w których mieszaniny postaci krystalicznych pozostawiono do osiągnięcia stanu równowagi. W połączonych eksperymentach próbki po 200 mg doprowadzano do stanu równowagi w wodzie (4 ml) w temperaturze otoczenia (22-25°C). Oceniano po 2 próbki 90/10 (wagowo) i 10/90 (wagowo) mieszanin dwóch różnych zidentyfikowanych odmian polimorficznych mesylanu zyprazydonu [słupki i dihydrat (listewki), słupki i dihydrat (igły) oraz dihydrat (igły) i dihydrat (listewki)]. Po ustaleniu się równowagi (12-13 dni) oceniano substancje stałe w celu ustalenia zmian polimorficznych, a supernatanty analizowano metodą HPLC w celu określenia rozpuszczalności. Stwierdzono, że odporność postaci krystalicznych na wzajemne przemiany odpowiada tendencji zaobserwowanej w przypadku rozpuszczalności postaci krystalicznych, podanych poniżej w tabeli 2. Trihydrat mesylanu zyprazydonu jest korzystniejszy termodynamicznie od postaci dihydratu.
Każda z 4 postaci mesylanu zyprazydonu jest znacząco bardziej rozpuszczalna niż monohydrat chlorowodorku zyprazydonu, którego rozpuszczalność w wodzie w temperaturze otoczenia wynosi 0,08 mg/ml. Rozpuszczalność w wodzie 4 postaci mesylanu zyprazydonu podano poniżej w tabeli 2.
Tabela 2
Rozpuszczalność w wodzie odmian polimorficznych mesylanu zyprazydonu
| Odmiana polimorficzna | Rozpuszczalność w wodzie (mg/ml) |
| Trihydrat | 0,73 |
| Dihydrat (listewki) | 1,11 |
| Dihydrat (igły) | 1,10 |
| Bezwodna | 1,27 |
Trihydrat mesylanu zyprazydonu można wytwarzać z wolnej zasady (zyprazydonu), którą wytwarza się w sposób opisany w kolumnie 4, w wierszach 22-43 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925. Wolną zasadę można także wytworzyć w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5338846. Jeśli zasada ma być przeznaczona do stosowania w preparatach do iniekcji, korzystnie wytwarza się ją w warunkach wolnych od pirogenów i od pyłków. Rozpuszczalniki i reagenty wolne od pyłków można uzyskać w wyniku ich przesączenia przez 0,45 jj.m nylonowy filtr Millipore®.
Trihydrat mesylanu zyprazydonu wytwarza się przez zmieszanie wolnej zasady z mieszaniną wody i rozpuszczalnika organicznego, korzystnie tetrahydrofuranu, przy stosunku (objętościowym) rozpuszczalnika organicznego do wody od około 3:27 do około 27:3, w temperaturze 10-30°C, korzystnie w temperaturze otoczenia (około 22-25°C). Korzystnie stosuje się mieszaninę THF/woda w stosunku 4:7,5 (objętościowo, na jednostkę wolnej zasady). Mieszaninę następnie ogrzewa się do temperatury około 50°C w trakcie mieszania. Następnie przygo6
188 164 towuje się rozcieńczony roztwór kwasu metanosulfonowego (o stosunku wagowym kwas/woda 1:4), aby uzyskać 1,2 równoważnika kwasu, po czym roztwór ten dodaje się powoli, korzystnie w ciągu 30-60 minut, do mieszaniny zawierającej wolną zasadę. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 65°C) przez około 30 minut, chroniąc ją przed dostępem światła. Po ogrzewaniu mieszaninę pozostawia się do powolnego ostygnięcia do temperatury otoczenia. Podczas stygnięcia mieszaniny trihydrat mesylanu zyprazydonu zaczyna krystalizować z mieszaniny. Po ostygnięciu do temperatury otoczenia mieszaninę należy mieszać co najmniej przez kolejną godzinę, aby zapewnić całkowite zajście krystalizacji. Kryształy trihydratu pojawią się jako duże „żółtawe” heksagonalne kryształy słupkowe. Kryształy trihydratu można odsączyć z mieszaniny na filtrze z tkaniny syntetycznej, a następnie przemyć je kolejno odpowiednimi objętościami roztworu THF/woda (65/35 objętościowo) i wody. Po wyschnięciu na powietrzu w temperaturze otoczenia zawartość wody w kryształach igłowych oznaczona metodą Karla Fischera wynosi 8,910,1% (teoretyczna zawartość wody w trihydracie oznaczona tą metodą wynosi 9,6%).
Trihydrat mesylanu zyprazydonu można podawać doustnie lub pozaj elitowo, w tym dożylnie lub domięśniowo. W przypadku podawania pozajelitowego gdy stosuje się wodę, to korzystnie jest to sterylna woda do iniekcji (SWI). Trihydrat mesylanu zyprazydonu korzystnie podaje się drogą iniekcji domięśniowej. Korzystny preparat do iniekcji domięśniowej stanowi trihydrat mesylanu zyprazydonu w połączeniu z sulfobutylo-P-cyklodeksryną jako nośnikiem, korzystnie preparat o stosunku wagowym trihydratu do nośnika 1:10. Preparaty zawierające trihydrat mesylanu zyprazydonu w połączeniu z sulfoksy-—-cylkl<^<^^^st^zn^ można wytwarzać sposobem opisanym w europejskim opisie patentowym nr 0811386 i w publikacji WO 97/41896.
Skuteczna dawka trihydratu mesylanu zyprazydonu zależy od przewidywanego sposobu podawania, leczonego stanu, oraz innych czynników, takich jak wiek i waga osobnika. W poniższych zakresach dawek określenie „mgA” oznacza miligramy wolnej zasady (zyprazydonu). Zalecany zakres dawek przy podawaniu doustnym wynosi 5-300 mgA/dzień, korzystnie 40-200 mgA/dzień, korzystniej 40-80 mgA/dzień, przy podawaniu jednorazowym lub w dawkach podzielonych. Zalecany zakres przy podawaniu pozajelitowym, np. przez iniekcję, wynosi 2,5-160 mgA/dzień, korzystnie 5-80 mgA/dzień.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. O ile nie zaznaczono inaczej, syntezy opisane w tych przykładach prowadzono w warunkach wolnych od pyłków i pirogenów. W poniższych przykładach THF oznacza tetrahydrofuran, a SWI oznacza sterylną wodę do iniekcji.
Przykład I
Oczyszczanie 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro2H-indol-2-onu.
Do czystego i suchego zbiornika wyłożonego szkłem wprowadzono 46,8 kg 5-{2-[4-( 1,2benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 2816,4 litra THF. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tych warunkach przez 45 minut, w wyniku czego uzyskano mętny roztwór. Roztwór przefiltrowano przez lejek stożkowy (0,84 m) wstępnie wypełniony pomocniczym materiałem filtracyjnym z podłożem stanowiącym filtr FulJ^o® (produkcji Parker Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) do czystego, suchego, wyłożonego szkłem zbiornika na niższym poziomie. Przefiltrowany roztwór zatężono drogą destylacji próżniowej, ochłodzono do 5°C i mieszano przez 2 godziny. Produkt oddzielono drogą filtracji w ultrawirówce i przemyto zimnym (0-5°C) THF. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią w 45°C, w wyniku czego otrzymano 40,5 kg produktu. Produkt wykazywał stopień czystości 101,5% (przy typowym zakresie 100 ± 2% w stosunku do wzorca), na podstawie analizy metodą HPLC.
Przykład 2
Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-( 1,2-benzjzotiazol-3-ilo)-1-piperazynyk)]etylo}-6chloro-1,3-dihydro-2H-indk>l-2-onu.
Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 1000 g 5-{2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1piperaz\nylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-21I-indol-2-onu, 7500 ml SWI i 4000 ml THF do 22 litrowej trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło me188 164 chaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 50°C w trakcie mieszania. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy przygotowano przez zmieszanie 188 ml kwasu metanosułfonowego z 812 ml SWI. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy dodano powoli z wkraplacza do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia (około 65 °C) w warunkach powrotu skroplin. Podczas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej powstał ciemnoczerwony roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut. Po upływie 30 minut płaszcz grzejny wyłączono, aby umożliwić powolne stygnięcie mieszanej mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (około 18 godzin) pozwalając na jej ostygnięcie. Podczas stygnięcia mieszaniny reakcyjnej produkt wykrystalizował w postaci dużych „żółtawych” heksagonalnych kryształów słupkowych. Mieszaninę mieszano w warunkach otoczenia jeszcze przez 1 godzinę. Produkt odsączono na lejku Buchnera z filtrem z tkaniny syntetycznej, po czym przemyto kolejno 1500 ml mieszaniny THF/SWI (65/35 objętościowo) i 1000 ml SWI. Kryształy rozłożono na szklanych tacach i pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 9,6%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Produkt zmielono w młynku Mikro-Samplmill® (produkcji Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey) wyposażonym w płytę 0,027 H, przy szybkości 14000 obrotów/minutę. Otrzymano 945 g produktu.
Analiza NMR potwierdziła, ze otrzymanym produktem był trihydrat metanosulfonianu 5- {2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3 -ilo)-1 -piperazynylojetyio} -6-chłoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
43C NMR (DMSO-d^): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2).
rHNMR (DMSO-d^): δ 10,5 (s, 1H); 9,8 (br. s, 1H); 8,2 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,1 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).
Analiza produktu metodą HPLC wykazała obecność piku o czasie retencji odpowiadającym wzorcowi. Warunki analizy HPLC podano poniżej w tabeli 3.
Tabela 3
| Warunki HPLC | |
| Kolumna | Waters - Puresil C-18 15 cm długości x 4,6 mm średn. wewn. (nr katalogowy WATO44345) |
| Faza ruchoma | 0,05 M KH2PO4, pH 3,0: metanol (60:40 objętościowo) |
| Szybkość przepływu | 2,0 ml/minutę |
| Detekcja | UV, 229 nm |
| Temperatura kolumny | temperatura otoczenia |
| Objętość próbki | 10 pl |
Przykład 3
Bezwodny metanosulfonian 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etyło}-6chloro-1 J-dibydro-dH-indol^-onu.
188 164
Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 350 g 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-i!o)-1piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 7000 ml izopropanolu do 12 litrowej trój szyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawiesinę ogrzano do 50°C w trakcie mieszania. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 50°C dodano powoli z wkraplacza 65,9 ml kwasu metanosulfonowego. Zaobserwowano nieznaczną reakcję egzotermiczną, wzrost temperatury do 55°C, z równoczesnym zgęstnieniem i rozjaśnieniem barwy zawiesiny. Mieszaninę reakcyjną poddano destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym, w wyniku czego oddestylowano 25% objętości cieczy (1750 ml). Zawiesinę ochłodzono do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Produkt oddzielono na filtrze ze spiekanego szkła i przemyto świeżym izopropanolem. Substancję stałą rozłożono na szklanych tacach i pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody 0,5%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 420,3 g produktu. Analiza produktu metodą HPLC wykazała obecność piku o czasie retencji odpowiadającym wzorcowi. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 3) wynosiła 99,8%.
Przykład 4
Dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6chłoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (kryształy igłowe).
Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 5 g 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 37,5 ml wody i 20 ml THF do 150 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 65°C w trakcie mieszania. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy przygotowano przez zmieszanie 1 ml kwasu metanosulfonowego z 4 ml SWI. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy dodano powoli z wkraplacza do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia (około 65 °C) w warunkach powrotu skroplin, w wyniku czego powstał ciemnoczerwony roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut. Po upływie 30 minut do roztworu reakcyjnego dodano zaszczepiający kryształ odmiany polimorficznej w kształcie igły. Gdy rozpoczęło się powstawanie kryształów, wyłączono ogrzewanie, aby umożliwić powolne stygnięcie mieszanej mieszaniny reakcyjnej. Podczas chłodzenia w temperaturze 50°C zaobserwowano w kolbie obecność gęstej „różowawej” zawiesiny. Do kolby dodano wody (20 ml) dla rozcieńczenia zawiesiny. Produkt mieszano w warunkach otoczenia przez 1 godzinę. Produkt oddzielono na lejku Buchnera z bibułką filtracyjną, po czym substancję stałą pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 6,6%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 6,03 g produktu. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 3) wynosiła 99,8%.
Przykład 5
Dihydrat metanosulfonianu 5- {2- [4-( 1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1 -piperazynylo]etylo} -6chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (kryształy listewkowe).
Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 25 g 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 375 ml wody do 500 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 50-55°C w trakcie mieszania. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano kwasu metanosulfonowego (5 ml) z wkraplacza. Zaobserwowano zgęstnienie i rozjaśnienie barwy zawiesiny. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 100°C) i mieszano przez około 1 godzinę. Wyłączono ogrzewanie, aby umożliwić powolne ostygnięcie mieszaniny reakcyjnej. Roztwór reakcyjny mieszano w warunkach otoczenia przez około 1 godzinę. Produkt oddzielono na lejku Buchnera z bibułą filtracyyn£t po czym substancję stałą pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 6,2%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 32.11 g produktu. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 3) wynosiła 98,7%.
188 164
016'
188 164
Trihydrat (duże kryształy słupkowe) cm - 55 ąm
Fig. 3
0,00 Impulsy/s H00.00
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (2)
1. Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
2. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzenia psychotycznego zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-iio)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro1,3-dihydro-2H-indol-2-onu w ilości skutecznie leczącej takie zaburzenie psychotyczne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1653796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329880A1 PL329880A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL188164B1 true PL188164B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=21777622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329880A PL188164B1 (pl) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny |
Country Status (46)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| DE69910706T2 (de) * | 1998-05-26 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc., Groton | Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| EP1712222A3 (en) | 1999-12-23 | 2012-06-20 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| EE200200670A (et) * | 2000-06-02 | 2004-08-16 | Pfizer Products Inc. | S-metüüldihüdroziprasidoon psühhiaatriliste ja silmahaiguste raviks |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| WO2004100956A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| EP1633361A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
| EP1633360A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Incorporated | Treatment of psychotic and depressive disorders |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| KR20060115350A (ko) * | 2003-09-02 | 2006-11-08 | 화이자 프로덕츠 인크. | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 |
| CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| CA2550485A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| US20080312254A1 (en) * | 2004-02-27 | 2008-12-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the Preparation of Ziprasidone |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US20070032511A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-02-08 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| EP2146577A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-01-27 | Scidose, Llc | Ziprasidone formulations |
| KR100948126B1 (ko) * | 2007-12-10 | 2010-03-18 | 씨제이제일제당 (주) | 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
-
1997
- 1997-03-26 JP JP09539668A patent/JP3102896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 NZ NZ332219A patent/NZ332219A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 UA UA98105559A patent/UA47467C2/uk unknown
- 1997-03-26 EA EA199800909A patent/EA001180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DE DE69720719T patent/DE69720719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 SI SI9730526T patent/SI0904273T1/xx unknown
- 1997-03-26 CZ CZ19983494A patent/CZ289216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 KR KR1019980708958A patent/KR100333214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 HU HU9902808A patent/HU229057B1/hu unknown
- 1997-03-26 US US09/180,456 patent/US6110918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PT PT97907237T patent/PT904273E/pt unknown
- 1997-03-26 DK DK97907237T patent/DK0904273T3/da active
- 1997-03-26 BR BR9708932A patent/BR9708932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CA CA002252895A patent/CA2252895C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 EP EP97907237A patent/EP0904273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 NZ NZ508303A patent/NZ508303A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 TR TR1998/02241T patent/TR199802241T2/xx unknown
- 1997-03-26 IL IL12659097A patent/IL126590A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 AT AT97907237T patent/ATE236902T1/de active
- 1997-03-26 PL PL97329880A patent/PL188164B1/pl unknown
- 1997-03-26 ES ES97907237T patent/ES2192264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AU AU19368/97A patent/AU730856C/en not_active Expired
- 1997-03-26 WO PCT/IB1997/000306 patent/WO1997042190A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 CN CN97194243A patent/CN1092658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 SK SK1505-98A patent/SK282674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 TW TW086104175A patent/TW427989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000040A patent/HN1997000040A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700042A patent/GT199700042A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022512A patent/CO4940465A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000978A patent/AP838A/en active
- 1997-05-04 EG EG37797A patent/EG24401A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971490A patent/ID17504A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101855A patent/AR007003A1/es unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973875A patent/ZA973875B/xx unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001988A patent/MY128051A/en unknown
- 1997-05-06 YU YU17397A patent/YU49398B/sh unknown
- 1997-05-06 UY UY24543A patent/UY24543A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 TN TNTNSN97073A patent/TNSN97073A1/fr unknown
- 1997-05-06 MA MA24594A patent/MA26427A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970068A patent/DZ2221A1/fr active
- 1997-05-06 ME MEP-1997-173A patent/ME00901B/me unknown
- 1997-05-07 HR HR970235A patent/HRP970235B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 IS IS4878A patent/IS2301B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800205A patent/OA10908A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102893A patent/BG63601B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985193A patent/NO312513B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102956A patent/HK1017893A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188164B1 (pl) | Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny | |
| EP0918772B1 (en) | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist | |
| NZ508304A (en) | Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist | |
| MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- |