EA001180B1 - Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства - Google Patents

Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства Download PDF

Info

Publication number
EA001180B1
EA001180B1 EA199800909A EA199800909A EA001180B1 EA 001180 B1 EA001180 B1 EA 001180B1 EA 199800909 A EA199800909 A EA 199800909A EA 199800909 A EA199800909 A EA 199800909A EA 001180 B1 EA001180 B1 EA 001180B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
chloro
trihydrate
benzisothiazol
indol
Prior art date
Application number
EA199800909A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800909A1 (ru
Inventor
Фрэнк Р. Буш
Кэрол Э. Роуз
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199800909A1 publication Critical patent/EA199800909A1/ru
Publication of EA001180B1 publication Critical patent/EA001180B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Это изобретение относится к соли тригидрату мезилата 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3ил) пиперазин-1 -ил) этил) -6-хлор-1,3-дигидро 2Н-индол-2-она (в дальнейшем тригидрат мезилата зипразидона), фармацевтическим композициям, содержащим тригидрат мезилата зипразидона и способам введения тригидрата мезилата зипразидона для лечения психозов. Зипразидон является сильнодействующим психотическим агентом и, следовательно, пригоден для лечения различных расстройств, включая шизофрению, боль при мигрени и патологическое состояние тревоги. Патент США 5,312,925 относится к моногидрату гидрохлорида зипразидона и утверждает, что моногидрат гидрохлорида зипразидона в значительной степени гигроскопически устойчив, что смягчает потенциальные проблемы, связанные с изменениями веса активных компонентов в процессе производства капсул или таблеток. Патент США 5,312,925 здесь включен путем ссылки на него в целом. Моногидрат гидрохлорида зипразидона, тем не менее, обладает низкой растворимостью в воде, и, в результате, более подходит для составов в виде капсул или таблеток, чем для инъецируемых лекарственных форм.
Тригидрат мезилата зипразидона также обладает гигроскопической устойчивостью. Тригидрат мезилата зипразидона имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что он обладает значительно большей растворимостью в воде, чем моногидрат гидрохлорида, что делает тригидрат мезилата более подходящим для инъецируемых лекарственных форм, чем моногидрат гидрохлорида. Кроме того, из четырех кристаллических форм мезилата зипразидона, тригидрат мезилата наиболее термодинамически устойчив в водной среде в условиях окружающей среды. Вышеизложенное делает тригидрат мезилата зипразидона преимущественно подходящим для приготовления стойких и точных лекарственных форм, содержащих водную среду.
Резюме
Настоящее исследование относится к соли: тригидрату мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро 2Н-индол-2 -она.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения психического расстройства, такого как шизофрения, боль при мигрени или патологическое состояние тревоги, содержащей такое количество соли тригидрата мезилата 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу лечения психического расстройства, такого как шизофрения, боль при мигрени или патологическое состояние тревоги у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят такое количество соли тригидрата мезилата 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил)этил) -6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства.
Описание графических материалов
Фиг. 1 изображает спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей тригидрата мезилата зипразидона, выраженный как интенсивность (имп/с) в зависимости от угла дифракции (два тета, градусы).
Фиг. 2 изображает структуру тригидратамезилата зипразидона, определяемую рентгеноструктурным анализом монокристалла.
Фиг. 3 демонстрирует микрофотографию тригидрата мезилата зипразидона (призматические кристаллы).
Таблица 1 ниже идентифицирует избранные пики из спектра фиг. 1 по углу дифракции (два тета), пространственному углу, максимальной интенсивности (макс. инт.) и относительной интенсивности (отн. инт.).
Таблица 1. Данные по порошковой дифракции рентгеновских лучей для тригидрата мезилата зипразидона
Два тета (градусы) Пространственный угол (градусы) Макс. инт. (имп /с) Отн.инт. (%)
7,680 11,5025 84,00 8,54
9,657 9,1515 216,00 21,95
10,827 8,1650 48,00 4,88
12,205 7,2455 216,00 21,95
13,203 6,7002 803,00 81,61
13,564 6,5227 329,00 33,43
15,240 5,8089 191,00 19,41
15,507 5,7095 388,00 39,43
15,923 5,5612 836,00 84,96
16,680 5,3106 100,00 10,16
17,000 5,2112 103,00 10,47
17,946 4,9386 428,00 43,50
18,794 4,7178 383,00 38,92
19,881 4,4622 195,00 19,82
20,491 4,3306 93,00 9,45
21,585 4,1136 603,00 61,28
22,179 4,0047 984,00 100,00
23,472 3,7870 282,00 28,66
24,359 3,6511 240,00 24,39
24,918 3,5705 429,00 43,60
25,280 3,5201 159,00 16,16
26,034 3,4198 221,00 22,46
26,832 3,3199 196,00 19,92
27,594 3,2300 132,00 13,41
28,299 3,1511 261,00 26,52
29,151 3,0608 86,00 8,74
29,819 2,9938 197,00 20,02
30,361 2,9415 138,00 14,02
30,792 2,9014 112,00 11,38
32,448 2,7570 102,00 10,37
33,559 2,6682 73,00 7,42
34,264 2,6149 159,00 16,16
35,069 2,5567 165,00 16,77
35,742 2,5100 84,00 8,54
38,182 2,3551 158,00 16,06
Подробное описание изобретения
Мезилат зипразидона существует в четырех индивидуальных кристаллических формах: безводный мезилат зипразидона (пластинчатый кристалл), дигидрат мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), дигидрат мезилата зипразидона (игольчатый кристалл) и тригидрат мезилата зипразидона (призматический кристалл). Каждая кристаллическая форма имеет индивидуальные характеристики, такие как индивидуальная картина порошковой дифракции рентгеновских лучей, индивидуальная рентгенограмма монокристалла и индивидуальная форма кристалла, которую можно наблюдать с помощью микрофотографии. Пластинчатые и игольчатые кристаллы дигидрата мезилата зипразидона и пластинчатые кристаллы безводного зипразидона относительно длинные и тонкие в противоположность призматическим кристаллам тригидрата мезилата зипразидона (фиг. 3). Кристаллы безводного мезилата зипразидона отличны от пластинчатых кристаллов дигидрата зипразидона, хотя сходны с ними по форме. Микрофотография (фиг. 3) была получена с использованием поляризационного микроскопа О1ушри8 (модель ВН-2), оборудованного галогеновой лампой, бинокулярным окуляром, поляризационным фильтром и видеокамерой 8опу 3сс6 с цветным принтером 8опу.
Характеристический спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей тригидрата мезилата зипразидона изображен на фиг. 1. Структура тригидрата мезилата зипразидона, определяемая рентгеноструктурным анализом монокристалла, изображена на фиг. 2. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (фиг. 1 ) и рентгенограмма монокристалла на фиг. 2 были получены на дифрактометре §1ешеп8 Κ.3ΚΑ/ν. Тригидрат мезилата зипразидона далее характеризовали по содержанию в нем воды, на что указывает его величина Карла Фишера (Каг1 Рщсйег (КТ)), равная 9,6 ± 1,0. Дигидраты мезилата зипразидона (пластинчатые и игольчатые) являются предметом аналогичной предварительной заявки США, озаглавленной Ме5у1а1е П1йу6га!е 8а1!§ о! 5-(2-(4-( 1.2-Ье/15О11иахо1-3 -у1)-1 -р|регахту1)е111у1)-6-с111ого-1,3-άίЫ6го-2Н-1п6о1-2-опе (РПхег боске! пишЬег РС 9573), поданной одновременно с настоящей заявкой. Вышеупомянутую аналогичную предварительную заявку США здесь включают путем ссылки на нее в целом.
В водной среде при температуре окружающей среды тригидрат мезилата является наиболее термодинамически устойчивой формой из четырех форм мезилата зипразидона. В результате, тригидрат мезилата является предпочтительной формой мезилата для лекарственных форм, содержащих водную среду. В частности, тригидрат мезилата особенно подходит для водных лекарственных форм для парентерального введения. Обнаружено, что безводная форма мезилата, будучи подвергнутой действию воздуха (влажности), является гигроскопичной. Это усложняет технологию приготовления доз, поскольку активный компонент меняется в весе в процессе их приготовления. Относительную термодинамическую устойчивость трех кристаллических форм гидратированного мезилата зипразидона определяли в серии связанных друг с другом экспериментов, в которых смесям кристаллических форм давали возможность уравновешиваться.
Для проведения этих связанных друг с другом экспериментов 200 мг пробы давали возможность уравновешиваться в воде (4 мл) при температуре окружающей среды (22-25°С). Оценивали две пробы: каждую из смесей 90/10 (вес. %) и 10/90 (вес. %) двух различных идентифицированных полиморф мезилата зипразидона (призматическая против дигидрата (пластинчатая), призматическая против дигидрата (игольчатая), дигидрат (игольчатая) против дигидрата (пластинчатая)). После уравновешивания (12-13 день) кристаллы оценивали на предмет полиморфных изменений и супернатанты анализировали с помощью ВЭЖХ для определения растворимости. Обнаружено, что устойчивость кристаллических форм к взаимным превращениям следует тенденции, отмечаемой для растворимости кристаллических форм, как показано ниже в таблице 2. Тригидрат мезилата зипразидона термодинамически предпочтителен над формами дигидратов.
Каждая из четырех форм мезилата зипразидона значительно более растворима чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, который обладает растворимостью в воде 0,08 мг/мл при температуре окружающей среды. Растворимость четырех форм мезилата зипразидона указана ниже в таблице 2.
Таблица 2. Растворимость полиморф мезилата зипразидона в воде
Полиморф Растворимость в воде
Тригидрат 0,73 мг/мл
Дигидрат (пластинчатый) 1,11 мг/мл
Дигидрат (игольчатый) 1,10 мг/мл
Безводный 1 ,27 мг/мл
Тригидрат мезилата зипразидона можно приготовить из свободного основания (зипразидона), который готовят, как описано в столбце 4, строки 22-43 патента США 5,312,925, на который ссылались выше. Это свободное основание также можно приготовить как описано в патенте США 5,338,846, описание которого здесь включается путем ссылки на патент в целом. Когда предполагается применение инъекционного состава, предпочтительно проводить приготовление в апирогенных и свободных от пыли условиях. Свободные от пыли растворители и реагенты можно приготовить путем их фильтрования через 0,45 мкм нейлоновый фильтр М1Шроге®.
Тригидрат мезилата зипразидона готовят, смешивая свободное основание со смесью воды и органического растворителя, предпочтительно тетрагидрофурана, при соотношении органический растворитель/вода (об.%) от приблизительно 3:7 до приблизительно 27:3, при температуре, находящейся в пределах от 10°С до 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды (около 22-25°С). Предпочтительно используют соотношение ТГФ/вода, составляющее 4:7,5 (об. % на единицу свободного основания). Затем смесь нагревают до температуры около 50°С при перемешивании. Затем готовят разбавленный раствор метансульфоновой кислоты (1:4 вес.% кислота/вода) для получения 1,2 эквивалентов кислоты, которую затем медленно, предпочтительно в течение от 30 до 60 мин, прибавляют к композиции, содержащей свободное основание. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (около 65°С) а течение около 30 мин, предохраняя от света. После того, как реакционную смесь нагрели, ей дают возможность медленно остывать до температуры окружающей среды. В то время как реакционная смесь остывает, тригидрат мезилата зипразидона начинает кристаллизоваться из раствора. Как только смесь охлаждена до температуры окружающей среды, ей следует дать возможность перемешиваться по меньшей мере еще один час для того, чтобы обеспечить полную кристаллизацию. Кристаллы тригидрата появятся как крупные желтоватые шестиугольные призматические кристаллы. Кристаллы тригидрата можно отфильтровать от композиции через многослойный тканевый фильтр и затем промыть последовательно соответствующими объемами раствора ТГФ/вода (65/35, об. %) и воды. После того, как кристаллам дают возможность высохнуть при температуре окружающей среды, содержание воды в них имеет величину Карла Фишера, находящуюся в пределах от 8,9 до 101 % (теоретическая КГ для тригидрата составляет 9,6 %).
Тригидрат мезилата зипразидона можно вводить орально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Для парентерального введения, там, где предусмотрено использование воды, предпочтительно использовать стерильную воду для инъекций (СВИ). Предпочитают введение посредством внутримышечной инъекции.
Предпочтительной композицией для внутримышечной инъекции является тригидрат мезилата зипразидона в сочетании с сульфоксибутил β-циклодекстрином в качестве носителя, предпочтительно приготовленная при соотношении тригидрата к носителю как 1 :1 0 (вес. %). Композиции, содержащие тригидрат мезилата зипразидона, в сочетании с сульфокси βциклодекстрином можно приготовить как описано в аналогичных предварительных заявках
США, озаглавленных МеФой оГ Макшд 1пс1и8юп Сотр1ехез (РПхег йоске! питЬег РС 9563) и 1пс1и8юп Сотр1ехез οί Агу1-Не1егосусйс Сотроипйз (РПхег йоске! питЬег РС 8838), поданных одновременно с настоящей заявкой. Обе вышеупомянутые аналогичные предварительные заявки США здесь включаются путем ссылки на них в целом.
Эффективная дозировка для тригидрата мезилата зипразидона зависит от предполагаемого пути введения, показания, которое лечат, и других факторов, таких как возраст и вес пациента. В следующих диапазонах дозировки, термин мгА относится к миллиграммам свободного основания (зипразидона). Рекомендуемый диапазон для оральной дозировки составляет 5300 мгА/день, предпочтительно 49-200 мгА/день, более предпочтительно 40-80 мгА/день одной или раздельными дозами. Рекомендуемый диапазон для парентерального введения, такого как инъекция, составляет от 2,5 мгА/день до 160 мгА/день и предпочтительно 580 мгА/день.
Настоящее исследование иллюстрируют следующими примерами, но оно не ограничивается их деталями. Если не оговорено особо, описанные в следующих примерах приготовления проводили в апирогенных и свободных от пыли условиях. В следующих примерах ТГФ означает тетрагидрофуран, и СВИ означает стерильную воду для инъекций.
Пример 1 .
Очистка 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил) пиперазин-1 -ил] этил] -6-хлор-1,3-дигидро -2Ниндол-2-она.
В чистый и сухой эмалированный резервуар загружали 46,8 кг 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол3-ил)пиперазин-1 -ил] этил) -6 -хлор -1,3-дигидро 2Н-индол-2-она и 2816,4 л ТГФ. Шлам нагревали до начала флегмообразования и выдерживали сорок пять минут до образования мутного раствора. Раствор фильтровали через 33-дюймовый спарклер (зрагк1ег), покрытый фильтрующим средством и снабженный сзади фильтром Ец1Г1о®(производства Рагкег Напшйп Согр., ЬеЬапоп, 1пй1апа), в чистый, сухой эмалированный резервуар, расположенный ниже. Профильтрованный раствор концентрировали перегонкой под вакуумом, охлаждали до 5°С, и давали возможность перемешиваться в течение двух часов. Продукт собирали путем фильтрации на центрифуге и промывали холодным (05°С) ТГФ. Продукт собирали и высушивали под вакуумом при 45°С. Выход составил 40,5 кг продукта. Чистота продукта составила 101,5% (в пределах типичного интервала 100 ± 2% в сравнении со стандартом), что определяли ВЭЖХ анализом.
Пример 2.
Тригидрат метансульфоната 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -6хлор-1,3-дигидро -2Н-индол-2-она.
Шлам получали загружая 1000 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3 -ил) пиперазин-1 -ил] этил] 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 7500 мл
СВИ, и 4000 мл ТГФ в 22 литровую трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором, и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 50°С при перемешивании. Разведенную метансульфоновую кислоту готовили, смешивая 188 мл метансульфоновой кислоты с 812 мл СВИ. Разведенную метансульфоновую кислоту медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Реакцию нагревали до начала флегмообразования (около 65°С), и по мере того, как реакционную смесь нагревали, образовывался темный красный раствор. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в условиях дефлегмации приблизительно тридцать минут. Через тридцать минут нагревающий кожух отключали, чтобы дать возможность реакционной смеси медленно остывать при перемешивании. Реакционной смеси давали возможность охлаждаться при перемешивании в течение всей ночи (около 18 часов). По мере охлаждения реакционной смеси, продукт кристаллизовался в виде крупных желтоватых шестиугольных призматических кристаллов. Смеси давали возможность перемешиваться в условиях окружающей среды в течение одного часа. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Висйпет) с многослойным тканевым фильтром и промывали последовательно 1-500 мл ТГФ/СВИ (65/35, об. %) и 1000 мл СВИ. Кристаллы распределили по всему стеклянному поддону и дали возможность высохнуть в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера около 9,6 %. Продукт перемалывали через М1кго-8атртШ (производства Рикепхнщ МасЫпету Όίνίδίοη οί М1ктори1 Согр., 8ιιιηιηίΙ. Ыете 1ет8еу), оборудованный 0,027 Н ножом при скорости 14000 об/мин. Выход продукта составил 945 г.
То, что структурой продукта является тригидрат метансульфоната 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, подтвердили с помощью ЯМР. 13С ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6: δ 177.1(0), 163.0(0), 153.0(0), 145.0(0), 132.4(0), 129.0(1), 127.8(0), 127.7(1), 127.1(0), 126.5(0). 125.6(1). 124.9 (1), 122.1(1), 110.6(1), 55.9(2), 51.7(2), 47.5(2),
40.7(3), 36.2(2), 27.9(2). '11 ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ 10.5 (8, 1Н); 9.8 (Ьг. 8, 1Н); 8.2 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н); 8.1 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н); 7.6 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н); 7.3 (8, 1Н), 6.9 (8, 1Н); 4.2 (т, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 3.5 (т, 2Н), 3.4 (т, 2Н); 3.1(т,2Н); 2.4(8,3Н).
Оценка продукта с помощью ВЭЖХ выявила пик с временем удерживания, соответствующим времени удерживания стандарта. Условия ВЭЖХ суммированны в таблице 3 ниже.
Таблица 3
Условия ВЭЖХ Колонка: ^а1ег8-Риге811 С-18 15см длиной х 4,6 мм В.Д. (№ по каталогу ^ΆΤΟ44345)
Подвижная фаза: 0,05 М КН2РО4 рН 3,0: метанол (60:40 об%)
Скорость потока: 2,0 мл/мин
Детектирование: УФ, 229 нм
Температура колонки: Окружающей среды
Объем пробы: 10 мкл
Пример 3. Безводный метансульфонат 5[2-[4-( 1,2-бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -6-хлор- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Шлам получали, загружая 350 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 7000 мл изопрапанола в 1 2 литровую трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Шлам нагревали при перемешивании до 50°С. 65,9 мл метансульфоновой кислоты медленно добавляли через капельную воронку к 50°С реакционной смеси. Наблюдали слабое тепловыделение до 55°С параллельно загустеванию шлама и осветлению его цвета. Реакцию перегоняли в атмосферных условиях для удаления 25% объема (1750 мл). Шлам охлаждали до температуры окружающей среды и давали ему возможность перемешиваться в течение всей ночи. Продукт отделяли на стеклянном фильтре Шотта и промывали свежим изопропанолом. Кристаллы распределяли по всему стеклянному поддону и давали им возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера 0,5%. Выход продукта составил 420,3 г. Анализ продукта с помощью ВЭЖХ выявил пик с временем удерживания, соответствующим времени удерживания стандарта. Чистота продукта, определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 99,8%.
Пример 4. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-( 1,2-бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (игольчатые кристаллы).
Шлам получали, добавляя 5 г 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 37,5 мл воды и 20 мл ТГФ в 150 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 65°С при перемешивании. Разведенную метансульфоновую кислоту готовили, смешивая 1 мл метансульфоновой кислоты с 4 мл СВИ. Разведенную метансульфоновую кислоту медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Реакцию нагревали до начала флегмообразования (около 65°С), и образовывался темный красный раствор. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в условиях нагревания с обратным холодильником приблизительно тридцать минут. Через тридцать минут к реакционному раствору добавляли затравочные кристаллы полиморф, имеющих игольчатую форму. Начиналось образование кристаллов, и тепло отводили для того, чтобы дать реакции возможность медленно охлаждаться при перемешивании. В процессе охлаждения, при 50°С наблюдали в колбе густой розоватый шлам. Для его разбавления в колбу добавляли 20 мл воды. Продукту давали возможность перемешиваться в течение одного часа в условиях окружающей среды. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Висйпег) с бумажным фильтром и кристаллам давали возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера приблизительно 6,6%. Выход продукта составил 6,03 г. Чистота продукта, определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 99,8%.
Пример 5. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-( 1,2-бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (пластинчатые кристаллы).
Шлам получали, добавляя 25 г 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил]этил] -6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 375 мл воды в 500 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 50-55°С при перемешивании. Метансульфоновую кислоту (5 мл) медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Наблюдали загустевание шлама и осветление его цвета. Реакцию нагревали до начала флегмообразования (около 100°С) и давали возможность перемешиваться в течение около одного часа. Тепло отводили для того, чтобы дать реакции возможность медлен но охлаждаться при перемешивании. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в условиях окружающей среды в течение приблизительно одного часа. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Висйпег) с бумажным фильтром и кристаллам давали возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера приблизительно 6,2%. Выход продукта составил 32,11 г. Чистота продукта, определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 98,7%.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)пиперазин-1 -ил)этил)-6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для лечения психического расстройства, содержащая такое количество соединения по п.1, которое эффективно при лечении указанного психического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
  3. 3. Способ лечения психического расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят такое количество соединения по п.1, которое эффективно при лечении указанного психического расстройства.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное психическое расстройство представляет собой шизофрению, боль при мигрени или патологическое состояние тревоги.
  5. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное психическое расстройство представляет собой шизофрению.
  6. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное введение представляет собой парентеральное введение.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное парентеральное введение представляет собой внутримышечную инъекцию.
EA199800909A 1996-05-07 1997-03-26 Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства EA001180B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1653796P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) 1996-05-07 1997-03-26 Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800909A1 EA199800909A1 (ru) 1999-04-29
EA001180B1 true EA001180B1 (ru) 2000-10-30

Family

ID=21777622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800909A EA001180B1 (ru) 1996-05-07 1997-03-26 Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6110918A (ru)
EP (1) EP0904273B1 (ru)
JP (1) JP3102896B2 (ru)
KR (1) KR100333214B1 (ru)
CN (1) CN1092658C (ru)
AP (1) AP838A (ru)
AR (1) AR007003A1 (ru)
AT (1) ATE236902T1 (ru)
AU (1) AU730856C (ru)
BG (1) BG63601B1 (ru)
BR (1) BR9708932A (ru)
CA (1) CA2252895C (ru)
CO (1) CO4940465A1 (ru)
CZ (1) CZ289216B6 (ru)
DE (1) DE69720719T2 (ru)
DK (1) DK0904273T3 (ru)
DZ (1) DZ2221A1 (ru)
EA (1) EA001180B1 (ru)
EG (1) EG24401A (ru)
ES (1) ES2192264T3 (ru)
GT (1) GT199700042A (ru)
HK (1) HK1017893A1 (ru)
HN (1) HN1997000040A (ru)
HR (1) HRP970235B1 (ru)
HU (1) HU229057B1 (ru)
ID (1) ID17504A (ru)
IL (1) IL126590A (ru)
IS (1) IS2301B (ru)
MA (1) MA26427A1 (ru)
ME (1) ME00901B (ru)
MY (1) MY128051A (ru)
NO (1) NO312513B1 (ru)
NZ (2) NZ508303A (ru)
OA (1) OA10908A (ru)
PL (1) PL188164B1 (ru)
PT (1) PT904273E (ru)
SI (1) SI0904273T1 (ru)
SK (1) SK282674B6 (ru)
TN (1) TNSN97073A1 (ru)
TR (1) TR199802241T2 (ru)
TW (1) TW427989B (ru)
UA (1) UA47467C2 (ru)
UY (1) UY24543A1 (ru)
WO (1) WO1997042190A1 (ru)
YU (1) YU49398B (ru)
ZA (1) ZA973875B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
UA57734C2 (ru) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплексы включения арилгетероциклических солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
EP0985414B1 (en) * 1998-05-26 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Medicament for the treatment of glaucoma and ischemic retinopathy
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
NZ551012A (en) * 2000-06-02 2008-04-30 Pfizer Prod Inc Use of S-methyl-dihydro-ziprasidone administered via either the oral, parenteral (such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal and infusion techniques), rectal, intranasal or topical routes in doses ranging from 0.5 to 500 mg per day
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
UY27668A1 (es) 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003300814A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
EP1633360A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Incorporated Treatment of psychotic and depressive disorders
EP1633361A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
CA2528100A1 (en) * 2003-06-03 2005-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation
EP1663166A2 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US7667037B2 (en) * 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
CN1934108A (zh) * 2003-12-18 2007-03-21 特瓦制药工业有限公司 齐拉西酮碱的多晶型b2
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
ATE451367T1 (de) * 2004-02-27 2009-12-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von ziprasidon
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
KR100948126B1 (ko) * 2007-12-10 2010-03-18 씨제이제일제당 (주) 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물
CN102234273B (zh) * 2010-04-21 2015-08-05 上海医药工业研究院 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
AU730856B2 (en) 2001-03-15
HU229057B1 (en) 2013-07-29
EG24401A (en) 2009-04-29
CN1092658C (zh) 2002-10-16
IS2301B (is) 2007-10-15
HUP9902808A2 (hu) 2000-03-28
GT199700042A (es) 1998-10-02
EP0904273A1 (en) 1999-03-31
HRP970235A2 (en) 1998-06-30
NZ332219A (en) 2005-02-25
UA47467C2 (ru) 2002-07-15
IL126590A0 (en) 1999-08-17
EA199800909A1 (ru) 1999-04-29
AP9700978A0 (en) 1997-07-31
MA26427A1 (fr) 2004-12-20
TW427989B (en) 2001-04-01
SK150598A3 (en) 2000-03-13
HRP970235B1 (en) 2002-08-31
CZ349498A3 (cs) 1999-09-15
HUP9902808A3 (en) 2000-04-28
WO1997042190A1 (en) 1997-11-13
NO985193L (no) 1998-11-06
PL329880A1 (en) 1999-04-12
HN1997000040A (es) 1997-06-05
KR100333214B1 (ko) 2002-06-20
AP838A (en) 2000-05-03
CZ289216B6 (cs) 2001-12-12
OA10908A (en) 2001-10-26
AU1936897A (en) 1997-11-26
NZ508303A (en) 2001-07-27
ZA973875B (en) 1998-11-06
YU49398B (sh) 2005-11-28
NO312513B1 (no) 2002-05-21
DE69720719T2 (de) 2003-11-06
US6110918A (en) 2000-08-29
PT904273E (pt) 2003-06-30
IL126590A (en) 2001-11-25
BG102893A (en) 1999-09-30
ES2192264T3 (es) 2003-10-01
CN1216990A (zh) 1999-05-19
AU730856C (en) 2001-11-15
DK0904273T3 (da) 2003-07-07
TNSN97073A1 (fr) 2005-03-15
ME00901B (me) 2005-11-28
SI0904273T1 (en) 2003-08-31
IS4878A (is) 1998-10-23
YU17397A (sh) 2000-10-30
HK1017893A1 (en) 1999-12-03
ID17504A (id) 1998-01-08
UY24543A1 (es) 2000-09-29
BR9708932A (pt) 1999-08-03
ATE236902T1 (de) 2003-04-15
EP0904273B1 (en) 2003-04-09
JPH11509865A (ja) 1999-08-31
SK282674B6 (sk) 2002-11-06
PL188164B1 (pl) 2004-12-31
DZ2221A1 (fr) 2002-12-03
CA2252895C (en) 2002-08-20
CA2252895A1 (en) 1997-11-13
MY128051A (en) 2007-01-31
CO4940465A1 (es) 2000-07-24
DE69720719D1 (de) 2003-05-15
NO985193D0 (no) 1998-11-06
AR007003A1 (es) 1999-10-13
TR199802241T2 (ru) 1999-02-22
BG63601B1 (bg) 2002-06-28
KR20000010822A (ko) 2000-02-25
JP3102896B2 (ja) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001180B1 (ru) Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства
US6245765B1 (en) Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist
CN106459009A (zh) 丙肝病毒抑制剂及其制药用途
NZ508304A (en) Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-
TW201542521A (zh) 丙肝病毒抑制劑及其製藥用途

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY