T rihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(l^-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi

Oblast techniky

Vynález se týká trihydrátu methansulfonátové soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (který je dále označován také jako trihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi této sloučeniny a použití této sloučeniny pro výrobu léčiva.

Dosavadní stav techniky

Ziprasidon je účinným antipsychotickým činidlem, a proto je užitečný při léčbě různých poruch, jako schizofrenie, bolesti spojené s migrénou a úzkosti. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V tomto dokumentu se uvádí, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstatě hygroskopicky stálý, což zmírňuje potenciální problémy spojené se změnami hmotnosti účinné složky, knimž dochází během přípravy tobolek nebo tablet. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a je tedy vhodnější pro výrobu tobolek nebo tablet než pro výrobu injekčních dávkovačích forem.

Trihydrát methansulfonátu ziprasidon je také hygroskopicky stálý, ale kromě toho je výhodný v tom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazuje významně vyšší rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost činí trihydrát methansulfonátu ziprasidonu vhodnějším pro injekční dávkovači formy než monohydrát hydrochloridu. Kromě toho, ve vodném médiu za podmínek okolí je trihydrát methansulfonátu ziprasidonu termodynamicky nejstabilnější ze všech čtyř krystalických forem methansulfonátu ziprasidonu. Trihydrát methansulfonátu se proto výborně hodí pro přípravu reprodukovatelných a přesných dávkovačích forem zahrnujících vodné médium.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je trihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu psychotických chorob, jako je schizofrenie, bolest spojená s migrénou nebo úzkost, která zahrnuje trihydrát methansulfonové soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také použití trihydrátu methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu pro výrobu léčiva pro léčení psychotických poruch u savců.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněno práškové rentgenové difřakční spektrum trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu, vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difřakce (stupně dvě théta).

Na obr. 2 je znázorněna struktura trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu stanovená pomocí rentgenové krystalografické analýzy monokrystalu.

-1CZ 289216 B6

Na obr. 3 je znázorněna fotomikrografie trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (hranolovité krystaly).

V následující tabulce 1 jsou identifikována vybraná maxima z práškového rentgenového difřakčního spektra znázorněného na obr. 1, pomocí údajů, kterými jsou difrakční úhel (dvěthéta), vzdálenost d, maximální intenzita (Max. Int.) a relativní intenzita (Rel. Int.).

Tabulka 1

Údaje z práškového rentgenového difřakčního spektra pro trihydrát methansulfonátu ziprasidonu

|........... Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost d (stupně)	Max. Int. (počet impulzu/min)	Bel-
7,680	11,5025	84,00	8,54
9,657	9,1515	216,00	21,95
10,827	8,1650	48,00	4,88 I
12,205	7,2455	216,00	21,95
13,203	6,7002	803,00	81,61
13,564	6,5227	329,00	33,43
15,240	5,8089	191,00	19,41
15,507	5,7095	388,00	39,43 I
| 15,923	5,5612	836,00	84,96
I 16,680	5,3106	100,00	10,16
I 17,000	6,2112	103,00	10,47
I 17,946	4,9386	428,00	43,50

| Dvě-théta | (stupně)	Vzdálenost d (stupně)	Max. Int. (počet impulzů /min)
18,794	4,7178	383,00	38,92
19,881	4,4622	195,00	19,82
20,491	4,3306	93,00	9,45
21,585	4,1136	603,00	61,28
22,179	4,0047	984,00	100,00
I 23,472	3,7870	282,00	28,66
| 24,359	3,6511	240,00	24,39 |
24,918	3,5705	429,00	43,60 |
25,280	3,5201	159,00	16,16 I
26,034	3,4198	221,00	22,46
26,832	3,3199	196,00	19,92
27,594	3,2300	132,00	13,41
28,299	3,1511	261,00	26,52
29,151	3,0608	86,00	8,74
29,819	2,9938	197,00	20,02
30,361	2,9415	138,00	14,02
30,792	2,9014	112,00	11,38
I 32,448	2,7570	102,00	10,37
| 33,559	2,6682	73,00	7,42
I 34,264	2,6149	159,00	16,16
| 35,069	2,5567	165,00	16,77
I 35,742	2,5100	84,00	8,64
I 38,182	2,3551	158,00	16,06

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Methansulfonát ziprasidonu se vyskytuje ve čtyřech odlišných krystalických formách, jako bezvodý methansulfonát ziprasidonu (laťovitý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal) a trihydrát methansulfonátu ziprasidonu (hranolovitý krystal). Každá z krystalických forem má specifické vlastnosti, jako určitý práškový rentgenový difrakční obrazec, zvláštní rentgenovou krystalografii 10 jediného krystalu a charakteristický tvar krystalu, který je zřejmý z mikrografie. Laťovité ajehlicovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu a laťovité krystaly bezvodého ziprasidonu jsou ve srovnání s hranolovitým krystalem trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (obr. 3) poměrně dlouhé a tenké. Krystaly bezvodého methansulfonátu ziprasidonu jsou odlišné, přestože se tvarem podobají laťovitým krystalům dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografíe 15 znázorněná na obr. 3 byla pořízena na polarizačním mikroskopu Olympus (model BH-2)

-3CZ 289216 B6 vybaveném halogenovou lampou, binokulárem, polarizačním filtrem a videokamerou Sony 3ccd s barevnou tiskárnou Sony.

Charakteristické rentgenové práškové difrakční spektrum trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu je znázorněno na obr. 1. Struktura trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu stanovená rentgenovou krystalografickou analýzou jediného krystalu je znázorněna na obr. 2. Rentgenové práškové difrakční spektrum znázorněné na obr. 1 a rentgenová krystalografická analýza jediného krystalu znázorněná na obr. 2 byly pořízeny na difraktometru Siemens R3RA/v. Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je dále charakterizován obsahem vody, který indukuje Karl Fischerova (KF) hodnota 9,6 ± 1,0. Dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laťovité a jehlicovité krystaly) jé předmětem související ještě nevyřízené zveřejněné patentové přihlášky stejného přihlašovatele PV 1998-3493, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.

Ve vodném médiu při teplotě okolí je trihydrát methansulfonátu ziprasidonu termodynamicky nejstabilnější ze všech čtyř forem methansulfonátu ziprasidonu. V důsledku toho je trihydrát methansulfonátu přednostní methansulfonátovou formou pro dávkovači formy obsahující vodné médium. Trihydrát methansulfonátu je zvláště vhodný pro vodné dávkovači formy pro parenterální podávání. Bylo zjištěno, že bezvodý methansulfonát je při vystavení vzduchu (vlhkosti) hygroskopický. Tato vlastnost znesnadňuje přípravu dávek, protože se v průběhu jejich přípravy mění hmotnost účinné složky. Relativní termodynamická stabilita tri krystalických forem hydratovaného methansulfonátu ziprasidonu se stanoví řadou „můstkových“ (bridging) zkoušek, při nichž se nechá ekvilibrovat směs krystalických forem. Při těchto zkouškách se 200mg vzorky nechají ekvilibrovat ve vodě (4 ml) při teplotě okolí (22 až 25 °C). Hodnotí se dva vzorky každé ze směsí dvou různých identifikovaných polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu (hranoly versus dihydrát laťovitý), hranoly versus dihydrát (jehlicovitý), dihydrát (jehlicovitý) versus dihydrát (laťovitý)) v poměru 90 : 10 (hmotnostně) a 10 : 90 (hmotnostně). Po ekvilibraci (12 až 13 dní) se pevná látka hodnotí na polymorfní změny a supematanty se za účelem stanovení rozpustnosti podrobí HPLC. Bylo zjištěno, že stabilita krystalických forem při vzájemné konverzi kopíruje trend zjištěný pro jejich rozpustnost (viz tabulka 2 dále). Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je z termodynamického hlediska výhodnější než formy dihydrátu.

Všechny čtyři formy methansulfonátu ziprasidonu jsou významně rozpustnější než monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě okolí činí 0,08 mg/ml. V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty charakterizující rozpustnost čtyř forem methansulfonátu ziprasidonu.

Tabulka 2

Vodorozpustnost polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu

Polymorfní forma	Rozpustnost ve vodě
trihydrát	0,73 mg/ml
dihydrát (laťovitý)	1,11 mg/ml
dihydrát (jehlicovitý)	1,10 mg/ml
bezvodý	1,27 mg/ml

Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je možno připravovat z volné báze (ziprasidonu), která se vyrobí způsobem popsaným ve sloupci 4 řádek 22 až 43 výše citovaného US patentu č. 5 312 925. Volnou bázi lze také vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V případě, že má být této sloučeniny použito ve formě injekčních roztoků, připravuje se přednostně za vyloučení pyrogenů a částicových nečistot. Čistá rozpouštědla a reakční činidla je možno připravit filtrací přes nylonový filtr Millipore^(R) o velikosti pórů 0,45 gm.

-4CZ 289216 B6

Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu se připravuje tak, že se volná báze při teplotě v rozmezí od 10 do30°C, přednostně při teplotě okolí (asi 22 až asi 25 °C) smísí se směsí vody a organického rozpouštědla (přednostně tetrahydrofuranu), kde objemový poměr organické rozpouštědlo : voda činí asi 3 : 7 až asi 27 : 3. Přednostně se používá směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 7,5 (objemově na jednotku volné báze). Vzniklá směs se za míchání zahřívá na asi 50 °C. Poté se připraví zředěný roztok methansulfonové kyseliny ve vodě (hmotnostní poměr kyselina : voda =1:4), který poskytne 1,2 ekvivalentu kyseliny. Tento roztok se pomalu, přednostně během 30 až 60 minut, přidá ke směsi zahrnující volnou bázi. Reakční směs se bez přístupu světla asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku (asi 65 °C) a poté nechá pomalu zchladnout na teplotu okolí. Během chladnutí začne ze směsi krystalovat trihydrát methansulfonátu ziprasidonu. Ihned po zchladnutí na teplotu okolí by se reakční směs měla míchat po dobu alespoň jedné další hodiny, aby se zajistila úplná krystalizace. Kiystaly trihydrátu budou mít podobu velkých nažloutlých hexagonálních hranolů a je možno je ze směsi oddělit filtrací přes filtr poly-cloth a poté postupně promýt vhodnými objemy směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 65 : 35 (objemově) a vodou. Když se kiystaly nechají vysušit při teplotě okolí, je jejich obsah vody vyjádřený Karl Fischerovou hodnotou v rozmezí od 8,9 do 10,1 % (teoretická KF hodnota pro trihydrát je 9,6 %).

Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat orálně nebo parenterálně, jako intravenózně nebo intramuskulámě. Při parenterálním podávání, kde je nutné použít vody, se dává přednost sterilní vodě pro injekce. Přednost se dává intramuskulámím injekcím. Přednostní kompozicí pro intramuskulámí injekce je trihydrát methansulfonátu ziprasidonu v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem, jako nosičem, přednostně v poměru trihydrát : nosič 1 : 10 (hmotnostně). Kompozice obsahující trihydrát methansulfonátu ziprasidonu v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem lze připravit způsobem popsaným v související ještě nevyřízené provizorní US patentové přihlášce stejného přihlašovatele, která byla nazvána „Způsob výroby inkluzních komplexů“ a ve zveřejněné patentové přihlášce vynálezu PV 1998— 3461, která se týká inkluzních komplexů arylheterocyklických sloučenin. Oba tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Účinná dávka trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu závisí na zvolené cestě podávání, indikaci a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost léčeného subjektu. V následujících rozmezích dávek se pod pojmem „mgA“ rozumí miligramy volné báze (ziprasidonu). Pro orální podávání je doporučena denní dávka v rozmezí 5 až 300, přednostně 40 až 200, výhodněji 40 až 80 mgA. Tato denní dávka může být podávána jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Při parenterálním, jako injekčním, podávání je doporučená denní dávka 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Při preparativních postupech popsaných v následujících příkladech se pracuje s vyloučením částicových nečistot a pyrogenů, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Čištění 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2Hindol-2-onu

Do čisté a suché nádrže obložené sklem se předloží 46,8 kg 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2816,4 litru tetrahydrofuranu. Reakční suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje 45 minut. Vzniklý

-5CZ 289216 B6 zakalený roztok se přefiltruje přes 84cm filtr sparkler předem potažený pomocnou filtrační látkou a filtr Fulflo^(R) (výrobek firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) do spodní čisté suché nádrže obložené sklem. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, ochladí na 5 °C a 2 hodiny míchá. Produkt se shromáždí odstředivou filtrací a promyje chladným (0 až 5 °C) tetrahydrofuranem. Produkt se shromáždí a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se 40,5 kg produktu o čistotě 101,5 % (což spadá do obvyklého rozmezí 100 ± 2 % versus standard) podle zkoušky pomocí HPLC.

Příklad 2

Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6—chlor-

1,3-dihydro-2H-indol-2-onu

1000 g 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2Hindol-2-onu, 7500 ml sterilní vody pro injekce a 4000 ml tetrahydrofuranu se předloží do 221itrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 °C. Smísením 188 ml methansulfonové kyseliny s 812 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65 °C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Poté se zastaví přívod energie do topného pláště a reakční směs se přes noc (asi 18 hodin) za míchání nechá zchladnout. Po ochlazení vykrystaluje produkt ve formě velkých žlutavých hexagonálních hranolovitých krystalů. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Btichnerovu nálevku s filtrem poly-cloth a promyje postupně 1500 ml směsi tetrahydrofuranu a sterilní vody pro injekce v poměru 65 : 35 (objemově) a 1000 ml sterilní vody pro injekce. Krystaly se rozprostřou na skleněné misky a za podmínek okolí nechají vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt se namele na zařízení Mikro-Samplmill^(R) (výrobek firmy Pulverizing Machineiy Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s deskou 0,027 H při frekvenci otáčení 14 000 min^-1. Získá se 945 g produktu.

Nukleární magnetickou rezonancí se potvrdí, že struktura produktu odpovídá trihydrátu methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2Hindol-2-onu.

¹³CNMR (DMSO-d₆): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3),36,2(2),27,9(2).

’HNMR (DMSO-dé): δ 10,5 (s, 1H), 9,8 (brs, 1H), 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).

Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 3.

-6CZ 289216 B6

Tabulka 3

Podmínky HPLC
Sloupec	Waters - Puresil Cl8, délka: 15 cm, vnitřní průměr 4,6 mm (katalogové číslo WATO44345)
Mobilní fáze	0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : methanol (60 :40, objemově)
Průtoková rychlost	2,0 ml/min
Detekce	UV, při 229 nm
Teplota sloupce	okolní
Objem vzorku	10 μΐ

Příklad 3

Bezvodý methansulfonát 5—<2—(4—(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3dihydro-2H-indol-2-onu

Do dvanáctilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 350 g 5(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml izopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za míchání zahřívá na 50 °C a při této teplotě se k ní kapací nálevkou pomalu přidá 65,9 ml methansulfonové kyseliny. Je pozorována mírná exotermická reakce (na 55 °C) doprovázená houstnutím a zesvětlením suspenze. Objem reakční směsi se destilací za atmosférického tlaku sníží o 25 % (1760 ml). Poté se suspenze ochladí na teplotu okolí a přes noc míchá. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku a promyje čerstvým izopropylalkoholem. Pevná látka se rozprostře na skleněné misky a za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získá se 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny výše v tabulce 3. Čistota produktu je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 99,8 %.

Příklad 4

Dihydrát methansulfonátu 5—(2—(4—< 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor- l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (jehlicovité krystaly)

Do 150ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 5 g 5-(2(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu,

37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 65 °C. Smísením 1 ml methansulfonové kyseliny se 4 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65 °C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Reakční roztok se zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Začne krystalizace. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. V průběhu chlazení je při 50 °C v reakční nádobě pozorována hustá narůžovělá suspenze. Tato suspenze se zředí tak, že se do nádoby přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá za podmínek okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Biichnerovu nálevku s papírovým filtrem. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl

Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získá se 6,03 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 99,8 %.

Příklad 5

Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor- l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (laťovité krystaly)

Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 25 g 5-(2-(4(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 až 55 °C. Kapací nálevkou se k reakční směsi pomalu přidá methansulfonová kyselina (5 ml). Je pozorováno houstnutí a zesvětlení suspenze. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 100 °C) a asi 1 hodinu míchá. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. Reakční roztok se asi 1 hodinu míchá při podmínkách okolí a filtrací přes Biichnerovu nálevku s papírovým filtrem se izoluje produkt. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získá se 32,11 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 98,7 %.