UA47467C2 - Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів - Google Patents
Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів Download PDFInfo
- Publication number
- UA47467C2 UA47467C2 UA98105559A UA98105559A UA47467C2 UA 47467 C2 UA47467 C2 UA 47467C2 UA 98105559 A UA98105559 A UA 98105559A UA 98105559 A UA98105559 A UA 98105559A UA 47467 C2 UA47467 C2 UA 47467C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzisothiazol
- piperazinyl
- chloro
- ethyl
- indol
- Prior art date
Links
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 ziprasidone dihydrate Chemical class 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Згідно з винаходом запропоновано тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2-ону, фармацевтичні композиції, що містять вказаний тригідрат мезилату, та способи вживання вказаного тригідрату мезилату для лікування психічних захворювань.
Description
23472 3,7870 282,00 28,66 24,359 3,6511 240,00 24,39 24,918 З,5705 429,00 43,60 25,280 3,521 158,00 16,16 26,034 3,4198 221,00 22,46 26,832 3,3199 196,00 19,92 27,594 3,2300 132,00 13,41 28,299 31511 201,00 26,52 29,151 3,0608 86,00 8,74 29,819 2,9938 197,00 20,02 30,961 2,9415 138,00 14,02 0,792 2,9014 112,00 11,38 32,448 2,1570 102,00 10,37 33,559 2,65682 73,00 7,42 34,264 2,8149 159,00 16,16 35,69 2,5557 165,00 16,77 35742 2,100 І 84,00 8,54 38182 2,3551 158,00 16,06
Мезилат зипразидону має 4 кристалічні форми: безводний (пластинчасті кристали), дигідрат (пластинчасті кристали), дигідрат (гілчасті кристали) та тригідрат (призматичні кристали), кожна з яких має такі несхожі властивості, як несхожі ренттенодифрактограми, порошкові та від одиничних кристалів, несхожі кристалічні форми, які можна виявити мікрофотографією: пластинчасті та гілчасті кристали дигідрату ме- зилату зипразидону та пластинчасті кристали безводного зипразидону відносно довгі і тонкі на відміну від призматичних кристалів тригідрату мезилату зипразидону (фіг. З). Кристали безводного мезилату зипразидону відмінні, хоч і схожі за формою она пластинчасті кристали дигідрату зипразидону.
Мікрофотографію з фіг. З отримали за допомогою поляризаційного мікроскопу Оіутрив (модель ВН-2) з галогенною лампою, бінокулярним пристроєм, поляризаційним фільтром та видеокамерою бопу Зсса з кольоровим принтером 5бопу.
Характеристику порошкового рентгенодифракційного спектру тригідрату мезилату зипразидону зображено на фіг. 1. Структуру тригідрату мезилату зипразидону, яку визначено рентгенокристалографічним аналізом одиночного кристалу зображено на фіг. 2. Порошковий з фіг. 1 та одиночного кристалу з фіг. 2 рентгенодифракційні спектри отримано на дифрактометрі бієтеп5 АЗВАМ.
Тригідрат мезилату зипразидо-ну охарактеризовано також вмістом води 9,6 ж 1,0, що визначено за
Фішером. Дигідрат мезилату зипразидону (пластинчастий та гілчастий) розкрито в попередньої патентній заявці США, що розглядається одночасно, під назвою "Дигідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-З-іл)-1 - піперазиніл)етил)-6б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2-ону", вміст якої перетинається з цим, і яка надана як посилання.
З 4-х кристалічних форм мезилату зипразидону тригідрат мезилату термодина-мічно найстійкіший у водному середовищі в умовах приміщення. Тому тригідрат мезилату значно кращий для дозованих форм, що включають водне середовище. Зокрема, тригідрат мезилату особливо придатний при виготовленні дозованих форм для парентерального застосування. Як було виявлено, безводний мезилат при витримці на повітрі (вологому) гігроскопічний, що заважає дозуванню внаслідок зміни його маси при цьому. Відносну термодинамічну стійкість тричі гідратованого кристалічного мезилату зипразидону визначили серією паралельних дослідів, коли суміші кристалічних форм давали урівноважитися. Для паралельних дослідів зразкам по 200мг давали урівноважитися з водою (4мл) при зовнішній температурі 22 - 570. Оцінювали по два зразки, кожний 90/10 та 10/90 за масою, сумішей двох різних певних форм мезилату зипразидону (призми - дигідрат (пластинчастий), призми - дигідрат (гілчастий), дигідрат (гілчастий) - дигідрат (пластинчастий)). Після урівноваження (12 -- З діб) виявляли поліморфні зміни, а супернатант аналізували за допомогою ВЕРХ для визначення розчинності. Було виявлено, що стійкість кристалічних форм до взаємоперетворень наслідує напрям, який спостерігають для розчинності кристалічних форм, що представлено таблицею 2. Тригідрат мезилату зипразидону був термодинамічне кращим за дигідрати.
Кожна з 4-х форм мезилату зипразидону значно краще розчинна, ніж моногідрат гідрохлориду зипразидону, розчинність якого у воді 0,08 мг/мл при зовнішній температурі. Розчинність 4-х форм мезилату зипразидону представлено таблицею 2.
Таблиця 2
Водорозчинність поліморфних форм мезилату зипразидону
Форма Розчинність у воді (мг/мл) тригідрат 0,73 дигідрат (пластинчастий) 1,11 дигідрат (гілчастий) 1,10 безводний 1,27
Тригідрат мезилату зипразидону можна виготовити з вільної основи, яку виготовлено, як описано у колонці 4, строки 22 - 43, цитованого вище патенту США 5312925. Вільну основу можна також виготовити, як описано у патенті США 5338846, що наданий як посилання. Коли для використання потрібна композиція для ін'єкцій, краще виготовляти її в апірогенних та вільних від часток станах. Вільні від часток розчинники та реагенти можна виготовити їх фільтруванням через 0,45ум найлоновий фільтр МіпПіроге.
Тригідрат мезилату зипразидону виготовлено змішуванням вільної основи з сумішшю води та органічного розчинника, краще, тетрагідрофурану, при співвідношенні розчинник/вода за об'ємом приблизно З: 7-27 : З при температурі 10 - 30"С, краще, зовнішній (22 - 25"С). Кращим співвідношенням розчинник/вода є 4 : 7,5 за об'ємом (на одиницю вільної основи). Далі суміш при перемішуванні нагрівають до приблизно 50"С, готують розбавлений розчин 1,2 еквівалентів метансульфонової кислоти (1/4 за об'ємом кислоти/води) і повільно, краще протягом 30 - 60 хвилин, додають його до композиції вільної основи, потім гріють під зворотним холодильником (приблизно 65"С) приблизно 30 хвилин, захищаючи від світла. Потім суміші дають повільно охолонути до зовнішньої температури, при цьому починає викристалізовуватися тригідрат мезилату зипразидону. Після охолодження суміш треба перемішувати ще принаймні годину, щоб кристалізація була повною. Кристали тригідрату є великими жовтуватими гексагональними призмами, які можна відфільтрувати крізь політканинний фільтр та промити послідовно прийнятними об'ємами ТГФ/води (65 : 35) та води. При висушуванні при зовнішній температурі вміст води, що визначено за Фішером, складає 8,9 - 10,195 (теоретично для тригідрату - 9,6).
Тригідрат мезилату зипразидону можна застосовувати перорально чи парентерально, включаючи внутрішньовенне та внутрішньом'язово. Для парентерального застосовування краще використовувати стерильну воду для ін'єкцій. Кращим застосовуванням є внутрішньом'язове. Кращою композицією для внутрішньом'язових ін'єкцій є тригідрат мезилату зипразидону в комбінації з сульфоксибутил-р- циклодекстрином як носієм при кращому співвідношенні тригідрату до носія 1 : 10 за масою. Композиції, що містять тригідрат мезилату зипразидону в комбінації з сульфоксибутил-Д-циклодекстрином можна виготовити способом згідно попереднім патентним заявкам США, що розглядаються одночасно, під назвами "Спосіб одержання комплексів включення" та "Комплекси включення арилгетероциклічних сполук", вміст яких перетинається з цією, які надані як посилання.
Ефективне дозування тригідрату мезилату зипразидону залежить від шляху застосування, конкретного лікуємого та інших таких факторів, як вік та маса суб'єкта. У наведених далі інтервалах дозування "мгА" означає мг вільної основи зипразидону. Рекомендований інтервал доз для перорального вживання складає - Зб0ОмгА/добу, краще, 40 - 200мгА/добу, ще краще, 40 - З0мгА/добу, одною чи кількома дозами.
Рекомендований при парентеральному вживанні зипразидону ін'єкціями інтервал доз 2,5 - 1б60мгА/добу, краще, 5 - 8ОмгА/добу.
Винахід далі ілюстровано, але не обмежено прикладами. Якщо не вказано інше, виготовлення проводили в апірогенних та вільних від часток умовах. ТГФ означає тетрагідрофуран, а СВІ - стерильна вода для ін'єкцій.
Приклад 1 Очистка 5-(2-(4-(1.2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-6б-хлор-1.3-дигідро-2(ІН)-індол-2- ону.
У чистий та сухий футерований склом реактор завантажили 46,8кг 5-(2-(4-(1,2-- бензізотіазол-З-іл)-1- піперазиніл)етил)-6б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2-ону та 2816,4л ТГФ, нагрівали до кипіння та витримували хвилин до утворення імлистого розчину, який фільтрували крізь 83-см-ий пожвавлювач, попередньо покритий фільтрувальним допоміжником та підтриманий фільтром ЕБиШо (виготовленим РаїкКег Наппіїїп
Согр., І ерапоп, Іпаіапа) у чистий сухий футерований склом нижчерозташований реактор. Профільтрований розчин концентрували вакуумною дистиляцією, охолоджували до 5"С та перемішували 2 години. Продукт збирали фільтруванням на центрифузі та промивали холодним (0 - 5"С) ТГФ., сушили під вакуумом при 45"С, одержавши 40,5кг готового продукту, який мав чистоту 101,595 (у звичайному інтервалі 100 ж 295 відносно стандарту), що визначено ВЕРХ-аналізом.
Приклад 2 Тригідрат метансульфонату 5-(2-(4-(1.2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1.3- дипдро-2(ІН)-індол-2-ону.
Завантаженням 1000г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол- 2-ону, 7500мл СВІ та 4000мл ТГФф у тригорлу круглодону колбу на 22л, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію. Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 50"С. Розбавлену метансульфонову кислоту приготували з 138мл метансульфонової кислоти та 812мл СВІ і повільно через крапельну воронку додали її до реакційної суміші, яку потім нагріли до кипіння (приблизно 65"С), при чому утворився темно-червоний розчин, перемішували при кипінні під зворотним холодильником приблизно 30 хвилин, після чого нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолонути при перемішуванні протягом ночі (приблизно 18 годин). Продукт викристалізувався як великі жовтуваті гексагональні призмами, які відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканинний фільтр та промили послідовно 1500мл ТГФ/СВІ (65 : 35) та 100О0мл СВІ. Кристали розсипали на скляні піддони та сушили при зовнішній температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 9,695. Продукт розмелювали на Місго-хатрітії! (виробництво Руїмегіліпд Маспіпегу Оімівіоп ої Місгори! Согр.,Зиттії, Мем уегзєеу), що опоряджено пластиною 0,027 Н, при швидкості 14000об/хв. Вихід 945г. Підтвердження структури три гідрату метансульфонату 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2-ону зроблено ЯМР. ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 177,1 (0), 163,0 (0), 153,0 (0), 145,0 (0), 132,4 (0), 129,0 (1), 127,8 (0), 127,7 (1), 127,1 (0), 126,5 (0), 125,6 (1), 124,9 (1), 122,1 (1), 110,6 (1), 55,9 (2), 51,7 (2), 47,5 (2), 40,7 (3), 36,2 (2), 27,9 (2). "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 5 10,5 (с, 1Н), 9, 8 (шс, 1Н), 8,2 (д,7 8,2 Гц, 1), 81 (ду) 8,2 Гц, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,4 (с, зн).
Аналіз за допомогою ВЕРХ виявив пік з часом затримки, що відповідав стандарту. Умови ВЕРХ зведено у таблицю 3.
Таблиця З
Умови ВЕРХ
Колонка Ууагег5-Ригевії С-18 15см х4,6 см 1.0. (Кат. МеМАТО44345)
Рухома Фаза 0,05М КНоРО»Х рн З,0/метанол (60:40 за об'ємом)
Швидкість потоку 2,0 мл/хв.
Детектування УФ, 229 нм
Температура колонки зовнішня
Об'єм зразка 10 дл
Приклад З Безводний метансульфонат 5-(2-(4-(1.2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1.3- дигідро-2(ІН)-індол-2-ону.
Завантаженням 350г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2- ону, 700О0мл ізопропанолу у тригорлу круглодону колбу на і2л, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію, яку нагріли при перемішуванні до 50"С. 65,9мл метансульфонової кислоти повільно через крапельну воронку додали до реакційної суміші при 50"С. Спостерігали слабке підвищення температури при загущенні суспензії та її освітленні. Суміш випарювали при атмосферному тиску до 2595 об'єму (1750мл). Суміш охолоджували і при перемішували протягом ночі. Продукт відфільтрували на спеченій скляній воронці та промили ізопропанолом. Кристали розсипали на скляні піддони та сушили при зовнішній температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 0,595. Вихід 420,3г. Аналіз за допомогою ВЕРХ виявив пік з часом затримки, що відповідав стандарту. Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) - 99,895.
Приклад 4 Дигідрат метансульфонату 5-(2-(4-(1.2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1.3- дигідро-2(ІН)-індол-2-ону (голчасті кристали)
Завантаженням 5г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2- ону, 37,5мл води та 20мл ТГФ у тригорлу круглодону колбу на 150мл, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію. Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 65"С. Розбавлену метансульфо- нову кислоту приготували з їмл метансульфонової кислоти та 4мл СВІ і повільно через крапельну воронку додали її до реакційної суміші, яку потім нагріли до кипіння (приблизно 65"С), при чому утворився темночервоний розчин, перемішували при кипінні під зворотним холодильником приблизно 30 хвилин, після чого додали затра-вочний кристал голчатої поліморфної форми. Почалася кристалізація і нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолоджуватися при перемішуванні. Протягом охолодження до 50"С утворилася густа блідорожева суспензія, до якої додали 20мл води для розведення суміші і перемішували при зовнішніх умовах 1 годину. Продукт відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканинний фільтр та сушили при зовнішній температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 6,69». Вихід 6,03г. Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) - 98,75.
Приклад 5 Дигідрат метансульфонату 5-(2-(4-(1.2-бензізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1,3- дигідро-2(ІН)-індол-2-ону (пластинчасті кристали)
Завантаженням 25г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-З3-іл)-1-піперазиніл)етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2(ІН)-індол-2- ону, 375мл води у тригорлу круглодону колбу на 500мл, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію. Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 50 - 557"С. Повільно через крапельну воронку додали 5мл метансульфонової кислоти до реакційної суміші. Спостерігали загущення та освітлення суспензії яку потім нагріли до кипіння (приблизно 1007") і перемішували при кипінні під зворотним холодильником приблизно 1 годину. Нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолоджуватися при перемішуванні, і перемішували при зовнішніх умовах 1 годину. Продукт відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканинний фільтр та сушили при зовнішній температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 6,295. Вихід З2,11г. Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) - 98,79.
с п -------НА---- -- 1 нн ня 3
М ми а ПЕ / І о ред Щи МК. М, ( ми Щі ! л | м ле Дн, їс 5 то нина тими нива палив
Фіг. 1 о
Фо 25,
Са от й ди с22 то
Фей, о й; СІ й (вето у їсте р зві Шк
ШОЮ: оо а шо я п і б? сд- рт ! со свдиін дься с3 чл. се сне, хів у 7 Оу їв, В ше
Со вм 5 о м Ф ко о3ми ОС тб, і о Цех А:
Ше сто о 2 о
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1653796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA47467C2 true UA47467C2 (uk) | 2002-07-15 |
Family
ID=21777622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98105559A UA47467C2 (uk) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів |
Country Status (46)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| PT985414E (pt) * | 1998-05-26 | 2004-01-30 | Pfizer Prod Inc | Metodo de tratamento de glaucoma e retinopatia isquemica |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| MXPA02006324A (es) | 1999-12-23 | 2002-12-13 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas que proporcionan concentraciones potenciadas de farmaco. |
| KR20030007824A (ko) * | 2000-06-02 | 2003-01-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 정신의학적 장애 및 안질환의 치료를 위한ｓ-메틸-디히드로-지프라시돈 |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| WO2004100954A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Treatment of psychotic and depressive disorders |
| BRPI0419067A (pt) * | 2003-05-16 | 2007-12-11 | Pfizer Prod Inc | método para aumento da cognição utilizando ziprasidona |
| EP1633361A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
| WO2005035531A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Paharmaceutical Industries Ltd. | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| CA2537413A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| WO2005040160A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| CN1934108A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-03-21 | 特瓦制药工业有限公司 | 齐拉西酮碱的多晶型b2 |
| EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| ATE451367T1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2587710C (en) * | 2004-11-16 | 2014-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US20070032511A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-02-08 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| WO2006098834A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| AU2008254957A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| KR100948126B1 (ko) * | 2007-12-10 | 2010-03-18 | 씨제이제일제당 (주) | 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
-
1997
- 1997-03-26 NZ NZ332219A patent/NZ332219A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97907237T patent/DK0904273T3/da active
- 1997-03-26 SK SK1505-98A patent/SK282674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 SI SI9730526T patent/SI0904273T1/xx unknown
- 1997-03-26 EP EP97907237A patent/EP0904273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AT AT97907237T patent/ATE236902T1/de active
- 1997-03-26 KR KR1019980708958A patent/KR100333214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES97907237T patent/ES2192264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 WO PCT/IB1997/000306 patent/WO1997042190A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 JP JP09539668A patent/JP3102896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 BR BR9708932A patent/BR9708932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PL PL97329880A patent/PL188164B1/pl unknown
- 1997-03-26 PT PT97907237T patent/PT904273E/pt unknown
- 1997-03-26 CZ CZ19983494A patent/CZ289216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DE DE69720719T patent/DE69720719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 UA UA98105559A patent/UA47467C2/uk unknown
- 1997-03-26 CA CA002252895A patent/CA2252895C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AU AU19368/97A patent/AU730856C/en not_active Expired
- 1997-03-26 EA EA199800909A patent/EA001180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 TR TR1998/02241T patent/TR199802241T2/xx unknown
- 1997-03-26 CN CN97194243A patent/CN1092658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 HU HU9902808A patent/HU229057B1/hu unknown
- 1997-03-26 IL IL12659097A patent/IL126590A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ508303A patent/NZ508303A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 US US09/180,456 patent/US6110918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 TW TW086104175A patent/TW427989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000040A patent/HN1997000040A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700042A patent/GT199700042A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022512A patent/CO4940465A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000978A patent/AP838A/en active
- 1997-05-04 EG EG37797A patent/EG24401A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971490A patent/ID17504A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101855A patent/AR007003A1/es unknown
- 1997-05-06 UY UY24543A patent/UY24543A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 DZ DZ970068A patent/DZ2221A1/fr active
- 1997-05-06 TN TNTNSN97073A patent/TNSN97073A1/fr unknown
- 1997-05-06 ME MEP-1997-173A patent/ME00901B/me unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001988A patent/MY128051A/en unknown
- 1997-05-06 YU YU17397A patent/YU49398B/sh unknown
- 1997-05-06 MA MA24594A patent/MA26427A1/fr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973875A patent/ZA973875B/xx unknown
- 1997-05-07 HR HR970235A patent/HRP970235B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 IS IS4878A patent/IS2301B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800205A patent/OA10908A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102893A patent/BG63601B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985193A patent/NO312513B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102956A patent/HK1017893A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA47467C2 (uk) | Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів | |
| AP765A (en) | Ziprasidone mesylate dihydrates and its uses as dopamine D2 atagonists. | |
| JP2024037930A (ja) | Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態 | |
| CN105764900A (zh) | Crth2拮抗剂化合物及其用途 | |
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| JP2021533111A (ja) | Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態 | |
| RU2792005C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8 | |
| WO2012119653A1 (en) | Process for making crystalline form a of linezolid | |
| MX2008000142A (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha | |
| NZ508304A (en) | Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist |