CZ349498A3 - Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob léčení psychotických poruch - Google Patents
Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob léčení psychotických poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ349498A3 CZ349498A3 CZ983494A CZ349498A CZ349498A3 CZ 349498 A3 CZ349498 A3 CZ 349498A3 CZ 983494 A CZ983494 A CZ 983494A CZ 349498 A CZ349498 A CZ 349498A CZ 349498 A3 CZ349498 A3 CZ 349498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trihydrate
- indol
- piperazinyl
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Trihydrát methansulfonátu 5-/2-/4-/1,2benzisthiazol- 3 -yl / -1 -piperazinyl / ethyl / -6 chlor-l,3-dihydro-2H-in dol-2-onu, tj. ziprasidonu. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, jako schizofrenie, bolesti spojené s migrénou nebo úzkostí, obsahující tuto sloučeninu v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič. Způsob léčení psychotických poruch u savců, při němž se savcům podá tato sloučenina v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.
fV ···· · · · · · · · * • · · · · · · • · · · · · · · · ·· • · · · · · ·· ·· · · · ·
01-2303-98-Ho
Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob léčení psychotických poruch
Oblast techniky
Vynález se týká trihydrátu methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (který je dále označován také jako trihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu).
Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi této sloučeniny a způsobu jejího podávání pro léčbu psychotických chorob.
Dosavadní stav techniky
Ziprasidon je účinným antipsychotickým činidlem, a proto je užitečný při léčbě různých poruch, jako schizofrenie, bolesti spojené s migrénou a úzkosti. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V tomto dokumentu se uvádí, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstatě hygroskopicky stálý, což zmírňuje potenciální problémy spojené se změnami hmotnosti účinné složky, k nimž dochází během přípravy tobolek nebo tablet. Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a je tedy vhodnější pro výrobu tobolek nebo tablet než pro výrobu injekčních dávkovačích forem.
Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je také hygroskopicky stálý, ale kromě toho je výhodný v tom, že oproti • · monohydrátu hydrochloridu vykazuje významně vyšší rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost činí trihydrát methansulfonátů ziprasidonu vhodnějším pro injekční dávkovači formy než monohydrát hydrochloridu. Kromě toho, ve vodném médiu za podmínek okolí je trihydrát methansulfonátů ziprasidonu termodynamicky nejstabilnější ze všech čtyř krystalických forem methansulfonátů ziprasidonu. Trihydrát methansulfonátů se proto výborně hodí pro přípravu reprodukovatelných a přesných dávkovačích forem zahrnujících vodné médium.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je trihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu psychotických chorob, jako je schiozofrenie, bolest spojená s migrénou nebo úzkost, která zahrnuje trihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčby psychotických poruch, jako je schizofrenie, bolest spojená s migrénou nebo úzkost, u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává trihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum trihydrátu methansulfonátů ziprasidonu, • ···· flfl flfl ·· ·· ··· · · · fl··· • ··· · · ··· · flfl · • · · · · · ·· ·» flfl flfl vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
Na obr. 2 je znázorněna struktura trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu stanovená pomocí rentgenové krystalografické analýzy monokrystalu.
Na obr. 3 je znázorněna fotomikrografie trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (hranolovité krystaly).
V následující tabulce 1 jsou identifikována vybraná maxima z práškového rentgenového difrakčního spektra znázorněného na obr. 1, pomocí údajů, kterými jsou difrakční úhel (dvě-théta), vzdálenost d, maximální intenzita (Max.Int.) a relativní intenzita (Rel.Int.).
Tabulka 1
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro trihydrát methansulfonátu ziprasidonu
Dvě-théta (stupně)..... | Vzdálenost d (stupně) | Max. Int. (počet impulzu/min) | Rel. Int.(%) |
7,680 | 11,5025 | 84,00 | 8,54 |
9,657 | 9,1515 | 216,00 | 21,95 |
10,827 | 8,1650 | 48,00 | 4,88 |
12,205 | 7,2455 | 216,00 | 21,95 |
13,203 | 6,7002 | 803,00 | 81,61 |
13,564 | 6,5227 | 329,00 | 33,43 |
15,240 | 5,8089 | 191,00 | 19,41 |
15,507 | 5,7095 | 388,00 | 39,43 |
15,923 | 5,5612 | 836,00 | 84,96 |
16,680 | 5,3106 | 100,00 | 10,16 |
17,000 | 5,2112 | 103,00 | 10,47 |
17,946 | 4,9386 | 428,00 | 43,50 |
• ···· ·» ·· · · ··
9 9 · · 9 9 9 9 9 —9 999 9 9 999 9 99 9
999 99 99 999999
9 9 9 9 9 9 · ······ 9 9 9 9 9 9 9 9
Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost d (stupně) | Max. Int. (počet impulzů/min) | Rel. Int.(%) |
18,794 | 4,7178 | 383,00 | 38,92 |
19,881 | 4,4622 | 195,00 | 19,82 |
20,491 | 4,3306 | 93,00 | 9,45 |
21,585 | 4,1136 | 603,00 | 61,28 |
22,179 | 4,0047 | 984,00 | 100,00 |
23,472 | 3,7870 | 282,00 | 28,66 |
24,359 | 3,6511 | 240,00 | 24,39 |
24,918 | 3,5705 | 429,00 | 43,60 |
25,280 | 3,5201 | 159,00 | 16,16 |
26,034 | 3,4198 | 221,00 | 22,46 |
26,832 | 3,3199 | 196,00 | 19,92 |
27,594 | 3,2300 | 132,00 | 13,41 |
28,299 | 3,1511 | 261,00 | 26,52 |
29,151 | 3,0608 | 86,00 | 8,74 |
29,819 | 2,9938 | 197,00 | 20,02 |
30,361 | 2,9415 | 138,00 | 14,02 |
30,792 | 2,9014 | 112,00 | 11,38 |
32,448 | 2,7570 | 102,00 | 10,37 |
33,559 | 2,6682 | 73,00 | 7,42 |
34,264 | 2,6149 | 159,00 | 16,16 |
35,069 | 2,5567 | 165,00 | 16,77 |
35,742 | 2,5100 | 84,00 | 8,54 |
38,182 | 2,3551 | 158,00 | 16,06 |
• ·
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Methansulfonát ziprasidonu se vyskytuje ve čtyřech odlišných krystalických formách, jako bezvodý methansulfonát ziprasidonu (latovitý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (latovitý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal) a trihydrát methansulfonátu ziprasidonu (hranolovitý krystal). Každá z krystalických forem má specifické vlastnosti, jako určitý práškový rentgenový difrakční obrazec, zvláštní rentgenovou krystalografii jediného krystalu a charakteristický tvar krystalu, který je zřejmý z mikrografie. Latovité a jehlicovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu a latovité krystaly bezvodého ziprasidonu jsou ve srovnání s hranolovitým krystalem trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (obr.
3) poměrně dlouhé a tenké. Krystaly bezvodého methansulfonátu ziprasidonu jsou odlišné, přestože se tvarem podobají latovitým krystalům dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografie znázorněná na obr. 3 byla pořízena na polarizačním mikroskopu Olympus (model BH-2) vybaveném halogenovou lampou, binokulárem, polarizačním filtrem a videokamerou Sony 3ccd s barevnou tiskárnou Sony.
Charakteristické rentgenové práškové difrakční spektrum trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu je znázorněno na obr. 1. Struktura trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu stanovená rentgenovou krystalografickou analýzou jediného krystalu je znázorněna na obr. 2. Rentgenové práškové difrakční spektrum znázorněné na obr. 1 a rentgenová krystalografická analýza jediného krystalu znázorněná na obr. 2 byly pořízeny na difraktometru Siemens R3RA/v. Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je dále charakterizován obsahem vody, který indikuje Karl Fisherova (KF) hodnota
9,6 ± 1,0. Dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (latovité a jehlicovité krystaly) je předmětem související ještě ···· fr • frfr • » · · ► · fr * «frfrfr nevyřízené patentové přihlášky stejného přihlašovatele PV 3493-98, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Ve vodném médiu při teplotě okolí je trihydrát methansulfonátů ziprasidonu termodynamicky nejstabilnější ze všech čtyř forem methansulfonátů ziprasidonu. V důsledku toho je trihydrát methansulfonátů přednostní methansulfonátovou formou pro dávkovači formy obsahující vodné médium. Trihydrát methansulfonátů je zvláště vhodný pro vodné dávkovači formy pro parenterální podávání. Bylo zjištěno, že bezvodý methansulfonát je při vystavení vzduchu (vlhkosti) hygroskopický. Tato vlastnost znesnadňuje přípravu dávek, protože se v průběhu jejich přípravy mění hmotnost účinné složky. Relativní termodynamická stabilita tří krystalických forem hydratovaného methansulfonátu ziprasidonu se stanoví řadou můstkových (bridging) zkoušek, při nichž se nechá ekvilibrovat směs krystalických forem. Při těchto zkouškách se 200mg vzorky nechají ekvilibrovat ve vodě (4 ml) při teplotě okolí (22 až 25°C). Hodnotí se dva vzorky každé ze směsí dvou různých identifikovaných polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu (hranoly versus dihydrát (latovitý), hranoly versus dihydrát (jehlicovitý), dihydrát (jehlicovitý) versus dihydrát (latovitý)) v poměru 90 ; 10 (hmotnostně) a 10 : 90 (hmotnostně). Po ekvilibraci (12 až 13 dní) se pevná látka hodnotí na polymorfní změny a supernatanty se za účelem stanovení rozpustnosti podrobí HPLC. Bylo zjištěno, že stabilita krystalických forem při vzájemné konverzi kopíruje trend zjištěný pro jejich rozpustnost (viz tabulka 2 dále). Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je z termodynamického hlediska výhodnější než formy dihydrátu.
Všechny čtyři formy methansulfonátu ziprasidonu jsou významně rozpustnější než monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě okolí • ♦•fl činí 0,08 mg/ml. V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty charakterizující rozpustnost čtyř forem methansulfonátu ziprasidonu.
Tabulka 2
Vodorozpustnost polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu
Polymorfní forma
Rozpustnost ve vodě
trihydrát | 0,73 | mg/ml |
dihydrát (latovitý) | 1,11 | mg/ml |
dihydrát (jehlicovitý) | 1,10 | mg/ml |
bezvodý | 1,27 | mg/ml |
Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je možno připravovat z volné báze (ziprasidonu), která se vyrobí způsobem popsaným ve sloupci 4 řádek 22 až 43 výše citovaného US patentu č. 5 312 925. Volnou bázi lze také vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
V případě, že má být této sloučeniny použito ve formě injekčních roztoků, připravuje se přednostně za vyloučení pyrogenů a částicových nečistot. Čistá rozpouštědla a reakční činidla je možno připravit filtrací přes nylonový filtr Millipore(R) o velikosti pórů 0,45 gm.
Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu se připravuje tak, že se volná báze při teplotě v rozmezí od 10 do 30 °C, přednostně při teplotě okolí (asi 22 až asi 25°C) smísí se směsí vody a organického rozpouštědla (přednostně tetrahydrofuranu), kde objemový poměr organické rozpouštědlo : voda činí asi 3 : 7 až asi 27 : 3. Přednostně se používá směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 7,5 (objemově na • Φ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ « φ φ φ ·
Φ Φ··· φ · φ φ φφφ __ φ φ φ • φ φφ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ jednotku volné báze). Vzniklá směs se za míchání zahřívá na asi 50°C. Poté se připraví zředěný roztok methansulfonové kyseliny ve vodě (hmotnostní poměr kyselina : voda =1 : 4), který poskytne 1,2 ekvivalentu kyseliny. Tento roztok se pomalu, přednostně během 30 až 60 minut, přidá ke směsi zahrnující volnou bázi. Reakční směs se bez přístupu světla asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C) a poté nechá pomalu zchladnout na teplotu okolí. Během chladnutí začne ze směsi krystalovat trihydrát methansulfonátu ziprasidonu. Ihned po zchladnutí na teplotu okolí by se reakční směs měla míchat po dobu alespoň jedné další hodiny, aby se zajistila úplná krystalizace. Krystaly trihydrátu budou mít podobu velkých nažloutlých hexagonálních hranolů a je možno je ze směsi oddělit filtrací přes filtr poly-cloth a poté postupně promýt vhodnými objemy směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 65 : 35 (objemově) a vodou. Když se krystaly nechají vysušit při teplotě okolí, je jejich obsah vody vyjádřený Karl Fischerovou hodnotou v rozmezí od 8,9 do 10,1 % (teoretická KF hodnota pro trihydrát je 9,6 %).
Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat orálně nebo parenterálně, jako intravenosně nebo intramuskulárně. Při parenterálním podávání, kde je nutné použít vody, se dává přednost sterilní vodě pro injekce. Přednost se dává intramuskulárním injekcím. Přednostní kompozicí pro intramuskulární injekce je trihydrát methansulfonátu ziprasidonu v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem, jako nosičem, přednostně v poměru trihydrát : nosič 1 : 10 (hmotnostně). Kompozice obsahující trihydrát methansulfonátu ziprasidonu v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem lze připravit způsobem popsaným v související ještě nevyřízené provisorní US patentové přihlášce stejného přihlašovatele, která byla nazvána Způsob výroby inklusních komplexů a v patentové přihlášce vynálezu PV 3461-98, která se týká inklusních komplexů arylheterocyk·♦·· ♦ ♦ · • · ·· • · • · ·« · · « · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · » « · · ··· ·· ·» lických sloučenin. Oba tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Účinná dávka trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu závisí na zvolené cestě podávání, indikaci a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost léčeného subjektu. V následujících rozmezích dávek se pod pojmem mgA rozumí miligramy volné báze (ziprasidonu). Pro orální podávání je doporučena denní dávka v rozmezí 5 až 300, přednostně 40 až 200, výhodněji 40 až 80 mgA. Tato denní dávka může být podávána jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Při parenterálním, jako injekčním, podávání je doporučená denní dávka 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Při preparativních postupech popsaných v následujících příkladech se pracuje s vyloučením částicových nečistot a pyrogenů, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Čištění 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do čisté a suché nádrže obložené sklem se předloží
46,8 kg 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2816,4 litru tetrahydrofuranu. Reakční suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje 45 minut. Vzniklý zakalený roztok se přefiltruje přes 84cm filtr sparkler předem potažený pomocnou filtrační látkou a filtr Fulflo^R^
9
0*90 «
» «·
9 9
9 999
9 9 9 9
9 9 9 • 9 99 >0 ·♦
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 • 9 99 (výrobek firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) přepustí do spodní čisté suché nádrže obložené sklem. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, ochladí na 5°C a 2 hodiny míchá. Produkt se shromáždí odstředivou filtrací a promyje chladným (0 až 5°C) tetrahydrof uranem. Produkt se shromáždí a vysuší za vakua při 45°C. Získá se 40,5 kg produktu o čistotě 101,5 % (což spadá do obvyklého rozmezí 100 ± 2 % versus standard) podle zkoušky pomocí HPLC.
Příklad 2
Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 7500 ml sterilní vody pro injekce a 4000 ml tetrahydrofuranu se předloží do 221itrové třihrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50°C. Smísením 188 ml methansulfonové kyseliny s 812 ml sterilní vody pro injekce se připraví se zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Poté se zastaví přívod energie do topného pláště a reakční směs se přes noc (asi 18 hodin) za míchání nechá zchladnout. Po ochlazení vykrystaluje produkt ve formě velkých žlutavých hexagonálních hranolovitých krystalů. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Buchnerovu nálevku s filtrem poly-cloth a promyje postupně 1500 ml ·♦·· • frfr fr • fr frfr • frfr • · ··· • frfr * • · · · frfr frfr • fr frfr fr frfr · • frfr · • frfr frfr· fr · • fr frfr směsi tetrahydrofuranu a sterilní vody pro injekce v poměru 65 : 35 (objemově) a 1000 ml sterilní vody pro injekce. Krystaly se rozprostřou na skleněné misky a za podmínek okolí nechají vysušit, na Karl Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt se namele na zařízení Mikro-Samplmill^) (výrobek firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s deskou 0,027 H při frekvenci otáčení 14 000 min-1. Získá se 945 g produktu.
Nukleární magnetickou resonancí se potvrdí, že struktura produktu odpovídá trihydrátu methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
13C NMR (DMSO-dg): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2) 1H NMR (DMSO-dg): δ 10,5 (s, IH), 9,8 (brs, IH), 8,2 (d, J =
8,2 Hz, IH), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,6 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,3 (S, IH), 6,9 (s, IH), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)
Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 3.
·· • · • ·· t et • ·♦»· • · ·
- Λ · flflfl — ±2 r · t ♦ a
Tabulka
Podmínky HPLC «α *« • · • ·«« • · * >· ·· »·
Sloupec:
Mobilní fáze
Průtoková rychlost Detekce
Teplota sloupce Objem vzorku
Waters - Puresil C18, délka: 15 cm, vnitřní průměr 4,6 mm (katalogové číslo WATO44345)
0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : methanoi (60 : 40, objemově)
2,0 ml/min
UV, při 229 nm okolní μΐ
Příklad 3
Bezvodý methansulfonát 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do dvanáctilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 350 g 5—(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml isopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za míchání zahřívá na 50°C a při této teplotě se k ní kapací nálevkou pomalu přidá 65,9 ml methansulfonové kyseliny. Je pozorována mírná exotermická reakce (na 55°C) doprovázená houstnutím a zesvětláním suspenze. Objem reakční směsi se destilací za atmosférického tlaku sníží o 25 % (1760 ml). Poté se suspenze ochladí na teplotu okolí a přes noc míchá. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku a promyje čerstvým isopropyl- alkoholem. Pevná látka se rozprostře na skleněné misky a za podmínek okolí nechá vysušit, na Karl Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získá se 420,3 g produktu. Analýza • to • to • ·· · to·· ··· • · toto to* ·· r
···· • ·· • * to· toto • ·· to toto·· • «· · • ·· · ·· ·<· produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 3. Čistota produktu je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 99,8 %.
Příklad 4
Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (jehlicovité krystaly)
Do 150ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 5 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 65 °C. Smísením 1 ml methansulfonové kyseliny se 4 ml sterilní vody pro injekce se připraví se zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Reakční roztok se zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Začne krystalízace. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. V průběhu chlazení je při 50° v reakční nádobě pozorována hustá narůžovělá suspenze. Tato suspenze se zředí tak, že se do nádoby přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá za podmínek okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Búchnerovu nálevku s papírovým filtrem. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získá se 6,03 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 99,8 >
-s.
• fl *«·· fl·· • fl flfl • · · • · flflfl • · · · · • · · * • fl flfl • » · · fl flfl fl ··* flflfl • · flfl flfl
Příklad 5
Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (lařovité krystaly)
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 25 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylJethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 až 55°C.
Kapací nálevkou se k reakční směsi pomalu přidá methansulf onová kyselina (5 ml). Je pozorováno houstnutí a zesvětlání suspenze. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 100°C) a asi 1 hodinu míchá. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. Reakční roztok se asi 1 hodinu míchá při podmínkách okolí a filtrací přes Bíichnerovu nálevku s papírovým filtrem se izoluje produkt. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získá se 32,11 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 3) 98,7 %.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
- 2. Farmaceutická kompozice pro léčeni psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
- 3. Způsob léčení psychotických poruch u savců, vyznačující se tím, že se savcům podá sloučenina podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m , že psychotickou poruchou je schiozofrenie, bolest spojená s migrénou nebo úzkost.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m , že psychotickou poruchou je schizofrenie.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m , že podávání je parenterální.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že parenterálním podáváním jsou intramuskulární injekce.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1653796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ349498A3 true CZ349498A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ289216B6 CZ289216B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=21777622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983494A CZ289216B6 (cs) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi |
Country Status (46)
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
DE69910706T2 (de) * | 1998-05-26 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc., Groton | Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie |
US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
YU43702A (sh) | 1999-12-23 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju povećanje koncentracije leka |
EE200200670A (et) * | 2000-06-02 | 2004-08-16 | Pfizer Products Inc. | S-metüüldihüdroziprasidoon psühhiaatriliste ja silmahaiguste raviks |
AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
MXPA05012391A (es) * | 2003-05-16 | 2006-02-02 | Pfizer Prod Inc | Tratamiento de trastornos psicoticos y depresivos. |
CA2525868A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
MXPA05012325A (es) * | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para potenciar la cognicion usando zipirasidona. |
WO2005016325A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
MXPA06002455A (es) * | 2003-09-02 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de liberacion sostenida de ziprasidona. |
CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
US20050197347A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-09-08 | Judith Aronhime | Polymorphic form B2 of ziprasidone base |
EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
ATE451367T1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
BRPI0518187A (pt) * | 2004-11-16 | 2008-11-04 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de olanzapina em nanopartìcula injetáveis |
CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
JP2010527925A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | サイドース・エルエルシー | ジプラシドン製剤 |
KR100948126B1 (ko) * | 2007-12-10 | 2010-03-18 | 씨제이제일제당 (주) | 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
-
1997
- 1997-03-26 SI SI9730526T patent/SI0904273T1/xx unknown
- 1997-03-26 CN CN97194243A patent/CN1092658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 NZ NZ332219A patent/NZ332219A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 AT AT97907237T patent/ATE236902T1/de active
- 1997-03-26 EA EA199800909A patent/EA001180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ508303A patent/NZ508303A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PT PT97907237T patent/PT904273E/pt unknown
- 1997-03-26 SK SK1505-98A patent/SK282674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 TR TR1998/02241T patent/TR199802241T2/xx unknown
- 1997-03-26 EP EP97907237A patent/EP0904273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AU AU19368/97A patent/AU730856C/en not_active Expired
- 1997-03-26 KR KR1019980708958A patent/KR100333214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CZ CZ19983494A patent/CZ289216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 BR BR9708932A patent/BR9708932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 UA UA98105559A patent/UA47467C2/uk unknown
- 1997-03-26 WO PCT/IB1997/000306 patent/WO1997042190A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 HU HU9902808A patent/HU229057B1/hu unknown
- 1997-03-26 CA CA002252895A patent/CA2252895C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 DE DE69720719T patent/DE69720719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 ES ES97907237T patent/ES2192264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PL PL97329880A patent/PL188164B1/pl unknown
- 1997-03-26 IL IL12659097A patent/IL126590A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97907237T patent/DK0904273T3/da active
- 1997-03-26 US US09/180,456 patent/US6110918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 JP JP09539668A patent/JP3102896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 TW TW086104175A patent/TW427989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000040A patent/HN1997000040A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700042A patent/GT199700042A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022512A patent/CO4940465A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000978A patent/AP838A/en active
- 1997-05-04 EG EG37797A patent/EG24401A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971490A patent/ID17504A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101855A patent/AR007003A1/es unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973875A patent/ZA973875B/xx unknown
- 1997-05-06 YU YU17397A patent/YU49398B/sh unknown
- 1997-05-06 UY UY24543A patent/UY24543A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 TN TNTNSN97073A patent/TNSN97073A1/fr unknown
- 1997-05-06 ME MEP-1997-173A patent/ME00901B/me unknown
- 1997-05-06 MA MA24594A patent/MA26427A1/fr unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001988A patent/MY128051A/en unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970068A patent/DZ2221A1/fr active
- 1997-05-07 HR HR970235A patent/HRP970235B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 IS IS4878A patent/IS2301B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800205A patent/OA10908A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102893A patent/BG63601B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985193A patent/NO312513B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102956A patent/HK1017893A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ349498A3 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob léčení psychotických poruch | |
CZ349398A3 (cs) | Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch | |
EP1613598A2 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
AU2020240301A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2H-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
NZ508304A (en) | Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist | |
MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170326 |