DE69910706T2

DE69910706T2 - Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie

Info

Publication number: DE69910706T2
Application number: DE69910706T
Authority: DE
Inventors: Harry Ralph Bristol Howard
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: KR19990088520A; AU762037B2; CA2272665A1; ZA993528B; HUP9901728A2; EP0985414A3; ES2204067T3; EP0985414A2; JP2000026297A; NZ508246A; DE69910706D1; KR100469188B1; EP0985414B1; KR20030086544A; AU3124299A; DK0985414T3; TW581678B; CA2272665C; NZ335952A; ATE247963T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I, wie nachstehend definiert, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Glaukom und ischämischer Retinopathie.
Die heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I und deren Nutzen für die Behandlung von psychotischen Störungen, einschließlich Schizophrenie, werden in den US-Patenten 4831031 und 4883795, die am 16. Mai 1989 bzw. am 28. November 1989 herausgegeben wurden, angeführt. Der Nutzen solcher Verbindungen für die Behandlung von obsessiv-compulsiver Störung und Tourette-Syndrom wird in der provisorischen US-Anmeldung 60/057987, die am 5. September 1997 eingereicht wurde, angeführt. Der Nutzen solcher Verbindungen für die Behandlung von bestimmten psychiatrischen Störungen, die als Symptome Verhaltensstörungen aufweisen (beispielsweise Angstzustand, bipolare Störung, schwere depressive Störung, autistische Störung, Leitungsstörung, Demenzen einschließlich Demenzen, die mit Alzheimer-Krankheit verbunden sind, und Arzneimittel-induzierte und auf Neurodegeneration basierende Dyskinesien) wird in der provisorischen US-Anmeldung 60/068069, die am 18. Dezember 1997 eingereicht wurde, angeführt. Alle vorangehenden Patente und Patentanmeldungen wurden auf den Anmelder der vorliegenden Anmeldung übertragen.
Gegenwärtige Behandlungen von Glaukom schließen die Verwendung von Beta-adrenergen Antagonisten, wie Timolol und Betaxolol, ein, die wie die bei den erfindungsgemäßen Verfahren verabreichten Verbindungen (d. h. Verbindungen der Formel I, wie nachstehend definiert), beim Vermindern des Augen drucks wirksam sind. Die Verbindungen der Formel I zeigen jedoch keine Beta-adrenerge Blockierungswirkung und haben somit nicht die damit verbundenen negativen Herznebenwirkungen, die mit Beta-adrenergen Blockern verbunden sind (beispielsweise systemische Absorption, die zum Verlangsamen des Herzens führt).
Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze werden in den nachstehenden Druckschriften angeführt: US-Patente 4831031 und 4883795, die vorstehend angeführt wurden, und in US-Patenten 5206366 und 5338846, die am 27. April 1993 bzw. 16. August 1994 eingereicht wurden. Alle vorangehenden Patente und Patentanmeldungen wurden auf den Anmelder der vorliegenden Anmeldung übertragen und sind hierin in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis einbezogen.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, wobei
Ar für Benzoisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid desselben steht, wobei jedes wahlweise durch eines der Folgenden substituiert ist: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano, Nitro oder Naphthyl, das wahlweise durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist; Chinolyl; 6-Hydroxy-8-chinolyl; Isochinolyl; Chinazolyl; Benzothiazolyl; Benzothiadiazolyl; Benzotriazolyl; Benzoxazolyl; Benzoxazolonyl; Indolyl; Indanyl, das wahlweise durch ein oder zwei Fluor, 3-Indazolyl, substituiert ist, das bzw. die wahlweise durch 1-Trifluormethylphenyl substituiert ist bzw. sind; oder Phthalazinyl;
n 1 oder 2 beträgt; und
X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Ringsystem bilden, das unter den Folgenden ausgewählt wird: Chinolyl; 2-Hydroxychinolyl; Benzothiazolyl; 2-Aminobenzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; Indazolyl; 2-Hydroxyindazolyl; Indolyl; Spirocycloalkyloxindolyl, wobei der Cycloalkylanteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wobei das Spirocycloalkyloxindol wahlweise durch ein bis drei (C₁-C₃)-Alkyl oder eines unter Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl wahlweise durch eines von Chlor oder Fluor substituiert sein kann; Benzoxazolyl; 2-Aminobenzoxazolyl; Benzoxazolonyl; 2-Aminobenzoxazolinyl; Benzothiazolonyl; Benzoimidazolonyl; und Benzotriazolyl für das Zubereiten eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands oder einer krankhaften Störung bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, der bzw. die durch Verringern des Augendrucks behandelt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, wobei
Ar für Benzoisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid desselben steht, wobei jedes wahlweise durch eines der Folgenden substituiert ist: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano, Nitro oder Naphthyl, das wahlweise durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist; Chinolyl; 6-Hydroxy-8-chinolyl; Isochinolyl; Chinazolyl; Benzothiazolyl; Benzothiadiazolyl; Benzotriazolyl; Benzoxazolyl; Benzoxazolonyl; Indolyl; Indanyl, das wahlweise durch ein oder zwei Fluor, 3-Indazolyl, substituiert ist, das bzw. die wahlweise durch 1-Trifluormethylphenyl substituiert ist bzw. sind; oder Phthalazinyl;
n 1 oder 2 beträgt; und
X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Ringsystem bilden, das unter den Folgenden ausgewählt wird: Chinolyl; 2-Hydroxychinolyl; Benzothiazolyl; 2-Aminobenzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; Indazolyl; 2-Hydroxyindazolyl; Indolyl; Spirocycloalkyloxindolyl, wobei der Cycloalkylanteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wobei das Spirocycloalkyloxindol wahlweise durch ein bis drei (C₁-C₃)-Alkyl oder eines unter Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl wahlweise durch eines von Chlor oder Fluor substituiert sein kann; Benzoxazolyl; 2-Aminobenzoxazolyl; Benzoxazolonyl; 2-Aminobenzoxazolinyl; Benzothiazolonyl; Benzoimidazolonyl; und Benzotriazolyl für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Glaukom (beispielsweise Offenwinkelglaukom, Weitwinkelglaukom, aphaktisches Glaukom und sekundäres Glaukom) oder ischämische Retinopathie (d. h. ischämische retinale Degeneration) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
Diese Erfindung betrifft eine Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, wobei
Ar für Benzoisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid desselben steht, wobei jedes wahlweise durch eines der Folgenden substituiert ist: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano, Nitro oder Naphthyl, das wahlweise durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist; Chinolyl; 6-Hydroxy-8-chinolyl; Isochinolyl; Chinazolyl; Benzothiazolyl; Benzothiadiazolyl; Benzotriazolyl; Benzoxazolyl; Benzoxazolonyl; Indolyl; Indanyl, das wahlweise durch ein oder zwei Fluor, 3-Indazolyl, substituiert ist, das bzw. die wahlweise durch 1-Trifluormethylphenyl substituiert ist bzw. sind; oder Phthalazinyl;
n 1 oder 2 beträgt; und
X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Ringsystem bilden, das unter den Folgenden ausgewählt wird: Chinolyl; 2-Hydroxychinolyl; Benzothiazolyl; 2-Aminobenzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; Indazolyl; 2-Hydroxyindazolyl; Indolyl; Spirocycloalkyloxindolyl, wobei der Cycloalkylanteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wobei das Spirocycloalkyloxindol wahlweise durch ein bis drei (C₁-C₃)-Alkyl oder eines unter Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl wahlweise durch eines von Chlor oder Fluor substituiert sein kann; Benzoxazolyl; 2-Aminobenzoxazolyl; Benzoxazolonyl; 2-Aminobenzoxazolinyl; Benzothiazolonyl; Benzoimidazolonyl; und Benzotriazolyl für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer krankhaften Störung oder eines Zustands, der bzw. die durch Verbessern des Blutstroms in der Niere bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, behandelt werden kann.
Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern der Störung oder des Zustands, auf den ein solcher Begriff zutrifft, oder eines oder mehrerer Symptome von solchen Störungen oder solchem Zustand.
Der wie hierin verwendete Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die beim Behandeln der Störung oder Zustand, für den solche Verbindung oder Salz verabreicht werden, wirksam ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jede der erfindungsgemäßen vorstehend beschriebenen Anwendungen, wobei die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz für die Behandlung von Glaukom verabreicht wird.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jene vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen, wobei die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz für die Behandlung von ischämischer Retinopathie verabreicht wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jene der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen, worin die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, das verabreicht wird, eines ist, worin Ar Benzothiazolyl ist, und n 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jene von den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen, worin die Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz, das verabreicht wird, jenes ist, worin X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, eine Oxindolgruppe bilden, die gegebenenfalls durch Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jene der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen, worin die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, das verabreicht wird, jenes ist, worin Ar Naphthyl ist und n 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft jene vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen, worin die Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz, das verabreicht wird, Ziprasidon (5-[2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Die heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I können durch eines oder mehrere der beschriebenen und in US-Patenten 4831031, 4883795, 5206366 und 5338846 angeführten Syntheseverfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen wird in US-Patent 5338846 angeführt.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen von Piperazinen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wie folgt hergestellt werden:
worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Kupplungsreaktion wird im Allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol (beispielsweise Ethanol), Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, in Gegenwart einer schwachen Base, wie einer tertiären Aminbase (beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin) durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion auch in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natriumjodid und in Gegenwart eines Neutralisationsmittels für Hydrochlorid, wie Natriumcarbonat, ausgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Piperazinderivate der Formel II können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können solche Verbindungen durch Umsetzen eines Arylhalogenids der Formel ArHal, worin Ar wie vorstehend definiert ist und Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit Piperazin in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur für etwa eine halbe Stunde bis etwa 24 Stunden hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel II durch Erhitzen einer Amino-substituierten Arylverbindung der Formel ArNH₂, worin Ar wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VI
worin G eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom oder Mesylat, darstellt, und R¹ eine Gruppe, wie Benzyl oder COOR² bedeutet, worin R² Benzyl oder (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, die anschließend entfernt werden kann, unter Bildung des Piperazinrings, der an die Arylgruppe Ar gebunden ist, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III können auch durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Umsetzen einer Halogenessigsäure oder Halogenbuttersäure, worin der Halogensubstituent Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV wie folgt hergestellt werden:
worin X und Y wie vorstehend definiert sind und m 1 oder 3 ist. Die erhaltenen Verbindungen der Formel V werden dann beispielsweise mit Triethylsilan oder Trifluoressigsäure in einer Stickstoffatmosphäre zu Verbindungen der Formel III reduziert.
Wenn Ar das Oxid oder Dioxid von Benzoisothiazolyl darstellt, wird die entsprechende Benzoisothiazolylverbindung unter sauren Bedingungen bei niederen Temperaturen oxidiert. Die verwendete Säure ist vorzugsweise ein Gemisch von Schwefelsäure und Salpetersäure.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen eines Piperazinsalzes der Formel
worin Z Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder Trifluoracetat bedeutet und Ar wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkylhalogenid, das eine Verbindung der Formel

enthält, worin n, X und Y wie vorstehend definiert sind und Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, in Wasser mit einem Überschuss an Reagenz zum Neutralisieren der Hydrohalogensäure unter Erhitzen des Gemisches unter Bedingungen, die geeignet sind, um das Kuppeln des Piperazinsalzes mit der Alkylhalogenid enthaltenden Verbindung zu bewirken, und, falls erwünscht, Herstellen des entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hergestellt. Vorzugsweise wird das Gemisch auf etwa die Rückflusstemperatur erhitzt. Besonders bevorzugt wird die Verbindung der Formel I mit wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung eines Hydrochloridmonohydrats umgesetzt.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in einer herkömmlichen Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base I mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch akzeptablen Säure hergestellt. Übliche Aufkonzentrierungs- und Umkristallisationstechniken werden beim Isolieren der Salze angewendet. Erläuternd für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfon-, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, und verwandte Säuren.
Die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze (nachstehend insgesamt als „die erfindungsgemäßen Wirkstoffe" bezeichnet) können an einen menschlichen Probanden, entweder einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln, in pharmazeutischer üblicher Weise verabreicht werden. Solche Verbindungen können oral oder örtlich (beispielsweise in Form von Augentropfen, Salben oder Lotionen) verabreicht werden. In solchen örtlichen pharmazeutischen Dosierungsformen wird der Wirkstoff im Allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1,0 Gew.-%, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,12 bis etwa 0,5 Gew.-% vorlie gen. Die Gew.-% des Wirkmittels werden von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit der Wirkkomponente, der betrachteten Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg abhängen.
Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wässrige Lösung oder Suspension, verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verabreichung schließen Träger, die verwendet werden können, Laktose und Maisstärke ein, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind verwendbare Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, kann der Wirkbestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacksmittel zugesetzt werden.
Wenn ein erfindungsgemäßer Wirkstoff bei einem menschlichen Probanden anzuwenden ist, um Glaukom oder ischämische Retinopathie zu behandeln, wird die tägliche Dosierung normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Darüber hinaus wird die Dosierung mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Jedoch in den meisten Fällen wird eine wirksame Menge zum Behandeln solcher Störungen eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 0,025 mg/Tag bis etwa 20 mg pro Tag und vorzugsweise 0,5 mg/Tag bis etwa 8,0 mg/Tag in einzelnen oder verteilten Dosen, oral oder örtlich sein. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkmitteln, die Antiglaukommittel darstellen, entweder als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in einer gesonderten pharmazeutischen Zusammensetzung als Teil des gleichen Dosierungsregimes verabreicht werden. Beispiele für Antiglaukommittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Wirk stoffen verwendet werden können, sind Beta-adrenerge Rezeptorantagonisten, wie Betaxolol und Timolol, und Kohlensäureanhydraseinhibitoren, wie Acetazolamid und Dorzolamid.
Das Rezeptorbindungs- und Neurotransmitteraufnahmeinhibierungsprofil für Ziprasidon, 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chloroxindolhydrochlorid, wurde in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101–113 (1995), beschrieben. Eine Zusammenstellung ihrer Affinitätswerte (pKi) für verschiedene Rezeptoren in dem Gewebe des zentralen Nervensystems wird in Tabelle 1 wiedergegeben.
Ziprasidon wurde als wirksam für die nachstehenden Indikationen gefunden: psychotische Störungen, akute Manie, Angstzustände, Schizophrenie, bipolare Störung, Alzheimer-Krankheit (Delusionen, Delirium), Depression und psychotische Störungen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellungsverfahren von verschiedenen Verbindungen der Formel I.
BEISPIEL 1
6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon hydrochlorid

A. Zu einem 500-ml-Dreihalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 13,51 g (0,1 Mol) Benzoxazolon und 13,89 g (0,1 Mol) Bromessigsäure gegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren für 2,5 Stunden auf 115°C erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Das Gemisch wurde eine Stunde mechanisch gerührt unter Bildung eines roten Feststoffs, der dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton 30 Minuten aufgeschlämmt, eine kleine Menge roter Feststoff abfiltriert und das braune Filtrat eingedampft. Das erhaltene dunkelbraune Gummi wurde mit 150 ml Ethanol 30 Minuten aufgeschlämmt und der braune Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dieser Feststoff hatte einen Fp. von 192°–194°C. Der Feststoff (6,6 g, 0,0257 Mol) wurde in einen 100-ml-Dreihalsrundkolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, vorgelegt und 19,5 ml (0,257 Mol) Trifluoressigsäure zugegeben. Triethylsilan (9,44 ml, 0,0591 Mol) wurde tropfenweise zu der gerührten Aufschlämmung innerhalb 30 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 150 g Eis gegossen. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und das braune Gummi abffiltriert. Das Gummi wurde in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und 125 ml Cyclohexan zugegeben unter Gewinnung eines braunen Niederschlags, der filtriert und mit Cyclohexan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der erhaltene gelbe Feststoff in 50 ml Isopropylether aufgeschlämmt, wobei der schwachgelbe Feststoff abfiltriert wurde und getrocknet wurde unter Gewinnung von 2,7 g 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon (11% Ausbeute für zwei Schritte), Fp. 148°–151°C.
B. Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,618 g (2,10 mMol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,472 g (1,95 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,411 ml (2,92 mMol) Triethylamin, 50 ml Ethanol und eine katalytische Menge Natriumjodid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem braunen Gummi eingedampft. Das Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid verteilt, der pH-Wert mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung eingestellt und eine kleine Menge Methanol zum Erleichtern der Phasentrennung zugesetzt. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann an Kieselgel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und das erhaltene Hydrochloridsalz des Produktes abfiltriert unter Gewinnung der weißen festen Titelverbindung, Fp. 282°-285°C, 213 mg (23% Ausbeute).

BEISPIEL 2
6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzimidazolonhydrochlorid

A. Zu einem 500-ml-Dreihalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 100 Gramm Polyphosphorsäure, 6,7 g (0,05 Mol) Benzoxazolon und 6,75 g (0,05 Mol) Bromessigsäure gegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren für 1,5 Stunden auf 115°C erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Das Gemisch wurde eine Stunde mechanisch gerührt unter Bildung eines grauen Feststoffs, der dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton 30 Minuten aufgeschlämmt, eine kleine Menge roter Feststoff abfiltriert und das braune Filtrat eingedampft. Das erhaltene dunkelbraune Gummi wurde in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, 6,5 Gramm (51%). NMR (δ, DMSO-d₆): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,7–8,05 (m, 2H). Der Feststoff (6,0 g, 0,0235 Mol) wurde in einem 100-ml-Dreihalsrundkolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, vorgelegt, und 18,2 ml (0,235 Mol) Trifluoressigsäure zugegeben. Triethylsilan (8,64 ml, 0,0541 Mol) wurde tropfenweise zu der gerührten Aufschlämmung innerhalb 30 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 150 Gramm Eis gegossen. Das Gemisch wurde 14 Minuten gerührt und der rosafarbene Feststoff 6-(2-Bromethyl)benzimidazolon abfiltriert unter Gewinnung von 5,0 Gramm (42% Ausbeute für 2 Schritte), Fp. 226°–230°C.
B. Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 2,64 Gramm (12,4 mMol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 3,0 Gramm (12,4 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzimidazolon, 1,31 Gramm (12,4 mMol) Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumjodid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem braunen Gummi eingedampft. Das Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Essigsäureethylester verteilt und die Essigsäureethylesterschicht mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann an Kieselgel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und das erhaltene Hydrochloridsalz des Produkts abfiltriert unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, Fp. 260°–262°C, 716 mg (14% Ausbeute).

BEISPIEL 3
6-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,36 g (1,5 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,32 Gramm (1,5 mMol) 8-Piperazinylchinolin, 0,2 Gramm (1,9 mMol) Natriumcarbonat, 50 mg Natriumjodid und 5 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 20 Stun den unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxid auf 4 eingestellt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 0,3 g eines gelben Öls. Das Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert unter Gewinnung von 0,18 g (32 %) eines gelben Salzes, Fp. > 200°C NMR (δ, CDCl₃): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76–7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H), 8,83 (m, 1H).
BEISPIEL 4
6-(2-(4-(4-Chinazolinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,22 g (5,05 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 1,08 Gramm (1,5 mMol) 4-Piperazinylchinazolin, 0,85 Gramm (8,0 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 35 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 1 N HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH mit 1N Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 1,3 g eines gelben Öls. Das Öl wurde aus Chloroform (1,1 g) kristallisiert, in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand ergab 0,9 g (58%) eines gelben Salzes, Fp. > 200°C. NMR (δ, CDCl₃): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9–7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
BEISPIEL 5
6-(2-(4-(4-Phthalazinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,13 g (4,7 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 1,0 Gramm (4,7 mMol) 4-Piperazinylphthalazin, 0,64 Gramm (6,0 mMol) Natriumcarbonat und 30 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 1 N HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH-Wert mit 1N Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 0,5 g eines roten Öls. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 0,2 g eines rosafarbenen Öls. Das Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wurde zugegeben und das Gemisch aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,37 g (11%) eines gelben Salzes, Fp. > 200°C. NMR (δ, CDCl₃): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0–8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).
BEISPIEL 6
6-(2-(4-(4-Methoxy-1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,24 g (1,0 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,24 Gramm (1,0 mMol) 4-Methoxy-1-piperazinylnaphthalin, 0,13 Gramm (1,2 mMol) Natriumcarbonat und 25 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 0,49 g eines gelben Öls. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 0,36 g gelbe Kristalle. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,26 g (55%) weiße Salzkristalle, Fp. > 200°C. NMR (δ, CDCl₃) 2,8–3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7–7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
BEISPIEL 7
6-(2-(4-(5-Tetralinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,0 g (3,9 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,85 Gramm (3,9 mMol) 5-Piperazinyltetralin, 0,4 Gramm (3,9 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 30 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf 2,0 eingestellt und der Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in Essigsäureethylester/Wasser suspendiert, der pH-Wert mit 1N Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt und die Essigsäureethylesterschicht abgetrennt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 0,7 g eines Feststoffs. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne aufkonzen-triert unter Gewinnung von 0,70 g (40%) eines gelben Salzes, Fp. > 200°C. NMR (δ, CDCl₃): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8–7,2 (m, 6H).
BEISPIEL 8
6-(2-(4-(6-Hydroxy-8-chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,84 g (3,5 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,80 Gramm (3,5 mMol) 6-Hydroxy-8-piperazinylchinolin, 0,37 Gramm (3,5 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 30 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf 2,0 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 0,33 g eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst, Essigsäureethylester, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert unter Gewinnung von 0,32 g (20%) eines gelben Salzes, Fp. 250°C (Zersetzung). NMR (δ, CDCl₃): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7–7,3 (m, 7H), 7,7–7,9 (m, 1H).
BEISPIEL 9
6-(2-(4-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid

A. Zu einem Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 345 ml (3,68 Mol) Fluorbenzol und 48 Gramm (0,428 Mol) Brenzschleimsäure gegeben. Zu der gerührten Suspension wurden in einer Portion 120 g (0,899 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktion wurde dann bei 95°C 16 Stunden gerührt und anschließend durch Zugabe zu Eis/Wasser/1 N HCl gestoppt. Nach Rühren für eine Stunde wurde die wässrige Schicht abdekantiert und Benzol und eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumbicarbonat zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurden die Schichten getrennt, die wässrige Schicht mit Benzol gewaschen, angesäuert und in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Isopropylether verrieben unter Gewinnung von 5,0 g (6,1%) von weißer, fester 6-Fluor-1-naphthoesäure, NMR (δ, DMSO-d₆): 7,0–8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
B. Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler, Zugabetrichter und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 5,0 Gramm (26,3 mMol) 6-Fluor-1-naphthoesäure und 50 ml Aceton gegeben. Zu der gerührten Suspension wurden tropfenweise 6,25 ml (28,9 mMol) Diphenylphosphorylazid und 4 ml (28,9 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, in Wasser/Essigsäureethylester gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Salzsäure weiterbehandelt, um das Hydrochloridsalz zu bilden, und dann mit Natriumhydroxid freigesetzt unter Bereitstellung des freien Basen 6-Fluor-1-aminonaphthalins als ein Öl, 1,0 Gramm (24%).
C. Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,0 Gramm (6,21 mMol) 6-Fluor-1-aminonaphthalin, 1,8 Gramm (7,76 mMol) N-Benzyl-bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid, 3,3 ml (19,2 mMol) Diisopropylethylamin und 50 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 1,5 Gramm (75,5%) eines Öls, 1-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)piperazin.
D. Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,5 Gramm (4,69 mMol) 1-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)piperazin, 1,2 ml (31,3 mMol) Ameisensäu re, 3,0 Gramm 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff, 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, der Katalysator unter N₂ filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Öl, N-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin (0,420 Gramm, 39%) wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
E. Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,420 Gramm (1,83 mMol) N-(6-Fluor-1-naphthyl)piperazin, 0,440 Gramm (1,83 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 194 mg (1,83 mMol) Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumjodid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem braunen Gummi eingedampft. Das Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Essigsäureethylester verteilt, der pH-Wert mit wässriger 1N Natriumhydroxidlösung eingestellt, die Schichten getrennt und die Essigsäureethylesterschicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde dann an Kieselgel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in Ether/Methylenchlorid aufgenommen, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und das erhaltene Hydrochloridsalz des Produkts abfiltriert unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, Fp. 295°–300°C, 214 mg (22% Ausbeute).

BEISPIEL 10
6-(4-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)butyl)benzoxazolonhydrochlorid

A. Zu einem 500-ml-Rundkolben, der mit mechanischem Rücker und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 16,7 g (0,1 Mol) 4-Brombuttersäure und 13,51 g (0,1 Mol) Benzoxazolon gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde auf 115°C und 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Sie wurde dann auf Eis gegossen, 45 Minuten gerührt und der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Aceton suspendiert, 20 Minuten gerührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 12,3 Gramm (43%) von weißem, festem 6-(4-Brombutyryl)benzoxazolon. NMR (δ, DMSO-d₆): 1,77 Quintett, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0–7,8 (m, 3H).
B. Zu einem 100-ml-Dreihalsrundkolben, der mit Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 10,0 Gramm (0,035 Mol) 6-(4-Brombutyryl)benzoxazolon und 26,08 ml (0,35 Mol) Trifluoressigsäure gegeben. Zu der gerührten Suspension wurden tropfenweise 12,93 ml (0,080 Mol) Triethylsilan gegeben und die Reaktion 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann in Wasser gegossen und der erhaltene weiße Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann in Isopropylether suspendiert, gerührt und abfiltriert unter Bereitstellung von weißem, festem 6-(4-Trifluoracetoxybutyl)benzoxazolon, Fp. 100°–103°C, 10,47 Gramm (98,7%).
C. Zu einem 250-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 5,0 Gramm (0,0164 Mol) 6-(Trifluoracetoxybutyl)benzoxazolon, 100 ml Methanol und 1 Gramm Natriumcarbonat gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit wässriger HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung von weißem, festem 6-(4-Chlorbutyl)benzoxazolon, Fp. 130°–133°C, 2,57 Gramm (75,7%).
E. Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 0,658 Gramm (3,10 mMol) 6-(4-Chlorbutyl)benzoxazolon, 0,7 Gramm (3,10 mMol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,328 Gramm Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 50 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert und das Produkt in Aceton gelöst, mit ethe rischer HCl ausgefällt und der weiße Feststoff filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung von 6,76 Gramm (46,0%) eines weißen Feststoffs, Fp. 231°–233°C.

BEISPIEL 11
6-(2-(4-(N-(3-Trifluormethyl)phenylindazolyl)piperazinyl)-ethyl)benzoxazolonhydrochlorid
Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler ausgestattet ist, wurden 1,0 Gramm (2,89 mMol) N-(3-Trifluormethylphenyl)indazolyl)piperazin, 0,70 Gramm (2,89 Mol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,31 Gramm (2,89 mMol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt und in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoffgas ausgefällt und der Feststoff gesammelt unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung, Fp. 280°–282°C, 0,75 Gramm (47%).
BEISPIEL 12
5-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)oxindolhydrochlorid

A. Zu einem 250-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 30,7 Gramm (230 mMol) Aluminiumchlorid, 150 ml Schwefelkohlenstoff und 3,8 ml (48 mMol) Chloracetylchlorid gegeben. Zu dem gerührten Gemisch wurden 5,0 Gramm (37 mMol) Oxindol portionsweise innerhalb 15 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde weitere 10 Minuten gerührt, dann zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, zu Eis gegeben, sorgfältig gerührt und der beige Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung von 7,67 Gramm (97%) 5- Chloracetyloxindol. NMR (δ, DMSO-d₆): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8–7,9 (m, 3H).
B. Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 5,0 Gramm (23,9 mMol) 5-Chloracetyloxindol und 18,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Zu der gerührten Lösung wurden 8,77 ml (54,9 mMol) Triethylsilan unter Kühlen, um Exothermie zu verhindern, gegeben und die Reaktion 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann in Eiswasser gegossen, gerührt und der beige Feststoff filtriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 5-(2-Chlorethyl)oxindol, Fp. 168°–170°C, 3,0 Gramm (64%).
C. Zu einem 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 370 mg (1,69 mMol) 5-(2-Chlorethyl)oxindol, 400 mg (1,69 mMol) N-(1-Naphthyl)piperazinhydrochlorid, 200 mg (1,69 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 50 ml Methylisobutlyketon gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigsäureethylester chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt und eingedampft unter Gewinnung eines Schaums. Der Schaum wurde in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und der Niederschlag gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs, Fp. 303°–305°C, 603 mg (84%).

BEISPIEL 13
6-(2-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolonhydrochlorid

A. Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 2,0 Gramm (13,2 mMol) 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazol, 2,54 Gramm (13,2 mMol) Mechlorethaminhydrochlorid, 4,19 Gramm (39,6 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt und zu einem Öl von 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, 628 mg (20%), eingedampft. NMR (δ, CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. Zu einem 25-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 620 mg (2,64 mMol) 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, 0,224 ml (2,64 mMol) Chlorameisensäurevinylester und 15 ml Dichlorethan gegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt unter Gewinnung von gelbem, festem 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin, 530 mg (69%). NMR (δ, CDCl₃): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4–5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. Zu einem 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 530 mg (1,83 mMol) 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin und 25 ml Ethanol gegeben und die Suspension mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Reaktion wurde 2,75 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben unter Gewinnung von gelbem, festem N-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)piperazin, Fp. 240°–244°C, 365 mg (62%).
D. Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 365 mg (1,13 mMol) N-(1,2,3-Benzothiadiazolyl)piperazin, 275 mg (1,13 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 359 mg (3,39 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 40 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und einge dampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt, in Methylenchlorid/Methanol gelöst, durch Zugabe von einer etherischen Lösung von HCl ausgefällt und der Feststoff filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 228 mg (45%), Fp. 166°–170°C.

BEISPIEL 14
6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)benzothiazolon
Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,0 Gramm (3,88 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzothiazolon, 822 mg (3,88 mMol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 410 mg (3,88 mMol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit heißem Essigsäureethylester behandelt unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs, Fp. 198°–220°C, 540 mg (36%).
BEISPIEL 15
6-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler ausgestattet ist, wurden 4,82 g (0,022 Mol) N-(3-Benzisothiazolyl)piperazin (hergestellt gemäß dem in US-Patent-Nr. 4411901 angegebenen Verfahren), 5,32 Gramm (0,022 Mol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 2,33 Gramm (0,022 Mol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert und die Produktfraktionen gesammelt, zur Trockne auf konzentriert und mit Methylenchlorid/Isopropylether verrieben unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, 1, Fp. 185°–187°C. NMR (δ, CDCl₃): 1,7 (bs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9–8,0 (m, 7H).
BEISPIEL 16
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)oxindolhydrochlorid
Zu einem 125-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass und Kühler ausgestattet ist, wurden 0,70 g (3, 20 mMol) N-(3-Benzisothiazolyl)piperazin, 0,62 Gramm (3,20 mMol) 5-(2-Chlorethyl)oxindol, 0,68 Gramm (6,40 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 30 ml Methylisobutylketon gegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution der Nebenprodukte mit Essigsäureethylester (1 : 1) und das Produkt mit 4% Methanol in Essigsäureethylester (1,5 : 1) chromatographiert. Die Produktfraktionen (R_f = 0,2 in 5%igem Methanol in Essigsäureethylester) wurden eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und durch die Zugabe von Ether, gesättigt mit HCl, ausgefällt; der Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen, getrocknet und mit Aceton gewaschen. Das Letztere wurde durch Aufschlämmen des Feststoffs in Aceton und Filtrieren ausgeführt. Die Titelverbindung wurde als ein hochschmelzendes, nicht hygroskopisches festes Produkt, Fp. 288°–288,5°C, 0,78 (59%), erhalten.
In analoger Weise zu jener zum Herstellen von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)oxindol wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindolhydrochlorid, 25%, Fp. 278°–279°C;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-methyloxindolhydrochloridhemihydrat, 42%, Fp. 283°–285°C; MS(%) 392(1), 232(100), 177(31); Analyse für C₂₂H₂₄N₄OS·HCl·½H₂O: C 60,33, H 5,98, N 12,79. Gefunden: C 60,37, H 5,84, N 12,77;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-(3-chlorphenyl)oxindolhydrochloridhydrat, 8%, Fp. 221°-223°C; MS (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15); Analyse für C₂₇H₂₅ClN₄OS·HCl·H₂O: C 59,67, H 5,19, N 10,31. Gefunden: C 59,95, H 5,01, N 10,14;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-3,3-dimethyloxindolhydrochloridhemihydrat, 40%, Fp. 289°-291°C; MS (%), 406 (1), 232 (100), 177 (42); Analyse für C₂₃H₂₆N₄OS·HCl·½H₂O: C 61,11, H 6,24, 12,39. Gefunden: C 61,44, H 6,22, N 12,01;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3-dimethyloxindol, 76%, Fp. 256°C;
5'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-spiro[cyclopentan-1,3'-indol]-2'-onhydrochloridhemihydrat, 50 %, Fp. 291°–293°C (Zersetzung); MS (%): 432 (1), 232 (100), 200 (11), 177 (36); Analyse für C₂₅H₂₈N₄OS·HCl·½H₂O: C 62,81, H 6,33, N 11,72. Gefunden: C 63,01, H 6,32, N 11,34;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3,3-trimethyloxindolhydrochloridhemihydrat, 63%; Fp. 225°-257°C; MS (%): 420 (1), 232 (100), 177 (37); Analyse für C₂₄H₂₈N₄OS·HCl·½ H₂O: C 61,85, H 6,49, N 12,02. Gefunden: C 61,97, H 6,34, N 11,93;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ether)-6-fluoroxindolhydrochloridhydrat, 18%, Fp. 291°–293°C; MS (%): 396 (1), 232 (100), 177 (53); Analyse für C₂₁H₂₁H₄FOS·HCl·½ H₂O: C 55,93, H 5,36, N 12,42. Gefunden: C 56,39, H 5,30, N, 12,19;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindolhydrochlorid, 9%, Fp. 253°C;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chloroxindolhydrochlorid, 20%, Fp. > 300°C; MS (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15); Analyse für C₂₁H₂₁ClN₄OS·HCl·½H₂O: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Gefunden: C 52,83, H, 4,93, N 11,42;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluor-3,3-dimethyloxindolhydrochlorid, 35%, Fp. 284°-286°C; Analyse für C₂₃H₂₅FN₄OS·HCl·H₂O: C 57,67, H, 5,89, N, 11,70. Gefunden: C 58,03, H 5,79, N 11,77;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-oxindolhemihydrat, 26%; Fp. 131°–135°C; MS (%): 406 (2), 270 (8), 243 (65), 232 (23), 177 (45), 163 (100); Analyse für C₂₃H₂₆N₄OS·½H₂O: C 66,48; H 6,55, N, 13,48. Gefunden: C 66,83, H 6,30, N 13,08;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-7-fluoroxindolhydrat, 7%, Fp. 126°–129°C; MS (%): 424 (3); Analyse für C₂₃H₂₅FN₄OS·H₂O: C 57,67, H 5,89, N 11,70. Gefunden C 57,96, H 5,62, N 11,47;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-1-ethyloxindolhemihydrat, 25%, Fp. 126°–128°C; MS (%): 434 (2), 298 (10), 271 (55), 232 (34), 177 (53), 163 (100); Analyse für C₂₅H₃₀N₄OS·½H₂O: C 67,69, H 7,04, N 12,63. Gefunden: C 67,94, H 6,73, N 12,21;
5-(2-(4-Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindolhydrochloridhydrat, 21%, Fp. > 300°C; MS (%): 399 (1), 225 (96), 182 (30), 70 (100); Analyse für C₂₆H₂₉N₃O·HCl·H₂O: C 68,78, H 7,10, N 9,26. Gefunden: C 69,09, H 6,72, N 9,20;
5-(2-(4-Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluoroxindolhydrochlorid, 23%, Fp. 289°-291°C; MS (%): 389 (1), 232 (3), 225 (100), 182 (32), 70 (84); Analyse für C₂₄H₂₄FN₃O·HCl·½CH₂Cl₂; C 62,82, H 5,60, N 8,97. Gefunden: C 62,42, H 5,82, N 8,77;
5-(2-(4-(Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindolhydrochlorid, 22%, Fp. 308°C (Zersetzung); MS (%): 389 (1), 225 (100); Analyse für C₂₄H₂₄FN₃O·HCl·CH₂Cl₂; C 58,78, H, 5,93, N 8,23. Gefunden: C 58,82, H, 5,80, N, 8,27.
BEISPIEL 17
6-(4-(2-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzothiazolonhydrochlorid
Zu einem 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wurden 1,03 Gramm (4 mMol) 6-(2-Bromethyl)benzothiazolon, 0,88 Gramm (4 mMol) N-(3-Benzisothiazolyl)piperazin, 0,84 Gramm (8 mMol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumjodid und 40 ml Methylisobutlyketon gegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung eines Öls, das in Methylenchlorid aufgenommen und durch die Zugabe von Ether, gesättigt mit HCl, gewaschen wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen, kurz getrocknet, mit einer minimalen Acetonmenge gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs, Fp. 288°–290°C, 1,44 Gramm (76,7%).
HERSTELLUNG A
A. Gemäß dem allgemeinen Verfahren für die Herstellung von 5-(Chloracetyl)oxindol in Beispiel 12A wurden die nachstehenden Zwischenprodukte aus den geeigneten Oxindolen hergestellt:
5-(Chloracetyl)-1-ethyloxindol, 81%, Fp. 157°–159°C, NMR (CDCl₃): δ 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,85–8,15 (m, 2H);
5-(Chloracetyl)-1-methyloxindol, C₁₁H₁₀ClNO₂, 92%, Fp. 201°–202°C;
1-(3-Chlorphenyl)-5-(chloracetyl)oxindol, 98%, Fp. 143°–145°C; NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,9 (s + d, 2H); MS (%): 319 (17), 270 (100), 179 (46), 178 (38);
1,3-Dimethyl-3-(chloracetyl)oxindol, 97%, Fp. 206°-207°C;
5-(Chloracetyl)spirocyclopentan[1,3']-indol-2'-on, 99 %; Fp. 203°–204°C (Zersetzung); NMR (DMSO-d₆): δ 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,8 (d + s, 2H), 10,6 (br s, 1H);
5-(Chloracetyl)-1,3,3-trimethyloxindol, 82%, Fp. 182°–185°C; NMR (CDCl₃): δ 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H);
6-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 96%, Fp. 178°–180°C; NMR (DMSO-d₆): δ 3,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7–7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H);
7-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 91%, Fp. 194°–96°C, NMR (DMSO-d₆): δ 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65–7,9 (dd, 2H);
6-Chlor-5-(chloracetyl)oxindol, 99%, Fp. 206°–207°C; 5-(Chloracetyl)-3,3-dimethyl-6-fluoroxindol, 89%, Fp. 185°–188°C;
5-(4-Chlorbutyryl)oxindol, 84%, Öl, MS (%): 239, 237 (55) ;
1-Ethyl-5-(4-chlorbutyryl)oxindol, 99%, Öl, NMR (CDCl₃): δ 1,2 (t, 3H), 1,5–2,7 (m, 5H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,5–4,0 (m, 3H), 6,8–7,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) und
5-(y-Chlorbutyryl)-7-fluoroxindol, 53%, Fp. 156°-160°C.
HERSTELLUNG B
Mit dem gleichen Verfahren wie jenem, das zum Herstellen von 5-(2-Chlorethyl)oxindol in Beispiel 12B verwendet wurde, wurden die Nachstehenden hergestellt:
5-(2-Chlorethyl)-1-ethyloxindol, 93%, Fp. 120°-122°C; NMR (CDCl₃): δ 1,30 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65–4,0 (m, 4H), 6,8–7,3 (m, 3H);
5-(2-Chlorethyl)-1-methyloxindol, 99%, Fp. 127°-130°C; NMR (CDCl₃) : δ 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H); 5-(2-Chlorethyl)-1-(3-chlorphenyl)oxindol, 83%, Fp. 75°–76°C;
5-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyloxindol, 58%, Fp. 73°-75°C, NMR (CDCl₃): δ 1,45–1,55 (d, 3H), 3,03–3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30–3,60 (q, 1H), 3,65–3,90 (t, 2H), 6,85–6,90 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15–7,30 (d, 1H);
5'-(2-Chlorethyl)spiro[cyclopentan-1,3'-indolin]-2'-on, 92%, Fp. 140°–142°C, NMR (DMSO-d₆): δ 2,8 (br s, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6–7,1 (m, 3H), 10,2 (br s, 1H);
5-(2-Chlorethyl)-3,3-trimethyloxindol, 83%, Öl;
5-(2-Chlorethyl)-6-fluoroxindol, 62%, Fp. 188°-190°C; NMR (DMSO-d₆): δ 3,05 (t, 2H), 3,5 (2, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,6–7,3 (m, 2H);
5-(2-Chlorethyl)-7-fluoroxindol, 79%, Fp. 176°-179°C, MS (%), 213 (50), 180 (20), 164 (100), 136 (76); 5-(2-Chlorethyl)-6-chloroxindol, 94%, Fp. 210°-211°C;
5-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-fluoroxindol (C₁₂H₁₃ClFNO), 84%, Fp. 195°–196°C, NMR (DMSO-d₆) : δ 1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10, 1 (br s, 1H) ;
5-(4-Chlorbutyl)oxindol, 40%, Öl, NMR (CDCl₃): δ 1,6–2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8–7,15 (m, 3H), 9,05 (br s, 1H);
5-(4-Chlorbutyl)-1-ethyloxindol, 48%, Öl, NMR (CDCl₃): δ 1,25 (t, 3H), 1,5–1,95 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,7–7,2 (m, 3H) und
5-(4-Chlorbutyl)-7-fluoroxindol, 71%, Fp. 168°-173°C.

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, wobei Ar für Benzoisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid desselben steht, wobei jedes wahlweise durch eines der Folgenden substituiert ist: Fluoro, Chloro, Trifluoromethyl, Methoxy, Cyano, Nitro oder Naphthyl, das wahlweise durch Fluoro, Chloro, Trifluoromethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist; Chinolyl; 6-Hydroxy-8-chinolyl; Isochinolyl; Chinazolyl; Benzothiazolyl; Benzothiadiazolyl; Benzotriazolyl; Benzoxazolyl; Benzoxazolonyl; Indolyl; Indanyl, das wahlweise durch ein oder zwei Fluoro, 3-Indazolyl, substituiert ist, das bzw. die wahlweise durch 1-Trifluoromethylphenyl substituiert ist bzw. sind ; oder Phthalazinyl; n 1 oder 2 beträgt; und X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Ringsystem bilden, das unter Folgenden ausgewählt wird: Chinolyl; 2-Hydroxychinolyl; Benzothiazolyl; 2-Aminobenzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; Indazolyl; 2-Hydroxyindazolyl; Indolyl; Spirocycloalkyloxindolyl, wobei der Cycloalkylanteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wobei das Spirocycloalkyloxindol wahlweise durch ein bis drei (C₁-C₃)-Alkyl oder eines unter Chloro, Fluoro oder Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl wahlweise durch eines von Chloro oder Fluoro substituiert sein kann; Benzoxazolyl; 2-Aminobenzoxazolyl; Benzoxazolonyl; 2-Aminobenzoxazolinyl; Benzothiazolonyl; Benzoimidazolonyl; und Benzotriazolyl für das Zubereiten eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands oder einer krankhaften Störung bei einem Säuger, der bzw. die durch Verringern des Augendrucks behandelt werden kann.
Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, wobei Ar für Benzoisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid desselben steht, wobei jedes wahlweise durch eines der Folgenden substituiert ist: Fluoro, Chloro, Trifluoromethyl, Methoxy, Cyano, Nitro oder Naphthyl, das wahlweise durch Fluoro, Chloro, Trifluoromethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist; Chinolyl; 6-Hydroxy-8-chinolyl; Isochinolyl; Chinazolyl; Benzotriazolyl; Benzothiadiazolyl; Benzotriazolyl; Benzoxazolyl; Benzoxazolonyl; Indolyl; Indanyl, das wahlweise durch ein oder zwei Fluoro, 3-Indazolyl, substituiert ist, das bzw. die wahlweise durch 1- Trifluoromethylphenyl substituiert ist bzw. sind ; oder Phthalazinyl; n 1 oder 2 beträgt; und X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Ringsystem bilden, das unter Folgenden ausgewählt wird: Chinolyl; 2-Hydroxychinolyl; Benzothiazolyl; 2-Aminobenzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; Indazolyl; 2-Hydroxyindazolyl; Indolyl; Spirocycloalkyloxindolyl, wobei der Cycloalkylanteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wobei das Spirocycloalkyloxindol wahlweise durch ein bis drei (C₁-C₃)-Alkyl oder eines unter Chloro, Fluoro oder Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl wahlweise durch eines von Chloro oder Fluoro substituiert sein kann; Benzoxazolyl; 2-Aminobenzoxazolyl; Benzoxazolonyl; 2-Aminobenzoxazolinyl; Benzothiazolonyl; Benzoimidazolonyl; und Benzotriazolyl für das Zubereiten eines Medikaments für die Behandlung von Glaukom oder ischämischer Retinopathie bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verwendung der Behandlung von Glaukom dient.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verwendung der Behandlung ischämischer Retinopathie dient.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um eine bzw. eines handelt, bei der bzw. dem X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, eine Benzoxazolonyl-Gruppe bilden.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um eine bzw. eines handelt, bei der bzw. dem Ar für Benzoisothiazolyl steht und n 1 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um eine bzw. eines handelt, bei der bzw. dem X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein Oxindol bilden, das wahlweise durch Chloro, Fluoro oder Phenyl substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um eines handelt, bei der bzw. dem Ar für Naphthyl steht und n 1 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um Ziprasidon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Ziprasidon handelt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, die bzw. das verabreicht wird, um Ziprasidonmesylattrihydrat oder Ziprasidonhydrochloridmonohydrat handelt.