ES2323451T7 - Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. - Google Patents
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Description
Tratamiento para el trastorno de hiperactividad
con déficit de atención.
La presente invención se refiere a composiciones
para su uso en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con
déficit de atención ("ADHD"). Esta invención también se refiere
a mejorar el funcionamiento cognitivo.
El trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD) es un trastorno del comportamiento caracterizado por
problemas con el control de la atención y la
hiperactividad-impulsividad. Las dificultades en la
atención y la impulsividad asociadas con el ADHD se han documentado
persuasivamente en investigaciones de laboratorio usando tareas
cognitivas. Aunque normalmente estos problemas se presentan juntos,
puede estar presente uno sin el otro para permitir realizar un
diagnóstico (Am. Psychiatric Assoc. Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, 4ª Ed., Text Revisión, 2000)
(DSM-IV-TR). Generalmente, el
déficit de atención o desatención se hace evidente cuando un niño
entra en la enseñanza primaria. Una forma modificada de trastorno
puede persistir en la edad adulta (Am. Psychiatric Assoc. Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª Ed., 1987). Con
respecto al componente de atención, el niño se distrae fácilmente
por estímulos externos, no termina las tareas y tiene dificultad
para mantener la atención. En lo que se refiere al componente de
actividad, el niño con frecuencia es inquieto, impulsivo e
hiperactivo. Los síntomas del ADHD pueden ser evidentes ya a la edad
de preescolar y prácticamente están presentes siempre antes de la
edad de 7 años (Halperin et al., J. Am. Acad. Child
Adolescent Psychiatry, 32:1038-1043,
1993).
1993).
Según el
DSM-IV-TR (Manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales), los criterios de
diagnóstico para el trastorno de hiperactividad con déficit de
atención se refieren a los síntomas asociados con la desatención y/o
la hiperactividad-impulsividad. Se diagnostican tres
subtipos de ADHD basándose en los síntomas predominantes
presentados.
Muchos de los síntomas que son característicos
del ADHD se producen ocasionalmente en los niños normales. Los niños
con ADHD, sin embargo, muestran estos síntomas frecuentemente, lo
que tiende a interferir con el funcionamiento día a día del niño.
Estos niños a menudo están expuestos a un rendimiento académico
inferior al esperado debido a la excitabilidad y a las relaciones
interpersonales afectadas.
El ADHD afecta al 2-6% de los
niños en la enseñanza primaria. Los pediatras informan de que
aproximadamente el 4% de sus pacientes tienen el ADHD; sin embargo,
en la práctica el diagnóstico se realiza en niños que cumplen
varios, sino todos los criterios diagnósticos que se recomiendan en
el DMS-IV-TR (Wolraich et
al., Pediatrics, 86 (1):95-101, 1990). Los
chicos tienen una probabilidad cuatro veces mayor de padecer el
trastorno que las chicas y se encuentra el trastorno en todas las
culturas (Ross & Ross, Hiperactividad, Nueva York, 1982).
Los agentes estimulantes psicomotores
constituyen el tratamiento más común para el ADHD. Safer &
Krager (1988) informaron de que el 99% de los niños con ADHD se
trataron con agentes estimulantes, de los que al 93% se le
administró metilfenidato clorhidrato (Ritalin) y al resto se le
administró dextroanfetamina sulfato (d-anfetamina) o
pemolina (Safer & Krager, J.A.M.A.; 2
60:2256-2258, 1988). Cuatro medicamentos
psicoestimulantes separados reducen sistemáticamente las
características centrales del ADHD, particularmente los síntomas de
desatención y la hiperactividad-impulsividad
asociada con ADHD: metilfenidato, d-anfetamina,
pemolina y una mezcla de sales de anfetamina (Spender et al.,
Arch. Gen. Psychiatry, 52:434-4 43, 1995). Estos
fármacos bloquean los sitios de captación para las catecolaminas en
las neuronas presinápticas o estimulan la liberación de reservas
granulares de catecolaminas. Se metabolizan y salen del organismo de
manera bastante rápida y tienen una duración de acción terapéutica
de 1 a 4 horas. Sin embargo, los agentes psicoestimulantes no
parecen realizar cambios a largo plazo en las aptitudes sociales o
académicas (Pelham et al., J. Clin. Child Psychology,
27:190-205, 1998). Los agentes estimulantes se
inician generalmente a una dosis baja y se ajustan semanalmente.
Efectos secundarios comunes de los agentes estimulantes incluyen
insomnio, disminución del apetito, dolores de estómago, cefaleas y
nerviosismo. Los agentes psicoestimulantes también tienen el
potencial de producir dependencia, por lo que son adictivos. Por
tanto, los métodos actuales de tratamiento del ADHD proporcionan un
tratamiento inadecuado para algunos pacientes y/o tienen efectos
secundarios que limitan su utilidad.
Los niños que no pueden tolerar los agentes
psicoestimulantes a menudo usan el agente antidepresivo bupropión.
Aunque el bupropión no es tan eficaz como los agentes estimulantes,
puede usarse como coadyuvante para aumentar el tratamiento con
agentes estimulantes.
Castellanos et al. concluyeron que el
ADHD es un trastorno programado genéticamente del desarrollo del
cerebro que resulta de la función alterada de los circuitos
fronto-estriato-palido-talamocorticales
que regulan los procesos cognitivos, la atención y los
comportamientos de actividad motriz (Castellanos et al.,
Arch. Gen. Psychiatry, 53: 607-616, 1996). Aunque se
desconoce la etiología precisa del ADHD, se ha involucrado a las
complicaciones de déficit de neurotransmisores, genéticas y
perinatales.
Se ha notificado que los individuos con ADHD
tienen deterioros en su capacidad para percibir intervalos de tiempo
(Conners & Levin, Psychopharmacol. Bulletin, 32
(1):67-73, 1996). La percepción del tiempo es una
medida útil de la función cognitiva, sensible a las manipulaciones
dopaminérgicas y colinérgicas en animales y seres humanos. Como en
todas las tareas del comportamiento, varios procesos subyacen al
buen rendimiento en estado estacionario en una tarea temporal. Estas
tareas del comportamiento incluyen: atención, motivación, memoria a
corto y largo plazo, coordinación motriz y aprendizaje instrumental.
La clasificación, la discriminación y la reproducción son los tres
tipos principales de tareas temporales que se han identificado. En
la clasificación, los sujetos deben, por ejemplo, clasificar un
estímulo en un conjunto dado de categorías ("que era de
larga duración") o estimar verbalmente la duración ("que
era de una duración de 4 s"). En la discriminación se
realiza una comparación entre dos duraciones ("el segundo estímulo
era más largo que el primero"). Finalmente, en la
reproducción se da una respuesta que tiene alguna relación con el
estímulo (por ejemplo, sólo son correctas las respuestas que son
largas o más largas que el estímulo).
La percepción del tiempo es una medida
particularmente eficaz para someter a prueba las deficiencias
cognitivas en los individuos con ADHD. Por ejemplo, Conners &
Levin (1996) demostraron que los adultos con ADHD mejoran en las
medidas de atención y control del tiempo con la administración de
nicotina. La nicotina, al igual que los agentes psicoestimulantes
metilfenidato y d-anfetamina, actúa como un agonista
indirecto de la dopamina y mejora la atención y la estimulación. Los
estudios indican que los adultos y los adolescentes con ADHD fuman
mucho más frecuentemente que los individuos normales o que los que
tienen otros estados psiquiátricos, quizá como una forma de
automedicación para los síntomas del ADHD. Los resultados indicaron
que hubo una mejora global significativa evaluada por los médicos,
un vigor y una concentración evaluados por el propio paciente y un
rendimiento mejorado en las medidas cronométricas de la atención y
la exactitud del control del tiempo, y los efectos secundarios
fueron mínimos (Conners & Levin, citado anteriormente).
La eltoprazina clorhidrato [clorhidrato de
1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina],
un derivado de fenilpiperazina, se desarrolló originalmente como un
"agente serénico". Los "agentes serénicos" son fármacos
desarrollados para el tratamiento selectivo del comportamiento
agresivo, sin afectar negativamente al funcionamiento general ni a
las capacidades motrices, y que muestra efectos secundarios mínimos.
Por tanto, la eltoprazina se desarrolló para tratar y manejar la
agresión inapropiada con alta especificidad. Aunque no ha resultado
satisfactoria en ensayos clínicos, la eltoprazina demostró ser
clínicamente segura (de Koning et al., Int. Clin.
Psychopharmacol., 9:187-194, 1994).
Se la lanzado la hipótesis de que el mecanismo
de acción para eltoprazina en la agresión está asociado con la
activación de los sistemas serotoninérgicos centrales
(5-hidroxitriptófano, 5-HT)
(Schipper, J. et al., Drug Metabolism & Drug
Interactions, 8:85-114, 1990). En adultos, la
neurotransmisión de 5-HT central está inversamente
correlacionada con la agresión: la disminución de la función de
5-HT está asociada con el aumento de la agresión.
Sin embargo, se informa de que no existe una relación de este tipo
en niños, incluyendo los que tienen el ADHD (Schulz et al.,
Psychiatry Res., 101:1-10, 2001).
En la actualidad, se han identificado siete
clases de receptores de 5-HT principales:
5-HT_{1}, 5-HT_{2},
5-HT_{3}, 5-HT_{4},
5-HT_{5}, 5-HT_{6} y
5-HT_{7}. Estudios de unión a radioligando han
revelado al menos cinco subtipos de receptores de
5-HT_{1} (1A, 1B, 1D, 1E y 1F). Dado que los
receptores 5-HT_{1B} están presentes en la
formación del hipocampo, se ha sugerido que un posible papel de
estos receptores es la modulación de los procesos de la memoria
(Malleret, J. Neurosci., 19:6157-68, 1999). La
serotonina inhibe la liberación de acetilcolina a través de los
receptores 5-HT_{1B} ubicados en las terminales
del tabique en el hipocampo (Maura y Raiteri, Eur. J. Pharmacol.,
129:333-337, 1986) y la liberación de glutamato en
el subículo dorsal a través de los receptores
5-HT_{1B} ubicados en las terminales de las
neuronas piramidales CA1 (Aït Amara et al., Brain Res.
Bulletin, 38(1):17-23, 1995). La estimulación
de los receptores del hipocampo en ratas dio como resultado tareas
de aprendizaje espaciales afectadas y reacciones neofóbicas en una
tarea de exploración de objetos (Buhot y Naili, Hippocampus,
5:198-208, 1995). Por tanto, el bloqueo de los
receptores 5-HT_{1B} afecta potencialmente a la
atención y a la emoción y afecta positivamente a los procesos de
aprendizaje y memoria (Buhot et al., citado anteriormente).
Por lo tanto, se prevería que los agonistas de
5-HT_{1B} no potencian la función cognitiva ni la
atención.
El perfil de unión de la eltoprazina, junto con
los datos de unión directa obtenidos con
[^{3}H]-eltoprazina, muestra que el compuesto es
un ligando selectivo de 5-HT_{1} (selectivo con
respecto a todos los receptores distintos de
5-HT_{1}). La afinidad de unión de eltoprazina
para los diversos subtipos de receptores de 5-HT se
asemeja estrechamente a la de la serotonina, excepto por la afinidad
relativamente baja por el receptor 5-HT_{1D} con
afinidad prácticamente equipotente por los receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{2C} (Schipper, J. et al., citado
anteriormente). La eltoprazina actúa como un agonista del receptor
5-HT_{1A/1B} mixto. La eltoprazina no tiene
afinidad relevante por los receptores de la dopamina (es decir,
K_{i} > 1 \muM, Schipper et al., citado
anteriormente). Entre los receptores de 5-HT, el
5-HT_{1B} está ubicado como un autorreceptor en
las terminales axónicas y es responsable de la inhibición de la
liberación de neurotransmisores, mientras que también está ubicado
postsinápticamente como un heterorreceptor en los axones y en las
terminales de las neuronas no serotoninérgicas inhibiendo su
actividad.
Estudios farmacocinéticos han indicado que la
eltoprazina HCl se absorbe muy bien, con una biodisponibilidad
absoluta de aproximadamente el 95%. La concentración plasmática
máxima de eltoprazina se logra en el plazo de 1-4
horas tras su administración, seguido por una disminución de la
concentración plasmática con una semivida terminal de
7-9 horas. La excreción renal acumulativa de la
eltoprazina sin cambios es de aproximadamente el 40%. La semivida de
eliminación del plasma oscila entre 5-12 horas. Las
concentraciones plasmáticas de eltoprazina aumentan de una manera
lineal dependiente de la dosis (De Vries et al., Clinical
Pharmacology, 41:485-48 8, 1991).
Esta invención se refiere a composiciones útiles
para tratar el ADHD en seres humanos y los comportamientos asociados
con el mismo. Se cree que los compuestos para su uso en la invención
son eficaces en el tratamiento del ADHD y muestran efectos
secundarios reducidos y no se espera que tengan el potencial de
producir dependencia, en comparación con otros agentes terapéuticos
disponibles.
El tratamiento del ADHD según esta invención
puede usarse para reducir uno o más de cualquiera de los criterios
diagnósticos asociados con el ADHD. Compuestos para uso en la
invención son eltoprazina y batoprazina. En una realización
preferida de esta invención, se administra eltoprazina a individuos
para proporcionar tratamiento de los síntomas asociados con el ADHD.
También se describe aquí el uso de un compuesto en la preparación de
un medicamento para el tratamiento del ADHD, teniendo el compuesto
la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- - R_{1}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo opcionalmente esterificado, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil- o dialquil-aminocarbonilo, nitro, amino, alquil- o dialquil-amino, alquilsulfonilamino, arilamino, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo opcionalmente esterificado, alquil- o amino-sulfonilo o -sulfinilo, alquil- o dialquil-aminosulfonilo o -sulfinilo, y p tiene el valor de 0-3;
- R_{2} y R'_{2} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo y n y q pueden tener
el valor de 0 ó
1;
- - R_{3}
- puede tener el mismo significado que R_{1}, o es alquilideno, un grupo oxo o tioxo, y m tiene el valor de 0-2;
- - A
- forma, con los dos átomos de carbono del grupo fenilo, un grupo cíclico opcionalmente parcial o completamente insaturado que tiene 6 átomos en el anillo, que comprende 1-3 heteroátomos del grupo O, S y N, con la condición de que la suma del número de átomos de oxígeno y azufre sea como máximo 2; y
en el
que
- -
- el compuesto puede ser un racemato o un único diastereómero o enantiómero;
- -
- o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la invención es proporcionar
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la desatención
y/o hiperactividad-impulsividad asociadas con el
ADHD que tengan efectos secundarios reducidos en comparación con
otros tratamientos disponibles.
Figuras 1A-C - Gráficos que
representan la tasa de respuesta relativa de ratones C57BL/6J en el
procedimiento de picos (intervalo de reforzamiento de 30 segundos)
tras la administración de 1, 2 ó 4 mg/kg de
d-anfetamina. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p
< 0,001.
Figuras 2A-C - Gráficos que
representan la tasa de respuesta relativa de ratones C3H en el
procedimiento de picos (intervalo de reforzamiento de 30 segundos)
tras la administración de 1, 2 ó 4 mg/kg de eltoprazina. ** p <
0,01; *** p < 0,001.
Figura 3 - Gráficos que representan la tasa de
respuesta relativa de ratones C3H en el procedimiento de picos
(intervalo de reforzamiento de 30 segundos) tras la administración
de dosis bajas, 0,1 y 0,9 mg/kg, de eltoprazina. * p < 0,05; ** p
< 0,01; *** p < 0,001.
Figura 4 - Gráfico que representa el efecto de 4
mg/kg de anfetamina sobre la actividad locomotriz en ratones de tipo
natural y mutantes coloboma, medido mediante la distancia recorrida
total en un periodo fijo de tiempo. * p < 0,05; ** p < 0,
01.
Figuras 5A-B - Gráficos que
representan el efecto de 0,5 mg/kg de eltoprazina sobre la actividad
locomotriz en ratones de tipo natural y mutantes coloboma; 5A:
distancia recorrida por bloque de 5 minutos de la sesión de
comportamiento; el gráfico añadido muestra la distancia recorrida
total en la sesión; 5B: representa la frecuencia de cruces de zona
por bloque de 5 minutos de la sesión de comportamiento; el gráfico
añadido muestra el número de cruces total en la sesión. * p <
0,05 en comparación con eltoprazina.
Figuras 6A-D - Gráficos que
representan el efecto de eltoprazina sobre la preferencia de
exploración en ratones de tipo natural y mutantes coloboma; 6A:
porcentaje (%) de tiempo transcurrido en el centro de la cámara de
campo abierto; 6B: distancia recorrida en el centro de la cámara de
campo abierto como un porcentaje (%) de la distancia recorrida total
en toda la cámara; 6C: frecuencia de permanecer erguido en el centro
de la cámara por bloque de 5 minutos de la sesión de comportamiento;
6D: frecuencia de permanecer erguido en la periferia de la cámara
por bloque de 5 minutos de la sesión de comportamiento.
Figura 7 - Gráfico que representa el efecto del
agonista del receptor 5-HT_{1B}, CP 94253, 0,5
mg/kg, sobre la actividad locomotriz en ratones de tipo natural y
mutantes coloboma.
Figura 8 - Gráfico que representa el efecto del
agonista del receptor 5-HT_{1B}, CP 94253, 0,3, 1
ó 3 mg/kg, i.p., sobre la tasa de respuesta de ratones C3H en el
procedimiento de picos (intervalo de reforzamiento de 30
segundos).
Figuras 9A-B - Gráficos que
representan la adquisición de respuesta operante en el paradigma de
automoldeamiento por ratones de tipo natural, ratones deficientes en
5-HT_{1B} (1BKO) y ratones deficientes en
5-HT_{1A} (1AKO). Tiempo en minutos necesario para
alcanzar el criterio (9A) durante el automoldeamiento, y número de
golpes en el hocico realizados por minuto \pm EEM (9B). Los datos
se representan como medias \pm EEM. * p < 0,05 en comparación
con el tipo natural.
Figuras 10A-C - Gráficos que
representan la adquisición de un programa de 36 segundos de
reforzamiento diferencial de tasas bajas (DRL-36s)
por ratones deficientes en el receptor 5-HT_{1B}
en comparación con ratones de tipo natural; 10A: comparación del
número de respuestas realizadas a lo largo del transcurso de la
sesión de entrenamiento; 10B: comparación del número de
reforzamientos recibidos a lo largo del transcurso de la sesión de
entrenamiento; 10C: comparación del tiempo de espera máximo para
responder a lo largo del transcurso de la sesión de entrena-
miento.
miento.
Figuras 11A-C - Gráficos que
representan los histogramas de tiempo entre respuestas (IRT) de la
realización de respuestas bajo DRL-36 s estable en
ratones WT (HA), 1AKO (11B) y 1BKO (11C). Se representa la
frecuencia, como una fracción decimal del conjunto, frente a IRT, en
intervalos de 3 segundos, marcándose 36 segundos como el objetivo
para el reforzamiento. Se representa la distribución de IRT bimodal
del DRL-36 s, con un modo a duraciones de IRT cortas
(IRT< 3 s, barra gris a la izquierda) indicando un modo de
respuesta rápida y un segundo modo a duraciones de IRT más largas
indicando pausa (IRT> 3 s, barras blancas). Los puntos conectados
indican la exponencial negativa correspondiente que representa
rendimiento aleatorio. La ubicación del pico (PkL o la
"mediana" de la curva) fue de 35,2, 22,4 y 34 s para los
ratones de tipo natural, 1BKO y 1AKO, respectivamente.
Figuras 12A-B - Gráficos que
representan el efecto de d-anfetamina (2, 4 u 8
mg/kg, i.p.) sobre 12A: el número de reforzamientos y 12B: la tasa
de respuesta de ratones de tipo natural (WT) y deficientes en
5-HT_{1B} (1BKO) entrenados en un programa de
DRL-36s de razón fija de 5 (FR5). * p < 0,05 en
comparación con vehículo; + p < 0,05 WT frente a 1BKO.
Figuras 13A-B - Gráficos que
representan el efecto de eltoprazina (0,25, 0,5 ó 1 mg/kg, i.p.)
sobre 13A: el número de reforzamientos y 13B: la tasa de respuesta
de ratones de tipo natural (WT) y deficientes en
5-HT_{1B} (1BKO) con una historia de respuesta de
razón fija de 5 segundos (FR5), expuestos a un programa de
DRL-36s. * p < 0,05 en comparación con
vehículo.
Figura 14 - Gráfico que representa el efecto de
eltoprazina (0,1 mg/kg, i.p.) en el porcentaje de cambio en el flujo
de salida basal de DA y 5-HT en el cuerpo estriado
dorsal de ratones de tipo natural, despiertos que se mueven
libremente. La liberación de DA y 5-HT se midió
mediante microdiálisis in vivo acoplada a
HPLC-ECD. Los niveles de DA o 5-HT
se expresan como porcentaje de los niveles basales \pm EEM. Se
tomaron muestras de dializado cada 20 minutos; el tiempo de
administración del fármaco se indica mediante la flecha.
Figura 15 - Gráfico que representa el efecto de
la administración local del agonista del receptor
5-HT_{1B}, CP 93129 (0,5 \muM), sobre el
porcentaje de cambio en el flujo de salida de 5-HT
basal en el cuerpo estriado dorsal de ratones de tipo natural y
deficientes en 5-HT_{1B} (1BKO) despiertos que se
mueven libremente. La liberación de 5-HT se midió
mediante microdiálisis in vivo acoplada a
HPLC-ECD. Se tomaron muestras de dializado cada 20
minutos; el tiempo de introducción del fármaco a través de la sonda
de microdiálisis se indica mediante la barra negra con-
tinua.
tinua.
Figura 16 - Gráfico que representa el efecto de
la administración local del agonista del receptor
5-HT_{1B}, CP 93129 (0,5 ó 50 \muM), sobre el
porcentaje de cambio en el flujo de salida de DA basal en el cuerpo
estriado dorsal de ratones de tipo natural y deficientes en
5-HT_{1B} (1BKO) despiertos que se mueven
libremente. La liberación de DA se midió mediante microdiálisis
in vivo acoplada a HPLC-ECD. Se tomaron
muestras de dializado cada 20 minutos; el tiempo de introducción del
fármaco a través de la sonda de microdiálisis se indica mediante la
barra negra
continua.
continua.
La presente invención se refiere al uso de
eltoprazina o batoprazina en la preparación de un medicamento para
el tratamiento del ADHD en seres humanos. Tal como se usa en el
presente documento, se pretende que el ADHD comprenda los distintos
conjuntos de síntomas asociados con los tres subtipos definidos en
el DS M-IV-TR, desatención,
hiperactividad/impulsividad, o combinados, que se presentan en un
individuo con ADHD. La impulsividad asociada con el ADHD se presenta
con otros síntomas, es decir, hiperactividad o hiperactividad y
desaten-
ción.
ción.
Se diagnostica ADHD del tipo predominantemente
de desatención si han persistido seis (o más) de los síntomas
siguientes de desatención (y menos de seis de los síntomas de
hiperactividad-impulsividad citados más adelante)
durante al menos 6 meses hasta un grado en que es inadaptado y no
consecuente con el nivel de desarrollo. El componente de desatención
del ADHD puede incluir uno o más de los síntomas siguientes: (a) a
menudo no presta mucha atención a los detalles o comete errores de
manera descuidada en el trabajo escolar, el trabajo u otras
actividades, (b) a menudo tiene dificultad continuada en mantener la
atención en las tareas o en desempeñar actividades, (c) a menudo no
parece escuchar cuando se le habla directamente, (d) a menudo no
sigue las instrucciones y no termina el trabajo escolar, las faenas
o los deberes en el lugar de trabajo (no debido a comportamiento de
oposición ni a que no comprende las instrucciones), (e) a menudo
tiene dificultad en organizar tareas y actividades, (f) a menudo
evita, le disgusta o es reacio a dedicarse a tareas que requieren un
esfuerzo mental continuado (tal como trabajo escolar o trabajo
doméstico), (g) a menudo pierde cosas necesarias para realizar
tareas o actividades (por ejemplo, juguetes, deberes del colegio,
lápices, libros o herramientas), (h) a menudo se distrae fácilmente
por estímulos externos y (i) a menudo es olvidadizo en sus
actividades diarias (DSM-IV-TR,
citado anteriormente).
Se diagnostica el ADHD del tipo
predominantemente hiperactivo/impulsivo si han persistido seis (o
más) de los síntomas siguientes de
hiperactividad-impulsividad (y menos de seis de los
síntomas de desatención anteriores) durante al menos 6 meses hasta
un grado en que es inadaptado y no consecuente con el nivel de
desarrollo. El componente de hiperactividad del ADHD puede incluir
uno o más de los síntomas siguientes: (a) a menudo mueve
nerviosamente las manos o los pies o se retuerce en el asiento, (b)
a menudo se levanta de su asiento en clase o en otras situaciones en
las que se espera que permanezca sentado, (c) a menudo corretea o
trepa excesivamente en situaciones en las que es inapropiado (en
adolescentes o adultos, puede limitarse a sensaciones subjetivas de
desasosiego), (d) a menudo tiene dificultad para jugar o dedicarse a
actividades de ocio tranquilamente, (e) a menudo "tiene algo en
marcha" o a menudo actúa como si "estuviera impulsado por un
motor" y (f) a menudo habla excesivamente. El componente de
impulsividad del ADHD puede incluir uno o más de los síntomas
siguientes: (g) a menudo espeta respuestas antes de que se hayan
completado las preguntas, (h) a menudo tiene dificultad para esperar
su turno e (i) a menudo interrumpe o importuna a otros (por ejemplo,
se inmiscuye en conversaciones o juegos)
(DSM-IV-TR, citado
anteriormente).
anteriormente).
El subtipo más común del ADHD es el tipo
combinado, que comprende los tres conjuntos de síntomas,
desatención, hiperactividad e impulsividad. Se diagnostica el ADHD
de tipo combinado si han persistido seis (o más) síntomas de
desatención y seis (o más) síntomas de hiperactividad/impulsividad
durante al menos 6 meses (DSM-IV-TR,
citado anteriormente). El ADHD de tipo combinado, así como los
subtipos de desatención e hiperactivo/impulsivo, pueden tratarse
según esta invención.
A diferencia de los agentes terapéuticos
tradicionales, que tienen el potencial de producir dependencia y/o
de tener efectos secundarios indeseables, no se espera que la
presente invención tenga el potencial de producir dependencia de los
agentes psicoestimulantes, el tratamiento farmacológico actual
recetado más ampliamente, y puede tener un perfil de efectos
secundarios distinto de otros tipos de agentes terapéuticos
farmacológicos. Por lo tanto, una ventaja del uso de este compuesto
para el tratamiento del ADHD proporcionado por esta invención es que
pueden reducirse o evitarse algunos de los efectos secundarios
indeseables.
Tal como se trató anteriormente, el ADHD se
diagnostica basándose en los síntomas que posee un individuo en los
grupos de síntomas de desatención, hiperactividad e impulsividad,
tal como se define según el
DSM-IV-TR y se reconoce en la
técnica. Los compuestos para su uso con esta invención,
preferiblemente eltoprazina, pueden usarse para tratar el ADHD y/o
los síntomas específicos o diversas combinaciones de la multitud de
síntomas asociados con el ADHD. Cuando se tratan los síntomas
asociados con el ADHD según esta invención, preferiblemente al menos
dos síntomas asociados con el ADHD están presentes, y cuando está
presente un síntoma en el grupo de impulsividad, entonces también
está presente otro síntoma del ADHD en el grupo de hiperactividad o
desaten-
ción.
ción.
\newpage
El tratamiento del ADHD puede ser proporcionado
mediante la administración a un individuo con necesidad de
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula 1:
en la
que
- - R_{1}
- es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo opcionalmente esterificado, alcoxialquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil- o dialquil-aminocarbonilo, nitro, amino, alquil- o dialquil-amino, alquilsulfonilamino, arilamino, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo opcionalmente esterificado, alquil- o amino-sulfonilo o -sulfinilo, alquil- o dialquil-aminosulfonilo o-sulfinilo, y p tiene el valor de 0-3;
- R_{2} y R'_{2} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, y n y q pueden
tener el valor de 0 ó
1;
- - R_{3}
- puede tener el mismo significado que R:, o es alquilideno, un grupo oxo o tioxo, y m tiene el valor de 0-2;
- - A
- forma, con los dos átomos de carbono del grupo fenilo, un grupo cíclico opcionalmente parcial o completamente insaturado que tiene 6 átomos en el anillo, que comprende 1-3 heteroátomos del grupo O, S y N, con la condición de que la suma del número de átomos de oxígeno y azufre sea como máximo 2.
A menos que se defina de otra forma, un alquilo
tiene 1-10 carbonos, un arilo tiene
6-10 carbonos y un cicloalquilo tiene
3-10 carbonos.
Cuando es un halógeno, R_{1} es
preferiblemente fluoro, cloro o bromo, y cuando es un grupo alquilo,
R_{1} es preferiblemente un grupo lineal o ramificado, saturado o
insaturado que tiene 1-5 átomos de carbono.
Cuando es un grupo alquilo, R_{2} es
preferiblemente un grupo metilo o etilo.
Cuando es un grupo hidroxialquilo, R_{3}
comprende preferiblemente 1-3 átomos de carbono.
Cuando R_{1} o R_{3} es un grupo
hidroxialquilo o un grupo hidroxilo esterificado, el grupo éster
tiene preferiblemente la fórmula
O-CO-R_{4} o
-O-CS-R_{4}, en la que R_{4} es
alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, en la que
el grupo alquilo puede estar ramificado o no ramificado, y la parte
de (hetero)arilo puede estar opcionalmente sustituida, o
R_{4} puede ser un grupo alcoxilo, heteroalcoxilo o dialquilamino,
en el que los dos grupos alquilo pueden formar un anillo
heterocíclico con el átomo de nitrógeno.
Cuando R_{1} o R_{3} es un grupo
hidroxialquilo o un grupo hidroxilo eterificado, el grupo éter tiene
preferiblemente la fórmula -O-R_{5}, en la que
R_{5} es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene
1-5 átomos de C, o un grupo alcoxialquilo que tiene
1 ó 2 átomos de C, tanto en la parte de alcoxilo como en la parte de
alquilo del mismo.
La eltoprazina
(1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxanil-5-il)piperazina)
se prefiere particularmente para su uso con esta invención: R_{1},
R_{2}, R'_{2} y R_{3} son hidrógeno y A, junto con el anillo
de fenilo al que está unido, forma una
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina,
C_{12}H_{16}N_{2}O_{2}; o sales farmacéuticamente aceptables
de la misma, preferiblemente HCl. Otro compuesto preferido que puede
ser útil para esta invención es la batoprazina,
(8-(1-piperazin)-2H-1-benzopiran-2-ona).
Los compuestos descritos anteriormente que
incluyen eltoprazina y su método de síntesis se conocen en la
técnica y se describen en la patente estadounidense número
4.833.142; en la patente estadounidense número 5.424.313; en la
patente europea número 189.612; y en la patente europea número
138.280.
El ADHD y/o los síntomas asociados con el ADHD
se tratan según esta invención mediante la administración de
dosificaciones terapéuticas de eltoprazina o batoprazina.
La utilidad de eltoprazina para tratar el ADHD y
los síntomas asociados con el ADHD, se basa en el sorprendente
descubrimiento dado a conocer en el presente documento de que la
eltoprazina comparte algunos perfiles de actividad con otros
compuestos que se sabe que son útiles para tratar tales estados. Las
anfetaminas potencian la transmisión monoaminérgica; sin embargo, su
mecanismo de acción en el ADHD todavía es objeto de mucha
especulación. Sin querer restringirse a la teoría, un posible
mecanismo es la potenciación de la liberación de dopamina en
aquellas áreas del cerebro que están implicadas en los mecanismos de
atención, tales como la corteza frontal, sin embargo, un modelo de
este tipo parece ser demasiado simplista e incompleto. (Nestler,
Hyman, & Malenka, Molecular Neuropharmacology: A Foundation for
Clinical Neuroscience, McGraw Hill, 2001). Las sustancias
psicoactivas tales como las anfetaminas normalmente muestran una
curva con forma de U, siendo las dosis bajas potenciadoras
cognitivas y siendo las dosis altas perjudiciales para el
rendimiento cognitivo.
El mecanismo que subyace a estas curvas con
forma de U se entiende poco, siendo una posibilidad la acción
diferencial sobre los receptores D2 de dopamina pre y
postsinápticos. Es posible que las dosis bajas afecten
preferentemente a los receptores post- (o pre-) sinápticos y que
sólo las dosis más altas afecten a ambos tipos. La acción
diferencial podría ser el resultado de diferentes características de
unión (debido a cambios sutiles en los receptores), o de diferencias
en la cantidad de reserva de receptores (en la que una alta reserva
de receptores da como resultado un efecto más fuerte). Esta acción
doble pre- y postsináptica de la dopamina (y de los agonistas de la
dopamina) se imita en el sistema serotoninérgico en el que los
receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1B}
existen tanto como autorreceptores (presinápticos) como
heterorreceptores (postsinápticos) y tienen efectos opuestos. La
acción presináptica normalmente da como resultado una reducción de
la liberación de neurotransmisores (y una menor activación de los
receptores objetivo), mientras que la acción postsináptica da como
resultado una activación potenciada de los receptores objetivo.
Aunque el objetivo principal de los fármacos de
tipo anfetamina (y del bupropión, un agente antidepresivo usado para
el ADHD cuando las reacciones adversas evitan el uso de agentes
psicoestimulantes) es el sistema dopaminérgico, se conocen fuertes
interacciones entre la dopamina y la serotonina. Como resultado, los
fármacos que afectan al sistema de serotonina tendrán muy
probablemente efectos secundarios en el sistema dopaminérgico.
Además, se esperarla que los fármacos serotoninérgicos que tienen
una acción doble pre- y postsináptica muestren respuestas con forma
de U. Por tanto, un fármaco que actúa como potenciador cognitivo a
dosis bajas y que perjudica al rendimiento a dosis altas, puede ser
un fármaco que imita los efectos de tipo anfetamina y, por lo tanto,
puede tener un valor en el tratamiento del ADHD.
La dosis del compuesto usado en el tratamiento
del ADHD según esta invención variará en la forma habitual con la
gravedad del trastorno, el peso y la salud metabólica del individuo
con necesidad de tratamiento. La dosis inicial preferida para la
población de pacientes general se determinará mediante estudios de
búsqueda de dosis de rutina, tal como se realizan, por ejemplo,
durante los ensayos clínicos. Las dosis terapéuticamente eficaces
para los pacientes individuales pueden determinarse mediante el
ajuste de la cantidad de fármaco administrado al individuo para
alcanzar el efecto terapéutico o profiláctico deseado, mientras se
minimizan los efectos secundarios. Puede estimarse que una dosis
inicial preferida para este compuesto es de entre aproximadamente
0,1 mg/día y 100 mg/día. Más preferiblemente, se estima que la dosis
inicial es de entre 0,1 mg/día y 30 mg/día. Incluso más preferido,
se estima que la dosis inicial es de entre 0,1 mg/día y 10
mg/día.
Para lograr un efecto terapéutico para el ADHD y
los síntomas del mismo, la concentración plasmática preferida de los
compuestos para su uso con esta invención es de entre
aproximadamente 0,06 ng/ml y aproximadamente 200 ng/ml en un ser
humano. La concentración plasmática preferida de eltoprazina para su
uso con esta invención es de entre aproximadamente 0,2 ng/ml y
aproximadamente 65 ng/ml en un ser humano.
La administración de los compuestos de esta
invención puede ser mediante cualquier método usado para administrar
agentes terapéuticos, tal como por ejemplo administración oral,
parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
Además de comprender los compuestos terapéuticos
para su uso en esta invención, especialmente eltoprazina
[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina]
o sales farmacéuticamente aceptables (preferiblemente HCl en el caso
de eltoprazina), las composiciones farmacéuticas para su uso con
esta invención también pueden comprender un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Tales vehículos pueden comprender
aditivos, tales como conservantes, excipientes, cargas, agentes
humectantes, aglutinantes, disgregantes, tampones que pueden estar
presentes en las composiciones de la invención. Tales aditivos
pueden ser, por ejemplo carbonatos de magnesio y calcio,
carboximetilcelulosa, almidones, azúcares, gomas, estearato de
magnesio o calcio, agentes colorantes o aromatizantes. Existe una
amplia variedad de aditivos farmacéuticamente aceptables para las
formas de dosificación farmacéuticas y la selección de aditivos
apropiados es una materia de rutina para los expertos en la técnica
de la formulación farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar,
supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas tales
como suspensiones o disoluciones parenterales estériles u
orales.
Con el fin de obtener la regularidad de la
administración se prefiere que una composición de la invención esté
en forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitaria para la
administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona; y vehículos o cargas, por ejemplo lactosa,
azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina. Los
aditivos pueden incluir disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa
microcristalina; conservantes y agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Además de las formas de dosis unitarias, también
se contempla que las formas de dosificación múltiple están dentro
del alcance de la invención. Las composiciones de liberación
retardada, por ejemplo las preparadas empleando recubrimientos de
liberación retardada, microencapsulación y/o vehículos de polímero
que se disuelven lentamente, también resultarán evidentes para los
expertos en la técnica y se contempla que están dentro del alcance
de la invención.
Las composiciones sólidas orales pueden
prepararse mediante métodos convencionales de combinación, carga,
preparación de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de
combinación repetidas para distribuir el principio activo por todas
estas composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Tales
operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden
recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal, por ejemplo, con un recubrimiento entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden
presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u
otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendras o aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina,
propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico; y si se desea agentes colorantes o aromatizantes
convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un
vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, o bien
puede suspenderse o bien disolverse en el vehículo. En la
preparación de las disoluciones, el compuesto puede disolverse en
agua o solución salina para su inyección y esterilizarse mediante
filtro antes de cargarse en un vial o ampolla adecuados y sellarse.
Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo aditivos tales como
un agente anestésico local, conservante y de tamponamiento. Agentes
de tamponamiento adecuados son, por ejemplo, sales de fosfato y
citrato. Para potenciar la estabilidad, la composición puede
congelarse tras la carga en el vial y puede eliminarse el agua a
vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de
la misma manera, excepto porque el compuesto se suspende en el
vehículo en lugar de disolverse y no puede llevarse a cabo la
esterilización mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse
mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la exposición a
radiación u óxido de etileno, antes de suspenderse en el vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un
tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución
uniforme del compuesto.
La invención se explicará a continuación en más
detalle a modo de ejemplos, que ilustran la eficacia del compuesto
prototípico eltoprazina en el alivio de los síntomas asociados con
el ADHD.
Ejemplo
1
El procedimiento de picos es un modelo de
comportamiento diseñado para evaluar la capacidad de un animal para
aprender un periodo de tiempo apropiado en el que realizar una tarea
y un periodo de tiempo en el que se recompensará al animal si se
realiza la tarea. El modelo proporciona información relativa a los
componentes de excitación e inhibición del comportamiento, ya que
los sujetos deben responder a realizar una tarea cuando resulte
apropiado y dejar de responder en un "ensayo vacío" cuando haya
transcurrido el tiempo para la recompensa y no se haya suministrado
la recompensa. La tarea es sensible a condiciones en las que hay un
fallo en los mecanismos de inhibición, tal como parece ser el caso
para el ADHD (Pliszka et al., Biol. Psychiatry,
48:238-46, 2000).
En el procedimiento de picos, se entrena a los
ratones para que trabajen por comida que se suministra en el mismo
momento en cada ensayo, pero se retira en algunos ensayos sin
reforzamiento. Normalmente, la tasa de respuesta aumenta hasta un
máximo en torno al tiempo de reforzamiento y luego disminuye hasta
un nivel bajo hacia el final del ensayo. La forma de la tasa de
respuesta indica si el animal es sensible al tiempo de
reforzamiento. Para poder actuar bien en este modelo, es necesario
que los animales puedan aprender varias tareas. En primer lugar, el
animal debe realizar una asociación entre una respuesta (presionar
una palanca, golpear con el hocico o picotear en una tecla) y el
suministro de la recompensa. En segundo lugar, el animal debe poder
percibir y recordar el tiempo. En tercer lugar, el animal debe
actuar en el tiempo recordado iniciando y luego deteniendo o
inhibiendo la respuesta. En cuarto lugar, el animal debe poder
comparar el tiempo transcurrido en los ensayos con el tiempo
recordado hasta el reforzamiento. En cada ensayo se reinicia el
reloj y el animal debe reiniciar su "contador" interno, es
decir, en el comienzo de cada ensayo los animales deben iniciar el
"cronometraje" del tiempo de ensayo desde cero. La capacidad
para realizar esta tarea depende de la memoria de trabajo del
animal. Iniciar el reloj interno al comienzo del ensayo requiere que
el animal preste atención al tiempo de inicio de ensayo, que podría
ser en forma de una señal visual, o tal como se notifica en el
presente documento, mediante la introducción de una palanca en la
cámara experimental. No atender da como resultado una mayor
variabilidad y una pérdida de la exactitud durante la realización
del ensayo. La exactitud se mide mirando la forma de la función de
la respuesta; por lo tanto, si la función de la respuesta es más
pronunciada y centrada en el tiempo de reforzamiento, apoya una
conclusión de que se han acentuado los procesos de atención.
Se privó a los ratones de alimento hasta que
alcanzaron el 85-90% de su peso corporal con
alimentación libre mediante aporte complementario de alimento ganado
durante las sesiones experimentales con una cantidad medida una vez
que había finalizado la sesión. Para la curva de respuesta a la
dosis de anfetamina, se usaron ratones C57BL/6J (n = 14). Para el
estudio de eltoprazina, se usaron ratones C3H (n = 14). Una vez
privados de alimento, se entrenó a los ratones para presionar una
palanca en una caja operante (Med Associates) usando palancas
ultrasensibles. Durante el entrenamiento, se suministró alimento
tras cada presión de la palanca. Una vez que la presión de la
palanca fue vigorosa (aproximadamente una semana), se introdujo un
intervalo fijo de 10 segundos entre el comienzo de un ensayo (cuando
se introduce la palanca en la cámara) y la respuesta reforzada.
Ninguna de las respuestas prematuras tuvo consecuencias programadas.
Tras una semana, se aumentó el intervalo fijo a 30 segundos y se
entrenó a los animales en este nuevo intervalo fijo hasta que las
curvas de respuesta fueron estables. La última fase del
entrenamiento incluyó ensayos vacíos o "de picos" en los que se
retiró el reforzamiento y el ensayo continuó durante 3 veces el
intervalo
fijo.
fijo.
Una vez que el rendimiento durante los ensayos
fue estable, se inició un estudio de respuesta a la dosis. Se
administraron inyecciones de fármaco 30 minutos antes de la sesión.
Las dosis se programaron los lunes, miércoles y viernes, teniendo
los martes y jueves sesiones normales sin fármaco. Las respuestas a
la dosis de eltoprazina se obtuvieron en los mismos ratones con al
menos 1 semana de periodo de lavado. Durante este tiempo, se
reforzaron todas las respuestas. Las respuestas durante estos
ensayos de picos se registraron y se transformaron en una medida de
respuesta relativa dividiendo el número de respuestas en cada
intervalo de 5 minutos entre la tasa de respuesta máxima en cada
intervalo de tiempo en ese ensayo. Tras haber calculado las
respuestas relativas para cada ensayo se realizó un análisis de
varianza (ANOVA) con tiempo de ensayo y dosis como factores
internos. Se realizó un seguimiento de las interacciones
significativas mediante comparaciones por emparejamiento planeadas
entre la respuesta con solución salina y la respuesta con la dosis
de fármaco correspondiente.
En los sujetos con problemas de control de
respuesta e inhibición, resultará beneficioso encontrar un fármaco
que mejore el rendimiento haciendo más pronunciada la curva de
respuesta y proporcionando al sujeto un mayor control sobre el
tiempo de inicio y de terminación para la respuesta. Los
experimentos con ratones y el procedimiento de control del tiempo se
diseñaron para maximizar la posibilidad de encontrar fármacos que
mejoren el rendimiento. Se sometió a prueba la anfetamina en dosis
de bajas a moderadamente altas. La anfetamina, un fármaco que
produce dependencia, la usan los seres humanos como potenciador
cognitivo a dosis bajas, y como estupefaciente (que da como
resultado un estado "elevado") a dosis mucho más altas (más de
cinco veces la dosis de potenciación
cognitiva).
cognitiva).
La figura 1 muestra el patrón de respuesta
obtenido con d-anfetamina. A dosis más bajas, 1 y 2
mg/kg, la curva de anfetamina muestra un pico superior en la curva
seguido por una rápida disminución, con respecto a la solución
salina (figuras 1A, 1B). A la inversa, a dosis más alta de 4 mg/kg,
la curva de anfetamina no alcanza un pico tan alto como la dosis más
baja y la curva es más plana (figura 1C). En los gráficos se indican
los tiempos a los que las comparaciones por emparejamiento entre la
solución salina y la anfetamina alcanzaron significación. ANOVA
reveló una interacción significativa de dosis x tiempo de ensayo, p
< 0,001.
Las dos dosis más bajas actuaron como
potenciadores cognitivos ya que hicieron que la curva fuese
pronunciada. La dosis más alta perjudicó el rendimiento, haciendo
que la curva se aplanara. Se demostró un rendimiento mejorado
mediante un pico pronunciado en la curva, seguido por una rápida
disminución. Un pico menos marcado en la curva seguido por un
aplanamiento es indicativo del rendimiento deteriorado. La
potenciación cognitiva, tal como se usa en el presente documento, se
refiere al proceso de atención acentuado.
Ejemplo
2
Se obtuvieron los siguientes resultados usando
los métodos descritos en el ejemplo 1. Se investigó la eltoprazina
usando un intervalo de dosis muy amplio: 0,1-4
mg/kg. La figura 2 demuestra la disminución de la potenciación
cognitiva a dosis más altas de eltoprazina. A 1, 2, y 4 mg/kg de
eltoprazina, las curvas de rendimiento eran más planas que la curva
de solución salina (figuras 2A, 2B, y 2C, respectivamente). ANOVA
reveló un efecto principal de la dosis significativo, p < 0,001,
y una interacción significativa de dosis x tiempo de ensayo, p <
0,01.
A dosis más bajas de eltoprazina, sin embargo,
se observó potenciación cognitiva, tal como se ilustra en la figura
3. En dos estudios separados de 0,1 y 0,9 mg/kg de eltoprazina, los
picos de las curvas de respuesta son superiores y las curvas son más
pronunciadas. En los gráficos se indican los tiempos a los que las
comparaciones por emparejamiento entre la solución salina y la
anfetamina alcanzaron significación. ANOVA reveló un efecto
principal de la dosis significativo en un estudio, p < 0,001, y
una interacción significativa de dosis x tiempo de ensayo en ambos
estudios, p < 0,01. En conclusión, eltoprazina a dosis bajas,
puede actuar como potenciador cognitivo y se espera que sea útil en
el tratamiento del ADHD y los síntomas asociados del mismo.
Ejemplo
3
Se ha propuesto el ratón mutante coloboma (Cm)
como un modelo de roedor para el ADHD (para revisión, véase Wilson,
Neurosci. Biobehav. Rev., 24:51-57, 2000). El
fundamento para esta propuesta es triple: en primer lugar, los
mutantes Cm (heterocigotos) muestran hiperactividad locomotriz
espontánea elevada que promedia de tres a cuatro veces la actividad
de las crías de tipo natural (Hess et al., J. Neurosci.,
12:2865-2874, 1992; Hess et al., J.
Neurosci., 16:3104-3111, 1996); en segundo lugar,
esta hiperactividad asociada con la mutación Cm puede mejorarse
mediante dosis de bajas a moderadas (2-16 mg/kg) de
D-anfetamina (Hess et al., 1996, citado
anteriormente), un agente psicoestimulante recetado comúnmente para
tratar el ADHD; y finalmente, los ratones mutantes Cm muestran
retrasos en lograr hitos de desarrollo neurológico complejos en el
comportamiento (Heyser et al., Brain Res. Dev. Brain Res.,
89:264-269, 1995) y deficiencias en la fisiología
del hipocampo y el rendimiento del aprendizaje (Steffensen et
al., Synapse, 22:281-289, 1996; Raber et
al., J. Neurochem., 68:176-186, 1997) lo que
puede corresponder con los deterioros observados en el ADHD.
Los defectos genéticos asociados con los ratones
mutantes Cm incluyen una deleción del gen Snap (Hess et al.,
1992, citado anteriormente; Hess et al., Genomics,
21:257-261, 1994). Snap codifica para
SNAP-25, que es un componente clave del complejo de
fusión y acoplamiento de vesículas sinápticas requerido para la
transmisión sináptica regulada. Como resultado, los animales
mutantes Cm muestran deficiencias marcadas en la liberación de
dopamina dependiente de Ca^{2+} (Raber et al., citado
anteriormente). Este sistema de DA con hipofuncionamiento, que puede
implicar a circuitos mesocorticales, mesolímbicos, así como
nigroestriatales se ha sugerido como un posible mecanismo que
subyace a la hiperactividad asociada con la mutación Cm (Sagvolden,
et al., Behav. Brain Res., 94:61-71, 1998;
Sagvolden y Sergeant, Behav. Brain Res., 94:1-10,
1998).
La anfetamina, pero no el metilfenidato,
normaliza la hiperactividad en ratones mutantes Cm; tanto en los
control como en los mutantes Cm, el metilfenidato aumenta la
actividad locomotriz de una manera dependiente de la dosis (Hess
et al., 1996, citado anteriormente). El efecto diferencial de
estos dos medicamentos para el ADHD, que actúan ambos en las
terminales presinápticas, se ha atribuido a los diferentes
mecanismos de acción de las concentraciones de DA sinápticas
crecientes (Hess et al., 1996, citado anteriormente).
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la
eltoprazina, un agonista del receptor
5-HT_{1A/1B}, produce un efecto de tipo anfetamina
sobre la hiperactividad en los ratones coloboma.
Se adquirieron originalmente ratones coloboma
heterocigotos de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) y se
criaron y se mantuvieron una colonia. En el estudio actual, se
usaron 20 ratones mutantes y 25 crías de tipo natural, todos con
edades de 8 a 10 semanas. Se dividieron los animales en 4 grupos:
mutante/tratamiento con fármaco (n = 11), mutante/control con
vehículo (n = 9), tipo natural/tratamiento con fármaco (n = 13),
tipo natural/control con vehículo (n = 12). Se equilibraron la edad
y el sexo entre grupos. Se alojaron todos los animales como crías
(2-4 ratones por jaula) y se mantuvieron con
alimento y agua a voluntad con un ciclo de luz/oscuridad de 12
h.
Se realizaron pruebas de campo abierto en
condiciones de iluminación normal. Se llevaron los ratones a la sala
experimental y se les dejó al menos 1 h de aclimatación. Treinta
minutos antes de las pruebas, los animales recibieron una inyección
i.p. de o bien d-anfetamina (4 mg/kg), eltoprazina
(0,5 mg/kg) o bien solución salina. Luego se colocaron los ratones
en las cámaras con monitorización de actividad (27 x 27 x 20 cm, Med
Associates). Se sometieron a prueba cuatro animales de tratamiento y
genotipo compatibilizado en un tiempo. Cada sesión de prueba duró 40
minutos, tras lo cual los animales se devolvieron a sus jaulas. Un
sistema automatizado de serie de haces infrarrojos midió la
actividad locomotriz (distancia recorrida total) y el número de
entradas en el centro (cruces de zona).
Los datos revelan un efecto genotípico
significativo sobre los parámetros de hiperactividad que se reduce
mediante el tratamiento con eltoprazina. Los ratones mutantes
coloboma son hiperactivos con respecto a los ratones de tipo
natural, tal como se mide por el aumento de la actividad locomotriz.
En las figuras 4 y 5 (gráfico añadido) se representa un efecto
genotipico sobre la distancia ambulatoria total y en la figura 5B
(gráfico añadido) se representa un efecto genotípico sobre las zonas
cruzadas totales. La figura 4 y el gráfico añadido de la figura 5A
ilustran que los ratones mutantes Cm tratados con solución salina se
desplazaron una distancia aproximadamente tres-seis
veces más lejos de lo que lo hicieron sus crías de tipo natural
tratadas con solución salina (18,386 \pm 6387 frente a 3116 \pm
338 cm, figura 4; 17725 \pm 6636 frente a 6288 \pm 1565 cm,
figura 5A), cuya escala concuerda con los hallazgos notificados
anteriormente (Hess et. al., 1992, 1996 citado
anteriormente). El análisis de la varianza (ANOVA) reveló que este
efecto genotípico sobre la distancia ambulatoria total era
significativa (F(_{1, 41}) = 6,798, p = 0,0127)
(figura 5A). La figura 5B ilustra que los ratones mutantes tratados
con solución salina atravesaron zonas más frecuentemente de lo que
lo hicieron sus crías de tipo natural tratadas con solución salina.
ANOVA reveló que también es significativo este efecto del genotipo
sobre las zonas cruzadas totales (F(_{1, 41}) - 7,577,
p = 0,0088).
La diferencia relacionada con el genotipo en la
locomoción disminuyó sin embargo en buena parte y de manera
significativa en los animales tratados con eltoprazina y se revirtió
en los animales tratados con anfetamina.
La administración de anfetamina, 4 mg/kg, a los
ratones de tipo natural tuvo un efecto estimulador, aumentando
significativamente la distancia recorrida total, tal como se ilustra
en la figura 4 (3116 \pm 338 frente a 11657 \pm 2370 cm; ANOVA
F(1,15) = 11,276, p = 0,0043). En contraposición, la misma
dosis de anfetamina administrada a ratones mutantes Cm redujo
significativamente la distancia recorrida total con respecto a los
ratones Cm tratados con solución salina (18386 \pm 6387 frente a
5966 \pm 1938 cm; ANOVA F(1,11) = 5,355, p = 0,0459) hasta
estar dentro del intervalo de los ratones de tipo natural tratados
con solución salina. La anfetamina normalizó eficazmente el
comportamiento locomotor hiperactivo de los ratones mutantes
coloboma, reduciendo significativamente la locomoción en los ratones
mutantes Cm. ANOVA reveló una interacción significativa de
tratamiento x genotipo (F(1,25) = 11,038, p = 0,0027).
La eltoprazina no influyó en la actividad
locomotriz de los ratones de tipo natural, sin embargo, los efectos
de eltoprazina sobre ratones mutantes Cm fueron sorprendentemente
similares a los de la anfetamina. De hecho, la administración de
eltoprazina (0,5 mg/kg, i.p.) redujo la distancia ambulatoria total
de los mutantes Cm hasta 8641 \pm 1811, una reducción de más del
50% con respecto a la de los mutantes Cm tratados con solución
salina, tal como se ilustra en la figura 5A. Asimismo, tal como se
representa en la figura 5B, la eltoprazina disminuyó el número de
cruces de zona en los mutantes Cm hasta estar dentro del intervalo
de los ratones de tipo natural tratados con solución salina. En
particular, la eltoprazina sólo afectó marginalmente a la locomoción
en los animales de tipo natural, tal como se mide por la distancia
recorrida o las zonas cruzadas. Este efecto farmacológico
diferencial hizo que la actividad locomotriz de los animales de tipo
natural y mutantes tratados con eltoprazina fuera indistinguible de
la de los animales de tipo natural tratados con solución salina. En
otras palabras, la eltoprazina normalizó eficazmente la
hiperactividad asociada con la mutación Cm.
Se ha sometido a prueba la eltoprazina en una
variedad de especies, incluyendo el ser humano, en un amplio
intervalo de dosis, y la seguridad y la tolerancia globales del
compuesto son buenas (de Koning et al., citado
anteriormente). Resulta importante que no se observó ningún efecto
sedante de la eltoprazina a la dosis usada. De hecho, la actividad
de los animales tratados con eltoprazina es comparable a la de los
animales normales en este estudio, lo que descarta la posibilidad de
que el efecto tranquilizante (es decir,
anti-hiperactivo) de la eltoprazina se debe a una
reducción general en la movilidad.
Se ha demostrado anteriormente que los agentes
psicoestimulantes anti-ADHD
d-anfetamina, pero no metilfenidato, restablecieron
la actividad locomotriz normal de los mutantes Cm, lo que sugiere un
efecto contradictorio de los agentes psicoestimulantes sobre este
modelo de hiperactividad (Hess et. al., 1996, citado
anteriormente). Sin embargo, los hallazgos de esta invención
sugieren que la eltoprazina tiene un papel regulador específico
sobre la hiperactividad. En resumen, la eltoprazina está actuando
como el agente anti-ADHD anfetamina en el modelo de
animal Cm del ADHD, pero carece de las propiedades estimulantes
adversas de la anfetamina observadas en ratones de tipo natural, lo
que demuestra el potencial terapéutico y las ventajas de la
eltoprazina como agente anti-ADHD.
Ejemplo
4
Se encontró que la normalización de la
locomoción inducida por eltoprazina en ratones mutantes Cm no estaba
asociada con una preferencia de exploración alterada ni con la
frecuencia de permanecer erguido. Aunque algunos investigadores han
argumentado que la eltoprazina puede potenciar la neofobia en
roedores (Rodgers et. al., Behav. Pharmacol.,
3:621-634, 1992; Griebel et al.,
Psychopharmacology (Berl), 102:498-502, 1990), las
dosis (1,25 mg/kg o más altas) y las pruebas usadas (laberinto en
cruz elevado o caja de luz-oscuridad) en estos
estudios fueron diferentes de las usadas en el presente estudio.
Las pruebas de campo abierto se realizaron tal
como se describió en el ejemplo 3. Los roedores son neofóbicos por
naturaleza, tal como se mide mediante dos parámetros en la prueba de
campo abierto incluyendo: preferencia de exploración para la
periferia con respecto al centro de la cámara y la frecuencia de
permanecer erguido. La eltoprazina no alteró ningún parámetro en
este estudio. Tal como ilustra la figura 6, la eltoprazina no tuvo
efecto sobre la preferencia de exploración ni en los ratones Cm ni
en los de tipo natural. Los animales de ambos grupos de tratamiento
pasaron una cantidad de tiempo comparable desplazándose en el centro
y deambulando una distancia similar (figuras 6A, 6B); también
mostraron el mismo patrón de comportamiento de permanecer erguido
(figuras 6C,
6D).
6D).
Tomados juntos, los ejemplos 3 y 4 indican que
la eltoprazina amortigua selectivamente la actividad locomotriz en
el ratón mutante Cm sin afectar a otros comportamientos del animal.
Por tanto, el efecto regulador de eltoprazina sobre la
hiperactividad inducida en Cm es sumamente específico.
Ejemplo
5
Se notifica que las dianas principales para la
eltoprazina son los receptores 5-HT_{1A} y
5-HT_{1B} (véase Schipper et al., citado
anteriormente). Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que
los efectos de eltoprazina para aliviar o normalizar los síntomas
asociados con el ADHD, tales como la hiperactividad, pueden mediarse
mediante otros mecanismos distintos a la acción agonista en los
receptores 5-HT_{1B}. Si los receptores
5-HT_{1B} son importantes para mediar los efectos
anti-ADHD de la eltoprazina, un agonista específico
del receptor 5-HT_{1B} debe imitar los efectos de
eltoprazina en modelos del ADHD. Se encontró que los agonistas del
receptor 5-HT_{1B} no producen los mismos efectos
que la eltoprazina sobre la actividad locomotriz.
Se sometió a prueba el agonista del receptor
5-HT_{1B}, CP 94253, en ratones mutantes coloboma
en la prueba de campo abierto para determinar la actividad
locomotriz usando los métodos descritos en el ejemplo 3. La figura 7
demuestra que, a diferencia de la eltoprazina, CP 94253 no normaliza
el comportamiento hiperactivo de los ratones coloboma. CP 94253, a
0,5 mg/kg, no redujo significativamente la distancia recorrida en
mutantes coloboma, sino que más bien tendió a aumentar la distancia
recorrida. CP 94253 tampoco tuvo efecto sobre la actividad
locomotriz de los ratones de tipo natural. Los efectos de CP 94253
sobre la actividad locomotriz en ratones coloboma contrastan con los
efectos tanto de eltoprazina como de anfetamina, lo que sugiere
sorprendentemente que los efectos tranquilizantes de eltoprazina
están mediados por mecanismos distintos del receptor
5-HT_{1B}.
Ejemplo
6
Otro descubrimiento sorprendente indica además
que los efectos de eltoprazina para aliviar o normalizar los
comportamientos asociados con el ADHD tales como la desatención
pueden estar mediados por mecanismos distintos a la acción agonista
en los receptores 5-HT_{1B}. Se encontró que los
agonistas del receptor 5-HT_{1B} no producen los
mismos efectos que la eltoprazina en el procedimiento de picos. Se
sometió a prueba el agonista del receptor
5-HT_{1B}, CP 94253, en ratones C3H en el
procedimiento de picos usando los métodos descritos en el ejemplo 1.
A dosis de entre 0,3 y 3,0 mg/kg, CP 94253 no tuvo efecto sobre el
control del tiempo en el procedimiento de picos en ratones C3H, tal
como se representa en la figura 8. Esto contrasta con los efectos
tanto de eltoprazina como de anfetamina en este paradigma (véanse
los ejemplos 1 y 2). Estos resultados proporcionan evidencia
adicional de que el efecto terapéutico anti-ADHD de
eltoprazina de potenciación cognitiva se produce mediante un
mecanismo distinto al de su actividad agonista conocida de
5-HT_{1B}.
Ejemplo
7
Para determinar adicionalmente si los receptores
5-HT_{1B} desempeñan o no un papel en la eficacia
de eltoprazina como agente terapéutico anti-ADHD, se
sometieron a prueba ratones en los que se delecionó el receptor
5-HT_{1B} mediante desactivación genética (Saudou
et al., Science, 265:1875-1878, 1994) en un
retraso del paradigma de comportamiento con reforzamiento, un
programa de 36 segundos de reforzamiento diferencial de tasas bajas
(DRL-36s). Los ratones homocigotos deficientes
5-HT_{1B} (1BKO) muestran dificultad para esperar
durante un periodo de tiempo especificado para obtener una
recompensa (Brunner y Hen, citado anteriormente). Esta dificultad
proporciona un modelo útil para evaluar la capacidad de un fármaco
para alterar el comportamiento del animal que puede reflejar los
síntomas de hiperactividad-impulsividad del
ADHD.
Se evaluó la
hiperactividad-impulsividad de los ratones 1BKO
comparando su comportamiento en un programa de
DRL-36s con la de crías de tipo natural y ratones
homocigotos deficientes en 5-HT_{1A} (1AKO). A
diferencia de los ratones 1BKO, los ratones 1AKO son hipoactivos en
el campo abierto (Ramboz et al., Proc. Nat'l Acad. Sci., USA,
95:14476-81, 1998). Se ha demostrado que los ratones
1AKO muestran fenotipos de comportamiento opuestos en comparación
con los ratones 1BKO (Zhuang et al., Neuropsychopharmacology
21:52-60,1999).
Los programas de DRL se desarrollaron y se
usaron originalmente para examinar supuestos fármacos antidepresivos
(O'Donnell y Seiden, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
224:80-88, 1983; Seiden et al.,
Psychopharmacology (Berl), 86:55-60, 1985).
Basándose en la capacidad para evaluar la capacidad de percepción
del tiempo y la capacidad para obtener un premio para aprender a
esperar durante un intervalo de tiempo específico de un animal,
pueden usarse mediciones del rendimiento de DRL para medir la
hiperactividad-impulsividad asociadas con el ADHD
(Monterosso y Ainslie, Psychopharmacology,
146:339-47, 1999).
Se criaron ratones de tipo natural y deficientes
en los receptor 5-HT_{1A} y
5-HT_{1B} homocigotos macho dentro de las
instalaciones para animales del laboratorio de la Universidad de
Utrecht (GDL, Utrecht, Países Bajos). Los progenitores para la cría
se obtuvieron originalmente del Dr. R. Hen (Universidad de Columbia,
Nueva York) y se derivaban de colonias establecidas de la variedad
129/Sv (Saudou et al., citado anteriormente; Ramboz et
al., citado anteriormente). Los ratones se generaron mediante la
cría de ratones de tipo natural y deficientes homocigotos con el
mismo contexto genético que 129/Sv. Se restringió el consumo de
alimento para mantener a los animales aproximadamente al 85% de su
peso con alimentación libre.
Se realizaron experimentos en ocho cámaras
operantes para ratones idénticas (16 x 14 x 13 cm) con suelos de
rejilla de acero inoxidable (ENV-307M; Med
Associates Inc., Georgia, VT, EE.UU.) alojadas en cabinas
insonorizadas y ventiladas. Cada cámara estaba equipada con dos
palancas retráctiles ultrasensibles, una en cada lado de un comedero
que contiene fotocélulas para registrar el comportamiento de golpear
con el hocico y en la que un dispensador de gránulos suministraba 20
mg de gránulos de alimento (Fórmula A/I, P.J. Noyes Company Inc.,
Lancaster, New Hampshire, EE.UU.). Se ubicó una luz de alojamiento
roja (50 lux) en el centro de la pared enfrente del comedero y las
palancas. Se ubicaron luces de estímulo por encima de cada palanca y
por encima del comedero. Se controlaron las sesiones experimentales
y se registraron los datos mediante un ordenador.
Los procedimientos de condicionamiento operante
usados fueron una modificación de los descritos por De Bruin et
al. para ratas (De Bruin et al., Prog. Brain Res.
126:103-113, 2000), que se incorpora al presente
documento como referencia. Se realizaron tres fases de
condicionamiento: automoldeamiento, adquisición y aprendizaje
inverso y extinción. En el procedimiento de automoldeamiento, los
animales (n = 8 por genotipo) aprendieron a presionar la palanca
para conseguir alimento según un programa de reforzamiento de razón
fija 1 (FR1) tanto en la palanca izquierda como en la derecha. Al
comienzo de cada ensayo se iluminaba una luz de estímulo o bien a la
derecha o bien a la izquierda, y se insertaba la palanca
correspondiente en la cámara. Presionar la palanca por debajo de la
luz de estímulo daba como resultado el suministro inmediato de un
reforzador señalado mediante la iluminación de la luz de estímulo
por encima del comedero, tras lo cual se extinguía la luz de
estímulo por encima de la palanca y se retraía la palanca.
Alternativamente, cuando no se presionaba la palanca, tras 60 s se
extinguía la luz de estímulo y se retraía la palanca, sin el
suministro de un gránulo de alimento. En cualquier caso, tras una
respuesta de golpear con el hocico en el comedero o un periodo de
tiempo de espera de 30 s, comenzaba un nuevo ensayo oscilando el
intervalo entre ensayos desde 5 hasta 25 s (media de 15 s). El
criterio se alcanzó cuando los animales aprendieron en 15
reforzamientos totales durante las sesiones de automoldeamiento.
En la adquisición y la inversión, se introducen
dos palancas en la cámara sin iluminar las luces de estimulo. Una
sesión consistía en 50 ensayos y se sometieron los ratones a
aprendizaje de discriminación, es decir, sólo se reforzaba una de
las dos palancas disponibles. Cuando la adquisición del aprendizaje
de discriminación se dominó completamente (criterio: exactitud entre
el 95 y el 100% de presiones de palanca correctas), se cambiaron las
demandas de la tarea porque la otra palanca se reforzó hasta que se
alcanzó el criterio. La fase de extinción fue idéntica a la
adquisición e inversión pero no entrenados en el procedimiento de
DRL recibieron en primer lugar condicionamiento operante. La tarea
de DRL-3 6s se adaptó de procedimientos usados en
ratas (O'Donnell y Seiden, citado anteriormente). En resumen, los
ratones aprendieron en primer lugar a responder para obtener
alimento bajo un programa de DRL 6 s, lo que significa que los
ratones tenían que esperar al menos 6 segundos entre las presiones
de palanca sucesivas con el fin de obtener una recompensa de
alimento. Posteriormente, se aumentó el requisito del programa cada
sesión en etapas de 6 s a 36 s (DRL 36 s). Cada sesión comenzaba con
la iluminación de la luz de alojamiento, la luz de estimulo por
encima del comedero y la presentación de la palanca izquierda
durante la duración de la sesión. Presionar la palanca daba como
resultado el suministro de un gránulo de alimento cuando el tiempo
entre respuestas era mayor que el tiempo de DRL requerido. Si el
ratón presiona demasiado pronto, no se da el reforzamiento, el reloj
se reinicia a cero y comienza un nuevo periodo de espera de 36 s. De
esta forma, la tarea del programa de DRL-36s mide
principalmente las estrategias de espera que reflejan
comportamientos de hiperactividad-impulsividad
asociados con el ADHD. Se entrenó a los animales hasta que se hablan
estabilizado los rendimientos en el programa de DRL 36 s
(aproximadamente 25 sesiones). Todas las sesiones de entrenamiento
duraron 60 min. y se realizaron 5 días por semana de lunes a
viernes. Se registraron el número total de presiones de palanca
(respuestas), el número total de reforzamientos y los tiempos entre
respuestas (IRT).
Se analizaron los datos tal como se describió en
otra parte (Richards et al., J. Exp. Anal. Behav.
60:361-385, 1993; Sabol et al.,
Psychopharmacology 121:57-65, 1995). El análisis del
tiempo entre respuestas (IRT) incluyó tres medidas para la
caracterización de las distribuciones de IRT en DRL 36 s: área del
pico, ubicación del pico y la razón de respuesta rápida. Sólo se
presentan el área del pico (PkA) y la ubicación del pico (PkL). La
medida de PkA es el área de la distribución de IRT obtenida de un
ratón por encima de la exponencial negativa correspondiente, un
cálculo basado en la media de las duraciones de IRT obtenidas
excluyendo el componente de respuesta rápida de IRT < 3 s (véase
Richards et al., citado anteriormente, para obtener
detalles). El mayor valor posible de PkA (1,0) sólo se produce si
todas las distribuciones de IRT obtenidas tenían exactamente el
mismo valor, mientras que el menor valor de PkA (0) indica que las
distribuciones de IRT obtenidas y la exponencial negativa
correspondiente son idénticas. Por tanto, las disminuciones en PkA
indican que la distribución de IRT del ratón se hace más similar al
rendimiento aleatorio lo que indica pérdida del control del
programa. PkL se calcula como la mediana del área de la distribución
de IRT obtenida por encima de la exponencial negativa
correspondiente.
El comportamiento de automoldeamiento del
procedimiento de condicionamiento operante para ratones de tipo
natural, 1BKO y 1AKO se representa en la figura 9. El tiempo
necesario para alcanzar el criterio (figura 9A) era diferente entre
genotipos (ANOVA F(2,2 4) = 13,45, p < 0,001). Análisis
adicionales revelaron que tanto los ratones 1AKO como los 1BKO eran
más rápidos para adquirir el procedimiento de automoldeamiento.
Además, el número medio de golpes con el hocico por minuto, una
supuesta medida de la actividad, era diferente entre genotipos
(ANOVA, F(2,24) = 12,14, p < 0,001), realizando 1BKO la
mayor parte de los golpes con el hocico por minuto (figura 9B). Una
correlación no paramétrica (\tau de Kendall) indicaba que el
comportamiento de golpes con el hocico y el tiempo necesario para
alcanzar el criterio estaban correlacionados de manera negativa en
todos los genotipos (r = -0,88, p < 0,001). El aumento de la
respuesta de golpes con el hocico en ratones 1BKO refleja una
respuesta condicionada automoldeada y puede ser una forma de
respuesta impulsiva (Tomie et al., Psychopharmacology,
139:376-382, 1998). La actividad de golpes con el
hocico no aumentó significativamente en ratones 1AKO durante la fase
de automol-
deamiento.
deamiento.
La figura 10 muestra la dificultad que tienen
los ratones 1BKO, a diferencia de los ratones de tipo natural o
1AKO, para aprender el programa de DRL-36s. Los
ratones 1BKO mostraron graves problemas de discriminación del
tiempo. Los ratones 1BKO tuvieron sistemáticamente una tasa de
respuesta superior, tal como se representa en la figura 10A, y una
tasa de reforzamiento inferior, tal como se representa en la figura
10B, a lo largo del transcurso de las primeras catorce sesiones en
comparación con los ratones de tipo natural o 1AKO, lo que indica la
mala adquisición de la tarea. En contraposición, los ratones de tipo
natural y 1AKO respondieron progresivamente de manera menos
frecuente, a medida que aprendían el DRL 36s, esperando el intervalo
apropiado con el fin de recibir reforzamiento. Como consecuencia,
los ratones de tipo natural y 1AKO recibieron más reforzamientos a
lo largo del transcurso del entrenamiento. La figura 10A muestra que
las tasas de respuesta disminuyeron en todos los genotipos
(F(6,114)= 15,70, p < 0,001), sin embargo el efecto de
interacción bloque x genotipo (F(12,114) = 1,50, p = 0,14) no
fue significativo. Además, hubo una diferencia significativa en las
tasas de respuesta entre genotipos (F(2,19) = 20,15, p <
0,001). Las comparaciones múltiples a posteriori indicaron
que todos los genotipos diferían, teniendo los ratones 1BKO las
tasas de respuesta más altas y teniendo los ratones WT las tasas de
respuesta más bajas. El número de reforzamientos aumentó
significativamente para los ratones de tipo natural y 1AKO, pero no
para los ratones 1BKO (F(6,114) = 16,48, p < 0,001; efecto
de interacción bloque x genotipo, F(12,114) = 4,06, p <
0,001). La tasa de respuesta de todos los genotipos difirió
significativamente de uno a otro (F(2,19) = 22,06, p
<
0,001).
0,001).
La figura 10C muestra que los ratones 1BKO no
prolongaron su tiempo de espera para responder hasta hacia el final
del entrenamiento, a diferencia de los ratones de tipo natural y
1AKO. El análisis de desviación de pico mostró que PkL aumentaba a
lo largo de los bloques en todos los ratones (F(6,114) =
2,73, p < 0,05), pero no hubo una diferencia de genotipo
significativa (F(2,19) = 17,12, p < 0,001); no hubo ningún
efecto de interacción bloque x genotipo significativo
(F(12,114) = 1,46, p = 0,15).
Una vez que se estabilizó el rendimiento de DRL,
la tasa de respuesta de los ratones 1BKO siguió siendo
significativamente superior y la tasa de reforzamiento inferior que
las los ratones de tipo natural o 1AKO. Los histogramas de IRT de
rendimiento de DRL estable de los ratones de tipo natural, 1BKO y
1AKO se muestran en las figuras 11A, 11B, y 11C, respectivamente. La
figura 11 demuestra que PkL seguía siendo mucho más corta (22,4 s)
que en los ratones de tipo natural (35,2 s) o 1AKO (34,0 s). En
resumen, un ratón (como el 1BKO) que muestra una estrategia de DRL
alterada es un modelo útil para evaluar la capacidad de un fármaco
para alterar el comportamiento del animal que puede reflejar los
síntomas de hiperactividad-impulsividad del ADHD.
Por tanto, el programa de DRL-36s puede usarse para
medir los efectos anti-impulsivos de los agentes
psicotrópicos en ratones 1BKO. El comportamiento de los ratones 1BKO
en el paradigma de DRL-3 6 s está de acuerdo en
general con el tipo de comportamientos observados en niños con ADHD,
lo que indica que los ratones 1BKO son un modelo animal útil
del
ADHD.
ADHD.
Ejemplo
8
Puesto que la impulsividad con hiperactividad
son comportamientos asociados con el ADHD, se sometieron a prueba
adicionalmente ratones 1BKO en un programa de
DRL-36s para evaluar el posible efecto terapéutico
de eltoprazina. Se compararon los efectos de eltoprazina y
d-anfetamina en el rendimiento de ratones 1BKO y de
tipo natural en un programa de DRL-36 s para
determinar si estos fármacos influían en el comportamiento de
ratones 1BKO y de tipo natural de la misma manera.
Se condicionaron los ratones y se expusieron a
un programa de DRL-36s según los métodos del ejemplo
7, con las siguientes modificaciones. Debido a que los ratones 1BKO
tenían dificultad de aprendizaje del programa de
DRL-36s tras el condicionamiento en una FR1, se
condicionaron los ratones de tipo natural y 1BKO en un programa de
razón fija de 5 (FR5). En FR5, en lugar de presionar la palanca una
vez para obtener una recompensa, los animales han de presionar 5
veces. El fundamento para cambiar el condicionamiento operante eran
que aumentando el número de respuestas necesarias para obtener
reforzamiento, los ratones de tipo natural debían tener mayor
dificultad y los ratones 1BKO (que tienen tasas de respuesta
superiores de cualquier modo) debían tener menor dificultad para
obtener reforzamientos. De hecho, se encontró que tras el
condicionamiento de FR5, los ratones de tipo natural y 1BKO no
diferían drásticamente en su rendimiento de
DRL-36s.
La d-anfetamina, a 2 y 8 mg/kg,
disminuyó significativamente el número de reforzamientos en los
ratones de tipo natural pero no tuvo efecto significativo sobre el
número de reforzamientos en ratones 1BKO, tal como se representa en
la figura 12. ANOVA reveló un efecto principal de la dosis
significativo (F(3,92) = 3,53, p < 0,05) y una interacción
dosis x genotipo significativa (F(3,92) = 4,44, p < 0,01),
pero el efecto principal del genotipo no fue significativo. El
efecto de la anfetamina sobre las tasas de respuesta en ratones 1BKO
no fue estadísticamente significativo a ninguna dosis, pero la
anfetamina aumentó significativamente la tasa de respuesta en
ratones de tipo natural a 2 mg/kg y disminuyó la tasa de respuesta
en ratones de tipo natural a 8 mg/kg. A 4 mg/kg, la anfetamina
disminuyó significativamente la tasa de respuesta en ratones de tipo
natural en comparación con ratones 1BKO. ANOVA reveló el efecto
principal de la dosis significativo (F(3,92 = 17,0, p <
0,001), la interacción de dosis x genotipo (F(3,92) = 3,48, p
< 0,05) y el efecto principal del genotipo (F(1,92) =
5,26, p < 0,05). El aumento de la tasa de respuesta y la
disminución de la tasa de reforzamiento a la dosis más baja de
anfetamina son indicativos del trastorno del comportamiento.
En contraposición, la eltoprazina tuvo efectos
comparables en el comportamiento de los ratones de tipo natural y
1BKO en la tarea de DRL-36s, tal como se representa
en la figura 13. La eltoprazina disminuyó significativamente los
reforzamientos de manera equivalente en los ratones de tipo natural
y 1BKO a 0,5 mg/kg y 1 mg/kg, y disminuyó significativamente las
tasas de respuesta de manera equivalente en ratones de tipo natural
y 1BKO a 0,5 mg/kg en el programa de DRL-36s. ANOVA
reveló un efecto principal de la dosis significativo para obtener
reforzamientos (F(3,57) = 8,57, p < 0,001) y tasas de
respuesta (F(3,92) = 5,59, p < 0,001), pero un efecto
principal del genotipo o interacción dosis x genotipo no
significativos para obtener o bien reforzamientos o bien tasas de
respuesta. Una comparación de las figuras 12 y 13 demuestra que
eltoprazina muestra propiedades de tipo de anfetamina en ambos
genotipos.
En resumen, los ratones de tipo natural y 1AKO
aprenden a esperar al menos 36 segundos antes de responder y reciben
un mayor número de reforzamientos. En contraposición, los ratones
deficientes 1BKO responden demasiado pronto y su comportamiento no
mejora mucho con respecto a los ensayos sucesivos, indicativo de su
tendencia hiperactiva-impulsiva y de la falta de
participación de los receptores 5-HT_{1B}. La
eltoprazina comparte algunas de las propiedades de la
d-anfetamina en sus efectos en el comportamiento de
DRL-36s. Las similitudes son particularmente
notables en el número de reforzamientos, en los que están presentes
disminuciones independientes del genotipo. Sin embargo, el perfil de
eltoprazina es diferente del de d-anfetamina,
reflejando quizás un perfil anti-ADHD distinto de
los agentes psicoestimulantes.
Ejemplo
9
Para determinar adicionalmente si cualquier
receptor 5-HT_{1B} desempeña un papel en los
efectos anti-ADHD de eltoprazina de esta invención,
en el contexto de interacciones de DA y 5-HT, se
examinó la liberación de DA y 5-HT en ratones
tratados con eltoprazina usando microdiálisis in vivo.
Entonces se compararon los cambios inducidos por eltoprazina en la
liberación basal de DA y 5-HT con los efectos de un
agonista específico del receptor 5-HT_{1B}, CP
93129. La microdiálisis in vivo permite la medición de las
concentraciones de neurotransmisores extracelulares en animales
despiertos que se mueven libremente.
Se implantaron a ratones deficientes en
5-HT_{1B} y de tipo natural sondas de
microdiálisis según los métodos de DeGroote et al., que se
incorpora al presente documento como referencia, con las siguientes
modificaciones. (DeGroote et al., Eur. J. Pharmacol.,
439:93-100, 2002). Se colocó la sonda de diálisis en
el cuerpo estriado dorsal, en las coordenadas AP +0,80, ML -1,7 mm
del bregma, DV -4,0 mm de la duramadre, según el atlas estereotáxico
del cerebro del ratón (Franklin y Paxinos, 1997), y con la barra
dentada fijada a 0 mm. Se empezaron los experimentos de
microdiálisis 16-20 horas tras la intervención
quirúrgica, usando métodos descritos anteriormente que se incorporan
al presente documento como referencia (DeGroote et al.,
2002). Tras el inicio de la perfusión de la sonda de diálisis se
dejó a los ratones sin molestar durante tres horas. Se sometieron a
prueba los ratones en su jaula durante el periodo de luz. Se
recogieron las muestras cada 20 minutos en viales que contenían 7,5
\mul de ácido acético y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis
de HPLC.
Se midió la liberación de DA y
5-HT tras la administración periférica de
eltoprazina o la administración intraestriatal del agonista
selectivo del receptor 5-HT_{1B}, CP 93129
diclorhidrato
(1,4-dihidro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona,
obtenido de Tocris, RU). Se disolvieron los fármacos en agua
destilada y se diluyeron adicionalmente en solución de Ringer hasta
obtener la concentración final en el día del experimento. Se
analizaron 5-HT y DA mediante HPLC con detección
electroquímica. Se inyectaron las muestras (25 \mul) en una
columna Inertsil ODS-3 (3 \muM, 2,1 x 100 mm,
Aurora Borealis, Países Bajos) usando una bomba Gilson y un inyector
automático (Separations, Países Bajos). Se realizó la separación a
40ºC con el detector electroquímico (Intro, ANTEC Leyden, Países
Bajos) fijado a un potencial de 600 mV contra un electrodo de
referencia de Ag/AgCl. Se analizó la señal usando un software
Gynkotek. La fase móvil consistió en 5 g/l
(NH_{4})_{2}SO_{4}, sal de sodio del ácido
heptanosulfónico 150 mg/l, EDTA 0,5 g/l, metanol al 5%, trietilamina
30 \mul/l, ácido acético 30 \mul/1, pH 4,6. La velocidad de
flujo fue de 0,3 ml/min. El límite de detección para
5-HT fue de 0,5 fmol/25 \mul de muestra (razón
señal con respecto a ruido de 2).
Se promediaron los valores para las primeras
cuatro muestras de microdiálisis consecutivas para calcular los
niveles basales de 5-HT y DA extracelulares, no
corregidos para la recuperación de la sonda. Se usaron pruebas de la
t de Student para comparar los valores de 5-HT y DA
basales entre los dos genotipos. Se analizaron los efectos del
tratamiento farmacológico mediante un análisis de la varianza
(ANOVA) de múltiples variables repetido con el tiempo como factores
"dentro" y el tratamiento (o la dosis) y el genotipo como
factores "entre".
Los niveles basales de niveles de
5-HT y DA extracelulares en el cuerpo estriado
dorsal no fueron diferentes entre ratones mutantes 1BKO y de tipo
natural. Los niveles basales de 5-HT fueron de 4,0
\pm 0,3 fmol/muestra en ratones de tipo natural y de 5,0 \pm 0,6
fmol/muestra en ratones 1BKO. Los niveles basales de DA fueron de
181,3 \pm 14,6 fmol/muestra en ratones de tipo natural y de 183,1
\pm 15,9 fmol/muestra en ratones 1BKO.
Los efectos de eltoprazina sobre la liberación
de DA y 5-HT fueron similares e independientes del
genotipo. La eltoprazina (0,1 mg/kg, por vía i.p.) redujo la
liberación basal tanto de la liberación de DA como de
5-HT en el cuerpo estriado dorsal de ratones de tipo
natural despiertos en el plazo de 20 minutos tras la administración,
tal como se representa en la figura 13. En estos animales, la
liberación estriatal de DA y 5-HT seguía siendo
inferior a los niveles basales durante al menos 100 minutos tras la
administración del fármaco.
A diferencia de eltoprazina, CP 93129 tuvo
efectos diferentes sobre la liberación de 5-HT y DA
que fueron específicos del genotipo a baja dosis. La administración
local de CP 93129 (0,5 \mum) redujo la liberación estriatal de
5-HT en ratones de tipo natural (figura 14), un
efecto similar al observado con eltoprazina. El ANOVA de mediciones
repetidas reveló un efecto principal de la dosis (F(1,17) =
6,2, p < 0,05) y un efecto principal del genotipo (F(1,17)
= 13,5, p < 0,01). En los ratones de tipo natural, CP93129 (0,5
\muM) redujo 5-HT hasta un 51 \pm 9% en
comparación con el vehículo (F(1,10)= 11,2, p < 0,01). La
liberación de 5-HT volvió hacia niveles basales en
el plazo de 40 minutos tras el cese de CP 93129. A diferencia de
eltoprazina, sin embargo, la liberación de DA no se vio afectada por
CP 93129 0,5 \muM (figura 15). La atenuación de CP 93129 de la
liberación de 5-HT basal estuvo mediada a través del
receptor 5-HT_{1B}. Tal como ilustra la figura
14, CP 93129 no disminuyó la liberación de 5-HT en
ratones que carecían del receptor 5-HT_{1B} (es
decir, 1BKO).
La liberación estriatal de DA en ratones 1BKO no
se vio afectada de manera similar por CP 93129 (figura 15). Tal como
muestra adicionalmente la figura 15, una concentración muy alta de
CP 93129 (50 \muM) aumentó la liberación de DA en el cuerpo
estriado de los ratones de tipo natural. Esta estimulación inducida
por CP 93129 de la liberación de DA fue independiente de la
activación del receptor 5-HT_{1B}, puesto que se
observó un aumento comparable de la liberación de DA en ratones
1BKO. Un ANOVA de mediciones repetidas de los datos de CP 93129
reveló un efecto principal de la dosis para (F(2,32)= 55,6, p
< 0,001) y un efecto de interacción tiempo x dosis (F(16,
256) =7,9, p < 0,001), pero un efecto principal del genotipo
(F(2,32) = 0,5, p = 0,98). La alta dosis de CP 93129 aumentó
los niveles de DA en ratones 1BKO hasta el mismo grado que en los
ratones de tipo natural cuando se comparó con el vehículo (p <
0,001). Estos aumentos inducidos por CP 93129 fuero de un 525 \pm
79% y de un 527 \pm 67% en ratones de tipo natural y 1BKO,
respectivamente.
En resumen, debido a que eltoprazina afecta
tanto a la liberación de 5-HT como de DA, se supone
que su mecanismo de acción para paliar comportamientos asociados con
el ADHD es diferente de sus propiedades de agonista de
5-HT_{1B}. Además, mientras que tanto eltoprazina
como el agente psicoestimulante anti-ADHD anfetamina
atenúan los comportamientos asociados con el ADHD, desatención, e
hiperactividad con impulsividad, el mecanismo de acción de
eltoprazina puede diferenciarse del de anfetamina. Se observó que
eltoprazina disminuyó la liberación estriatal de DA, mientras que se
conoce bien que la anfetamina aumenta los niveles de DA estriatales
extracelulares (véase Hess et al., 1996, citado
anteriormente).
Claims (14)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ADHD en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula3 en el que el compuesto puede ser un racemato o un único diastereómero o enantiómero; o un ácido o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 2. Compuesto para su uso en el tratamiento del ADHD en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
4 en el que el compuesto puede ser un racemato o un único diastereómero o enantiómero; o un ácido o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 3. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ADHD en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
5 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 4. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del ADHD en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
6 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo.\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ADHD del tipo hiperactivo/impulsivo en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
7 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 6. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del ADHD del tipo hiperactivo/impulsivo en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
8 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ADHD del tipo de desatención en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
9 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 8. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del ADHD del tipo de desatención en seres humanos, teniendo el compuesto la fórmula
10 en el que el compuesto puede ser una sal, o un racemato, un único diastereómero o enantiómero de la sal farmacéuticamente aceptables del mismo. - 9. Uso según la reivindicación 1-8, en el que el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/día a 100 mg/día.
- 10. Uso según la reivindicación 1-8, en el que el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/día a 30 mg/día.
- 11. Uso según la reivindicación 1-8, en el que el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/día a 10 mg/día.
- 12. Uso según la reivindicación 1-8, en el que el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/día.
- 13. Uso según la reivindicación 1-8, en el que el compuesto se administra para lograr una concentración plasmática en un ser humano de entre 0,06 ng/ml y 200 ng/ml.
- 14. Uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra para lograr una concentración plasmática en un ser humano de entre 0,2 ng/ml y 65 ng/ml.
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