RU2315762C2 - Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов - Google Patents

Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов Download PDF

Info

Publication number
RU2315762C2
RU2315762C2 RU2004130300/04A RU2004130300A RU2315762C2 RU 2315762 C2 RU2315762 C2 RU 2315762C2 RU 2004130300/04 A RU2004130300/04 A RU 2004130300/04A RU 2004130300 A RU2004130300 A RU 2004130300A RU 2315762 C2 RU2315762 C2 RU 2315762C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
amino
Prior art date
Application number
RU2004130300/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004130300A (ru
Inventor
Грегг Брайан ФЕЙГЕЛЬСОН
Джозеф ЗЕЛДИС
Иво ДЖИРКОВСКИ
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of RU2004130300A publication Critical patent/RU2004130300A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2315762C2 publication Critical patent/RU2315762C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы VII, формулы VIII, формулы IX, которые действуют на 5НТ рецепторы центральной нервной системы.
Figure 00000001
где R представляет собой C1-С3 алкил, Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-С6 алкокси, C1-С6 алкил, и Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил,
Figure 00000002
где R представляет собой C1-С3 алкил, Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил, и * указывает хиральный центр,
Figure 00000003
где R и Ar определены выше, Ary1 представляет собой C6-С12 ароматическую группу, необязательно замещенную и содержащую до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, нитрил и амидо-заместители, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода. Технический результат - практическое осуществление синтеза N-арилпиперазинов. 3 н. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к способам синтеза хиральных замещенных N-арилпиперазинов для получения соединений, которые связываются с 5НТ рецепторами центральной нервной системы, и их промежуточных продуктов.
Предпосылки изобретения
Некоторые N,N′-дизамещенные пиперазины, в частности, содержащие N-арилзаместитель, воздействуют на центральную нервную систему (например, связываются с 5НТ рецепторами). В публикациях J. Med. Chem. (1995), 38(20), 4044-55 и JP 61152655 описывается традиционный подход к синтезу арилпиперазинового ядра, который включает взаимодействие анилинов с бис(дихлорэтил)амином. Пиперазины, представляющие собой продукт такого взаимодействия, далее модифицируют алкилированием полученного вторичного амина.
Figure 00000007
Возможен также "перевернутый" вариант данного химического уравнения. В таком подходе анилиновый аналог иприта взаимодействует с алкиламином, как показано, например, в публикации J. Labeled Compounds and RadioPharm. (1986) Vol.XXIV, №4, 351. Однако большая коммерческая доступность гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина по сравнению с доступностью анилиновых производных иприта делает данный подход менее привлекательным.
Figure 00000008
Асимметричные арилпиперазины также получают сочетанием пиперазинов с арилтрифлатами или -бромидами. В публикации Tetrahedron Letters (1998), 39, 2219 указывается, что выходы в данном способе в значительной степени зависят от (арильного) субстрата и обычно являются низкими.
Figure 00000009
Главным объектом данного изобретения является получение пиперазинов, в которых хиральный центр находится на атоме азота. Некоторые способы получения хиральных N-пиперазинов описаны в литературе. Одним из таких известных способов является разделение рацемической смеси, недостатком которого является то, что половина вещества является отходом процесса.
Другим известным способом является замещение арилпиперазином уходящей группы, присоединенной к хиральному центру. Однако одним из недостатков такого способа является то, что замещение уходящей группы пространственно затруднено. Повышение реакционной способности уходящей группы создает другие трудности при осуществлении данного способа: в публикации JP 01125357 указывается, что бензил-(S)-бромпропионат взаимодействует с 1-бензилпиперазином с получением в качестве ожидаемого продукта замещения (R)-изомера. Карбонильная группа при активации процесса замещения повышает также склонность соседнего хирального центра к рацемизации в условиях реакции.
В публикации WO 95/33743 описывается альтернативный способ, в котором устранена проблема рацемизации при активации применением хирального циклического сульфамата в качестве реакционно-способного агента алкилирования.
Figure 00000010
Хотя циклические сульфаматы легко взаимодействуют с пиперазинами, получение самих сульфаматов является многостадийным процессом. Например, когда R представляет собой 2-пиридил, необходимо осуществить четыре стадии химического разделения или превращения.
В публикации Acta Pol. Pharm., 56 (1), 41-47; 1999 сообщается, что хиральные аминокислоты взаимодействуют с N-метил-N,N-бис(2-хлорэтаном). Функциональная группа карбоновой кислоты делает хиральный центр склонным к рацемизации как при проведении реакции, так и на последующих стадиях выполнения синтеза.
В соответствии с другим подходом в публикации J. Med. Chem. 30 (10), 1779-87; 1987 описывается, что хиральные бензиламины взаимодействуют с различными производными ипритов, как N-алкил-, так и N-арил-производными. Применяемые хиральные амины были получены разделением.
В публикации WO94/24115 описывается взаимодействие β-алкил (и арил)окси-хиральных аминов с ипритами с получением пиперазиновых производных.
В настоящее время большинство способов синтеза N-арил-N′-замещенных пиперазинов включает предварительное получение N-арилпиперазинов и их последующее алкилирование по N′. Такой подход является эффективным способом получения соединений многих типов. Однако на практике он ограниченно применим для введения хирального заместителя в α-атом относительно азота, поскольку основан на хиральных алкилирующих агентах, для получения которых необходимо осуществление многостадийного синтеза.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение включает способ получения соединения формулы VII
Figure 00000011
где
R представляет собой С1-С3 алкил,
Y представляет собой С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или С3-С7 циклоалкокси,
Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил или фенил, необязательно замещенный и содержащий до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила,
указанный способ включает:
а) взаимодействие соединения формулы III с хиральным 2-амино-1-(С3-С5)алканолом в полярном апротонном растворителе для получения соединения формулы IV
Figure 00000012
где L представляет собой уходящую группу, выбранную из Cl, Br, мезилата и тозилата, и * указывает хиральный центр;
b) превращение соединения формулы IV в соединение формулы V
Figure 00000013
где Х представляет сбой Cl, Br, трифлат, тозилат или мезилат; и
с) обработку соединения формулы V соединением формулы VI в апротонном растворителе
Figure 00000014
где М представляет собой щелочной металл (например, Na, Li, K), и Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил и С3-С7 циклоалкокси.
Данное изобретение включает также способ получения соединения формулы IX, включающий стадии (а), (b) и (c), описанные выше, а также дополнительные стадии:
(d) обработку соединения формулы VII протонной кислотой с получением соединения формулы VIII
Figure 00000015
(е) обработку соединения формулы VIII ароильным соединением, выбранным из ароилхлорида, ароилбромида и ароилангидрида, в присутствии основания для получения соединения формулы IX
Figure 00000016
где Ary1 представляет собой С6-С12 ароматическую группу, необязательно замещенную и содержащую до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, нитрил и амидо-заместители, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода.
Подробное описание изобретения
Предпочтительное воплощение данного изобретения представляет собой способ получения N-арилпиперазинов с хиральными N′-1-[бензоил(2-пиридил)амино]-2-пропановыми боковыми цепями, которые связывают 5НТ рецептор. Другое воплощение данного изобретения представляет собой способ получения их промежуточных продуктов. В способе данного изобретения хиральный заместитель вводится на стадии образования пиперазинового кольца.
В предпочтительном воплощении данного изобретения синтез начинается с получения димезилатного производного формулы III сначала диалкилированием анилина формулы I хлорэтанолом для получения диола формулы II. Альтернативно, диол формулы II получают диалкилированием анилина алкилгалогенацетатом с последующим восстановлением. Две гидроксильные группы обычно превращаются в подходящие удаляемые группы, такие как мезилатные удаляемые группы:
Figure 00000017
Димезилат взаимодействует с хиральным 2-амино-1-пропанолом (аланинол) для получения целевого пиперазина. В других воплощениях данного изобретения хиральное амино-производное представляет собой 2-амино-1-бутанол, 2-амино-1-пентанол или 2-амино-3-метил-1-бутанол. Удаляемые группы, которые могут использоваться при практическом осуществлении данного изобретения, не являются мезилатными группами, и представляют собой тозилат, хлор или бром. Хиральность аминного компонента остается неизменной в данном способе. Спиртовая группа, которая не требует защиты в процессе циклизации, сохраняется для дальнейших структурных преобразований. Полученный первичный спирт затем активируется для замещения, например, обработкой метансульфонилхлоридом или -бромидом. Считается, что данная реакция приводит к получению мезилата, который является переходным промежуточным продуктом и приводит к получению соединения формулы V.
Figure 00000018
В предпочтительном воплощении данного изобретения соединение формулы V взаимодействует с анионом, полученным из 2-(t-Boc)-аминопиридина, для введения аминофенильной боковой цепи и получения соединения формулы VII.
Figure 00000019
Данное изобретение включает также применение вместо трет-бутокси-группы других групп; подходящими группами являются С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил и С3-С7 циклоалкокси. Когда такая группа представляет собой одну из упомянутых выше циклических групп, один или несколько атомов углерода могут находиться вне кольца, и указанная группа может представлять собой, например, циклогексилметокси или этилциклопентил.
Соединение формулы VII может далее реагировать с получением соединений формул VIII и IX. Предпочтительно, защитная t-Вос-группа удаляется с помощью HCl/EtOH для получения амина формулы VIII в виде HCl соли. Соль может использоваться сразу для введения свободной функциональной NH группы. Хотя в воплощении, представленном ниже, показано ацилирование ароилхлоридами, в практике данного изобретения могут использоваться и другие ацил-производные.
Figure 00000020
Поскольку в данном синтезе хиральный заместитель вводится на стадии образования пиперазина, все что для этого необходимо - это хиральный амин. Реакция неожиданно очень эффективна даже при наличии близкорасположенной свободной гидроксильной группы (например, III→IV).
Figure 00000021
В дальнейшем гидроксильная группа может использоваться для введения аминопиридильной функциональной группы реакцией замещения. На первый взгляд и из предшествующего уровня сразу трудно оценить, насколько серьезно побочные реакции, описанные выше, могут затруднять такое замещение. Многое зависит от специфического агента алкилирования. В публикации WO 9703982 описано, что аминопиридин VIa в особых условиях может подвергаться взаимодействию с соединениями общей формулы Va, где Х представляет собой удаляемую группу, для получения VIIa. При разработке данного изобретения заявителями было обнаружено, что анион алкилацил-соединений (т.е. VIb) при взаимодействии с V (X = Cl) приводит к получению значительного количества (~20%) нежелательного продукта алкилирования азота пиридильного кольца с получением соединения Х. В предпочтительном воплощении данного изобретения Y представляет собой алкокси-группу.
Данное изобретение обеспечивает практическое осуществление синтеза N-арилпиперазинов, где хиральный заместитель вводится на стадии образования пиперазинового кольца, а 2-аминопиридильный заместитель вводится с помощью реакции замещения.
Применение t-Boc-2-аминопиридина, VI, как описано в данном изобретении, приводит к значительному снижению количества (<7%) побочного продукта и повышению доли желательного соединения VII. Как показано в предыдущем разделе, защитная t-Boc-группа легко удаляется, и после этого свободный амин может подвергаться ацилированию.
В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, если не указано другого значения, термин "галоген" относится к F, Cl и Br, термины "алкил", "алкан", "алканол" и "алкокси" включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью.
Приведенные далее примеры представлены для иллюстрации некоторых воплощений данного изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие область данного изобретения.
Пример 1
2-[(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-(2-гидроксиэтил)амино]этанол (II)
2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламин (31,1 г, 0,2 моль) смешивают с 2-хлорэтанолом (210 мл, 3,1 моль) и основанием Ханига (105 мл, 0,6 моль). Полученный темный раствор нагревают до 120°С и перемешивают при этой температуре при постоянном контроле состава реакционной массы с помощью ВЭЖХ. Спустя 12,5 часа реакцию останавливают. Добавляют этилацетат (300 мл) и раствор промывают разбавленным раствором соли (1×250 мл), затем раствором соли (2×75 мл). Водные слои объединяют, значение рН доводят до 7 добавлением К2СО3 и раствор снова промывают этилацетатом (2×100 мл). Органические слои объединяют и экстрагируют 2N HCl (3×150 мл). Полученный водный раствор нейтрализуют твердым К2СО3 до рН 7 и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу сушат MgSO4, концентрируют и добавляют толуол (2×50) для удаления остаточного количества хлорэтанола. Получают 39,6 г (80%) неочищенного продукта в виде темного масла с чистотой 94% (площ.) (ЖХ-МС).
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,88-6,70 (м, 3Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=7,5 Гц, 4Н).
Пример 2
2-[(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-(2-метансульфонилоксиэтил)амино]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (III)
К раствору соединения II (39,6 г, 0,165 моль) и триэтиламина (69 мл, 0,5 моль) в метиленхлориде (250 мл), охлаждаемому на ледяной бане до 5°С, добавляют раствор мезилхлорида (38 мл, 0,5 моль) в метиленхлориде (50 мл). Добавление проводят в течение 0,5 часа при температуре не более 18°С. Ледяную баню удаляют и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В это время ТСХ и ВЭЖХ показывают исчезновение исходных веществ. Реакционную смесь промывают водой (1×150 мл) и 5% водным раствором NaHCO3 (1×150 мл), сушат MgSO4 и концентрируют с получением III в виде масла красного цвета, выход неочищенного продукта составляет 67,0 г (102%).
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,85 (м, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 4,28 (м, 8Н), 3,55 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 2,97 (с, 6Н).
Пример 3
2-[(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропан-1-ол (IV)
Димезилат III (67,0 г, 0,17 моль), D-аланинол (14,0 г, 0,19 моль), бромид лития (31,0 г, 0,35 моль) и карбонат калия (74,8 г, 0,54 моль) смешивают с ацетонитрилом (750 мл). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником (82°С) в течение 27 часов, контролируя состав реакционной смеси ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и выделенный осадок промывают ацетонитрилом. Маточную жидкость концентрируют до небольшого объема, фильтруют через 200 см3 силикагеля и элюируют 1,5 л 10% МеОН в EtOAc. Растворитель удаляют на роторном испарителе, остаток снова растворяют в EtOAc (200 мл). Полученный раствор промывают водой (2×50 мл), сушат MgSO4 и концентрируют с получением IV в виде густого золотистого масла, которое постепенно кристаллизуется; выход 29,4 г (63%), чистота 88,3% (площ.) (ЖХ-МС). Температура плавления 91-92°С.
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,78 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,29 (м, 4Н), 3,45 (дд, J=11,5 Гц, 1Н), 3,38 (т, J=11 Гц, 1Н), 3,10 (уш.м, 4Н), 2,86 (м, 3Н), 2,63 (м, 2Н), 0,96 (д, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 4
6-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-1-метил-6-аза-3-азониаспиро[2,5]октан хлорид (V)
Неочищенный продукт IV (29,4 г, 0,106 моль) и триэтиламин (16,2 мл, 0,116 моль) растворяют в CH2Cl2 (150 мл) и к полученному раствору добавляют раствор мезилхлорида (8,6 мл, 0,111 моль) в CH2Cl2 (50 мл) при охлаждении до 5-15°С в течение 0,5 часа. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи, получая прозрачный красный раствор. Полученный раствор промывают водой (1×100 мл) и 5% водн. NaHCO3 (1×100 мл). Объединенные водные слои снова промывают CH2Cl2 (2×50 мл). Органические слои сушат MgSO4 и концентрируют, получая 31,6 г (101%) продукта V в виде густого красного масла.
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,76 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,27 (м, 4Н), 4,11 (м, 1Н), 3,10 (м, 4Н), 2,8-2,64 (м, 5Н), 2,54 (дд, J=7,5, 15 Гц, 1Н), 1,55 (д, 3Н).
Пример 5
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}пиридин-2-илкарбаминовой кислоты (VII)
t-Boc-2-аминопиридин (24,7 г, 0,127 моль) и трет-бутоксид натрия (19,3 г, 0,2 моль) смешивают с ТГФ (250 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре. К смеси добавляют хлорид V (31,6 г, 0,106 моль) в ТГФ (100 мл), затем твердый К2СО3 (23,4 г, 0,17 моль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (68°С) и кипятят с обратным холодильником, контролируя состав смеси ТСХ (EtOAc/гексан 3:2, об./об.). Исходные вещества полностью исчезают через 97 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (400 мл), промывают водой (3×150 мл) и раствором соли (1×100 мл). Водные слои подвергают обратной экстракции EtOAc (2×75 мл). Объединенный органический раствор сушат MgSO4 и концентрируют, получая 49 г неочищенного масла, содержащего (ЖХ-МС) 67,9% VII (выход - 69%) и 10,8% V.
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 8,35 (м, 1Н), 7,66-7,45 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,75 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,55 (уш.д, 1Н), 6,4 (уш.д, 1Н), 4,3-4,15 (м, 6Н), 3,82 (дд, J=7, 14 Гц, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,70 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 0,94 (д, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 6
{2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}пиридин-2-иламин (VIII)
Соединение VII в виде неочищенного масла (49,0 г, 0,106 моль) растворяют в этаноле (150 мл) и к полученному раствору добавляют 1N раствор HCl в этаноле (212 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме до небольшого объема (~100 мл) до тех пор, пока не начинает кристаллизоваться продукт. К полученной суспензии медленно небольшими порциями добавляют эфир (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Бледно-серые кристаллы фильтруют и промывают смесью этанол/эфир (50:50), получая 22,2 г соединения VIII (49% для трех стадий). Чистота (ЖХ-МС) равна 97,9%. Продукт перекристаллизовывают из метанола (150 мл) и эфира (200 мл) с получением 19,3 г VIII с чистотой 99%.
1Н ЯМР (CD3OD), δ: 8,01 (м, 2Н), 7,30 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 6,82 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 4,30 (м, 4Н), 4,10 (м, 1Н), 3,80-2,90 (м, 9Н), 1,55 (д, J=6,2 Гц, 3Н). Т пл.=245-248°С.
Пример 7
4-Циано-N-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-N-пиридин-2-илбензамид (IXa)
Соединение VIII (18,7 г, 0,044 моль) добавляют к раствору К2СО3 (21,2 г, 0,15 моль) в 75 мл воды, смешанной с 90 мл EtOAc, при 0-5°С. Полученную двухфазную систему перемешивают в течение 0,5 часа до растворения всех твердых веществ. Затем в течение 15 минут добавляют раствор п-цианобензоилхлорида (8,0 г, 0,048 моль) в EtOAc (35 мл) при 5-7°С. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полноту протекания реакции определяют с помощью ТСХ.
Органический слой отделяют и промывают водой (1×50 мл) и раствором соли (1×50 мл). Объединенные водные слои снова промывают EtOAc (1×60 мл). Объединенные EtOAc фракции сушат MgSO4 и фильтруют, затем кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 часа с древесным углем Darco (2 г) и фильтруют через целит. Маточную жидкость разбавляют гептаном (90 мл), смешивают с силикагелем (20 г) и оставляют на 2 часа. Силикагель отфильтровывают, фильтрат концентрируют, получая свободное основание IXa в виде густого масла с чистотой (ЖХ) 94,5%.
Полученное масло растворяют в EtOAc (100 мл) и обрабатывают 37 мл 1,2 N раствором HCl в EtOAc при 20-25°С. Гидрохлорид, выпавший в осадок в виде твердого белого вещества, выделяют фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С, получая 20,8 г IX (91% на этой стадии, 19,4% на семи стадиях, исходя из I).
1Н ЯМР (CD3OD), δ: 8,59 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,30 (м, 5Н), 3,90 (м, 1Н), 3,72 (м, 4Н), 3,61 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 1,50 (д, J=7 Гц, 3Н).
ПРИМЕР 8
Алкилирование бензодиоксананилина до сложного диэфира
Figure 00000022
Смесь бензодиоксананилина (3,0 г, 20 ммоль), этилбромацетата (7,5 мл, 68 ммоль), основания Ханига (12,5 мл, 72 ммоль) и NaI (0,3 г, 2,0 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 23 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (25 мл). Разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют толуолом (25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6,5 г (100%) сложного диэфира в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,70 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,3-6,6 (м, 2Н), 4,1-4,3 (м, 12Н), 1,2-1,3 (м, 6Н).
ПРИМЕР 9
Восстановление бензодиоксанового диэфира до двухатомного спирта
Figure 00000023
Смесь диэфира (24 г, 74,3 ммоль) в ТГФ (240 мл) охлаждают до 0-5°С, затем медленно добавляют гранулы LAH (9,9 г, 260 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 10°С. После добавления LAH охлаждающую баню убирают и перемешивание продолжают в течение ночи. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь охлаждают до 0±5°С на охлаждающей бане со смесью сухой лед/IPA. К реакционной смеси медленно добавляют воду (10 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и снова воду (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем фильтруют. Твердый осадок промывают ТГФ (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 14,5 г (81%) двухатомного спирта формулы IV в виде густого прозрачного масла с чистотой 98% (площ.) (ЖХ-МС). 1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,88-6,70 (м, 3Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=7,5 Гц, 4Н).
Множество видоизменений данного изобретения, не отраженных в данном описании, будут понятны квалифицированному специалисту. Данное изобретение не ограничивается представленными в описании иллюстративными воплощениями, но включает все объекты, входящие в объем прилагаемой формулы изобретения, и их эквиваленты.

Claims (11)

1. Способ получения соединения формулы VII
Figure 00000024
где R представляет собой C1-С3 алкил,
Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-С6 алкокси, C1-С6 алкил, и
Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил,
указанный способ включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы III
Figure 00000025
где L представляет собой удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, мезилата, и Ar определен выше,
с хиральным 2-амино-1-(С3-С5)алканолом в полярном апротонном растворителе для получения соединения формулы IV
Figure 00000026
где R и Ar определены выше, и * указывает хиральный центр;
b) превращение соединения формулы IV в соединение формулы V
Figure 00000027
где Х представляет сбой Cl, или Br, R и Ar определены выше; и
с) обработку соединения формулы V соединением формулы VI в апротонном растворителе
Figure 00000028
где М представляет собой щелочной металл, Y определен выше,
с получением соединения формулы VII.
2. Способ получения соединения формулы VIII
Figure 00000029
где R представляет собой C1-С3 алкил,
Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил, и
* указывает хиральный центр,
в указанном способе проводят обработку протонной кислотой соединения формулы VII
Figure 00000024
где Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-С6 алкокси, C1-С6 алкил, и R и Ar определены выше.
3. Способ получения соединения формулы IX
Figure 00000030
где R и Ar определены выше, Ary1 представляет собой C6-С12 ароматическую группу, необязательно замещенную и содержащую до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, нитрил и амидо-заместители, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода, включающий обработку соединения формулы VIII
Figure 00000029
где
R представляет собой C1-С3 алкил,
Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил, и
* указывает хиральный центр,
ароилхлоридом, ароилбромидом или ароилангидридом в присутствии основания.
4. Способ по п.3, где Ary1 представляет собой 4-цианофенил.
5. Способ по п.1, где соединение формулы III получают
а) взаимодействием соединения формулы I
ArNH2
где Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил,
с 2-хлорэтанолом в присутствии триалкиламинного основания для получения соединения формулы II
Figure 00000031
где Ar определен выше, и
b) превращением соединения формулы II в соединение формулы III.
6. Способ по любому из пп.1 или 2, где Y представляет собой C1-С6 алкоксигруппу.
7. Способ по любому из пп.1-3, где Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил.
8. Способ по п.1, где хиральный 2-амино-1-(С3-С5)алканол представляет собой D-2-амино-1-пропанол и R представляет собой метил.
9. Способ по п.6, где Y представляет собой трет-бутокси.
10. Способ по п.9, где Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил.
11. Способ по любому из пп.9-10, где хиральный 2-амино-1-(С3-С5)алканол представляет собой D-2-амино-1-пропанол и R представляет собой метил.
RU2004130300/04A 2002-03-12 2003-03-10 Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов RU2315762C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36343102P 2002-03-12 2002-03-12
US60/363,431 2002-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004130300A RU2004130300A (ru) 2005-04-10
RU2315762C2 true RU2315762C2 (ru) 2008-01-27

Family

ID=28041762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004130300/04A RU2315762C2 (ru) 2002-03-12 2003-03-10 Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6713626B2 (ru)
EP (1) EP1483255B1 (ru)
JP (1) JP4391241B2 (ru)
KR (1) KR20040105765A (ru)
CN (2) CN1982307A (ru)
AR (1) AR038930A1 (ru)
AT (1) ATE439356T1 (ru)
AU (1) AU2003220094B2 (ru)
BR (1) BR0308377A (ru)
CA (1) CA2477892C (ru)
CR (1) CR7431A (ru)
DE (1) DE60328756D1 (ru)
EC (1) ECSP045290A (ru)
ES (1) ES2329122T3 (ru)
IL (1) IL163827A0 (ru)
MX (1) MXPA04008729A (ru)
NO (1) NO20044050L (ru)
NZ (1) NZ535168A (ru)
RU (1) RU2315762C2 (ru)
TW (1) TW200403231A (ru)
UA (1) UA79273C2 (ru)
WO (1) WO2003078417A1 (ru)
ZA (1) ZA200408202B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
CN101492383A (zh) * 2002-03-12 2009-07-29 惠氏公司 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法
US7091349B2 (en) * 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
SI1483243T1 (sl) * 2002-03-12 2007-08-31 Wyeth Corp Priprava n1- (2'-piridil)-1,2-propandiamin sulfamske kisline in uporaba spojine za sintezo bioloĺ ko aktivnih piperazinov
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
PA8626301A1 (es) * 2004-03-19 2006-12-07 Wyeth Wyeth Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina
US20070027162A1 (en) * 2005-03-01 2007-02-01 Wyeth Crystalline and amorphous 4-cyano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin -1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
WO1994024115A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperazine derivative
DK0763024T3 (da) 1994-06-03 2002-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Fremgangmåde og mellemprodukter til fremstilling af piperazinderivater
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9413772D0 (en) * 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
ES2185009T3 (es) 1996-04-10 2003-04-16 Merck & Co Inc Antagonistas de alfa y beta 3'.
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAGAYAKI N. ет al. J.MED.CHEM, vol.30, 30.03.1987, р.1782. *
MARCHAIS ЕТ AL, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, 9(3), 695-702. *

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP045290A (es) 2004-10-26
AU2003220094B2 (en) 2009-04-23
EP1483255A1 (en) 2004-12-08
WO2003078417A1 (en) 2003-09-25
ZA200408202B (en) 2007-03-28
DE60328756D1 (de) 2009-09-24
MXPA04008729A (es) 2005-07-13
CA2477892A1 (en) 2003-09-25
AU2003220094A1 (en) 2003-09-29
CR7431A (es) 2008-07-29
CN1982307A (zh) 2007-06-20
TW200403231A (en) 2004-03-01
ES2329122T3 (es) 2009-11-23
ATE439356T1 (de) 2009-08-15
NZ535168A (en) 2006-03-31
IL163827A0 (en) 2005-12-18
BR0308377A (pt) 2005-01-11
UA79273C2 (en) 2007-06-11
US20030187265A1 (en) 2003-10-02
JP4391241B2 (ja) 2009-12-24
CN1642936A (zh) 2005-07-20
JP2005526775A (ja) 2005-09-08
AR038930A1 (es) 2005-02-02
US6713626B2 (en) 2004-03-30
EP1483255B1 (en) 2009-08-12
RU2004130300A (ru) 2005-04-10
KR20040105765A (ko) 2004-12-16
NO20044050L (no) 2004-09-24
CA2477892C (en) 2010-11-23
CN1304388C (zh) 2007-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
RU2315762C2 (ru) Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
US7256289B2 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
RU2272036C2 (ru) Способ получения мезилатов производных пиперазина
RU2314294C2 (ru) Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
MX2008000469A (es) Nuevos derivados de pirocatequina.
US20040230056A1 (en) Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N&#39;-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JP2003206282A (ja) オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
JPS63104955A (ja) スルホニルイソチオ尿素の製造方法
PL182914B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu
JP2024000628A (ja) 含フッ素アルキレンジアミン化合物、又はその塩の製造方法
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
JPH05294931A (ja) 新規中間体及び２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090311