JP2005526775A - キラルｎ−アリールピペラジンの合成方法 - Google Patents

キラルｎ−アリールピペラジンの合成方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記構造：
【化１】
Figure 2005526775

を有する、キラルＮ’−１−［ベンゾイル（２−ピリジル）アミノ］−２−プロパン側鎖を有する、Ｎ−アリールピペラジンの製造方法およびそのための中間体化合物の製造方法に関する。該方法において、キラリティは、ピペラジン環形成工程で誘導され、２−アミノピリジル置換は、置換により組み込まれる。得られたＮ、Ｎ’−二置換ピペラジンは、中枢神経系において５ＨＴ受容体で作用する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、キラル置換Ｎ−アリールピペラジン化合物を合成して、中枢神経系において５ＨＴ受容体に結合する化合物を得る方法およびそのための中間体に関する。
発明の背景
いくつかのＮ，Ｎ’二置換ピペラジン、特に、Ｎ−アリール置換を有するものは、中枢神経系に作用する（例えば、５ＨＴ受容体に結合する）。J. Med. Chem. (1995), 38(20), 4044-55および特開昭６１−１５２６５５は、アニリンをビス（ジクロロエチル）アミンと反応させることを含む、アリールピペラジン核の慣用的な合成方法を教示している。得られたピペラジンは、得られた第二級アミンをアルキル化することにより合成される。
Figure 2005526775
 また、この化学反応の「逆」バージョンも可能である。この方法において、アニリンマスタード様中間体は、アルキルアミンと、例えば、J. Labeled Compounds and RadioPharm. (1986) Vol XXIV, No. 4, 351に示されるように反応する。しかしながら、アニリンマスタードの一般的な入手性と比較してビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の入手性は、本方法の魅力を低減させる。
Figure 2005526775
また、不斉アリールピペラジンは、ピペラジンをアリールトリフラートまたはブロマイドとカップリングさせることにより形成される。Tetrahedron Letters (1998), 39, 2219は、この方法での収率が、非常に（アリール）基質依存性であり、一般的に低いことを示している。
Figure 2005526775
窒素に関してキラル中心を有するピペラジンの形成が本発明の焦点である。キラルピペラジンを形成するいくつかの方法が知られている。１つの知られている方法はラセミ混合物を分割するものであり、これは、物質の半分を浪費する不利点を有する。
別の公知の方法は、キラル中心に結合した脱離基をアリールピペラジンで置換することである。しかしながら、妨害された脱離基の置換の障壁が問題である。脱離基の反応性を増大することにより、他の問題が生じる：特開平０１−１２５３５７は、ベンジル−（Ｓ）−ブロモプロピオナートを１−ベンジルピペラジンと反応させて、期待される（Ｒ）異性体置換生成物を得ることを示唆している。また、置換プロセスを活性化するカルボニル基は、反応条件下での隣接キラル中心のラセミ化に対する感受性を増加させる。
ＷＯ９５／３３７４３は、活性アルキル化剤としてキラルサイクリックスルファメートを用いることによる活性化ラセミ化問題を排除する別法を報告している。
Figure 2005526775
サイクリックスルファメートがピペラジンと容易に反応する場合、スルファメートそれ自体は、調製するのに多数の工程を必要とする。Ｒが２−ピリジルである場合、例えば、４段階の分離化学工程または変換が必要とされる。
Acta Pol. Pharm., 56 (1), 41-47; 1999において、キラルアミノ酸がＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエタン）と反応することが報告されている。ジカルボン酸基は、キラル中心を、反応の間および一連の合成操作の間の両方で、ラセミ化に対して感受性にさせる。
別の方法において、J. Med Chem. 30(10), 1779-87; 1987は、キラルベンジルアミンは、種々のマスタード、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールの両方と反応することが報告されている。用いられたキラルアミンを、分割により得た。
ＷＯ９４／２４１１５は、β−アルキル（およびアリール）オキシキラルアミンはマスタードと反応してピペラジン化合物を形成することが教示されている。
今日までは、ほとんどのＮ−アリールＮ’置換ピペラジンの合成は、Ｎ−アリールピペラジンの予備形成、ついで、Ｎ’のアルキル化を含む。この方法は、多くの化合物型を調製する効果的な方法である。しかしながら、調製するのに多工程合成を要するキラルアルキル化剤に依存しているので、これはキラリティαを窒素に誘導することの実用性が限られている。
発明の概要
本発明は、式ＶＩＩ：
Figure 2005526775
 ［式中：
ＲはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルコキシであり、
Ａｒは、２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシン−５−イル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって：
ａ）式ＩＩＩで示される化合物を、キラル２−アミノ−１−（Ｃ３−Ｃ５）アルカノールと、極性非プロトン性溶媒中で反応させて、式ＩＶで示される化合物を形成すること：
Figure 2005526775
 ［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラートおよびトシラートから選択される脱離基を意味し、＊はキラル中心を示す］；
ｂ）式ＩＶで示される化合物を式Ｖで示される化合物に変換すること：
Figure 2005526775
 ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］；
および
ｃ）式Ｖで示される化合物を、非プロトン性溶媒中、式ＶＩで示される化合物で処理すること：
Figure 2005526775
 ［式中、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ）であり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシからなる群から選択される基を意味する］
を含む方法を含む。
さらに、本発明は、上記した工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に加えて：
（ｄ）式ＶＩＩで示される化合物を、プロトン酸で処理して、式
ＶＩＩＩ：
Figure 2005526775
 で示される化合物を得ること；および
（ｅ）式ＶＩＩＩで示される化合物を、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で、塩基の存在下で処理して、式ＩＸ：
Figure 2005526775
 ［アリールは、６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１２芳香族基を意味する］
で示される化合物を形成すること；
を含む式ＩＸで示される化合物の製造方法を含む。
発明の詳細な記載
本発明の好ましい具体例は、５ＨＴ受容体で結合する、キラルＮ’−１−［ベンゾイル（２−ピリジル）アミノ］−２−プロパン側鎖を有するＮ−アリールピペラジンを製造する方法である。本発明の他の具体例は、そのための中間体化合物の製造方法である。本発明の方法において、キラリティは、ピペラジン環形成工程で導入される。
本発明の好ましい具体例において、合成は、式Ｉのアニリンをクロロエタノールで最初にジアルキル化することにより、式ＩＩＩで示される化合物を創成して、式ＩＩで示されるジオールを形成することから開始する。別法として、式ＩＩで示されるジオール化合物を、アニリンをハロ酢酸アルキルでジアルキル化し、ついで、還元することにより調製する。有利には、２個のヒドロキシル基を、適当な脱離基、例えばメシラート脱離基に変換する。
Figure 2005526775
ジメシラートを、キラル２−アミノ−１−プロパノール（アラニノール）と反応させて、所望のピペラジンを得る。本発明の別の具体例において、キラルアミノ化合物は、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−１−ペンタノールまたは２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールである。メシラート以外の脱離基を、トシラート、クロロおよびブロモを含む、本発明の実施において用いることができる。アミン成分のキラリティは、工程において保存される。結晶化の間保護を必要としないアルコール基は、さらに構造的に同等なものと平衡状態である。ついで、得られた一級アルコールを、メタンスルホニルクロライドまたはブロマイドで処理することにより、置換するために活性化させる。この反応は、過渡中間体であるメシラートを形成して、式Ｖで示される化合物を与えると考えられている。
Figure 2005526775
本発明の好ましい具体例において、式Ｖで示される化合物を、２−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノピリジン由来のアニオンと反応させて、アミノピリジル側鎖を誘導し、式ＶＩＩで示される化合物を製造する
Figure 2005526775
また、他の基を、ｔｅｒｔ−ブトキシ基に置き換えることも本発明の範囲内である；適当な基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシを含む。該基が上記した環状基の１つである場合、１つまたはそれ以上の炭素原子が、環の外側に存在してもよく、例えば、シクロヘキシルメトキシまたはエチルシクロペンチルであってもよい。
さらに、式ＶＩＩで示される化合物は反応して、式ＶＩＩＩおよびＩＸで示される化合物を形成することができる。好ましくは、ｔ−Ｂｏｃ保護基を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨで除去して、ＨＣｌ塩として式ＶＩＩＩで示されるアミンを形成する。この塩を遊離ＮＨ基の官能化に直接用いることができる。下記に説明する具体例が、塩化アロイルでのアシル化を示す場合、他のアシル誘導体も本発明の方法において用いることができる。
Figure 2005526775
本発明の合成は、ピペラジン形成工程の間にキラリティを組み込むこので、キラルアミンは、必要とされるすべてのものである。意外にも、すぐ近くに遊離ヒドロキシル基が存在する場合でさえも、本発明の反応は、非常に効果的である（例えば、ＩＩＩ、ＩＶ）。
Figure 2005526775
ついで、ヒドロキシル基を、ハンドルとして用いて置換によりアミノピリジル官能性を誘導することができる。上記した副反応が、この置換の有用性をどの程度脅かしうるかは、表面上または従来技術からは明らかではない。多くは特定のアルキル化剤に非常に依存する。ＷＯ９７０３９８２において、アミノピリジンＶＩａを、非特異的な条件下、Ｘが脱離基である一般的な化合物Ｖａと反応させて、ＶＩＩａを得ることができる。本発明を開発する過程において、本発明者らは、アルキルアシル化合物（すなわち、ＶＩｂ）のアニオンが、Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ）と反応する場合に、ピリジル窒素上で有意な量（約２０％）の望ましくないアルキル化を生じさせ、化合物Ｘを形成することを観察した。本発明の好ましい具体例において、Ｙはアルコキシ基である。本発明は、キラリティがピペラジン環形成工程で導入され、２−アミノピリジル置換が置換により組み入れられる、Ｎ−アリールピペラジンの実際的な合成を提供する。
本発明に記載のようなｔ−Ｂｏｃ２−アミノピリジン、ＶＩの使用は、類似の形成される副生成物の量を有意に抑制し（＜７％）、所望の化合物ＶＩＩの割合を増加させる。先の項で示したように、ｔ−Ｂｏｃ保護基は容易に除去することができ、ついで、遊離アミンをアシル化することができる。
本明細書および請求の範囲全体にわたって、特記しない限り、ハロゲンおよびハロなる用語は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを意味し、アルキル、アルカン、アルカノールおよびアルコキシなる用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。
以下の実施例は、本発明のある種の具体例を説明するために存在するものであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（ＩＩ）
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミン（３１．１ｇ、０．２ｍｏｌ）を、２−クロロエタノール（２１０ｍＬ、３．１ｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０５ｍＬ、０．６ｍｏｌ）と混合する。得られた暗溶液を、１２０℃に加熱し、この温度でＨＰＬＣによりモニタリングを続けながら撹拌し続ける。１２．５時間後、反応を停止させる。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、溶液を、希ブライン（１×２５０ｍＬ）、ついで、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。すべての水層を合し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨを７に調節し、溶液を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でバックウォッシュする。ついで、すべての有機層を合し、２ＮのＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。得られた水溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）でチェースして、残ったクロロエタノールを除去する。３９．６ｇ（８０％）の粗生成物を、９４面積％（ＬＣ−ＭＳ）純度の暗色油として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例２
メタンスルホン酸２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル（ＩＩＩ）
塩化メチレン（２５０ｍＬ）中のＩＩ（３９．６ｇ、０．１６５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９ｍＬ、０．５ｍｏｌ）の溶液を、氷浴で５℃に冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の塩化メシル（３８ｍＬ、０．５ｍｏｌ）の溶液を加える。添加は、１８℃を上回らない温度で、０．５時間にわたって行う。氷浴を除去し、得られた懸濁液を、外界温度で１時間撹拌する。この時点で、ＴＬＣおよびＨＰＬＣは、出発物質が存在しないことを示していた。反応混合物を水（１×１５０ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ＩＩＩを赤色油として、粗収率６７．０ｇ（１０２％）で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。
実施例３
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール（ＩＶ）
ジメシラートＩＩＩ（６７．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（１４．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）、臭化リチウム（３１．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４．８ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５０ｍＬ）と一緒に混合する。得られた懸濁液を、２７時間ＨＰＬＣでモニタリングしながら還流（８２℃）する。反応混合物を冷却し、濾過し、非溶性残渣を、アセトニトリルで洗浄する。母液を減圧下で濃縮し、２００ｃｍ３のシリカゲルで濾過し、１．５ＬのＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（１０％）で溶出する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解する。溶液を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粘性金色油としてＩＶを得、これを、静置してゆっくりと結晶化させて、２９．４ｇ（６３％）および純度８８．３面積％（ＬＣ−ＭＳ）を得る。融点＝９１〜９２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４
６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−１−メチル−６−アザ−３−アゾニアスピロ［２．５］オクタンクロライド（Ｖ）
粗化合物ＩＶ（２９．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．２ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化メシル（８．６ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）の溶液を、５〜１５℃に冷却して０．５時間にわたって加える。撹拌を外界温度で一晩続け、透明な赤色溶液を得る。この溶液を水（１×１００ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でバックウォッシュする。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｖを粘性赤色油として、３１．６ｇ（１０１％）得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８−２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
実施例５
｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）
ｔ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン（２４．７ｇ、０．１２７ｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９．３ｇ、０．２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）と混合し、０．５時間室温で撹拌する。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化Ｖ（３１．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、ついで、固体Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を混合物に加える。反応混合物を加熱還流（６８℃）する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２、ｖ／ｖ）によりモニタリングしながら、還流温度で撹拌する。出発物質は９７時間後にすべて消費される。反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で逆抽出する。合した有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（ＬＣ−ＭＳ）６７．９％のＶＩＩ（収率−６９％）および１０．８％のＶを含有する、４９ｇの粗油を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒｄ，１Ｈ）、６．４（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．３−４．１５（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
実施例６
｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−イル−アミン（ＶＩＩＩ）
粗油としての化合物ＶＩＩ（４９．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にエタノール（２１２ｍＬ）中の、１ＮのＨＣｌ溶液を加える。得られた溶液を１８時間還流し、ついで、減圧下で濃縮して、出発物質が結晶化するまで少量（約１００ｍＬ）にする。エーテル（１００ｍＬ）を得られたスラリーにゆっくりと滴下し、混合物を外界温度で２時間撹拌する。灰色がかった結晶を濾過し、エタノール／エーテル（５０：５０）混合物で洗浄して、２２．２ｇの化合物ＶＩＩＩ（３工程にわたって４９％）を得る。生成物を測定すると、ＬＣ−ＭＳで９７．９％である。ついで、このバッチを、メタノール（１５０ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）から再結晶して、１９．３ｇのＶＩＩＩを、９９％の純度で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−２．９０（ｍ，９Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。融点＝２４５〜２４８℃
実施例７
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド（ＩＸａ）
化合物ＶＩＩＩ（１８．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、９０ｍＬのＥｔＯＡｃと混合した７５ｍＬの水中のＫ２ＣＯ３（２１．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で加える。得られた二相系を０．５時間、固体が溶解するまで撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中のｐ−シアノベンゾイルクロライド（８．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を、５〜７℃で１５分にわたって加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を１時間外界温度で撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した。
有機層を分離し、水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合した水層を、ＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ）でバックウォッシュした。合したＥｔＯＡｃ溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついで、０．５時間チャコールＤａｒｃｏ（２ｇ）と還流し、セライトにより濾過した。母液をヘプタン（９０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（２０ｇ）で２時間スラリー化した。シリカゲルを濾過した後、濾液を濃縮して、ＩＸａの遊離塩基を、粘性油を、ＬＣ純度９４．５％で得た。
この油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ中の３７ｍＬの１．２ＮのＨＣｌの溶液で、２０〜２５℃で処理した。白色固体として沈殿した塩酸塩を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、ＩＸを収率２０．８ｇ（この工程で９１％、１からの７工程で１９．４％）で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，５Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：ベンゾジオキサンアニリンのジエステルへのアルキル化
Figure 2005526775
 トルエン（３０ｍＬ）中のベンゾジオキサンアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（７．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１２．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。２３時間後、反応混合物を室温に冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた。二層を分離した。水層をトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として６．５ｇ（１００％）のジエステルを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３−６．６（ｍ，２Ｈ）、４．１−４．３（ｍ，１２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９：ベンゾジオキサンジエステルのジオールへの還元
Figure 2005526775
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のジエステル（２４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜５℃に冷却し、ついで、ＬＡＨペレット（９．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、反応温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。ＬＡＨの添加後、冷却浴を取り除き、撹拌を室温で一晩続けた。１８時間撹拌した後、反応混合物をドライアイス／ＩＰＡ浴で０±５％に冷却した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）、ついで、１５％の水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液および水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌し、ついで、濾過した。固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粘性の透明油として、１４．５ｇ（８１％）の式ＩＶで示されるジオールを９８面積％（ＬＣ−ＭＳ）純度で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
本明細書で説明されていない本発明の多くのバリエーションを当業者は思いつくだろう。本発明は、本発明で説明され、記載された具体例に限定されるものではなく、添付の請求項の範囲内およびそれと同等のすべての対象のものを含む。

Claims (9)

  1. 式ＶＩＩ：
    Figure 2005526775
     ［式中：
    Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
    Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシからなる群から選択される基を意味し、
    Ａｒは、２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシン−５−イル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである］
    で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
    ａ）式ＩＩＩで示される化合物を、キラル２−アミノ−１−（Ｃ３−Ｃ５）アルカノールと、極性非プロトン性溶媒中で反応させて、式ＩＶで示される化合物を形成すること；
    Figure 2005526775
     ［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トリフラートおよびトシラートからなる群から選択される脱離基であり、＊はキラル中心を示す］
    ｂ）式ＩＶで示される化合物を、式Ｖで示される化合物に変換すること；
    Figure 2005526775
     ［式中、ＸはＣｌまたはＢｒである］および
    ｃ）式Ｖで示される化合物を式ＶＩで示される化合物で、非プロトン性溶媒中で処理すること；
    Figure 2005526775
     ［式中、Ｍはアルカリ金属である］
    を含む方法。
  2. さらに、式ＶＩＩで示される化合物を、プロトン酸で処理して、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2005526775
     で示される化合物を形成することを含む、請求項１記載の方法。
  3. さらに、塩化アロイル、臭化アロイルまたは無水アロイルで、塩基の存在下で処理して、式ＩＸ：
    Figure 2005526775
     ［式中、アリールは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から選択される、各々６個以内の炭素原子を有する、３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１２芳香族基を意味する］
    で示される化合物を形成することを含む、請求項２記載の方法。
  4. アリールが４−シアノフェニルである、請求項３記載の方法。
  5. 式ＩＩＩで示される化合物が、
    ａ）式Ｉで示される化合物を、２−クロロエタノールと、トリアルキルアミン塩基の存在下で反応させて、式ＩＩで示される化合物を得ること；
    Figure 2005526775
     および、
    ｂ）式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物に変換すること、
    により形成される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
  6. ＹがＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
  7. Ｙがｔｅｒｔ−ブトキシである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
  8. Ａｒが、２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシン−５−イルである、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
  9. キラル２−アミノ−１−（Ｃ３−Ｃ５）アルカノールがＤ−２−アミノ−１−プロパノールであり、Ｒがメチルである、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
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