MXPA04008729A

MXPA04008729A - Proceso para sintetizacion de piperazinas n-arilicas quirales.

Info

Publication number: MXPA04008729A
Application number: MXPA04008729A
Authority: MX
Inventors: Zeldis Joseph
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2005-07-13
Also published as: ECSP045290A; AU2003220094B2; EP1483255A1; WO2003078417A1; ZA200408202B; DE60328756D1; CA2477892A1; AU2003220094A1; CR7431A; CN1982307A; TW200403231A; ES2329122T3; ATE439356T1; NZ535168A; IL163827A0; BR0308377A; UA79273C2; US20030187265A1; JP4391241B2; CN1642936A

Abstract

Un proceso para la preparacion de piperazinas N-arilicas con cadenas laterales quirales que tienen la estructura que se muestra en la formula abajo, y para la preparacion de compuestos intermedios para las mismas: (Formula I). En este proceso, se introduce la quiralidad en el paso de formacion del anillo piperazina y la sustitucion de 2-aminopiridilo se incorpora mediante desplazamiento. Las piperazinas N,N¦-disustitudias resultantes actuan en el sistema nervioso central en los receptores de 5HT.(ver formula).

Description

PROCESO PARA SINTETIZACION DE PIPERAZINAS N-ARILICAS QÜIRALES Campo de la invención Este invento se relaciona con el campo de procesos para la síntesis de compuestos de piperazina N-arílica quiral sustituida para proporcionar compuestos que se conjugan con los receptores de 5HT en el sistema nervioso central, e intermedios de dichos compuestos . Antecedentes de la invención Algunas piperazinas N, N' -disustituidas , específicamente aquellas con sustitución N-arílica, actúan en el sistema nervioso central (p. ej . , se conjugan con los receptores de 5HT) . La revista J. Med Chem. (1995), 38(20), 4044-55 y JP 61152655 enseña el enfoque convencional a la sintetización del núcleo de la piperazina arílica, que involucra la reacción de anilinas con bis (dicloretil ) amina . Las piperazinas resultantes se elaboran mediante alquilación del amina secundaria resultante.

Una versión "invertida' de esta química también es posible. En este enfoque, un agente intermedio anilino tipo mostaza se reacciona con una alquilamina, según se muestra, Ref.: 158287 por ejemplo, en J. Labeled Compounds and RadioPharm . (1986) Tomo XXIV, No. 4, 351. No obstante, la disponibilidad comercial del clorhidrato de bis ( 2-coloretil ) amina en relación con la disponibilidad general de las mostazas anilinas hacen que este enfoque sea menos atractivo.

Las piperazinas arilicas asimétricas también se forman mediante el acoplamiento de piperazinas con triflatos o bromuros arilicos. Tetrahedron Letters (1988), 39, 2219 indica que los rendimientos de este proceso son muy dependientes de ( aril ) substratos y en general son bajos La formación de piperazinas que llevan un centro quiral directamente sobre nitrógeno es el enfoque del presente invento. Algunos métodos para la formación de N-piperazinas quirales ya se conocen. Un método conocido es la resolución de una mezcla racémica, que tiene la desventaja de desgastar la mitad del material. Otro método conocido es el desplazamiento de un grupo de intercalación fijado a un centro quiral con una piperazina arílica. No obstante, la barrera al desplazamiento del grupo de intercalación obstaculizado es un problema. El aumento de la reactividad del grupo de intercalación crea otros problemas. JP 01125357 enseña que el bencil- (S) -bromopropionato reacciona con 1-bencilpiperazina para dar el producto de desplazamiento isomérico (R) . Si bien activa el proceso de desplazamiento, el grupo carbonilo también aumenta la susceptibilidad del centro quiral adyacente hacia racemización bajo las condiciones de reacción. WO 95/33743 informa de una alternativa que elimina el problema de racemización de la activación, al utilizar un sulfamato cíclico quiral como agente alquilante reactivo.

Si bien los sulfamatos cíclicos reaccionan sin dificultad con las piperazinas, la preparación del sulfamato en sí exige numerosos pasos. Por ejemplo, en el caso donde R = 2-piridilo se requieren cuatro pasos o transformaciones químicas individuales. En Acta Pol. Pharm. , 56 (1), 41-47; 1999 se informa que los aminoácidos quirales reaccionan con N-metil-N, -bis (2-cloroetano) . La función del ácido carboxílico hace que el centro quiral sea susceptible a racemización durante la reacción y durante las manipulaciones sintéticas posteriores.

En otro enfoque, J. Med Chem. 30(10), 1779-87; 1987 informa que las bencilaminas quirales reaccionan con una diversidad de mostazas, tanto N-alquílicas como N-arílicas. Las aminas quirales empleadas se obtuvieron mediante resolución. W094/24115 enseña la reacción de aminas quirales ß-alquil (y aril)oxi con las mostazas para formar compuestos de piperazina.

Hasta la fecha, la mayoría de las síntesis de piperazinas N-arílicas N' sustituidas involucran la preformación de la piperazina N-arílica seguida de alquilación sobre N' . Este enfoque es una manera eficiente de preparar muchos tipos de compuestos. No obstante, su factibilidad es limitada para la introducción de quiralidad a al nitrógeno, ya que depende de agentes alquilantes quirales cuya preparación exige síntesis de múltiples pasos. Sumario de la Invención El presente invento consiste en un proceso para la reparación de un compuesto con la fórmula VII n donde R es C1-C3 alquilo, Y es Ci-C6 alcoxi, Ci~C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C3-C7 cicloalcoxi, y Ar es 2 , 3-dihidro-benzodioxin-5-ilo o fenilo, sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo, cuyo proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un 2-amino-1- (C3-C5) alcanol quiral en un disolvente aprótico polar para formar un compuesto de la fórmula IV donde L representa un grupo de intercalación seleccionado de Cl, Br, mesilato y tosilato, y * indica un centro quiral; b) convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula V IV donde X es Cl, Br, triflato, tosilato o mesilato; y c) tratar el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI en un disolvente aprótico v donde M es un metal alcalino (p. ej . , Na, Li, K) e Y representa una mitad seleccionada del grupo integrado por Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi . Este invento consiste adicionalmente en un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IX que consiste en los pasos (a) , (b) y (c) que anteceden, además de los pasos de: (d) tratar el compuesto de la fórmula VII con un ácido prótico para formar un compuesto de la fórmula VIII y (e) tratar el compuesto de la fórmula VIII con un compuesto aroilico seleccionado de cloruro aroilico, bromuro aroilico y anhídrido aroílico, en presencia de una base, a fin de formar un compuesto de la fórmula IX EX donde Arilo representa un grupo aromático C6-C12 sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por átomos de halógeno, sustituyentes de alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alguilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrito y amido, cada uno de los cuales no tiene más de seis átomos de carbono. Descripción detallada de la invención Una realización preferida del presente invento es un proceso para la preparación de piperazinas N-arílicas con cadenas laterales de N' -1- [benzoil (2-piridil) amino] -2-propano quiral, que se conjugan con el receptor de 5HT. Otra realización de este invento es un proceso para la preparación de compuestos intermedios de las mismas. En el proceso de este invento, la quiralidad se introduce en el paso de la formación del anillo de piperazina. En una realización preferida de este invento, la síntesis comienza con la creación de un compuesto de g dimesilato de la fórmula III, primero mediante la dialquilación de una anilina de la fórmula I con cloroetanol para formar el diol de la fórmula II. Alternativamente, el compuesto de diol de la fórmula II se prepara mediante la dialquilación de la anilina con un alquilhaloacetato, seguida de reducción. Los dos grupos hidroxilos se convierten convenientemente en grupos de intercalación apropiados, por ejemplo, grupos de intercalación de mesilato.

El dimesilato reacciona con un 2-amino-l-propanol quiral (alaninol) para dar la piperazina deseada. En otras realizaciones de este invento, el compuesto aminico quiral es 2-amino-l-butanol, 2-amino-l-pentanol o 2-amino-3-metil-l- butanol . Pueden usarse grupos de intercalación que no sean mesilato en la práctica de este invento, incluso el tosilato, cloro y bromo. La quiralidad del componente amínico se conserva en el proceso. El grupo de alcohol, que no requiere protección durante la ciclización, está listo para elaboración estructural adicional. Luego, el alcohol primario resultante se activa para desplazamiento mediante, por ejemplo, tratamiento con un cloruro o bromuro de metanosulfonilo . Se cree que esta reacción forma un mesilato que es un intermediario transitorio y resulta en un compuesto de la fórmula V.

En una realización preferida de este invento, el compuesto de la fórmula V reacciona con el anión derivado de 2- (t-Boc) -aminopiridina para introducir una cadena lateral de aminopiridilo y producir un compuesto de la fórmula VII.

También queda dentro del alcance de este invento el uso de otros grupos en lugar del grupo terc-butoxi ; los grupos apropiados incluyen Ci-C6 alcoxi, i-C¿ alquilo, C3-C-7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi. Cuando este grupo es uno de los grupos cíclicos antes mencionados, uno o más de los átomos de carbono pueden estar fuera del anillo cíclico, por ejemplo, ciclohexilmetoxi o etilciclopentilo. El compuesto de la fórmula VII puede hacerse reaccionar adicionalmente para formar compuestos de las fórmulas VIII y IX. Preferiblemente, el grupo protector t-Boc se elimina con HCl/EtOH para formar el amina de la fórmula VIII como sal de HC1. La sal puede usarse directamente para la funcionalización del grupo NH libre. Si bien la realización ilustrada a continuación indica la acilación con cloruros aroílicos, pueden usarse otros derivados acílicos en la práctica de este invento.

Debido a que la síntesis aquí contemplada incorpora la quiralidad durante el paso de formación de piperazina, lo único que se necesita es una amina quiral. Sorprendentemente, la reacción es muy eficiente incluso en presencia de un grupo hidroxilo libre cercano (p. e . , III, IV).

Luego, el grupo hidroxilo puede usarse como medio para introducir funcionalidad aminopiridílica mediante desplazamiento. No es evidente en apariencia ni en el arte anterior en qué medida las reacciones laterales descritas arriba pueden representar una amenaza a la utilidad de este desplazamiento. Mucho depende del reactivo alquilante especifico. En O9703982, una aminopiridina Vía, bajo condiciones no especificadas, puede hacerse reaccionar con compuestos genéricos Va, donde X es un grupo de intercalación, para dar Vlla. En el curso del desarrollo de este invento, observamos que el anión de los compuestos alquilacilicos (es decir, VIb) , al reaccionarse con V (X = Cl) dio una cantidad significativa (alrededor del 20%) de alquilación indeseada en el nitrógeno piridilico, formando el compuesto X. En una modalidad del presente invento, Y es un grupo alcoxi. Este invento contempla la síntesis práctica de piperazinas N-arílicas, en la cual se introduce quiralidad en el paso de formación del anillo de piperazina, y la sustitución de 2-aminopiridilo se incorpora mediante desplazamiento . El uso de t-Boc 2-aminopiridina , VI, según se describe en este invento, suprime significativamente la cantidad (< 7%) de subproducto analógico formado, aumentando la proporción del compuesto VII deseado. Según se muestra en la sección que antecede, el grupo protector t-Boc se elimina fácilmente y luego el amina libre puede acilarse. En toda esta especificación y en las reivindicaciones anexas, excepto donde se indica de otra manera, los términos halógeno y halo se refieren a F, Cl y Br, y los términos alquilo, alcano, alcanol y alcoxi incluyen grupos alquilos de cadena recta y de cadena ramificada. Se presentan los siguientes ejemplos a fin de ilustrar ciertas realizaciones del presente invento, pero no deben interpretarse como restrictivos del alcance de este invento. Ejemplo 1 2- [ (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) - (2-hidroxi-etil) - amino] -etanol (II) Se mezcla 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-ilamina (31,1 g, 0,2 mol) con 2-cloroetanol (210 mL, 3,1 mol) y base de Hunigs (105 mL, 0,6 mol). La solución oscura resultante se calienta a 120° C y se revuelve a esta temperatura con vigilancia continua mediante CLAR. Después de 12,5 horas, la reacción se detiene. Se añade acetato de etilo (300 mL) y la solución se lava con salmuera diluida (1 x 250 mL) seguido de salmuera (2 x 75 mL) . Se combinan todas las capas acuosas, se ajusta el pH a 7 con K2CO3, y la solución se retrolava con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Luego, se combinan todas las capas orgánicas y se extraen con HC1 2N (3 x 150 mL) . La solución acuosa resultante se neutraliza con ?20¾ sólido a pH 7 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL) . La fase orgánica se seca con MgS0 , se concentra y se trata con tolueno (2 x 50 mL) para eliminar el cloroetanol residual. Se obtiene 39,6 g (80%) de producto crudo en forma de un aceite oscuro con una pureza de 94 área % (CL-EM) . 1H NMR (CDCI3) d 6,88-6,70 (m, 3H) , 4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J = 7,5 Hz, 4H) , 3,18 (t, J = 7,5Hz, 4H) . Ejemplo 2 Ácido metanosulfónico 2- [ (2,3-di idro-benzol[1,4]dioxin-5-il) - (2-metanosulfoniloxi-etil) -amino]etiléster (III) A una solución de II (39,6 g, 0,165 mol) y trietilamina (69 mL, 0,5 mol) en cloruro de metileno (250 mL) , enfriada a 5o C en un baño de hielo, se añade una solución de cloruro de mesilo (38 mL, 0,5 mol) en cloruro de metileno (50 mL) . La adición se lleva a cabo sobre 0,5 horas a una temperatura que no excede 18° C. El baño de hielo se quita y la suspensión resultante se revuelve a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento, la CCF y CLAR demostraron la desaparición del material inicial. La mezcla de reacción se lava con agua (1 x 150 mL) y una solución acuosa de NaHC03 al 5% (1 x 150 mL) , se seca con MgS04 y se concentra para brindar III en forma de aceite rojo, rendimiento crudo 67,0 g (102%). 1H NMR (CDCI3) d 6,85 (m, 1H), 6,63 (m, 2H) , 4,28 (m, 8H) , 3,55 (t, J = 7, 5Hz, 4H) , 2, 97 (s, 6H) . Ejemplo 3 2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il) -piperazin-1- il]propan-l-ol (IV) Se mezclan dimesilato III (67,0 g, 0,17 mol), D-alaninol (1 .0 g, 0.19 mol), bromuro de litio (31.0 g, 0.35 mol) y carbonato de potasio (74,8 g, 0,54 mol) con acetonitrilo (750 mL) . La suspensión resultante se pone a reflujo (82° C) durante 27 horas con vigilancia por CLAR. La mezcla de reacción se enfria, se filtra y el residuo insoluble se lava con acetonitrilo . El licor madre se concentra a un volumen pequeño, se filtra a través de 200 cm3 de gel de sílice y se eluye con 1,5 L de eOH al 10% en EtOAc . Después de quitar el disolvente en un evaporador rotatorio, el residuo se disuelve de nuevo en EtOAc (200 mL) . Esta solución se lava con agua (2 x 50 mL) , se seca con MgS04 y se concentra para producir IV en forma de aceite dorado espeso que se cristaliza lentamente al dejarse en reposo; rendimiento 29,4 g (63%) y pureza 88,3 área % (CL-EM) . Temperatura de fusión = 91 - 92° C. XH NMR (CDC13) d 6,78 (t, J = 7,5Hz, 1H), 6,55 (m, 2H) , 4,29 (m, 4H) , 3,45 (dd, J = 11, 5Hz, 1H) , 3,38 (t, J = 11Hz, 1H) , 3,10 (br m, 4H) , 2,86 (m, 3H) , 2,63 (m, 2H) , 0,96 (d, J = 7,5Hz, 3H) . Ejemplo 4 Cloruro de 6- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -l-metil-6- aza-3-azoniaspiro [2 , 5] octano (V) Se disuelven compuesto crudo IV (29,4 g, 0,106, mol) y trietilamina (16,2 mL, 0,116 mol) en CH2CL2 (150 mL) y a esta solución se añade una solución de cloruro de mesilo (8,6 mL, 0,111 mol) en CH2C12 (50 mL) bajo enfriamiento a 5 a 15° C sobre un período de 0,5 horas. Se continúa la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, resultando en una solución roja transparente. Esta solución se lava con agua (1 x 100 mL) y NaHC03 acuoso al 5% (1 x 100 mL) . Las capas acuosas combinadas se retrolavaron con CH2CI2 (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas se secan con MgS04 y se concentran para brindar V en forma de aceite rojo espeso, rendimiento 31,6 g (101%). XH NMR (CDCL3) d 6,76 (t, J = 7,5Hz, 1H) , 6,55 (m, 2H), 4,27 (m, 4H) , 4,11 (m, 1H) , 3,10 (m, 4H) , 2,8-2,64 (m, 5H), 2,54 (dd, J = 7,5, 15Hz, 1H) , 1,55 (d, 3H) . Ejemplo 5 Ester terc-butilico de ácido carbámico {2- [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1 , ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -piridin-2-il (VII) Se mezclan t-Boc-2-aminopiridina (24,7 g, 0,127 mol) y t-butóxido de sodio (19,3 g, 0,2 mol) con THF (250 mL) y se revuelven durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla cloruro V (31,6 g, 0,106 mol) en THF (100 mL) seguido de K2C03 sólido (23,4 g, 0,17 mol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (68° C) . Se agita bajo reflujo con vigilancia por CCF (EtOAc/hexano 3:2, v/v) . El material inicial desaparece totalmente después de 97 horas. La mezcla de reacción se enfria, se diluye con EtOAc (400 mL) , se lava con agua (3 x 150 mL) y salmuera (1 x 100 mL) . Las capas acuosas se retroextraen con EtOAc (2 x 75 mL) . La solución orgánica combinada se seca con MgS04 y se concentra para brindar 49 g de aceite crudo que contiene (CL-EM) 67,9% de VII (rendimiento - 69%) y 10,8% de V. ZH NMR (CDC13) d 8,35 (m, 1H) , 7, 66-7, 45 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,75 (t, J = 7,5H, 1H), 6,55 (br d, 1H) , 6,4 (br d, 1H) , 4,3-4,15 (m, 6H) , 3,82 (dd, J = 7, 14Hz, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,70 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,5, 3H) . Ejemplo 6 {2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] - propil} -piridin-2-il-amina (VIII) El compuesto VII en forma de aceite crudo (49,0 g, 0,106 mol) se disuelve en etanol (150 mL) y a esta solución se añade una solución de HC1 1N en etanol (212 mL) . La solución resultante se pone a reflujo durante 18 horas, luego se concentra bajo vacio a un volumen pequeño (-100 mL) hasta que el producto comience a cristalizarse. Se añade éter (100 mL) lentamente a la pasta resultante, en alícuotas, y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales ligeramente grises se filtran y se lavan con una mezcla de etanol/éter (50:50) para brindar 22,2 g del compuesto VIII (49% sobre 3 pasos) . La pureza se determina al 97,9% mediante CL-EM. Luego, este lote se recristaliza partir de metanol (150 mL) y éter (200 mL) para producir 19,3 g de VIII con una pureza del 99%. lti NMR (CD3OD) d 8,01 (m, 2H) , 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (m, 2H) , 4,30 (m, 4H) , 4,10 (m, 1H) , 3,80 - 2,90 (m, 9H), 1,55 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . MP = 245 - 248° C.

Ejemplo 7 4-ciano-N- {2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida (IXa) El compuesto VIII (18,7 g, 0, 044 mol) se añade a una solución de K2CO3 (21,2 g, 0,15 mol) en 75 mL de agua mezclada con 90 mL de EtOAc a 0 a 5o C. El sistema bifásico resultante se revolvió durante 0,5 horas hasta que todos los sólidos se habían disuelto. Luego, se añadió una solución de cloruro p-cianobenzoílico (8,0 g, 0, 048 mol) en EtOAc (35 mL) sobre 15 minutos a 5 - 7o C. El baño de enfriamiento se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La conclusión de la reacción se estableció mediante CCF. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) . Las capas acuosas combinadas se retrolavaron con EtOAc (1 x 60 mL) . La solución EtOAc combinada se secó con MgS04, se filtró y luego se refluyó durante 0,5 horas con carbón Darco (2 g) y se filtró a través de Celite. El licor madre se diluyó con heptano (90 mL) y se redujo a pasta durante 2 horas con gel de sílice (20 g) . Después de filtrar el gel de sílice, el filtrado se concentró para brindar base libre de IXa en forma de aceite espeso con una pureza CL del 94,5%. Este aceite se disolvió en EtOAc (100 mL) y se trató con 37 mL de solución HC1 1,2N en EtOAc a 20-25° C. El hidrocloruro se precipitó en forma de sólido blanco, se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío a 50° C para brindar IX con un rendimiento de 20,8 g (91% para este paso, 19,4% sobre los 7 pasos de I). XH NMR (CD3, OD) d 8,59 (m, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H) , 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,66 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 4,30 (m, 5H) , 3,90 (m, 1H) , 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 4H) , 3,45 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H) . EJEMPLO 8; Alquilación de anilina de benzodioxano a diéster Se calentó a reflujo una mezcla de anilina de benzodioxano (3,0 g, 20 mmol), bromoacetato de etilo (7,5 mL, 68 mmol), base de Hunig (12,5 mL, 72 mmol) y Nal (0,3 g, 2,0 mmol) en tolueno (30 mL) . Después de 23 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 mL) . Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para brindar un rendimiento de 6,5 g (100%) del diéster en forma de aceite pardo. ?? NMR (CDC13) d 6,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,3 - 6,6 (m, 2H) , 4,1 - 4,3 (m, 12H) , 1,2 - 1,3 (m, 6H) .

EJEMPLO 9: Reducción del diéster de benzodioxano a diol Se enfrió una mezcla de diéster (24 g, 74,3 mmol) , en THF (240 mL) a 0-5° C antes de añadir lentamente paletas de LAH (9,9 g, 260 mmol) a la vez que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10° C. Después de la adición de LAH , el baño de enfriamiento se quitó y el revolvimiento continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 18 horas de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ± 5° C en un baño de hielo seco/IPA. Se añadió lentamente agua (10 mL) a la mezcla de reacción, seguida de hidróxido de sodio acuoso al 15% (10 mL) y agua (30 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con THF (100 mi). El filtrado se lavó al vacío para brindar 14,5 g (81%) de diol de la fórmula IV en forma de aceite transparente espeso con una pureza de 98 área% (CL-EM) . 1 NMR (CDC13) d 6,88 -6,70 (m, 3H), 4, 34 - 4,22 (m, 4H) , 3,54 (t, J = 7,5Hz, 4H) , 3,18 (t, J = 7, 5Hz, 4H) . Las personas versadas en el arte percibirán múltiples variaciones del presente invento no ilustradas en este documento. Este invento no está limitado a las modalidades ilustradas y descritas en este documento, sino que abarca toda la materia que queda dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VII vn en donde R es C1-C3 alquilo, Y representa una mitad seleccionada del grupo integrado por Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi, y Ar es 2 , 3-dihidro-benzodioxin-5-ilo o fenilo, sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo, el proceso se caracterizado porque consiste de los siguientes pasos : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un 2-amino-l- (C3-C5) alcanol quiral en un disolvente aprótico polar para formar un compuesto de la fórmula IV donde L representa un grupo de intercalación seleccionado de Cl, Br, mesilato, triflato y tosilato, y * indica un centro quiral; b) convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula V v donde X es Cl, Br; y c) tratar el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI en un disolvente aprótico donde M es un metal alcalino.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente consiste en tratar el compuesto de la fórmula VII con un ácido prótico para formar el compuesto de la fórmula VIII

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque consiste adicionalmente en tratar el compuesto de la fórmula VIII con un cloruro aroilico, bromuro aroilico o anhídrido aroilico en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula IX EX donde Arilo representa un grupo aromático C6-C12 sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por átomos de halógeno, sustituyentes de alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrito y amido, cada uno de los cuales no tiene más de seis átomos de carbono.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Arilo es 4-cianofenilo .

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III se forma mediante a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I con un 2-cloroetanol en presencia de una base de trialquilamina para formar un compuesto de la fórmula II b) convertir el compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula III.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque Y es un grupo C1-C6 alcoxi .

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque Y es terc-butoxi.

8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque Ar es 2,3-dihidro-benzodioxin-5-il .

9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado porque el 2-amino-l-( C3-C5) alcanol es D-2-amino-l-propanol y R es metilo.