UA79273C2 - Process for synthesis of chiral n-aryl piperazines - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способів синтезу хіральних заміщених М-арилпіперазинів для отримання 2 сполук, які зв'язуються з ЗНТ рецепторами центральної нервової системи, і їх проміжних продуктів.

Деякі М,М'-дизаміщені піперазини, зокрема такі, що містять М-арилзамісник, впливають на центральну нервову систему (наприклад, зв'язуються з 5НТ рецепторами). (У публікаціях У. Мед. Спет. (1995), 38(20), 4044-55 і ОР 61152655) описується традиційний підхід до синтезу арилпіперазинового ядра, який включає взаємодію анілінів з бісідихлоретил)аміном. Піперазини, що являють собою продукт такої взаємодії, далі модифікують алкілуванням отриманого вторинного аміну. де кисвічацій х влюілутнни о

Можливий також "перевернений" варіант даного хімічного рівняння. У такому підході аніліновий аналог іприту взаємодіє з алкіламіном, як показано, (наприклад в публікації У. | ареїей Сотроцпаз апа КадіоРпагт. (1986) МоІ.ХХІМ, Мо4, 351). Однак велика комерційна доступність гідрохлориду біс(2-хлоретил)аміну в порівнянні з доступністю анілінових похідних іприту робить даний підхід менш привабливим. с (8) тй о

Й ча

Й нин щі сч й (22) і -

Асиметричні арилпіперазини також отримують поєднанням піперазинів з арилтрифлатами або -бромідами. ТУ « публікації Тейгапйедгоп І ейегз (1998), 39, 2219| вказується, що виходи в даному способі значною мірою залежать від (арильного) субстрату і звичайно є низькими. т с - и? -І се) іме)

Гл нин щі -І 50 сю молі, - 25 Головним об'єктом даного винаходу є отримання піперазинів, в яких хіральний центр знаходиться на атомі

ГФ) азоту. Деякі способи отримання хіральних М-піперазинів описані в літературі. Одним з таких відомих способів є юю розділення рацемічної суміші, недоліком якого є те, що половина речовини є відходом процесу.

Іншим відомим способом є заміщення арилпіперазином відхідної групи, приєднаної до хірального центра.

Однак одним з недоліків такого способу є те, що заміщення відхідної групи просторово ускладнене. Підвищення бо реакційної здатності відхідної групи створює інші труднощі при здійсненні даного способу: |в публікації Р 01125357| вказується, що бензил-(5)-бромпропіонат взаємодіє з 1-бензилпіперазином з отриманням як очікуваного продукту заміщення (К)-ізомеру. Карбонільна група при активації процесу заміщення підвищує також схильність сусіднього хірального центра до рацемізації в умовах реакції.

ЇУ публікації МУО 95/33743| описується альтернативний спосіб, в якому усунена проблема рацемізації при бо активації застосуванням хірального циклічного сульфамата як реакційно-здатного агента алкілування.

іні пн пить с, й й й

Хоча циклічні сульфамати легко взаємодіють з піперазинами, отримання самих сульфаматів є багатостадійним процесом. Наприклад, коли К являє собою 2-піридил, необхідно здійснити чотири стадії хімічного розділення або перетворення.

ЇУ публікації Асіа Рої. Ріпагт., 56 (1), 41-47; 1999) повідомляється, що хіральні амінокислоти взаємодіють

З М-метил-М-біс(2-хлоретаном). Функціональна група карбонової кислоти робить хіральний центр схильним до рацемізації як при проведенні реакції, так і на подальших стадіях виконання синтезу.

Відповідно до іншого підходу, |в публікації У. Мед. Спет. 30 (10), 1779-87; 1987) описується, що хіральні бензиламіни взаємодіють з різними похідними іприту, як М-алкіл-, так і М-арилпохідними. Застосовні хіральні аміни були отримані розділенням. сч

ГУ публікації УУ094/24115|) описується взаємодія В-алкіл (і арил)оксихіральних амінів з іпритом з отриманням піперазинових похідних. і)

У цей час більшість способів синтезу М-арил-М'-заміщених піперазинів включає попереднє отримання

М-арилпіперазинів і їх подальше алкілування по М' Такий підхід є ефективним способом отримання сполук багатьох типів. Однак на практиці він обмежено застосовний для введення хірального замісника в А-атом со зо Відносно азоту, оскільки оснований на хіральних алкілуючих агентах, для отримання яких необхідно здійснення багатостадійного синтезу. в.

Даний винахід включає спосіб отримання сполуки формули МІ! с

МІ (о)

І ре - - и? -і се) іме) У. » -і сю» де

К являє собою С.-Сзалкіл,

У являє собою С .1-Свалкокси, Сі-Свалкіл, Сз--С7циклоалкіл або С3-СУциклоалкокси, 29 Аг являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл або феніл, необов'язково заміщений і, що містить до трьох

Ф! замісників, незалежно вибраних з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, вказаний спосіб включає: де а) взаємодію сполуки формули Ш з хіральним 2-аміно-1--С3-Св)алканолом в полярному апротонному розчиннику для отримання сполуки формули ЇМ 60 б5 ши

У нні йійниинійщ- г " " де І являє собою відхідну групу, вибрану з СІ, Вг, мезилату і тозилату, і " вказує хіральний центр;

Б) перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули М я" см . (8) «звлинннінь- шринів.

Ї со

ЧЕ Фч І м де Х являє собою СІ, Вг, трифлат, тозилат або мезилат; і са с) обробку сполуки формули М сполукою формули МІ в апротонному розчиннику б» і - ; ж Ї і « ч т с чані киприрчищиіннинийнйнщійн ;» ч че к -І де М являє собою лужний метал (наприклад, Ма, Її, К), і М являє собою фрагмент, вибраний з групи, що включає С.і-Свалкокси, С1-Свалкіл, Сз-СУциклоалкіл і С3-С7 циклоалкокси. і, Даний винахід включає також спосіб отримання сполуки формули ІХ, що включає стадії (а), (Б) і (с), ко описані вище, а також додаткові стадії: -1 50 (4) обробку сполуки формули МІ! протонною кислотою з отриманням сполуки формули МІ сю» У

Ф) іме) 60 б5

(е) обробку сполуки формули МІ ароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду і ароїлангідриду, в присутності основи для отримання сполуки формули ІХ 2 їх ій ' , : ч її й де АгуЇ являє собою С 5-Сі2ароматичну групу, необов'язково заміщену і, що містить до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, сч в алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідозамісники, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю. Го)

Переважне втілення даного винаходу являє собою спосіб отримання М-арилпіперазинів з хіральними

М'-1-(бензоїл(2-піридил)аміно|-2-пропановими бічними ланцюгами, які зв'язують 5НТ рецептор. Інше втілення даного винаходу являє собою спосіб отримання їх проміжних продуктів. У способі даного винаходу хіральний с замісник вводиться на стадії утворення піперазинового кільця.

У переважному втіленні даного винаходу синтез починається з отримання димезилатного похідного формули /-/їче

ІП спочатку діалкілуванням аніліну формули | хлоретанолом для отримання діолу формули ІІ. Альтернативно, сч діол формули ІЇ отримують діалкілуванням аніліну алкілтгалогенацетатом з подальшим відновленням. Дві гідроксильні групи звичайно перетворюються у відповідні групи, що видаляються, такі як мезилатні групи, що Ге) видаляються: і -

Й я що | іх с ще » и ай ж і "рив МИ -І Н " се) І т Е юю ї ; з

Ї я - ! й й но й й й

Димезилат взаємодіє з хіральним 2-аміно-1-пропанолом (аланінол) для отримання цільового піперазину. В (Ф) інших втіленнях даного винаходу хіральне амінопохідне являє собою 2-аміно-1-бутанол, 2-аміно-1-пентанол або ка 2-аміно-3-метил-1-бутанол. Групи, що видаляються, які можуть використовуватися при практичному здійсненні даного винаходу, не є мезилатними групами, і являють собою тозилат, хлор або бром. Хіральність амінного бо Компонента залишається незмінною в даному способі. Спиртова група, яка не вимагає захисту в процесі циклізації, зберігається для подальших структурних перетворень. Отриманий первинний спирт потім активується для заміщення, наприклад, обробкою метансульфонілхлоридом або - бромідом. Вважається, що дана реакція приводить, до отримання мезилату, який є перехідним проміжним продуктом і приводить до отримання сполуки формули У. б5

. . : я їі - щ - ш"7 -

Й й

У переважному втіленні даного винаходу сполука формули М взаємодіє з аніоном, отриманим з 2-(-Вос)-амінопіридину, для введення амінофенільного бічного ланцюга і отримання сполуки формули МІ. и с ! ш" і) и. х, со . Зіни ипитинитиннийн чт ч с ч

Й І І І І І (22)

Даний винахід включає також застосування замість третбутоксигрупи інших груп; відповідними групами є

Зо С.і-Свалкокси, С4-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл і Сз-Су7циклоалкокси. Коли така група являє собою одну із згаданих - вище циклічних груп, один або декілька атомів вуглецю можуть знаходиться поза кільцем, і вказана група може являти собою, наприклад, циклогексилметокси або етил цикл опентил.

Сполука формули МІ може далі реагувати з отриманням сполук формул МІ ії ЇХ. Переважно, захисна «

І1-Вос-група видаляється за допомогою НСІ/ЕЮН для отримання аміну формули МІЇЇ у вигляді НОСІ солі. Сіль може - використовуватися відразу для введення вільної функціональної МН групи. Хоча у втіленні, наведеному нижче, с показано ацилювання ароїлхлоридами, в практиці даного винаходу можуть використовуватися і інші ацилпохідні.

І.Й и? я й і-й -і «ашк се) іме) щш пипеднанийшь ніна по -і сю» р чи її

Оскільки в даному синтезі хіральний замісник вводиться на стадії утворення піперазину, все що для цього необхідно - це хіральний амін. Реакція несподівано дуже ефективна навіть при наявності розташованої близько о вільної гідроксильної групи (наприклад, ПП ІМ). іме) 60 б5 і «а с

Ба злий г иа

ОК І ч ть . 9 чу чт я їні, х

У подальшому гідроксильна група може використовуватися для введення амінопіридильної функціональної групи реакцією заміщення. На перший погляд і з попереднього рівня відразу важко оцінити, наскільки серйозно побічні реакції, описані вище, можуть ускладнювати таке заміщення. Багато що залежить від специфічного агента алкілування. ГУ публікації УХМО 97039821) описано, що амінопіридин Міа в особливих умовах може зазнавати взаємодії із сполуками загальної формули Ма, де Х являє собою групу, що видаляється, для отримання Ма. При розробці даного винаходу заявниками було виявлено, що аніон алкілацилсполук (тобто МІБ) при взаємодії з М (Х-СІ) приводить до отримання значної кількості (-2095) небажаного продукту алкілування азоту піридильного сч 29 кільця з отриманням сполуки Х. В переважному втіленні даного винаходу У являє собою алкоксигрупу. Ге)

Даний винахід забезпечує практичне здійснення синтезу М-арилпіперазинів, де хіральний замісник вводиться на стадії утворення піперазинового кільця, а 2-амінопіридильний замісник вводиться за допомогою реакції заміщення.

Застосування (Вос-2-амінопіридину, МІ, як описано в даному винаході, приводить до значного зниження і. кількості («790) побічного продукту і підвищення частки бажаної сполуки МІ. Як показано в попередньому - розділі, захисна І-Вос-група легко віддаляється, і після цього вільний амін може зазнавати ацилювання.

У даному описі і в прикладеній формулі винаходу, якщо не вказано іншого значення, термін "галоген" с відноситься до КЕ, СІ і Вг, терміни "алкіл", "алкан", "алканол" і "алкокси" включають алкільні групи з прямим Ге»! і розгалуженим ланцюгом.

Приведені далі приклади представлені для ілюстрації деяких втілень даного винаходу, але не повинні - розглядатися як такі, що обмежують сферу даного винаходу.

Приклад 1 2-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)-(2-гідроксіетил)аміно|етанол (ІІ) « 2,3-Дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іламін (31,1г, 0,2моль) змішують з 2-хлоретанолом (21Омл, З, Тмоль) і 70 основою Ханіга (105мл, О,бмоль). Отриманий темний розчин нагрівають до 1202 і перемішують при цій 8 с температурі при постійному контролі складу реакційної маси за допомогою ВЕРХ. Через 12,5 години реакцію :з» зупиняють. Додають етилацетат (З0Омл) і розчин промивають розбавленим розчином солі (1 х25Омл), потім розчином солі (2х75мл). Водні шари об'єднують, значення рН доводять до 7 доданням К 5СО»з і розчин знову промивають етилацетатом (2х100мл). Органічні шари об'єднують і екстрагують 2М НОСІ (Зх150О0мл). Отриманий -І водний розчин нейтралізують твердим К»СОз до рН7 і екстрагують етилацетатом (Зх1О0Омл). Органічну фазу сушать Ма5О) концентрують і додають толуол (2х50) для видалення залишкової кількості хлоретанолу. і Отримують 39,6бг (8096) неочищенного продукту у вигляді темної олії з чистотою 94965 (площ.) (РХ-МС). Н ЯМР іме) (СОСІ»), 6: 6,88-6,70 (м, ЗН), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, У-7,53 Гц, 4Н), 3,18 (т, У-7,5Гц, 4Н). - 50 Приклад 2 2-(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)-(2-метансульфонілоксіетил)аміно)етиловий ефір метансульфонової сю кислоти (ІІІ)

До розчину сполуки ІІ (39,6бг, 0,165бмоль) і триетиламіну (б9умл, О,5моль) в метиленхлориді (250мл), що охолоджується на крижаній бані до 52С, додають розчин мезилхлориду (Звмл, 0,5моль) в метиленхлориді (5Омл).

Додання проводять протягом 0,5 години при температурі не більше 18 С. Крижану баню видаляють і отриману

ГФ! суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години. У цей час ТШХ і ВЕРХ показують зникнення початкових речовин. Реакційну суміш промивають водою (1 х15Омл) і 595 водним розчином де Мансо»з (1х15Омл), сушать М950, і концентрують з отриманням І у вигляді олії червоного кольору, вихід неочищеного продукту становить 67,0г (10296). "Н ЯМР (СОСІз3), 6: 6,85 (м, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 428 (м, 8Н), 60 ЗББ(т,д-7,5ГЦ, 4Н), 2,97 (с, 6Н).

Приклад З 2-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-1-ол (ІМ)

Димезилат ПП (67,0г, 0,17моль), ЮО-аланінол (14,0г, 0,19моль), бромід літію (31,0г, 0,ЗбБмоль) і карбонат в калію (74,8г, О,54моль) змішують з ацетонітрилом (75О0мл). Отриману суспензію кип'ятять із зворотним холодильником (8222) протягом 27 годин, контролюючи склад реакційної суміші ВЕРХ. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують і виділений осад промивають ацетонітрилом. Маточну рідину концентрують до невеликого об'єму, фільтрують через 200 см? силікагелю і елююють 1,5л 10956 МеОН в ЕЮАс. Розчинник видаляють на роторному випарнику, залишок знов розчиняють в Е(Ас (200мл). Отриманий розчин промивають водою (2х50мл), сушать Мао5Оу5 і концентрують з отриманням ІМ у вигляді густої золотистої олії, яка поступово кристалізується; вихід 29,4г (6395), чистота 88,395 (площ.) (РХ-МС). Температура плавлення 91-9220. "Н ЯМР (СОСІз8), 5: 6,78 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,29 (м, 4Н), 3,45 (дд, 9-11,5Гц, 1Н), 3,38 (т, У9-11ГцЦ, 1Н), 3,10 (уш.м, 4Н), 2,86 (м, ЗН), 2,63 (м, 2Н), 0,96 (д, 9У-7,5Гц, ЗН).

Приклад 4 6-(2,3-Дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)-1-метил-6б-аза-3-оніаспіро|(2,5|октанхлорид (М)

Неочищений продукт ІМ (29,4г, 0,10бмоль) і триетиламін (16,2мл, 0,11бмоль) розчиняють в СНьЬСі» (15Омл) і до отриманого розчину додають розчин мезилхлориду (8,бмл, 0,111моль) в СНьЬСі» (5Омл) при охолоджуванні до 5-152С; протягом 0,5 години. Перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом ночі, отримуючи прозорий червоний розчин. Отриманий розчин промивають водою (1х1ООмл) і 595 води. МансСо»з (1х100Омл).

Об'єднані водні шари знов промивають СНоСі» (2х50мл). Органічні шари сушать М950, і концентрують, отримуючи 31,6г (10195) продукту М у вигляді густої червоної олії. "Н ЯМР (СОСІз), 5: 6,76 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,27 (м, 4Н), 4,11 (м, 1Н), 3,10 (м, 4Н), 2,8-2,64 (м, 5Н), 2,54. (дд, У-7,5, 15ГцЦ, 1Н), 1,55 (д, ЗН).

Приклад 5 трет-Бутиловий ефір 12-І4-(2,3-Дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл)піридин-2-ілкарбамінової кислоти (МІЇ)

І1-Вос-2-амінопіридин (24,7г, 0,127моль) і трет-бутоксид натрію (19,3г, 0,2моль) змішують з ТГФ (25О0мл) і перемішують протягом 0,5 години при кімнатній температурі. До суміші додають хлорид М (31,6г, О,10бмоль) в

ТГФ (100мл), потім твердий КоСоО» (23,4г, 0,17моль). Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння (682С) сч і кип'ятять із зворотним холодильником, контролюючи склад суміші ТШХ (ЕЮАс/гексан 3:2о06./06.). Початкові речовини повністю зникають через 97 годин. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють ЕАс (40Омл), о промивають водою (Зх15Омл) і розчином солі (1х10Омл). Водні шари піддають зворотній екстракції ЕЮАс (2х7Бмл). Об'єднаний органічний розчин сушать М950у і концентрують, отримуючи 49г неочищеної олії, що містить (РХ-МС) 67,995 МІ! (вихід - 69965) і 10,896 М. "Н ЯМР (СОСІЗз), 8: 8,35 (м, 1Н), 7,66-7,45 (м, 2Н), 7,00.хо0 (м, 1), 6,75 (т, 9У-7,5ГЦц, 1Н), 6,55 (уш.д, 1Н), 6,4 (уш.д, 1Н), 4,3-4,15 (м, 6Н), 3,82 (дд, 9У-7,14ГцЦ, МН), м 2,88 (м, 2Н), 2,70 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 0,94 (д, У-7,5Гц, ЗН).

Приклад 6 с 12-І4-(2,3-Дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл/іпіридин-2-іламін (МІ) Фу

Сполуку МІ у вигляді неочищеної олії (49,0г, 0,106 моль) розчиняють в етанолі (150 мл) і до отриманого розчину додають ІМ розчин НСЇ в етанолі (212мл). Отриманий розчин кип'ятять із зворотним холодильником - протягом 18 годин, потім концентрують у вакуумі до невеликого об'єму (710Омл) доти, поки не починає кристалізуватися продукт. До отриманої суспензії повільно невеликими порціями додають ефір (100мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Блідо-сірі кристали фільтрують і промивають сумішшю « етанол/ефір (50:50), отримуючи 22,2г сполуки МІІЇ (4995 для трьох стадій). Чистота (РХ-МС) дорівнює 97,9905.

Продукт перекристалізовують з метанолу (15Омл) і ефіру (200мл) з отриманням 19,3г МІ з чистотою 9996. /Н в) с ЯМР (СО3О0), 5: 8,01 (м, 2Н), 7,30 (д, У-9Гуц, 1), 7,08 (т, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 6,82 (т, У-8,1ГЦц, 1Н), 6,63 (м, з» 2Н), 4,30 (м, 4Н), 4,10 (м, 1Н), 3,80-2,90 (м, 9Н), 1,55 (д, У-6,2Гц, ЗН). Т пл.-245-24896.

Приклад 7 4-Ціано-М-12-(4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-М-піридин-2-ілбензамид (ІХа) -І 45 Сполуку МІ (18,7г, О,044моль) додають до розчину КСО» (21,2г, О0,15моль) в 75мл води, змішаної з УОмл

ЕЮАс, при 0-52С. Отриману двофазну систему перемішують протягом 0,5 години до розчинення всіх твердих (Се) речовин. Потім протягом 15 хвилин додають розчин п-ціанобензоїлхлориду (8,0г, О0,048моль) в ЕЮАс (З5мл) при юю 5-72. Охолоджуючу баню видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Повноту протікання реакції визначають за допомогою ТШХ. -і 20 Органічний шар відділяють і промивають водою (1 х5Омл) і розчином солі (1х5Омл). Об'єднані водні шари «со знов промивають ЕАс (1хбОмл). Об'єднані ЕЮАс фракції сушать М950О, і фільтрують, потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом 0,5 години з деревним вугіллям Ббагсо (2г) і фільтрують через целіт. Маточну рідину розбавляють гептаном (9Омл), змішують з силікагелем (20г) і залишають на 2 години. Силікагель відфільтровують, фільтрат концентрують, отримуючи вільну основу ІЇХа у вигляді густої олії з чистотою (РХ) 94,590. (Ф. Отриману олію розчиняють в Е(Ас (100Омл) і обробляють З7мл 1,2М розчином НСІ в ЕЮАс при 20-25 26. ка Гідрохлорид, що випав в осад у вигляді твердої білої речовини, виділяють фільтруванням і сушать у вакуумі при 502С, отримуючи 20,8г ІХ (9195 на цій стадії, 19,495 на семи стадіях, починаючи зі). тн ЯМР(СОЗОБ), 6: 8,59 (м, бо 1), 7,72 (м, 1Н), 7,66 (д, У-8,3ГЦ, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,3ГцЦ, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,03 (д, уУ-8,3ГЦ, тн), 6,83 (м, тн), 6,66 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,30 (м, 5Н), 3,90 (м, 1Н), 3,72 (м, 4Н), 3,61 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 1,50 (д, У-7Гц, ЗН).

Приклад 8: Алкілування бензодіоксананіліну до складного діефіру б5

10 Суміш бензодіоксананіліну (3,0г, 20ммоль), етилбромацетату (7,5мл, бдммоль), основи Ханіга (12,5мл, 72ммоль) і Маї! (0,9г, 2,0ммоль) в толуолі (ЗОмл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 23 годин.

Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають воду (25мл). Розділяють два шари. Водний шар екстрагують толуолом (25мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»зЗО,), фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи 6,5г (10095) складного діефіру у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (СОСІ»), 5: т 6,70 (т, У9-8,1Гц, 1Н), 6,3-6,6 (м, 2Н), 4,1-4,3 (м, 12Н), 1,2-1,3 (м, 6Н).

Приклад 9: Відновлення бензодіоксанового діефіру до двоатомного спирту 20 с 25 о)

Суміш діефіру (24г, 74,3ммоль) в ТГФ (240мл) охолоджують до 0-59С, потім повільно додають гранули ГАН (9,9г, 26О0ммоль), підтримуючи температуру реакції нижче 1092С. Після додання (АН охолоджуючу баню прибирають і перемішування продовжують протягом ночі. Після перемішування протягом 18 годин реакційну о суміш охолоджують до 0-59 на охолоджуючій бані зі сумішшю сухий лід//РА. До реакційної суміші повільно додають воду (1Омл), потім 1595 водний розчин гідроксиду натрію (1Омл) і знову воду (ЗОмл). Отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин і потім фільтрують. Твердий осад промивають ТГФ (10Омл). Фільтрат с концентрують у вакуумі, отримуючи 14,5г (8195) двоатомного спирту формули ІМ у вигляді густої прозорої оліїз Ф) чистотою 9895 (площ.) (РХ-МС). "Н ЯМР (СОСІ»5), 5: 6,88-6,70 (м, ЗН), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, 9-7,5Гц, м

АН), 3,18 (т, У-7,5Гц, 4Н).

Безліч видозмін даного винаходу, не відображених в даному описі, будуть зрозумілі кваліфікованому фахівцеві. Даний винахід не обмежується наведеними в описі ілюстративними втіленнями, але включає всі об'єкти, що входять в об'єм прикладеної формули винаходу, і їх еквіваленти. « ші с

Claims (9)

Формула винаходу з

1. Спосіб отримання сполуки формули МІЇ ; МІ - | й: о Кк... ий ю ва мі

-і.20 Ї с й У У М о ще Аг де бо К являє собою С.-Сз алкіл, М являє собою фрагмент, вибраний з групи, що включає С 1-Св алкокси, Сі-Св алкіл, Сз--С7 циклоалкіл або С3-СУ циклоалкокси, Аг являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл або феніл, який необов'язково заміщений і який містить до трьох замісників, незалежно вибраних з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, бо в 'якому проводять наступні стадії: а) взаємодію сполуки формули Ш з хіральним 2-аміно-1--С3-Св)алканолом в полярному апротонному розчиннику з отриманням сполуки формули ЇМ он.

Е. хх / Г М -- Ж яся в -'-6-к М м Аг й Аг ШІ І де І являє собою відхідну групу, вибрану з СІ, Вг, мезилату, трифлату і тозилату, і " вказує хіральний центр; Б) перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули М он х

НК.» г ці Е т с ї 7 о

М М.Х 3 - лк сч Аг Аг Аг Ф і - М У де Х являє собою СІ або ВГ; і с) обробку сполуки формули М сполукою формули МІ в апротонному розчиннику « с З с се й: я як в. ЇЇ е- - У М тром М нн М Кк І М Г - м алу се) ї М

Ї. нт І ння ші По) МО -----33-3- М М

-.50 с» Аг Аг Аг У МІ , ГФ) де М являє собою лужний метал.

з

2. Спосіб отримання сполуки формули МІЇЇ 60 б5

; МИ Що

| й. ря т М Н Аг в якому проводять обробку сполуки формули МІ! протонною кислотою з отриманням сполуки формули МІП.

3. Спосіб отримання сполуки формули ІХ Їх Ше /щ з й с ча Аг с де АгуЇ являє собою С 65-С12 ароматичну групу, яка необов'язково заміщена і яка містить до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, б» аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідозамісники, М кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю, в якому проводять обробку сполуки формули МІ ароїлхлоридом, ароїлбромідом або ароїлангідридом в присутності основи з отриманням сполуки формули ІХ.

4. Спосіб за п. 3, де АгуЇ являє собою 4-ціанофеніл. «

5. Спосіб за п. 1, де сполуку формули ІІЇ отримують з с а) взаємодією сполуки формули | з 2-хлоретанолом в присутності триалкіламінної основи з отриманням . сполуки формули ЇЇ » ' но он: В СІ Ф нал М юю АТМН., ----------

-1.50 основа Аг со ІЇ І Б) перетворенням сполуки формули ЇЇ о но он 60 ї Аг бо в сполуку формули ПІ

І І. т Г Аг Ш взаємодією з агентом, що містить зручну відхідну групу в умовах, ефективних для отримання сполуки 75 формули ІІ.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де У являє собою С1-Св алкоксигрупу.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де У являє собою трет-бутокси.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де Аг являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де хіральний 2-аміно-1-(С3-Сб)алканол являє собою О-2-аміно-1-пропанол і К являє собою метил. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о со їч- с (22) ч- ші с ;» -І се) іме) -І 50 сю» Ф) іме) 60 б5