JP4397693B2 - Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−アルカンジアミンスルファミン酸の合成および生物学的に活性なピペラジンの合成におけるその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
Ｎ−アリールピペラジンの製造方法およびそのための中間体に関する。

発明の背景
式Ａ：

［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ａｒは非置換または置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｑは水素、ＣＯ−（低級）アルキル、ＣＯ−シクロアルキルまたはＣＯ−アリールであり、＊はキラル中心を示す］
で示されるピペラジンは、強力な５ＨＴ_１Ａ受容体結合剤である。米国特許第６，１２７，３５７号は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用なピペラジン誘導体を教示している。かかるピペラジンのエナンチオマーは、５ＨＴ_１Ａ受容体に対して異なる結合能力を示しうる。したがって、これらの有効性、選択性および代謝効果は、異なりうる。ＷＯ９７０３９８２は、かかるピペラジンのある種のエナンチオマーが、改善された５ＨＴ_１Ａ結合アフィニティーおよび生物学的利用能を示すことを教示している。したがって、効果的、操作が容易で、安価かつ安全な、光学的に好ましいピペラジンを製造する別の方法が所望されている。

ＷＯ９５３３７２５は、対応する１−アリール−ピペラジンを、鏡像異性的に純粋な２−（５−メチル−２，２−ジオキシド−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−イル）ピリジンでアルキル化することにより式Ａで示されるいくつかのキラルピペラジンを合成する方法を教示している。また、ＷＯ９５３３７２５は、スルファミデートの１−アリール−ピペラジンでの求核開環を教示しており、種々の一級および二級アミンでの開環は、L. T. Boulton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1421-1429から公知のものである。
ＷＯ９７／３７６５５およびCignarella et al., Farmaco Ed. Sci.; 31; 1976; 194, 196は、Ｎ１−（２’ピリジル）−１，２−プロパン−ジアミンの調製および反応を議論している。

発明の概要
本発明は、式ＩＩで示されるＮ１−（２’−ピリジル）−１，２−アルカンジアミンスルファミン酸の製造方法であって、式Ｉで示される化合物をＮＨ_２Ｒ’と反応させることを含む方法である：

［式中、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ’はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アシル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_６−Ｃ_１１アロイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびジ−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］。
さらに、本発明は、式ＩＩで示される化合物およびその光学異性体を含む。

また、本発明は、１つまたはそれ以上の下記反応工程を含む方法を含む：
式ＩＩで示される化合物を水素化して、Ｒ’をＨに変換し、すでにＨである場合、ついで、酸を用いて加水分解して、式ＩＩＩ：

で示される化合物を形成する。

Ｒ’がＨである式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物のいずれかを、式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖで示される化合物を形成する：

［式中、Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３つまでの置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｌは、適当な基、例えばハロ（特に、クロロまたはブロモ）、トシラート、メシラートまたはｐ−ブロモフェニル−スルホニルオキシである］。

式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＶＩ：

［式中、アリールは、各々６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族基を意味する］
で示される化合物を形成することができる。

本発明の態様は、Ｎ−アリールピペラジンの調製に有用な式ＩＩで示される新規中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる態様は、Ｎ−アリールピペラジンの新規製造方法およびそのための中間体を提供することである。
本発明の別の態様は、式ＩＩで示される化合物の新規製造方法を提供することである。
本発明の別の態様および利点は、本明細書に記載の発明の詳細な説明および請求の範囲から当業者には明らかだろう。

発明の詳細な説明
本発明の好ましい具体例は、Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンスルファミン酸を用いるＮ−アリールピペラジンの新規製造方法、特に、アリールが４−シアノフェニルである式ＶＩを有するＮ−アリールピペラジンの製造方法である。本発明の別の好ましい具体例は、Ｎ−アリールピペラジンの調製のための固体中間体を容易に単離するための、Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンスルファミン酸の新規製造方法、およびＮ−アリールピペラジンの調製に有用であるその新規誘導体である。

本発明の方法におけるある種の化合物は、一の不斉炭素原子を含有し、化合物のエナンチオマー形態が生じる。ラセミ混合物を含むそのエナンチオマーを含むと理解すべきである。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン酸および非プロトン酸の両方）と複合体を形成することができる。また、本発明は、無機酸または有機酸のいずれかとの付加反応から形成される許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。

本発明の一の好ましい具体例において、Ａｒがジヒドロベンゾジオキシニルである式ＩＶで示される化合物は、過剰のクロロエタノールの存在下でアニリンをジアルキル化し、ついで、得られたヒドロキシル基を適当な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラートまたはトシラートに変換することにより調製される：

別法として、Ａｒがジヒドロベンゾジオキシニルである、式ＩＶで示される化合物は、アニリンをハロ酢酸アルキルでジアルキル化し、ついで、還元することにより調製される。

本発明の好ましい具体例において、ＲがＣＨ_３である式Ｉで示される化合物は、アンモニアにより、不斉中心の変換と共に開環し、Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−プロパン−ジアミンスルファミン酸を与え、これは容易に単離できる固体である。別の具体例において、式Ｉで示されるスルファミデートは、アミン、例えばベンジルアミンまたはベンズヒドリルアミンで開環して、対応するスルファミン酸を与える。ついで、得られた化合物を、水素化条件下で水素化して、スルファミン酸を得ることができる。一のかかる具体例を下記に示す：

［式中、Ｒ’はベンズヒドリルまたはベンジルである］。

本発明の別の好ましい態様において、Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンスルファミン酸はジメシラートとカップリングして、ピペラジンを形成する：

［式中、＊は、不斉炭素立体中心を示す］。

また、スルファミン酸基は、ジメシラートとのカップリング工程において保護基として機能してピペラジンを形成しうる。ピペラジン化合物のキラリティは、合成手順にわたって原型を保持する。
本発明は、一工程、立体選択的および収束方法での、光学的に活性なＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンの合成に有用であるだろうＮ１−（２’ピリジル）−１，２−プロパン−ジアミンスルファミン酸を用いる方法を提供する。光学的に活性なＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンは、５−ＨＴ_１Ａ（セロトニン）受容体アンタゴニストとして活性である。
式ＩＶで示される化合物において、Ｌはいずれの適当な脱離基であってもよい。当業者は、どの基が本発明の実施において適しているか容易に決定できるだろう。かかる適当な脱離基の例としては、クロロ、ブロモ、メシラート、トシラートおよびｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基が挙げられる。
酸、塩基または溶媒の存在が、本発明の反応に必要であるる場合、当該分野で公知のいずれの酸、塩基または溶媒を用いることができる当業者は、容易に、本発明を行うにあたって用いるべき、適当な溶媒、酸および塩基を同定することができるだろう。

以下の実施例は、本発明のある種の具体例を説明するために存在するものであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。別個の工程に関する試薬および溶媒は、単に説明を目的とするものであり、当業者に公知の試薬および溶媒に置き換えることができる。

実施例１：スルファミデートのベンズヒドリルアミン開環

アセトニトリル（６４ｍＬ）中の式Ｉで示されるスルファミデート（Ｒ＝メチル）（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノジフェニルメタン（８．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＡｒ雰囲気下２日間外界温度で撹拌し、ついで、５５℃にさらに８時間加温する。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して１２ｇ（８２％）の灰白色固体として式ＶＩＩで示される化合物を得た。
Ｒ_ｆ＝０．３１（１０：１ＣＨＣｌ_３：ＣＨ_３ＯＨ）；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．１５−８．０（ｍ，１３Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１−４．３（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５５．２、１４６．５、１３７．４、１３６．４、１２９．４、１２９．３、１２９．２、１２９．０、１２８．８、１２８．１、１２７．８、１２７．７、１２７．５、１２７．５、１２６．３、１１６．０、１１４．８、６２．４、５７．３、５３．２、５０．１、１４．４；
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_ｍａｘ３４３２、３０５７、３０１０、２９３１、２８３６、２６６３、２５０８、２３３０、１５９９、１５６５、１５００、１４７４、１４３３ｃｍ^−１；
ＣＨＮ（計算値）Ｃ６３．４８ Ｈ５．７９ Ｎ１０．５７、ＣＨＮ（実測値）Ｃ６３．３８ Ｈ５．７４ Ｎ１０．５２；
ＭＰ＝２０３．５〜２０８℃

実施例２：スルファミン酸への水素化

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の式ＶＩＩで示されるベンズヒドリル保護スルファミン酸（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（２．１ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、外界温度で撹拌する。２日後、反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、熱ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１．９８ｇ（７２％）の灰白色固体として式ＶＩＩＩで示される化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５−７．９（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．１、１４６．８、１３６．９、１１５．７、１１４．６、５０．１、４７．９、１６．７；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_ｍａｘ３４２６、３１３７、３０７３、２９８０、２５１８、１６２９、１５８８、１５２０、１４６５、１４３２、１３６６、１２８６、１２３４、１１９７、１１４６、１１１７、１０６３、１０４２ｃｍ^−１；ＣＨＮ（計算値）Ｃ４１．６ Ｈ５．６２ Ｎ１８．２、ＣＨＮ（実測値）Ｃ４１．１ Ｈ５．４９ Ｎ１７．７；ＭＰ＝１７５．５〜１７９℃

実施例３：スルファミデートのアンモニア開環

ＥｔＯＨ溶液（２１６ｍＬ、０．４３２ｍｏｌ）中の２Ｎのアンモニア中の式Ｉで示されるスルファミデート（Ｒ＝メチル）（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下２日間外界温度で撹拌する。ついで、この混合物をもとの容量の１／４まで濃縮する。混合物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で乾燥し、空気乾燥して、灰白色固体として、式ＶＩＩＩで示される１７ｇ（７２％）のスルファミン酸を得た。

実施例４：スルファミン酸の加水分解

３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中の式ＶＩＩＩで示されるスルファミン酸（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間外界温度で撹拌する。この後、反応混合物を、ｐＨ１３〜１４に、６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で塩基性化し、Ｅｔ_２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合した有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．４９ｇ（７８％）のＮ１−（２’−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンを黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，２Ｈ）、６．５−６．７（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，３Ｈ）。

実施例５：スルファミン酸およびジメシラートのカップリング

無水ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の式Ｘで示されるジメシラート（３０．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミン酸ＶＩＩＩ（１６．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（１２．８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０〜８３℃の油浴で、Ｎ_２雰囲気下、１８時間加熱し、ついで、室温に冷却し、ついで、３ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）の混合物中に注ぐ。この混合物を１時間外界温度で撹拌し、ついで、２層を分離する。水層をＣＨＣｌ_３（２×７５ｍＬ）で洗浄して、極性の低い不純物を除去し、ついで、ｐＨ約１４に、５ＮのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で塩基性化する。ついで、塩基性水層を、ＣＨＣｌ_３（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２３ｇ（９２％）の式ＸＩで示される化合物を褐色シロップとして得た。

実施例６：ピペラジン化合物の形成
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の式Ｘで示されるジメシラート（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノピリジン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間Ｎ_２下で加熱還流し、ついで、室温に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過する。ついで、パッドをアセトニトリルで洗浄する。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として５２ｇ（１０５％）のピペラジンＸＩ（ＧＣ／ＭＳにより９２％面積％）を得た。

実施例７：ピペラジンジヒドロクロライドの形成

ピペラジンＸＩ（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌ溶液を加える。この混合物を減圧下で濃縮し、ついで、ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍＬ）中に再び溶解する。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくりと加える。外界温度で１８時間後、灰白色固体形態が形成する。固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、灰白色固体として、４．６ｇの化合物ＸＩのジヒドロクロライドを得る。母液を破棄する。さらに５日後、さらに固体が形成する。これを濾過し、冷ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、灰白色固体として、さらに３．７ｇの化合物ＸＩのジヒドロクロライドを得た。

実施例８：ピペラジン化合物のアシル化

Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例７（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で生成したジヒドロクロライド、ついでＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）を加えた。混合物を０〜５℃の氷浴で１５分間撹拌し、ついで、さらにＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中の４−シアノベンゾイルクロライド（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間後、ＴＬＣは、少量の出発物質を示した。さらに４−シアノベンゾイルクロライド（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加える。さらに１時間後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加える。二層を分離する。有機層をＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を抽出する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を乾燥Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色泡沫体として３．０ｇ（８８％）の式ＸＩＩで示される化合物を得た。

実施例９：ベンゾジオキサンアニリンのジエステルへのアルキル化

トルエン（３０ｍＬ）中のベンゾジオキサンアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、臭化酢酸エチル（７．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１２．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流した。２３時間後、反応混合物を室温に冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた。二層を分離した。水層をトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として、６．５ｇ（１００％）のジエステルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３−６．６（ｍ，２Ｈ）、４．１−４．３（ｍ，１２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，６Ｈ）。

実施例１０：ベンゾジオキサンジエステルのジオールへの還元

ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のジエステル（２４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜５℃に冷却し、ついで、ＬＡＨペレット（９．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、反応温度を１０℃以下に保持しながらゆっくりと加えた。ＬＡＨを添加した後、冷却バスを取り除き、室温で一晩撹拌し続けた。１８時間撹拌した後、反応混合物を０±５℃に、ドライアイス／ＩＰＡバスで冷却した。水（１０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、ついで、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで濾過した。固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粘性の無色の油として、１４．５ｇ（８１％）の式ＩＶで示されるジオールを、９８面積％（ＬＣ−ＭＳ）純度で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８８−６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例１１：ベンゾジオキサンアニリンのジオールへのジアルキル化

ベンゾジオキサンアニリンと２−クロロエタノール（２１０ｍＬ、３．１ｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０５ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱した。１２．５時間後、加熱を止め、反応混合物を静置して室温に冷却した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、溶液を、希ブライン（１×２５０ｍＬ）、ついで、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。すべての水層を合し、ｐＨを７に、Ｋ_２ＣＯ_３で調節し、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆洗浄した。ついで、すべての有機層を合し、２ＮのＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。得られた水溶液を、固体Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、トルエン（２×５０ｍＬ）で抽出して、残ったクロロエタノールを除去して、暗色油として、３９．６ｇ（８０％）の粗生成物９４面積％（ＬＣ−ＭＳ）純度を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８８−６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。

本明細書で説明されていない本発明の多くのバリエーションを当業者は思いつくだろう。本発明は、本発明で説明され、記載された具体例に限定されるものではなく、添付の請求項の範囲内およびそれと同等のすべての対象のものを含む。

Claims (15)

1. 式ＩＩで示されるＮ１−（２’−ピリジル）−１，２−アルカンジアミンスルファミン酸の製造方法であって、式Ｉで示される化合物をＮＨ_２Ｒ’と反応させることを含む方法：
   

   

   ［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ’はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アシル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_６−Ｃ_１１アロイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびジ−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］。
2. Ｒがメチルである、請求項１記載の方法。
3. さらに、下記工程：
   ａ）Ｒ’がＨ以外である場合、式ＩＩで示される化合物を水素化して、Ｒ’をＨに変換すること；および、
   ｂ）Ｒ’がＨである、式ＩＩで示される化合物を酸加水分解して、式ＩＩＩ：
   

   

   で示される化合物を形成することを含む、請求項１記載の方法。
4. さらに、式ＩＩＩで示される化合物を、式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖ：
   

   

   ［式中、Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルもしくはベンゾジオキシニル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｌは脱離基である］
   で示される化合物を形成することを含む、請求項３記載の方法。
5. さらに、式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＶＩ：
   

   

   ［式中、アリールは、６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１２芳香を意味する］
   で示される化合物を形成することを含む、請求項４記載の方法。
6. さらに、式ＩＩで示される化合物を式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖで示される化合物を形成することを含む、請求項１記載の方法：
   

   

   ［式中、Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを意味し、Ｌは適当な脱離基である］。
7. さらに、式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＶＩ：
   

   

   ［式中、アリールは、各々６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１２芳香族基を意味する］
   で示される化合物を形成することを含む、請求項６記載の方法。
8. アリールが４−シアノフェニルである、請求項７記載の方法。
9. 式ＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アシル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_６−Ｃ_１１アロイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびジ−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
   で示される化合物を式ＩＩＩ：
   

   

   で示される化合物に変換する方法であって、下記工程：
   ａ）Ｒ’がＨ以外である場合、式ＩＩで示される化合物を水素化して、Ｒ’をＨに変換すること；および
   ｂ）Ｒ’がＨである式ＩＩで示される化合物を酸加水分解して、式ＩＩＩで示される化合物を形成することを含む方法。
10. さらに、式ＩＩＩで示される化合物を、式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖで示される化合物を形成することを含む、請求項９記載の方法：
    

    

    ［式中、Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｌは脱離基である］。
11. 式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＶＩ：
    

    

    ［式中、アリールは、６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族基を意味する］
    で示される化合物を形成することを含む、請求項１０記載の方法。
12. 式ＩＩで示される化合物を式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖで示される化合物を形成することを含む方法：
    

    

    ［式中、Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、またはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｌは適当な脱離基である］。
13. さらに、式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＶＩ：
    

    

    ［式中、アリールは、６個以下の炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族基を意味する］
    で示される化合物を形成することを含む、請求項１２記載の方法。
14. 式ＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アシル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_６−Ｃ_１１アロイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびジ−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される］
    で示される化合物およびその光学異性体。
15. Ｒ’が、Ｈ、ベンジルおよびベンズヒドリルからなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。