TWI288642B - Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines - Google Patents

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TWI288642B TW092105099A TW92105099A TWI288642B TW I288642 B TWI288642 B TW I288642B TW 092105099 A TW092105099 A TW 092105099A TW 92105099 A TW92105099 A TW 92105099A TW I288642 B TWI288642 B TW I288642B
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Description

1288642 玫、發_議明 _ (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) 發明所屬之技術領域 本發明係關於一種製備N -芳基-六氫吡畊及其中間產物 之方法。 先前技術 發明背景 式A之六氫吡畊：
/ \ I
Ar-N N-CH-CH2--fsj N \
A 其中R爲低級烷基，Ar爲未經取代或經取代之芳基或雜 芳基，且Q爲氫、C0-(低級）烷基、C0-環烷基或C0-芳 基，而*表示爲有效的5 Η T, a受器結合劑之對掌中心。u . S . 專利案6,1 27,3 5 7號教示六氫吡畊衍生物在中樞神經系統 (CN S )失調之治療上是有用的，此等六氫吡畊之鏡像異構 物可展示對5 Η T, a受器之不同結合能力，因此，其效力、 選擇性及代謝效果可能爲不同。W 0 9 7 0 3 9 8 2號教示此等六 氫吡畊展現改良之5HT1A結合親和性及生物利用性之鏡像 異構物。因此，一種製作光學較佳六氫吡卩井之有效、操作 容易的、便宜及安全之替代方法是所欲的。 W09533725號教示一種合成—些式a之對掌六氫吡哄之 1288642 方法，其係藉由對應於具鏡像異構之純的2-(5-甲基-2，2-二氧離子基-1，2，3 -噚四氫噻1]坐-3 -基）批卩定之1 -芳基-六氫口比 畊之烷化作用來合成。W09533725號亦教示具1-芳基-六氫 吡畊之磺醯二胺（磺醯胺酯）之親核性環開口且由L · T.
Boulton, J. Chem. Soc.t Perkin Trans · 1， 1 9 9 9， 142 1 - 1 429 已知具各種一級和二級胺開口。 W097/37655 號及 Cignarella et al.，Farmaco Ed.
Sci.;3 1;1 976;194，196 討論 Nl-(2’-吡啶基）-l，2-丙二胺胺磺 酸之製備及反應。 發明內容 發明摘述 本發明爲一種式II之Nb(2’-吡啶基）-1，2-烷二胺胺_酸 之製法，其包含式I化合物與NH2R’反應，
其中R爲選自CVC3烷基所組成之群，R’爲η、Ci_c6镜 基、C3-C7環烷基、C2-C7醯基、C5-C1Q芳基C6-Cu#醯基、 (C3-C7)環烷基（〇vc6)烷基、二-(c3-c7)環烷基·（ 、 院基、（C5-C1Q)芳基（CrCb)院基，及一 -(c5-CIQ)芳基 ( c, - C 6 )院基。本發明進一步包含式11化合物及其光擧 異構物。 本發明亦包括含有下列一或多個步騾之方法。 1288642 式π化合物可被氫化將R ’轉變爲Η，若其非爲Η，則 使用酸來水解以形成式Π I化合物。
其中R’ = H之式II化合物或式III化合物兩者中任一個 可與式IV化合物反應以形成式V化合物。
其中Ar爲二氫苯并二-8-羥睦啉基或苯并二-8-羥喹啉 基，或可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、鹵 甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，以及L爲適 當基如鹵素（特別是氯或溴）、甲苯磺酸酯、甲磺醯酯或P-溴苯基-磺醯氧基。 式V化合物可與選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳醯基 酸酐之芳醯化合物一起處理，在鹼基存在下，形成式VI化 1288642
其中芳基表示2芳香族基，其可選擇經多至3個取代 基各自獨立選自由鹵素原子、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 硝基、胺基、院基胺基、二院基胺基、鹵院基、二鹵院基、 三鹵烷基、腈及醯胺基所組成之每個不具有超過6個碳之取 代基。 本發明之一目標爲提供一種於製備N -芳基六氫吡哄上 有用之式II之新穎中間產物化合物。 本發明之進一步目標爲提供一種N-芳基六氫吡畊及其 中間產物之新穎製法。 本發明之另一目標爲提供一種式II化合物之新穎製法。 由在此所提供之發明詳細說明之仔細考量，以及所附之 申請專利範圍，本發明之其他目標及優點對於此項技藝中 彼等熟習此藝者將爲明顯的。 發明詳細說明 本發明之較佳具體實施例爲一種使用N1-(2’-吡啶基）-1，2-丙二胺胺磺酸製備N-芳基六氫吡畊之新穎製法，特別是 一種以其中芳基爲4-氰基苯基之式VI製備N-芳基六氫吡畊 -10- 1288642 之方法。本發明之另一較佳具體實施例爲一種製造Nl-(2’-毗啶基）-l，2-丙二胺胺磺酸之方法，一種新穎、容易於N-芳基六氫吡畊之製備中分離固體中間產物之方法，且由此 之新穎衍生物亦於N-芳基六氫吡畊之製備上是有用的。 本發明方法中之一些化合物含有一個非對稱碳原子，產 生此化合物之鏡像異構物，應了解本發明其包含之鏡像異 構物包括消旋混合物。具有鹼性氮之化合物可與許多不同 酸形成複合物（質子及非質子兩者）。本發明亦包括由與無機 酸或有機酸之加成反應所形成之容許鹽形式。無機酸如氫 氯酸（HCI)、氫溴酸（HBr)、氫碘酸（HI)、硫酸、磷酸、硝酸， 以及有機酸如乙酸、丙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 酒石酸、苯二甲酸、丁二酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、、 樟腦磺酸、苯磺酸是有用的。 在本發明之一較佳具體實施例中，A r爲二氫苯并二-8 -羥喹啉基之式V化合物在過多的氯乙醇存在下由苯胺之二 烷化來製備，經由造成羥基部分轉化成適當離去基，例如 Cl、Br、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯：
可選擇地’ Ar爲二氫苯并二-8-羥喹啉基之式IV化合物由 苯胺與烷基鹵乙酸酯之二烷基化經由還原來製備。 -11 - 1288642
在本發明之一較佳具體實施例中，其中R爲CH3之式I化 合物以氨來打開，以鏡像中心之轉化，得到容易被分離固 體之N 1 - ( 2 ’ -卩比D定基）-1，2 ·丙二胺胺擴酸。在另一具體實施例 中，式I之磺醯胺酯以胺打開如苄胺或二苯甲基胺，以得到 相應之胺磺酸。此具體實施例說明如下：
〇 其中R’爲二苯甲基或苄基。 在本發明之另一較佳觀點，Nl-(2’-吡啶基）-1，2-丙二胺 胺磺酸與二甲磺醯酯對偶以形成六氫吡畊：
其中*代表非對稱碳鏡像中心。 胺磺酸部分亦可擔任在與二甲磺醯酯之對偶步驟之保 護基以形成六氫吡畊。在整個合成次序中，六氫吡哄化合 -12- 1288642 物之對掌性維持原封不動。 本發明提供一種於光學活性N，N ’ -二個經取 畊在一步驟中、立體選擇及匯聚一點的方法之 之Nl-(2’-吡啶基）-1，2-丙二胺胺磺酸。光學活他 經取代的六氫吡哄具有5·ΗΤ1Α(血淸素）受器 性。 在式IV化合物中’ L可爲任一適當離去基， 彼等熟習此藝者將可輕易地決定此發明之操作 適合的，此適合離去基之例包括氯基、溴基、 甲苯磺酸酯及ρ-溴苯基磺醯氧基。 在本發明反應中需要酸、鹼或溶劑之存在下 任何此項技藝中已知之適當酸、鹼或溶劑，彼 者將可輕易鑑別於此發明之操作中適合的溶劑 實施方式 下列實例用來說明本發明一些具體實施例， 釋爲本發明之限制範疇。給予於工業步驟之試 作爲說明目的且可以此項技藝中彼等熟習此藝 及溶劑來取代。 實例1:磺醯胺酯之二苯甲基胺打開 代的六氫吡 合成上有用 三Ν，Ν、二個 拮抗劑之活 此項技藝中 中哪一基是 甲磺酸酯、 時，可使用 等熟習此藝 、酸及驗。 但應不能解 劑及溶劑只 者已知試劑 -13 - !288642
VII 於式I磺醯胺酯（R=甲基）（8.0g，37mmol)之乙腈溶液 (64mL)中加入胺基一苯基甲院（8.1g，44mmol)，在氬氣下 於室溫中將反應混合物攪拌2天，然後加熱至5 5 t維持8小· 時，將得到的懸浮液過濾，以Et20(40 mL)淸洗並空氣乾燥 以得到12 g( 8 2%)之上列灰白色固體之式VII化合物。 R,= 0.3 1 (1 0 : 1 chci3 : ch3oh); 'η NMR (DMSO) (5 9·77 (bs，lH，OH)，7.15-8.0 (m，13H)， 6.7-6.8 (m，1H)，5.81 (bs，1H，NH)，4.1-4.3 (m，2H)，3.4 (m， 2H)5 1.3 (d5 J = 4.8 Hz5 2H); 13C NMR (DMSO) (5 155.2，146.5，137.4，136.4，129.4, 129.3， 129.2， 129.0， 128.8， 128.1， 127.8， 127.7， 127.5, 127.5， 126.3， 116.0， 114.8， 62.4, 57.3， 53.2， 50.1， 14.4; IR (KBr): u max 3 43 2, 3 05 7, 3 0 1 0, 293 1，283 6, 2663, 2508, 2 3 3 0，1 5 99，1 5 65，1 5 00，1 474,1 43 3 cm·1; CHN (經計算的）C 63.48 Η 5·79 N 10.57，CHN (經觀察的） C 63.3 8 H 5.74 N 10.52; MP = 203.5-20 8 〇C 0 -14- 1288642 實例2 :胺磺酸之氫化作用
VIII
式VII (5.0g，12mmol)之二苯甲基受保護的胺擴酸與10% Pd/C (2.1g)於EtOH(lOOmL)之混合物在室溫下之氫氣汽球 中被攪拌，2天後，反應混合物通過矽藻土床過濾，以熱 EtOH(100mL)淸洗並於真空中濃縮以提供l.98g(72°/◦)之灰 白色固體之式VIII化合物。1HNMR(DMSO) 58.17(d，J = 3 Hz，1H)，7.5-7.9 (m5 5H)，6.82 (t，J = 4.5 Hz，1H)，4·03 (dd， J=10.8 Hz? 3.6 Hz? 1H)? 3.94 (dd5 J = 10.8 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.4-3.6 (m，1H) 1.18 (d，J = 5.1 Hz，3H);】3C NMR (DMSO)占 156.1, 146.8, 136.9, 115.7, 114.6, 50.1, 47.95 16.7; IR (KBr): u max 3426, 3137, 3073, 2980, 2518, 1629, 1588, 1520, 1465, 1 432，1 3 66，1 2 8 6，1 2 3 4，1197，1146，1117，1 063，1 042 cnT1; CHN (經計算的）C 41.6 Η 5·62 N 18.2，CHN (經觀察的）C 41.1 H5.49N 17.7;MP = 175.5-179 〇C。 實例3 :磺醯胺酯之氨打開 -15- 1288642
H03s 在2N之EtOH氨溶液（216mL，0.432mol)之式I磺醯胺酯 (R=甲基）（22g，O.llmol)之混合物，在比下之室溫中攪拌2 天，然後將混合物濃縮成其原始量，將混合物過濾，以 Et2O(5 0mL)淸洗並空氣乾燥成17g(72% )之式VIII胺磺酸之 灰白色固體。 實例4 :胺磺酸之水解
式 VIII 之胺磺酸（0.97g，4.2mm〇l)於 3N HCI(lOmL)溶液 在室溫下攪拌18h，之後，將此反應混合物以6 N NaOH(5mL) 鹼化至PH13-14並以Et20(3 X 40mL)提取，有機層被合倂； 以過多Na2S04乾燥、過濾並在真空中濃縮以得到0.49g(78%) 之黃色油狀Nl-(2’-吡啶基）-l，2-丙二胺。1H NMR(CD3OD)5 7.8-8.0 (m，2H)，7.3-7.5 (m，2H)，6.5-6.7 (m，2H)，3·0-3.4 (m， 3H) -16- 1288642 實例5 :胺磺酸及二甲磺醯酯之對偶
在式X之二甲磺酸酯（30.5g，84mmol)於無水DMF(240mL) 之溶液中加入胺磺酸VIII(16.2g，70mmol)、碳酸鉀（3 1.0g， 224mmol)及溴化鋰（12.8g，147mm〇l)，在比下將反應混合 物在80-8 3 °C之油浴中加熱18h，然後冷卻至室溫，並傾注 至3NHCl(4 00mL)及CHCl3 (2 00mL)之混合物中，在兩層被分 離之前將此混合物於室溫攪伴lh，水溶液層以 CHCl3(2x75mL)淸洗以移除少量極性不純物，然後以5N NaOH (250mL)鹼化成pH〜14，鹼性水溶液層然後以 CHCl3(3xl50mL)提取，經合倂的有機層以過多Na2SOjg 燥、過濾，然後在真空中濃縮得到23 g(92%)之如棕色糖漿 之式XI化合物。 實例6 :六氫吡畊化合物之製作 於式X二甲磺醯酯（57mg，0.14mmol)之無水乙腈（lmL) 溶液加入胺基吡啶（20mg，0.13mmol)、碳酸鉀（52mg， 0.38mmol)及溴化鋰（26mg，0.30mmol)，在乂下將反應混 合物加熱以回流1 5h，然後在過濾通過矽藻土墊前冷卻至室 溫，然後以乙腈淸洗此墊。合倂之有機層以過多Na2S04乾 -17- 1288642 燥、過濾並在真空中濃縮得到5 2 g ( 1 Ο 5 % )之黃色油狀之六氫 吡 Π并 X I ( 9 2 % (面積。/。，g C / M S ))。 實例7 : 六氫吡哄二鹽酸鹽
於 /\ 氫 口比哄 XI (2 3 g ， 6 5 mmol)力□入 1MHC1 之
EtOH(125mL，125mmol)溶液，此混合物在真空中濃縮，然 後溶解於CH3OH(25mL)，緩慢加入Et20(l 5mL)。在室溫1 8h 後’形成灰白色固體，將此固體過濾，以冷E t Ο Η ( 5 m L)淸洗 並空氣乾燥以得到4.6g之式XI二鹽酸鹽化合物之灰白色固 體。在額外5天之後，更多固體形成，將其過濾，以冷 EtOH(5mL)淸洗並空氣乾燥得到額外3.7g之式幻二鹽酸鹽 化合物之灰白色固體。 實例8 :六氫吡畊化合物之醯化作用 -18- 1288642
於碳酸鉀（3.4g，24.6mm〇l)2H20(5mL)溶液中加入在實 例7中所製作之二鹽酸鹽（3.0 g，7.0mmol)，隨後加入 EtOAc(17mL)，在緩慢加入 4-(1.3g，7.9mmol)於 EtOAc(3.5 mL)之前，此混合物在〇-5°C冰浴15分鐘，lh後，TLC指出小 量起始材料’加入額外的4-氰苄醯基氯（100mg， 0.60 mmol)，加入後lh，加入H2O(10mL)，將兩層分離，有 機層以飽和NaCl溶液 （10mL)、H2O(10mL)提取，水溶液 層反而以EtOAc(2xlOmL)提取，經合倂的有機層以過量 Na2S04乾燥、過濾，在真空中濃縮以得到3.0g(88%)之式ΧΠ 之黃色泡沬之化合物。 實例9:苯并1，4-二氧陸圓苯胺成二酯之烷化作用
Et02c/^N /^^C〇2Et 將苯并1，4-二氧陸圓苯胺（3.0g，20mmol)、溴乙酸乙酯 -19- 1288642 (7.5mL，68mmol)、Hunig 氏鹼（12.5mL，72mmol)及 Nal(0.3g，2.0mmol)於甲苯（30mL)之混合物加熱回流，23h 後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水（25 mL)，分離兩層’ 水溶液層以甲苯（25mL)提取，經合倂的有機層以過多 Na2S04乾燥、過濾並在真空中濃縮成6.5g(100%)產量之棕 色油之二酯。】H NMR(CDC13) □ 6.70 (t，J = 8.1 Hz，1H)， 6.3-6.6 (m，2H)，4.1-4.3 (m，12H)，1.2-1.3(m，6H)。 實例10:苯并1，4 -二氧陸圓二酯成爲二醇之還原作用
將二酯（248，74.3111111〇1)於丁1^(24〇1]11〇之混合物冷卻至 0-5°C，於LAH沉澱塊（9.9g，260mmol)前緩慢加入，維持反 應溫度低於1(TC，加入LAH後，將冰浴移除並連續在室溫 下隔夜攪伴，攪伴18h後，將反應混合物在乾冰/IPA冰浴中 冷卻至0：t5°C，緩慢加入水（l〇mL)至反應混合物，隨後加入 1 5 a q、氫氧化鈉（1 0 m L)及水（3 0 m L)。將所得到之混合物攪 拌3 0分鐘然後過濾，固體以THF( 100ml)淸洗。過濾物在真 空中濃縮得到14.5 g(81%)之式IV之二醇之濃稠淸澈油之 98%區域（LC-MS)純度。1HNMR(CDCl3)□6·88-6·70(m，3H)5 4.34-4.22 (m，4H)，3.54 (t，J = 7·5Ηζ，4H)，3.18 (t，J = 7.5Hz， 4H)。 實例Π:苯并1，4-二氧陸圓苯胺成爲二醇之二烷化作用 -20- 1288642 H〇,
OH 〇 將苯并1，4-二氧陸圓苯胺與2-氯乙醇（210mL，3.1mol)及 Hunig 氏鹼（105mL，0.6mol)之混合物力口熱至 120°C，12.5h 之後，停止加熱並使反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙 酯（300mL)並以稀釋鹽水（1 X250mL)隨後以鹽水（2X75mL) 淸洗。所有水溶液層被合倂，以〖2(：03將pH値調整至7，且 溶液以乙酸乙酯反淸洗（2 X 100mL)，然後合倂所有有機層 並以2N HC1(3 X 150mL)提取。結果之水溶液以固體1^20：〇3 中和至pH値爲7，並以乙酸乙酯（3 X 1 OOmL)提取，有機相 以Mg S04乾燥、濃縮並以甲苯（2 X 5 OmL)趕出以移除殘餘氯 乙醇，得到39.6g(80%)之暗油狀粗產物之94%區域（LC-MS) 純度。NMR (CDC13) 5 6.88-6.70 (m，3H)，4.34-4.22 (m， 4H)，3.54 (t，J = 7·5Ηζ，4H)，3.18 (t，J = 7·5Ηζ，4H)。 在此未說明之本發明之許多變異將浮現於此項技藝中 彼等熟習此藝者，本發明未限制於在此說明之實施例及描 述，但包含於附件之申請專利範圍中及其類似物之範疇之 所有目標物。 -21 -

Claims (1)

1288642 ι » iMi ininifc 公告本I 拾、申請專利範圍 其 1 . 一種式II之Nl-(2’-吡啶基）-1，2-丙二胺胺磺酸之製法 包含式I與NH2R5反應，
其中R爲選自C「C3烷基所組成之群，R’爲H'CVG烷基、 c3-c7環烷基、c2-c7醯基、cvq。芳基C6-CM芳醯基、（C3-c7)環烷基（C「C6)烷基、二-(C3-C7)環烷基-(CVC6) 烷基、（C5-Ci。）芳基（c〗-c6)烷基，及二-(c5-c1())芳基 -((VC6)烷基。 2.如申請專利範圍第1項之製法，其中R爲甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，其進一步包含步驟 a)其中R’不是Η時，將式II化合物氫化將R’轉變成Η; 且 b)式II化合物之酸水解，其中R’爲Η，以形成式III化合 物 -22- 1288642
4.如申請專利範圍第3項之製法，其進一步包含式ΙΠ化合物 與式IV化合物反應形成式V化合物，
其中Ar爲二氫苯并二-8-羥喹啉基或苯并二-8-羥喹 基，或可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、鹵 甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，以及L爲適 當的離去基。 5.如申請專利範圍第4項之製法，其進一步包含式V化合物 與選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳醯基酸酐之芳醯化 合物在鹼基存在下，反應形成式VI化合物’
其中芳基表示〇6-012芳香族基，可選擇經多至3個各自獨 立選自由鹵素原子、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、 -23- 1288642 胺基、院基胺基、二院基胺基、鹵院基、二鹵丨完基、三鹵 院基、腈及酿胺基所組成之每個不具有超過6個碳之取代基 取代。 6.如申請專利範圍第1項之製法，其進一步包含式„化合物 與式IV化合物反應形成式V化合物，
其中Ar爲二氫苯并二-8-羥喹啉基或苯并二羥口奎 基，或可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、 鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，以及L 爲適當的離去基。 7.如申請專利範圍第6項之製法，其進一步包含式v化合物 與選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳醯基酸酐之芳醯化 合物在鹼基存在下，反應形成式VI化合物，
其中芳基表示2芳香族基，可選擇經多至3個各自獨 立選自由鹵素原子、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、二鹵烷基、三 -24- 1288642 鹵烷基、腈及醯胺基所組成之每個不具有超過6個碳之取 代基取代。 8·如申請專利範圍第7項之製法，其中芳基爲4-氰基苯基。 9·—種轉化式Π化合物，
其中R爲選自C^-Cs院基所組成之群，R’爲院基、 〇3-〇:7環烷基、c2-c7醯基、C5-CIQ芳基c6-cn#醯基、 (C3-C7)環烷基（C「C6 )烷基、二-(c3-c7)環烷基-(Ci-C6)烷基、（c5-c1())芳基（CVC6)烷基，及二-(c5-c】0) 芳基-(cvc6)烷基，成爲式III化合物
之方法， 該方法包含步驟： a) 其中R，不是Η時，將式11化合物氫化將R ’轉變成H ; 且 b) 式II化合物之酸水解，其中R，爲H，以形成式111化合 -25- 1288642 物。 ! 〇,如申請專利範圍第9項之方法，其中進一步包含式III化 合物與式IV化合物反應形成式V化合物，
其中Ar爲二氫苯并二-8-羥喹啉基或苯并二-8-羥卩奎啉 基，或可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、 國甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，以及 L爲適當的離去基。 ! i .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中進一步包含式V 化合物與選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳醯基酸酐之 芳醯化合物在鹼基存在下，反應形成式VI化合物，
其中芳基表示C6-C12#香族基，可選擇經多至3個各自 獨立選自由鹵素原子、院基、院氧基、院氧基羰基、石肖 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、二鹵烷基、 Ξ鹵烷基、腈及醯胺基所組成之每個不具有超過6個碳 &取代基取代。 ^種包含式II化合物與式IV化合物反應形成式V化合 1288642 物之方法，
II Ν’ H〇3S R，HN
丄 R N Af—N f\|mi
NH V 其中Ar爲二氫苯并二-8-羥喹啉基或苯并二-8-羥喹啉 基，或可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、 鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，以及 L爲適當的離去基。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中進一步包含式V 化合物與選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳醯基酸酐之 芳醯化合物在鹼基存在下，反應形成式V I化合物，
其中芳基表示C6-C12#香族基，可選擇經多至3個各自 獨立選自由鹵素原子、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、二鹵烷基、 三鹵烷基、膪及醯胺基所組成之每個不具有超過6個碳 之取代基取代。 14.一種式II化合物， -27- 1288642
其中R爲選自（VC3烷基所組成之群，R’選自Η、CVC6 烷基、C3-C7環烷基、C2-C7醯基、cvq。芳基（^-(^芳 醯基、（c3-c7)環烷基（CVC6)烷基、二- (c3-c7)環 烷基-(c「c6)烷基、（C5-C1())芳基（CVC6)烷基， 及二- (C5-CH)芳基-(CVC6)烷基， 及其光學異構物。 15.如申請專利範圍第14項之化合物，其中R’選自Η、苄 基或二苯甲基。 -28 -
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
ATE449073T1 (de) 2002-03-12 2009-12-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von n1-(2-pyridyl)-1,2- propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
IL163828A0 (en) * 2002-03-12 2005-12-18 Wyeth Corp Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
PA8626301A1 (es) * 2004-03-19 2006-12-07 Wyeth Wyeth Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina
JP2008531694A (ja) * 2005-03-01 2008-08-14 ワイス 結晶性および非晶性４−シアノ−ｎ−｛（２ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩
WO2011111831A1 (ja) 2010-03-12 2011-09-15 日本曹達株式会社 ピリジン環含有化合物、及びハロゲン化ピコリン誘導体及びテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
GB201310126D0 (en) * 2013-06-06 2013-07-24 Univ Leicester Novel pyrrole derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
WO1994024115A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperazine derivative
DK0763024T3 (da) * 1994-06-03 2002-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Fremgangmåde og mellemprodukter til fremstilling af piperazinderivater
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
JP2000508319A (ja) 1996-04-10 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド αｖβ３拮抗薬
ATE449073T1 (de) 2002-03-12 2009-12-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von n1-(2-pyridyl)-1,2- propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen
CA2477892C (en) * 2002-03-12 2010-11-23 Gregg Brian Feigelson Process for synthesizing chiral n-aryl piperazines

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