PT1483243E - Preparação do ácido n1- ( 2'-piridil )-1, 2-propanodiamino sulfâmico e as sua utilizações na síntese de piperazinas biologicamente activas. - Google Patents
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Description
ΡΕ1483242 1
DESCRIÇÃO
"PREPARAÇÃO DO ÁCIDO Nl-(2'-PIRIDIL)-1,2-PROPANODIAMINO-SULFÂMICO E AS SUAS UTILIZAÇÕES NA SÍNTESE DE PIPERAZINAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com o campo de processos para preparação de N-aril-piperazinas e seus intermediários.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Piperazinas de fórmula A
em que R é um alquilo inferior, Ar é um arilo ou hetero-arilo substituído ou não substituído, e Q é um hidrogénio, CO-alquilo(inferior), CO-cicloalquilo, ou CO-arilo, e * indica um centro quiral são potentes agentes ligantes para o receptor 5HTiA. A Patente U.S. No. 6,127,357 revela derivados de piperizina que são úteis no tratamento de 2 ΡΕ1483242 doenças do Sistema Nervoso Central (SNC). Enantiómeros destas piperazinas podem apresentar diferentes capacidades de ligação aos receptores 5HTiA. Assim, é desejado um processo alternativo eficiente, operacionalmente fácil, acessível e seguro para preparar as piperazinas ópticas preferidas. WO 9533725 revela um método para sintetizar algumas piperazinas guirais de fórmula A por alquilação da 1-aril-piperazina correspondente com a 2-(5-metilo-2,2-dioxido-1,2,3-oxatiazolidin-3-ilo)piridina enantiomerica-mente pura. WO 9533725 também revela a abertura nucleófila do anel de sulfamidatos com 1-aril-piperazina e abertura com várias aminas primárias e secundárias é conhecida a partir de L. T. Boulton, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 1421-1429. WO 97/37655 e Cignarella et al., Farmaco Ed. Sei.; 31; 1976; 194-196 discute a preparação e reacção de Nl- (2'piridil)-1,2-propano-diamina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é um processo para preparar um ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-alcanodiamino-sulfâmico de fórmula II ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas compreendendo a reacção de um composto de fórmula I ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas com NH2R' 3 ΡΕ1483242
Ο—S“~0
D ! em que R é seleccionado do grupo constituído por C1-C3 alquilo, e R’ é H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C2-C7 acilo, (C5-C10) arilo (C6-Cn) aroílo, (C3-C7) cicloalquilo (Cx-Ce) alquilo, di-(C3-C7) cicloalquilo-(Ci-Cô) alquilo, (C5-C10) arilo (Ci-C6) alquilo, e di- (C5-C10) arilo- (Ci-C6) alquilo. A invenção também compreende o composto fórmula II e os seus isómeros ópticos. A invenção também inclui processos que compreendem um ou mais dos passos reaccionais que se seguem que são aplicáveis do mesmo modo às misturas enantioméricas ou racémicas alternativas dos compostos apresentados:
0 composto de fórmula II pode ser hidrogenado para converter R' a H, se este não for já H, e em seguida hidrolizado utilizando um ácido para formar o composto de fórmula III
'2 4 ΡΕ1483242
Quer o composto de fórmula II em que R'=H, quer o composto de fórmula III, pode reagir com o composto de fórmula IV para formar o composto de fórmula V
em que Ar é um di-hidrobenzodioxinilo ou benzodioxinilo, ou fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, metoxi halogenometilo, di-halogenometilo e tri-halogenometilo, e L é um grupo de saída adequado tal como halogéneo (especialmente cloro ou bromo), tosilato, mesilato ou p-bromofenilsulfoniloxi.
0 composto de fórmula V pode ser tratado com um composto aroílo seleccionado de cloreto de aroílo, brometo de aroílo e anidrido de aroílo, na presença de uma base, para formar um composto de fórmula VI
Âr
VI 5 ΡΕ1483242 em que Arilo representa um grupo C6-C12 aromático opcionalmente substituído com até três substituintes independente seleccionados do grupo constituído por átomos de halogéneo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquil-amino, dialquilamino, halogenoalquilo, di-halogenoalquilo, tri-halogenoalquilo, nitrilo e amido substituintes não tendo cada um mais de seis átomos de carbono. É um objectivo da presente invenção fornecer um novo composto intermediário de fórmula II útil na preparação de N-aril-piperazinas. É um outro objectivo da invenção fornecer um novo processo para preparar um composto de fórmula II.
Outros objectivos e vantagens da presente invenção serão evidentes para os peritos na técnica a partir de considerações da descrição detalhada da invenção aqui fornecida, e das reivindicações em apêndice.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma forma de realização preferida desta invenção é um novo processo para preparar N-aril-piperazinas utilizando ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-propanodiamino-sulfâmico, em particular um novo método para preparar N-aril-piperazina com a fórmula VI em que o Arilo é 4-cianofenilo. Outra forma de realização preferida da presente invenção é 6 ΡΕ1483242 um processo para preparar ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-propanodiamino-sulfâmico, um intermediário sólido fácil de isolar, novo, para a preparação de N-aril-piperazinas, e novos derivadas deste que são também úteis para a preparação de N-aril-piperazinas.
Alguns compostos no processo da presente invenção contêm um átomo de carbono assimétrico, originando formas enantioméricas dos compostos. Deve ser entendido que a invenção inclui os seus enantiómeros incluindo misturas racémicas. Compostos possuindo azotos básicos podem formar complexos com diferentes ácidos (tanto próticos como não-próticos). A invenção também inclui formas de sais aceitáveis formados por reacção de adição quer com ácidos inorgânicos quer com orgânicos. Ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico (HC1), ácido bromidrico (HBr), ácido iodidrico (Hl), ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nitrico são úteis assim como ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido canforossulfónico, ácido benze-nossulfónico são úteis.
Numa forma preferida desta invenção, um composto de fórmula IV em que Ar é di-hidrobenzodioxinilo é preparado por dialquilação de uma anilina na presença de excesso de cloroetanol seguida por conversão da fracção hidroxilo resultante num grupo de saída apropriado, e.g., Cl, Br, mesilato ou tosilato. 7 ΡΕ1483242
Cíx /? O base
r α .o 0
Alternativamente, um composto de fórmula IV em que Ar é di-hidrobenzodioxinilo é preparado por dialqui-lação de uma anilina com um halogenoacetato de alquilo seguido por redução.
Numa forma de realização da presente preferida, um composto de fórmula I em que R = CH3 é aberto com amoníaco, com inversão do estereocentro, para dar ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-propano-diamino-sulfâmico como um sólido que se isola facilmente. Noutras formas de realização, o sulfamidato de fórmula I é aberto com aminas tal como benzilo amina ou benzidrilo amina para dar os ácidos sulfâmicos correspondentes. 0 composto resultante pode então ser hidrogenado sob condições de hidrogenação para dar um ácido sulfâmico. Uma destas formas de realização é ilustrada abaixo. ΡΕ1483242
wm
em que R' é benzidrilo ou benzilo.
Num outro aspecto preferido desta invenção, ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-propano-diamino-sulfâmico é acoplado com um dimesilato para formar a piperazina.
em que * indica um estereocentro carbono assimétrico A fracção ácido sulfâmico pode também funcionar como um grupo protector no passo de acoplamento com o dimesilato para formar a piperazina. A quiralidade do composto piperazina mantém-se intacta através da sequência de síntese. 9 ΡΕ1483242
Esta invenção fornece um processo utilizando ácido Nl-(2'-piridil)-1,2-propano-diamino-sulfâmico que será útil na síntese das N,N'-piperazinas dissubstituídas opticamente activas como antagonistas do receptor 5-HTiA (serotonina).
No composto de fórmula IV, L pode ser qualquer grupo de saída adequado. Os peritos na técnica serão facilmente capazes de determinar quais os grupos que são adequados na prática da invenção. Exemplos destes grupos de saída adequados incluem grupos cloro, bromo, mesilato, tosilato e p-bromofenilsulfoniloxi.
Quando é necessária a presença de um ácido, base, ou solvente numa reacção da presente invenção, qualquer ácido, base ou solvente conhecido na técnica pode ser utilizado. Os peritos na técnica serão facilmente capazes de identificar os solventes, ácidos e bases adequado na prática desta invenção.
Os exemplos que se seguem estão presentes para ilustrar algumas formas de realização da presente invenção, mas não devem ser interpretados como limitando os objectivos desta invenção. Os reagentes e solventes dos passos individuais são dados unicamente com fins ilustrativos e podem ser substituídos por reagentes e solventes conhecidos na técnica. 10 ΡΕ1483242 EXEMPLO 1: Abertura de Sulfamidato por Benzidrilamina
VI!
A uma solução de sulfamidato de fórmula I (R metilo) (8,0 g; 37 mmole) em acetonitrilo (64 mL), é adicionado aminodifenilmetano (8,1 g; 44 mmole). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente sob Ar durante 2 dias em seguida é aquecida a 55°C durante mais 8 horas. A suspensão resultante é filtrada, lavada com Et20 (40 mL) e seca ao ar para dar 12 g (82%) do composto de fórmula VII anterior como um sólido esbranquiçado.
Rf= 0,31 (10:1 CHC13:CH3OH) ; 1 H NMR (DMSO) δ 9,77 (s br; 1H; OH), 7,15-8,0 (m; 13H), 6,7-6,8 (m; 1H) , 5,81 (s br; 1H; NH) , 4,1-4,3 (m; 2H), 3,4 (m; 2H), 1,3 (d; J=4,8 Hz; 2H); 13C NMR (DMSO) δ 152,2; 146,5; 137,4; 136,4; 129,4; 129,3; 129,2; 129,0; 128,8; 128,1; 127,7; 1275;
IR (KBr): 3432; 3057; 3010; 2931; 2836; 2663; 2508; 2330; 1599; 1565; 1500; 1474; 1433 cm'1; 11 ΡΕ1483242 HN (calculado) C 63,48 Η 5,79 N 10,57; CHN (observado) C 63,38 H 5,74 N 10,52; PF= 203,5-208°C. EXEMPLO 2: Hidrogenagão até Ácido Sulfâmico
Uma mistura de ácido sulfâmico de fórmula VII (5,0 g;12 mmole) protegido com benzidrilo, Pd/C 10% (2,1 g) em EtOH (100 mL) é agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2. Após 2 dias, a mistura reaccional é filtrada através de uma camada de celite, lavada com EtOH (100 mL) quente e concentrada in vacuo para dar 1,98 g (72%) do composto de fórmula VIII como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO) δ 8,17 (d; J=3 Hz; 1H) , 7,5-7,9 (m; 5H) , 6,82 (t; J=4,5 Hz; 1H) , 4,03 (dd; J=10,8 Hz; 3,6 Hz; 1H) , 3,94 (dd; J=10,8 Hz; 5,7; 1H) , 3,4-3,6 (m; 1H) , 1,18 (d; J=5,l Hz; 3H) ; 13C NMR (DMSO) δ 156,1; 146,8; 136,9; 115,7; 114,6; 50,1; 47,9; 16,7; IR (KBr) : vmax 3426; 3137; 3073; 2980; 2518; 1629; 1588; 1520; 1465; 1432; 1366; 1286; 1234; 1197; 1146; 1117; 1063; 1042 cm-1; CHN (calculado) C 41,6 H 5,62 N 18,2; CHN (observado) C 41,1 H 5,49 N 17,7; PF= 175,5-179°C. 12 ΡΕ1483242 EXEMPLO 3: Abertura de Sulfamidato com Amoníaco
/ HjN
VIW
Uma mistura de sulfamidato de fórmula I (R = metilo) (22 g; 0,11 mole) numa solução 2N de amoníaco em EtOH (216 mL; 0, 432) é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 2 dias. Esta mistura é então concentrada até 1/4 do seu volume original. A mistura é filtrada, lavada com Et20 (50 mL) e seca ao ar para dar 17 g (72%) de ácido sulfâmico de fórmula VIII como um sólido esbranquiçado. EXEMPLO 4: Hidrólise do Ácido Sulfâmico
Uma solução de ácido sulfâmico de fórmula VIII (0,97 g; 4,2 mmole) em HCL 3N (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18h. Após este tempo, a mistura reaccional é basificada a pH 13-14 com NaOH 6N (5 mL) e é extraída com Et20 (3 x 40 mL) . As fases orgânicas concen- 13 ΡΕ1483242 tradas são secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo para dar 0,49 g (78%) de Nl-(2'-piridil)-1,2-propano-diamina como um óleo amarelo. 1H NMR (CD3OD) δ 7,8-8,0 (m; 2H), 7,3-7,5 (m; 2H), 6,5-6,7 (m; 2H), 3,0-3,4 (m; 3H). EXEMPLO 5: Acoplamento de Ácido Sulfâmico e Dimesilato
A uma solução de dimesilato de fórmula X (30,5 g; 84 mmole) em DMF anidro (240 mL) adicionou-se ácido VIII (16,2 g; 70 mmole), carbonato de potássio (31,0 g; 224 mmole) e brometo de lítio (12,8 g; 147 mmole). A mistura reaccional é aquecida num banho de óleo a 80-83°C durante 18 h sob N2 em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente, e despejada para dentro de uma mistura de HC1 3N (400 mL) e CHCI3 (200 mL) . Esta mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes das duas fases se formarem. A fase aquosa é lavada com CHCI3 (2 x 75 mL) para remover as impurezas menos polares, em seguida é basifiçada a pH 14 com NaOH 5N (250 mL). A fase aquosa básica é então extraída com CHCI3 (3 x 150 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas, concentradas 14 ΡΕ1483242 in vacuo para dar 23 g (92%) do composto de fórmula XI como um xarope castanho. EXEMPLO 6: Formação de um Composto de Piperazina A uma solução de mesilato de fórmula X (57 mg, 0,14 mmole) em acetonitrilo anidro (1 mL) adiciona-se aminopiridina (20 mg; 0,13 mmole), carbonato de potássio (52 mg; 0,38 mmole) e brometo de lítio (26 mg; 0,30 mmole). A mistura reaccional é aquecida ao refluxo durante 15 h sob N2 em seguida é arrefecida até à temperatura ambiente antes de ser filtrada por uma camada de celite. A camada de celite é então lavada com acetonitrilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas in vacuo para dar 52 g (105%) de piperazina XI como um óleo amarelo (92%, %área por GC/MS). EXEMPLO 7: Formação de Dicloridrato de Piperazina
A piperazina XI (23 mg; 65 mmole) adicionou-se uma solução de HC1 1M em EtOH (125 mL; 125 mmole) . Esta mistura é concentrada in vacuo, em seguida voltou a 15 ΡΕ1483242 dissolver-se em CH3OH (25 mL) . Adicionou-se Et20 (15 mL) lentamente. Após 18 horas à temperatura ambiente, forma-se um sólido esbranquiçado. 0 sólido é filtrado, lavado com EtOH frio (15 mL) e seco o ar para dar 4,6 g do cloridrato do composto XI como um sólido esbranquiçado. A água de cristalização é mantida de parte. Após mais 5 das, formam-se mais sólido. Este é filtrado, lavado com EtOH frio (5 mL) e seco ao ar para dar mais 3,7 g do cloridrato do composto XI como um sólido esbranquiçado. EXEMPLO 8: Acilação de um Composto Piperazina
A uma solução de carbonato de potássio (3,4 g; 24 mmole) em H2O (5 mL), adicionou-se o dicloridrato preparado no Exemplo 7 (3,0 g; 7,0 mmole), em seguida EtOAc (17 mL). A mistura é agitada num banho gelado a 0-5°C durante 5 min antes da adição lenta de cloreto de 4-cianobenzoílo (3,5 mL) em EtOAc (3,5 mL) . Após 1 h, a TLC apresenta uma pequena quantidade de material de partida. Adiciona-se mais 4-cianobenzoílo (100 mg; 0,60 mmole). Após mais 1 h, 16 ΡΕ1483242 adiciona-se H20 (10 mL) . As duas fases são separadas. A fase orgânica é extraída com uma solução saturada de NaCl (10 mL) , H20 (10 mL) . As fases aquosas são extraídas de novo com EtOAc (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas, concentradas in vácuo para dar 3,0 g (88%) do composto de fórmula XII como uma espuma amarela. EXEMPLO 9: Alquilação de Anilina de Benzodioxano até Diéster
Uma mistura de anilina de benzodioxano (3,0 g; 20 mmole), bromoacetato de etilo (7,5 mL, 68 mmole), base de Huning (12,5 mL; 72 mmole) e Nal (0,3 g; 2,0 mmole) em to-lueno (30 mL) foi aquecida ao refluxo. Após 23 h, a mistura reaccional foi arrefecida até à ta. Adicionou-se água (25 mL) . As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com tolueno (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo para dar 6,5 g (100% rendimento) do diéster como um óleo castanho. XH NMR (CDCI3) δ 6,70 (t; J=8,l Hz; 1H), 6,3-6,6 (m; 2H), 4,1-4,3 (m; 12H), 1,2-1,3 (m; 6H). 17 ΡΕ1483242 EXEMPLO 10: Redução de Diéster de Benzodioxano até Diol
Uma mistura de diéster (24 g; 74,3 mmole) em THF (240 mL) foi arrefecida a 0-5°C antes de se adicionar lentamente palhetas de LAH (9,9 g, 260 mmole) enquanto se mantinha a temperatura da reacção abaixo do 10°C. Após a adição da LAH, o banho de arrefecimento foi removido e a agitação continuou à ta de um dia para o outro. Após 18 h de agitação, a mistura reaccional foi arrefecida a 0+5 °C num banho gelo seco/AIP. Adicionou-se lentamente água (10 mL) à mistura reaccional, em seguida hidróxido de sódio aq, a 15% (10 mL) e agua (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 min em seguida filtrada. Os sólidos foram lavados com THF (100 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar 14,5 g (81%) do diol de fórmula IV como um óleo espesso transparente de 98% de área (LC-MS) de pureza. 2H NMR (CDC13) δ 6, 88-6, 70 (m; 3H) , 4,34-4,22 (m; 4H), 3,54 (t; J=7,5Hz; 4H), 3,18 (t; J=7,5Hz; 4H). 18 ΡΕ1483242 EXEMPLO 11: Dialquilação de Anilina de Benzodioxano até Diol
Uma mistura de anilina de benzodioxano com 2-clo-roetanol (210 mL; 3,1 mole) e base de Hunigs (105 mL, 0,6 mole) foi aquecida a 120 °C. Após 12,5 h, o aquecimento foi interrompido e deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à ta. Adiciona acetato de etilo (300 mL) e a solução é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio diluída (1 X 250 mL) e em seguida solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 X 75 mL). Todas as fases aquosas são combinadas, o pH é ajustado a 7 com K2CO3, e a solução é lavada de novo com acetato de etilo (2 x 100 mL). Todas as fases orgânicas são então combinadas e extraídas com HC1 2N (3 X 150 mL) . A solução aquosa resultante é neutralizada com K2CO3 sólido a pH 7 e extraída com acetato de etilo (3 X 100 mL) . A fase orgânica é seca com MgS04, concentrada e tratada com tolueno (2 X 50 mL) para remover cloroetanol residual para dar 39,6 g (80%) de um produto bruto como um óleo escuro com 94% de are (LC-MS) de pureza. 1R NMR (CDCI3) δ 6, 88-6, 70 (m; 3H) , 4,34-4,22 (m; 4H) , 3,54 (t; J=7,5Hz; 4H), 3,18 (t; J=7,5Hz; 4H). 19 ΡΕ1483242
Muitas variações da presente invenção que não estão aqui exemplificadas irão ocorrer aos peritos na técnica. A presente invenção não está limitada às formas de realização aqui representadas e descritas, mas incluem todos os assuntos que fazem parte do objectivo das reivindicações anexas e equivalentes destas.
Lisboa, 18 de Junho de 2007
Claims (11)
- ΡΕ1483242 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um ácido NI— (2 ’ — piridil)-1,2-alcanodiamino-sulfâmico de fórmula II ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas compreendendo a reacção de um composto de fórmula I ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas com NH2R'0 I * em que R é C1-C3 alquilo, e R' é seleccionado do grupo constituído por H, Ci-Cê alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C2-C7 acilo, (C5-C10) arilo (Cê-Cu) aroilo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-Cê) alquilo, di- (C3-C7) cicloalquilo- (Ci-Cê) alquilo, (C5-C10) arilo (Ci-Cê) alquilo, e di- (C5-C10) arilo- (Ci-Cê) alquilo.
- 2. Processo da reivindicação 1, em que R é metilo.
- 3. Processo da reivindicação 1 compreendendo também os passos de: a) em que R' não é H, hidrogenando o composto de fórmula II para converter R' a H; e, 2 ΡΕ1483242 b) hidrólise ácida do composto de fórmula II em que R' é H, para formar um composto de fórmula III !ϊη2 m ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas .
- 4. Processo para converter um composto de fórmula II ou as suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativasem que R é C1-C3 alquilo, e R' é seleccionado do grupo constituído por H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C2-C7 acilo, (C5-C10) arilo (C6-C11) aroílo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci — C6) alquilo, di- (C3-C7) cicloalquilo- (Ci-Cê) alquilo, (C5-C10) arilo (Ci-Cê) alquilo, e di-(C5-C10) arilo-(Ci-Cê) alquilo, num composto de fórmula III ou nas suas misturas enantioméricas ou racémicas alternativas 3 ΡΕ14832420 referido processo compreendendo os passos de: a) em que R' não é H, hidrogenando o composto de fórmula II para converter R' a H; e, b) hidrólise ácida do composto de fórmula II em que R' é H, para formar um composto de fórmula III.
- 5. Processo da reivindicação 3 ou da reivindi- cação 4 compreendendo ainda a reacção de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV para formar um composto de fórmula V ou a sua mistura enantiomérica ou racémica alternativa.ftr V em que Ar é um di-hidrobenzodioxinilo ou benzodioxinilo, ou fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, metoxi halo-genometilo, di-halogenometilo e tri-halogenometilo, e L é um grupo de saída adequado. ΡΕ1483242 4
- 6. Processo da reivindicação 1 compreendendo também a reacção do composto II em que R' é H com um composto de fórmula VI para formar um composto de fórmula V ou a sua mistura enantiomérica ou racémica alternativa.V em que Ar é um di-hidrobenzodioxinilo ou benzodioxinilo, ou fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, metoxi halo-genometilo, di-halogenometilo e tri-halogenometilo, e L é um grupo de saída adequado.
- 7. Processo compreendendo a reacção do composto de fórmula II ou a sua mistura enantiomérica ou racémica alternativa com um composto de fórmula IV para formar um composto de fórmula V ou a sua mistura enantiomérica ou racémica alternativa L LIV V em que R' é H; R é C1-C3 alquilo; Ar é um di- 5 ΡΕ1483242 hidrobenzodioxinilo ou benzodioxinilo, ou fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, metoxi halogenometilo, di-halogenometilo e tri-halogenometilo, e L é um grupo de saída adequado.
- 8. Processo de qualquer uma das reivindicações 5 a 7 compreendendo também o composto de fórmula V com um composto aroílo seleccionado de cloreto de aroílo, brometo de aroílo e anidrido de aroílo, na presença de uma base, para formar um composto de fórmula VI ou a sua mistura enantiomérica ou racémica alternativavi em que Arilo representa um grupo C6-C12 aromático opcionalmente substituído com até três substituintes independente seleccionados do grupo constituído por átomos de halogéneo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, halogenoalquilo, di-halogeno-alquilo, tri-halogenoalquilo, nitrilo e amido substituintes não tendo cada um mais de seis átomos de carbono.
- 9. Processo da reivindicação 8, em que Arilo é 4-cianofenilo. ΡΕ1483242 6
- 10. Composto de fórmula IIΠ em que R é C1-C3 alquilo, e R' é seleccionado do grupo constituído por H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C2-C7 acilo, (C5-C10) arilo (C6-Cn) aroílo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci — C6) alquilo, di-(C3-C7) cicloalquilo- (Ci-C6) alquilo, (C5-C10)-arilo (C1-C6) alquilo, e di- (C5-C10) arilo- (C1-C6) alquilo; ou a sua mistura enetiomérica ou racémica alternativa; e os seus sais aceitáveis.
- 11. Composto da reivindicação 10, em que R' é seleccionado do grupo constituído por H, benzilo e benzi-drilo. Lisboa, 18 de Junho de 2007
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