CZ289654B6 - Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí - Google Patents
Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289654B6 CZ289654B6 CZ19952164A CZ216495A CZ289654B6 CZ 289654 B6 CZ289654 B6 CZ 289654B6 CZ 19952164 A CZ19952164 A CZ 19952164A CZ 216495 A CZ216495 A CZ 216495A CZ 289654 B6 CZ289654 B6 CZ 289654B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- dichlorophenyl
- phenyl
- formula
- butyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- PGKXDIMONUAMFR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RSWVTFKEQVIXPQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NC(=O)C)CCNCC1 RSWVTFKEQVIXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 4-phenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCC(CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZSGNCYEUGJVLO-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UZSGNCYEUGJVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHPGZQJYUOAMY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C(#N)CC(C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl HIHPGZQJYUOAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQCYMBCLCQRQJF-UHFFFAOYSA-N [4-[benzoyl(methyl)amino]-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XQCYMBCLCQRQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- NOWASWVSADZBSZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(CCO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NOWASWVSADZBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky p°ijateln²ch sol , p°i kter m se pou v (+)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylaminu vzorce I jako meziproduktu. Slou enina vzorce I p°edstavuje kl ov² meziprodukt pro postup p° pravy tachykininov²ch antagonist .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)2-(3,4-dichlorfenyI)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Pravotočivý 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylamin vzorce I
představuje klíčový meziprodukt pro postup přípravy tachykininových antagonistů. Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky, je tato sloučenina dále uvedeného obecného vzorce I popisována ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240 a 0 559 538.
Podle těchto publikací podle dosavadního stavu techniky se tato sloučenina vzorce I připraví rozštěpením racemátu, které probíhá přes D-(-)-vínanovou sůl této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že zpracováním racemické 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny D-(-)-N-methylglukaminem se dosáhne provedení asymetrické konverze druhého řádu, přičemž se získá (-)-3-kyano-(3,4-dichlorfenyl)propionová kyselina, načež se po enantiokonzervativní redukci boranem získá sloučenina vzorce I.
Rovněž bylo podle uvedeného vynálezu zcela neočekávatelně zjištěno, že sloučeninu vzorce I je možno získat ze 3,4-dichlorfenylacetonitrilu reakcí s halogenacetátem alkalického kovu, ve výhodném provedení za použití chloracetátu sodného, rozštěpením 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny in šitu a enantiokonzervativní redukcí, provedenou stejným způsobem, jak bylo výše uvedeno.
Tato sloučenina vzorce I je zvláště vhodná pro přípravu (-ý-N-methyl-N-[4-(4—fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu nebo farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny, jako je například hydrochlorid nebo methansulfonát.
Tato sloučenina projevuje výhodné farmakologické vlastnosti jako antagonist receptorů neurokininu A, přičemž je vhodná zejména pro léčení různých patologických stavů závislých na neurokininu A.
Podstatou uvedeného vynálezu je postup přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující stupně:
(a) do reakce se uvádí sloučenina vzorce I:
-1 CZ 289654 B6
s funkčním derivátem benzoové kyseliny, (b) takto získaný (-)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl-4-hydroxy)butyl]benzamin vzorce VIII:
se potom uvádí do reakce s dihydropyranem, (c) takto získaná O-chráněná sloučenina vzorce IX:
Cl se potom uvádí do reakce s dimethylsulfátem, (d) takto vzniklá sloučenina vzorce X:
Cl
-2CZ 289654 B6 se potom podrobí odstranění O-chránicí skupiny v acidickém médiu, (e) takto získaná sloučenina vzorce XI:
(XI) se potom zpracuje s funkčním derivátem benzensulfonové kyseliny, (f) takto získaný benzensulfonát vzorce XII:
se potom uvede do reakce se 4-acetylamino-4-fenylpiperidinem, (g) a získaný (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyM-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid se jako takový oddělí, nebo se v případě potřeby převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
Uvedeným funkčním derivátem benzoové kyseliny, který se použije ve stupni (a) může být tato kyselina benzoová jako taková, aktivovaná například dicyklohexylkarbodiimidem, nebo její chlorid, její anhydrid, směsný anhydrid nebo aktivní ester.
Ve stupni (b) je možno O-chránění uvedené sloučeniny provést v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová.
Ve stupni (c) se uvedená reakce s dimethylsulfátem provádí v přítomnosti hydridu sodného v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.
Odstranění O-chránicí skupiny ve stupni (d) je možno provést v acidickém médiu za použití například chlorovodíkové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny nebo rovněž za použití H+ pryskyřice, jako je například AmberlistR, v methanolu.
Ve stupni (e) se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu použije jako funkčního derivátu benzensulfonové kyseliny jejího chloridu nebo jejího anhydridu.
Ve stupni (f) se provádí reakce sloučeniny vzorce XII se 4-acetylamino-4-fenylpiperidinem, ve výhodném provedení podle vynálezu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, dimethylformamid nebo acetonitril, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, triethylamin nebo 4-dimethyiaminopyridin.
-3CZ 289654 B6
Takto získaný (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid se oddělí ve formě volné báze nebo ve formě některé ze svých solí, jako je například hydrochlorid, fumarát nebo sukcinát. Rovněž je možno například oddělit tento produkt ve formě fumarátové soli a převést ji na jinou sůl, přičemž se nejdříve provede neutralizace a potom zpracování volné báze s kyselinou, například s kyselinou jantarovou.
V případě, že se takto získaný (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid získá ve formě volné báze, je možno tuto volnou bázi převést na sůl zpracováním se zvolenou kyselinou v organickém rozpouštědle. Zpracováním této volné báze, například rozpuštěné v alkoholu, jako je například isopropanol, s roztokem této zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle, se získá odpovídající sůl, kterou je možno oddělit běžně známými a používanými metodami. Tímto způsobem je možno například připravit hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát a naftalen-2-sulfonát.
Při provádění výše uvedeného postupu je možno kombinovat dva nebo více stupňů, které se potom provedou v jedné nádobě. Například je možno uvést, že se stupně (a) a (b) mohou kombinovat za účelem přípravy sloučeniny vzorce VIII, přičemž se přímo vychází ze sloučeniny vzorce I.
Analogickým způsobem je možno kombinovat N-methylaci a odstranění O-chránicí skupiny, to znamená stupně (c) a (d), přičemž se sloučenina vzorce X připraví bez izolování sloučeniny vzorce IX.
Podobným způsobem je možno rovněž kombinovat konečné stupně (e), (f) a (g).
Rovněž je možno provést kombinace více než dvou stupňů, přičemž je stejně tak možno provést celý tento postup v jedné nádobě, což znamená, že dva nebo více stupňů se navzájem spojí bez oddělování meziproduktů vznikajících při těchto syntézách, což značně zjednodušuje provedení tohoto postupu.
Postup přípravy hydrochloridu (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl-2(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu je uveden v příkladu 72 dokumentu EP 474 561.
Tento postup je podstatně odlišný od postupu podle předmětného vynálezu, neboť ve stupni 9 postupu podle tohoto příkladu 72 se (-)-N-[4-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]N-methylbenzamid kondenzuje se 4-fenyl-4-acetamidopiperidinem v DMF.
Po provedení této reakce se tato sloučenina podle příkladu 72 uvedeného dokumentu čistí v chromatografické koloně a izoluje se ve formě hydrochloridu.
Výtěžek tohoto postupuje 62,7 % pokud se týče methansulfonátu a 21 % pokud se týče 4-fenyl4-acetamidopiperidinu.
Podle předmětného vynálezu se (-)-N-[4-benzensulfonyl-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamid kondenzuje (sloučenina obecného vzorce XII ve stupni (f)) s pouze jedním ekvivalentem 4-fenyl-4-acetamidopiperidinu v acetonitrilu. Konečný produkt se potom izoluje a čistí ve formě fumarátu.
Výtěžek tohoto postupuje 80 % pokud se týče benzensulfonátu a 80 % pokud se týče 4-fenyl-4acetamidopiperidinu.
Další výhodou je tvorba krystalizované soli, takže čištění nastává vysolením místo čištění v chromatografické koloně, což je hlavní výhodou pokud se týče snadnosti provedení v průmyslovém měřítku.
Kromě toho v tomto dokumentu EP 474 561 se N-[4-hydroxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-Nmethylbenzamid získá z (+)-hydroxyethyl-|3-dichlor-3,4-benzenethanaminu za použití N[hydroxy-4-(3,4-dichlorfenyl)-2-butyl]ethylkarbamátu, který se redukuje LÍAIH4 (stupně 5 až 7, viz příklad 72).
Celkový výtěžek je 54 %.
-4CZ 289654 B6
Podle předmětného vynálezu se nepoužívá postupu přes karbamát, jelikož se (-)-N-[4-tetrahydropyranyl-2-oxo)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid (což je sloučenina obecného vzorce IX ve stupni (c)) methyluje methylačním činidlem, jako je například CH3I nebo MeSO4. Tento postup se vyhýbá použití nebezpečných a nákladných reakčních činidel, jako je L1AIH4. Kromě toho je třeba uvést, že L1AIH4, který je vysoce bazický, má de-halogenační vlastnosti, což vede k získání monochlorovaných derivátů, které nelze eliminovat krystalizaci nebo zpracováním v chromatografícké koloně, podle EP 474 561.
Postup podle předmětného vynálezu je umožněn tím, že podle vynálezu bylo zjištěno, že acylace hydroxyethyl-|3-3,4-dichlorbenzenethanaminu benzoylchloridem je jedinečným způsobem selektivní pokud se týče aminové funkce za podmínek průmyslově prováděných reakcí (to znamená při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 25 °C).
Rovněž celkový výtěžek dosažený při provádění postupu podle předmětného vynálezu je vyšší (72 %).
Postup podle předmětného vynálezu je tímto nový a výhodný, neboť se při něm nepoužívá L1AIH4, čištění se provádí krystalizaci soli, která je stabilnější než amorfní sůl a umožňuje získání konečného produktu, který je čistější, a celkový výtěžek procesuje vyšší.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle uvedeného vynálezu bude v dalším podrobněji popsán s pomocí příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijakým způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu.
(a) Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 5,85 kilogramu (+)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylaminu (sloučeniny vzorce I) a 3,0 kilogramy triethylaminu ve 25 mililitrech dichlormethanu, přidáno 3,52 kilogramu benzoylchloridu, který byl rozpuštěn v 15 litrech dichlormethanu, což bylo provedeno při teplotě nižší než 15 °C. Získaná reakční směs byla potom zpracována 20 litry ledové vody, potom byla vodná fáze dekantována, extrahována 10 litry dichlormethanu a oddělena. Shromážděné organické fáze byly promyty 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným.
(b) K takto získanému roztoku, který obsahoval sloučeninu vzorce VIII, bylo přidáno 2,5 kilogramu dihydropyranu a 10 gramů methansulfonové kyseliny, přičemž byla tato reakční směs promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti (což je asi 22 °C). Po dokončení reakce byla tato reakční směs zkoncentrována, získaný koncentrát byl rozpuštěn ve 30 litrech isopropyletheru a ponechán krystalovat. Tímto způsobem byla získána sloučenina vzorce IX, která byla promyta isopropyletherem a usušena za použití vakua.
Výtěžek: 85 % (ze sloučeniny vzorce I).
(c) Roztok obsahující 6,8 gramu sloučeniny vzorce IX v 10 litrech dimethylformamidu byl potom přidán k suspenzi obsahující 0,90 kilogramu 60% hydridu sodného v 5 litrech dimethylformamidu. Poté, co ustal vývoj vodíku, bylo k této reakční směsi přidáno 3,3 kilogramu dimethylsulfátu v 5 litrech toluenu. Po jedné hodině bylo přidáno 45 litrů vody a potom byl přidán hydroxid sodný v takovém množství, aby hodnota pH byla vyšší než 6. Takto připravený roztok byl potom extrahován dvakrát 25 litry chlormethanu, načež byla odstraněna vodná fáze. Organická vrstva byla potom promyta vodou tak, aby bylo dosaženo hodnoty pH 7, načež byla zkoncentrována.
(d) Takto získaný koncentrát podle shora uvedeného stupně, který obsahoval sloučeninu vzorce X, byl potom rozpuštěn ve 25 litrech methanolu, načež bylo k této reakční směsi přidáno 0,5 kilogramu pryskyřice Amberlisť*. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při
-5CZ 289654 B6 teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C. V dalším postupu byla použitá pryskyřice zfiltrována, promyta 5 litry methanolu a filtrát byl zkoncentrován. Získaný zbytek byl zpracován 25 litry toluenu a potom byl tento podíl ponechán vykrystalizovat. Takto připravená sloučenina vzorce XI byla potom zfiltrována, promyta 5 litry toluenu a usušena za použití vakua.
Výtěžek: 85 % (ze sloučeniny vzorce IX).
(e) K roztoku obsahujícímu 7,06 kilogramu sloučeniny vzorce XI a 2,70 kilogramu triethylaminu v 25 litrech toluenu bylo při teplotě 60 °C přidáno 7,06 gramu benzensulfonylchloridu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin. Po dokončení této reakce byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu 10 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 20 litrů vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut, načež byla dekantována a vodná fáze byla odstraněna. Organická fáze byla promíchávána s 20 litry vody obsahující 6,2 litru roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 400 gramů/litr, což bylo prováděno tak dlouho, dokud neproběhla úplná hydrolýza přebytkového podílu benzensulfonylchloridu (to znamená 3 hodiny při teplotě místnosti). Potom byla vodná fáze odstraněna a organická fáze byla usušena síranem sodným a zkoncentrována za použití vakua. Takto vzniklý koncentrát obsahoval sloučeninu vzorce XII ve výtěžku 80 až 100%.
(f) a (g) Podle těchto stupňů byl podíl obsahující koncentrát získaný ve stupni (e) a odpovídající množství 4,93 kilogramu (±200 gramů), zjištěno metodou HPLC, a 2,20 kilogramu 4— acetylamino-4-fenylpiperidinu v acetonitrilu zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 2 kilogramů uhličitanu draselného. Po dokončení této reakce byla reakční směs zkoncentrována za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl zpracován 50 litry vody a 20 litry dichlormethanu. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut a dekantována. Vodná fáze byla extrahována 5 litry dichlormethanu a oddělena. Organická fáze byla promyta dvakrát 50 litry 3 N kyseliny chlorovodíkové, potom dvakrát 25 litry vody, potom jednou 25 litry 2 N roztoku hydroxidu sodného a nakonec byla promývána vodou, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH nižší než 10. Po usušení tohoto roztoku síranem sodným bylo použité rozpouštědlo oddestilováno za použití vakua, přičemž zbytek byl zpracován 25 litry acetonu a tento roztok byl přidán k suspenzi obsahující 1,275 kilogramu kyseliny fumarové ve 25 litrech acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti a získaný monofumarát (-)-N-methyl-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-l-yl)2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu byl zfiltrován, promyt acetonem a usušen za použití vakua. Výtěžek: 80 %.
V dalším postupu byla směs obsahující 6,68 kilogramu takto získaného produktu ve 30 litrech dichlormethanu a 20 litrech vody zalkalizována za promíchávání přídavkem 2,5 litru vodného roztoku obsahujícího 400 gramů/litr hydroxidu sodného. Po 25 minutách promíchávání byla tato reakční směs dekantována, vodná fáze byla extrahována 10 litry dichlormethanu a eliminována. Organické fáze byly shromážděny a spojeny, přičemž tento podíl byl potom promyt vodou takovým způsobem, aby hodnota pH byla nižší než 8, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a zkoncentrován za použití vakua. Tímto shora uvedeným způsobem byl získán (-)-Nmethyl-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidÍn-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid ve formě báze.
Takto získaná báze byla rozpuštěna v 15 litrech acetonu a získaný roztok byl potom nalit do roztoku, který obsahoval 1,24 kilogramu kyseliny jantarové ve 25 litrech acetonu. Potom byla tato směs ochlazena a vzniklý monosukcinát (-)-N-methyl-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu byl zfiltrován, promyt 10 litry acetonu a usušen za použití vakua při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 90 %.
Teplota tání: 173 °C.
Claims (7)
1. Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4dichlorfenyl)butyl]benzamidu a farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
5 (a) do reakce se uvádí sloučenina vzorce I:
s funkčním derivátem benzoové kyseliny, (b) takto získaný (-)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]benzamin vzorce VIII:
10 se potom uvádí do reakce s dihydropyranem, (c) takto získaná O-chráněná sloučenina vzorce IX:
(IX) se potom uvádí do reakce s dimethylsulfátem, (d) takto vzniklá sloučenina vzorce X:
-7CZ 289654 B6 se potom podrobí odstranění O-chránicí skupiny v acidickém médiu, (XI)
5 se potom zpracuje s funkčním derivátem benzensulfonové kyseliny, (f) takto získaný benzensulfonát vzorce XII:
Cl se potom uvede do reakce se 4-acetylamino-4-fenyl-piperidinem, (g) a získaný (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfe-
10 nyl)butyl]benzamid se jako takový oddělí, nebo se v případě potřeby převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
2. Způsob podle nároku 1, vy zn ač uj í c í se tím, že O-chránění uvedené sloučeniny se provádí v přítomnosti kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve stupni (c) se uvedená reakce 15 s dimethylsulfátem provádí v přítomnosti hydridu sodného v polárním aprotickém rozpouštědle.
-8CZ 289654 B6
4. Způsob podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tím, že reakce sloučeniny vzorce XII se 4-fenyl-4-acetylaminopiperidinem ve stupni (f) se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti bazické látky.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že stupně (a) a (b) 5 se provedou společně.
6. Způsob podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že stupně (c) a (d) se provedou společně.
7. Způsob podle některého z nároků laž 6, vyznačující se tím, že stupně (e), (f) a (g) se provedou společně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,035 US5512680A (en) | 1993-02-26 | 1994-08-24 | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ216495A3 CZ216495A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ289654B6 true CZ289654B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=23131621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952164A CZ289654B6 (cs) | 1994-08-24 | 1995-08-23 | Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5512680A (cs) |
| EP (1) | EP0698601B1 (cs) |
| JP (1) | JP3037592B2 (cs) |
| KR (1) | KR100275978B1 (cs) |
| AT (1) | ATE172964T1 (cs) |
| AU (1) | AU685971B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503776A (cs) |
| CA (1) | CA2156764C (cs) |
| CZ (1) | CZ289654B6 (cs) |
| DE (1) | DE69505756T2 (cs) |
| DK (1) | DK0698601T3 (cs) |
| ES (1) | ES2125574T3 (cs) |
| FI (1) | FI116221B (cs) |
| HU (1) | HU218485B (cs) |
| IL (1) | IL114866A (cs) |
| MY (1) | MY116365A (cs) |
| NO (1) | NO305167B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272827A (cs) |
| PL (1) | PL182914B1 (cs) |
| RU (1) | RU2097376C1 (cs) |
| SI (1) | SI0698601T1 (cs) |
| SK (1) | SK281454B6 (cs) |
| TW (1) | TW410223B (cs) |
| ZA (1) | ZA957025B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792835B3 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-05-25 | Sanofi Sa | Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| JP2009191006A (ja) * | 2008-02-14 | 2009-08-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体 |
| EP3322691A4 (en) | 2015-07-13 | 2019-03-27 | Piramal Enterprises Limited | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF BACLOFEN AND ITS INTERMEDIATE PRODUCT |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5391819A (en) * | 1992-09-30 | 1995-02-21 | Merck & Co., Inc. | Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists |
| FR2701946B1 (fr) * | 1993-02-26 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur. |
-
1994
- 1994-08-24 US US08/294,035 patent/US5512680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-08 IL IL11486695A patent/IL114866A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-16 MY MYPI95002400A patent/MY116365A/en unknown
- 1995-08-22 ZA ZA957025A patent/ZA957025B/xx unknown
- 1995-08-22 NZ NZ272827A patent/NZ272827A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 SK SK1030-95A patent/SK281454B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 SI SI9530196T patent/SI0698601T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 RU RU95114391/04A patent/RU2097376C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 ES ES95401935T patent/ES2125574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 AU AU30216/95A patent/AU685971B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 DK DK95401935T patent/DK0698601T3/da active
- 1995-08-23 AT AT95401935T patent/ATE172964T1/de active
- 1995-08-23 KR KR1019950026201A patent/KR100275978B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-23 DE DE69505756T patent/DE69505756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 CZ CZ19952164A patent/CZ289654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 BR BR9503776A patent/BR9503776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 CA CA002156764A patent/CA2156764C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 NO NO953313A patent/NO305167B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 EP EP95401935A patent/EP0698601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 HU HU9502481A patent/HU218485B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 FI FI953994A patent/FI116221B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 PL PL95310155A patent/PL182914B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 JP JP7216328A patent/JP3037592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-31 TW TW084109104A patent/TW410223B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-07 US US08/598,001 patent/US5780666A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8008479B2 (en) | Organic compounds | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| FR2718136A1 (fr) | Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0828735A1 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
| JPH07149728A (ja) | 中間体化合物及びその製造方法 | |
| EP0759921B1 (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| CZ289654B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí | |
| US6919450B2 (en) | Process for the preparation of benazepril | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| AU647562B2 (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| US4549021A (en) | N-(β-Fluoroethyl)-nortropine | |
| EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| KR100350507B1 (ko) | 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법 | |
| HK1012367B (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| JPH0257541B2 (cs) | ||
| HK1028767A (en) | An improved process for preparing a therapeutically acitve pyrazolopyrimidinone derivative | |
| HK1005138A1 (en) | Aminated polycyclic compounds and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120823 |