FI116221B - Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-1-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-1-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI116221B FI116221B FI953994A FI953994A FI116221B FI 116221 B FI116221 B FI 116221B FI 953994 A FI953994 A FI 953994A FI 953994 A FI953994 A FI 953994A FI 116221 B FI116221 B FI 116221B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- benzamide
- compound
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
116221
Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopi-peridin-l-yyli) -2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 5
Oikealle kiertävä 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydrok-sibutyyliamiini, jolla on kaava (I) (+) HOCH2-CH2-CH-CH2NH2 10 a 15 on avainvälituote takykiniiniantagonistieri synteesissä. Yhdiste (I) kuvataan EP-patenttihakemuksissa 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240 ja 0 559 538.
Edellä esitettyjen dokumenttien mukaisesti yhdiste (I) valmistetaan erottamalla rasemaatti D-(-)-tartraattinsa 20 kautta.
On havaittu, että käsittelemällä raseemista 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)propionihappoa D-(-)-N-metyy-liglukamiinilla se aikaansaa asymmetrisen sivukonversion, jolloin saadaan (-) -3-syaani-3- (3, 4-dikloorif enyyli) pro- :v, 25 pionihappoa, joka boraanilla enantiomeerisyyden säilyttä-
• I
; t'_ västi pelkistämällä antaa yhdisteen (I).
On myös havaittu, että kaavan (I) mukainen yhdiste • · · ' voidaan saada 3,4-dikloorifenyyliasetonitriilistä pelkistä mällä alkalimetallihalogeeniasetaatilla, edullisesti natri- • · · !.·. *. 30 umklooriasetaatilla, erottamalla 3-syaani-3-(3,4-dikloori- fenyyli) propionihappo in situ ja pelkistämällä enantiomee-risyyden säilyttävästi, kuten edellä on esitetty.
,···. Tämä menetelmä on kuvattu julkaisussa ΕΡ-Δ 0 612 716.
: ’*· 35 Kaavan (I) mukainen yhdiste on erityisen sopiva •/•j (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-l- 2 116221 yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, sellaisten kuten hydrokloridi tai metaanisulfonaatti, valmistamiseksi.
Tällä yhdisteellä on edullisia farmakologisia omi-5 naisuuksia neurokiniini A:n reseptorien antagonistina ja se on käyttökelpoinen erityisesti minkä tahansa neurokiniini A:sta riippuvan sairaustilan hoitamisessa.
Julkaisussa EP-A 0 474 561 (esimerkissä 72) on kuvattu (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperi- 10 din-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin valmistus optisesti puhtaasta (+)-p-hydroksietyyli-3,4-dikloo-ribentseenietaaniamiinista.
Keksinnön kohteena on menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidinyyli-l)-2-(3,4-dikloori-15 fenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä: (a) kaavan (I)
( + ) HO—CH, CH, CH CH, NH
Cl 25 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsoehapon funktio- : ,·, naalisen johdannaisen kanssa, 11« "j.’ (b) näin saatu kaavan (VIII) i.i'· 30 (-) HO —CH—CH—CH —CH2-NH-CO-/ Q)
i (SL
1#"* C1 (VIII) : '·* 35 Cl • t » 3 116221 mukainen (-)-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutyy-li]bentsamidi saatetaan reagoimaan dihydropyraanin kanssa, (c) näin saatu kaavan (IX) (-) —0-CH2-CH2-CH-CH2-NH-CO~^Q^ (oX ™ 10 C1
Cl mukainen O-suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan dimetyyli-sulfaatin kanssa, (d) poistetaan O-suojaryhmä näin saadusta kaavan 15 (X) (-) ^ ^-o—CH-CH2-CH-CH2-N-CO— 20 [OI (x)
Cl *::: ci mukaisesta yhdisteestä happamassa väliaineessa, [V. 25 (e) käsitellään näin saatua kaavan (XI) ?”3 / \ : (-) OH-CH2-CH2-CH-CH2-N-CO—/ (^) y 30 j c|)]^ <XI> ci ’·’ mukaista yhdistettä bentseenisulfonihapon funktionaalisella “ 35 johdannaisella, t i 4 116221 (f) käsitellään näin saatua kaavan (XII) /-\ \ (-) (O)-S02-0-CH2-CH2-CH-CH2-N-C° \ O /
Cl 10 mukaista bentseenisulfonaattia 4-asetyyliamino-4-fenyyli-piperidiinillä, ja (g) eristetään (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-ase-tyyliaminopiperidinyyli-1)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-bentsamidi sellaisenaan tai haluttaessa konvertoidaan se 15 joksikin farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloistaan.
Vaiheessa (a) käytetty bentsoehapon funktionaalinen johdannainen voi olla itse happo, aktivoituna esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidillä, sen kloridi, sen anhydri-di, seka-anhydridi tai aktiivinen esteri.
20 Vaiheessa (b) O-suojaus voidaan suorittaa hapon, esimerkiksi metaanisulfonihapon, läsnä ollessa.
>fd* Vaiheessa (c) reaktio dimetyylisulfaatin kanssa suoritetaan natriumhydridin läsnä ollessa polaarisessa ap-V". roottisessa liuottimessa, sellaisessa kuten dimetyyliforma- 25 midi.
• · • · ; ,·, Vaiheen (d) O-suojauksenpoisto voidaan suorittaa
» · I
happamassa väliaineessa käyttämällä esimerkiksi kloorivety- tai metaanisulfonihappoa, tai myös H+-hartsia, sellaista kuten AMBERLISTr 15, metanolissa.
% · ' * · * ·*·ί : 30 Bentseenisulfonihapon funktionaalisena johdannaise- • · · na käytetään edullisesti sen kloridia tai sen anhydridiä vaiheessa (e).
» * * ' ' .···. Vaiheessa (f) yhdisteen (XII) reaktio 4-asetyy- • · • liamino-4-fenyylipiperidiinin kanssa suoritetaan edullises- l “ 35 ti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, sellaisessa ku- ·,’·· ten dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi tai asetonitrii- 5 116221 li, emäksen, sellaisen kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini, läsnä ollessa.
Näin saatu (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyy-5 liaminopiperidin-l-yyli)-2-(3, 4-dikloorifenyyli)butyyli]-bentsamidi eristetään vapaan emäksen tai jonkin sen suoloista, esimerkiksi hydrokloridi, fumaraatti tai sukkinaat-ti, muodossa. On myös mahdollista eristää tuote esimerkiksi fumaraattisuolana ja konvertoida se toiseksi suolaksi ensin 10 neutraloimalla se ja käsittelemällä vapaa emäs hapolla, esimerkiksi meripihkahapolla.
Kun (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliamino-piperidin-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidi saadaan vapaan emäksen muodossa, suolan muodostuminen suo-15 ritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Vapaan emäksen, esimerkiksi liuotettuna alkoholiin, sellaiseen kuten isopropanoli, käsittely valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa antaa vastaavan suolan, joka eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Esimer-20 kiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, divetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, ok-it‘j· salaatti, maleaatti, fumaraatti ja naftaleeni-2-sulfonaatti valmistetaan tällä tavalla.
Tämän menetelmän mukaisesti on mahdollista yhdistää 25 kaksi tai useampia vaiheita niiden suorittamiseksi yhdessä : ,·, astiassa. Esimerkiksi vaiheet (a) ja (b) voidaan yhdistää i i t yhdisteen (VIII) saamiseksi suoraan lähtien yhdisteestä (I).
Analogisesti vaiheiden (c) ja (d) N-metylointi ja • •t : 30 O-suojauksenpoisto voidaan yhdistää ja yhdiste (X) voidaan ·...· saada eristämättä (IX):ää.
j*. Myöskin loppuvaiheet (e), (f) ja (g) voidaan yhdis- » ,···. tää.
*·* Useamman kuin kahden vaiheen muita kombinaatioita » · l ” 35 voidaan tarkastella ja on myös mahdollista suorittaa koko ··.··: menetelmä yhdessä astiassa, mikä tarkoittaa, että kaksi tai 6 116221 useampia vaiheita yhdistetään eristämättä synteesin välituotteita, jolloin menetelmästä tulee yksinkertaisempi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä kuitenkaan rajoittamatta sitä.
5 Esimerkki 1 (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopipe-ridin-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidi (a) Liuokseen, jossa oli 5,85 kg (+)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-hydroksibutyyliamiinia (I) ja 3,0 kg trietyy- 10 liamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 3,52 kg bentsoyylikloridia, liuotettuna 15 l:aan dikloorimetaania, lämpötilassa, joka on alle 15 °C. Seosta käsitellään 20 1:11a jäävettä, jonka jälkeen vesipitoinen faasi dekan-toidaan, uutetaan 10 1:11a dikloorimetaania ja eliminoi- 15 daan. Kerätyt orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 5-%:isella kloorivetyhapolla, sen jälkeen 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesipitoisella liuoksella, vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla.
(b) Näin saatuun liuokseen, joka sisältää yhdisteen 20 (VIII), lisätään 2,5 kg dihydropyraania, 10 g metaanisulfo- nihappoa, ja sitä sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa 'j* (noin 22 °C) . Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktioseos konsentroidaan, konsentraatti liuotetaan 30 l:aan isopro-pyylieetteriä ja sen annetaan kiteytyä. Näin saatu yhdiste 25 (IX) suodatetaan, pestään isopropyylieetterillä ja kuiva- ; taan vakuumissa. Saanto: 85 % (I) :sestä.
(c) Liuosta, jossa on 6,8 g (IX) : ää 10 l:ssa dime- * · · I I » * tyyliformamidia, lisätään suspensioon, jossa on 0,90 kg 60-%:ista natriumhydridiä 5 l:ssa dimetyyliformamidia. Kun : 30 vedyn kehittyminen on loppunut, siihen lisätään 3,3 kg di- metyylisulfaattia 5 l:ssa tolueenia. Yhden tunnin kuluttua ;·. lisätään 45 1 vettä ja sen jälkeen natriumhydroksidia pH:n ,···_ muuttamiseksi yli 6:een. Liuos uutetaan kahdesti 25 1:11a kloorimetaania ja vesipitoinen faasi poistetaan. Orgaaninen : ·* 35 kerros pestään vedellä kunnes pH on 7 ja konsentroidaan.
7 116221 (d) Edellä saatu konsentraatti, joka sisältää yhdisteen (X), liuotetaan 25 1:aan metanolia, ja siihen lisätään 0,5 kg ÄmberlistR 15:ttä. Seosta sekoitetaan 3 tuntia 20 °C - 30 °C:ssa. Sen jälkeen hatrsi suodatetaan, pestään 5 5 1:11a metanolia ja suodos konsentroidaan. Jäännös siirre tään 25 1:aan tolueenia ja sen annetaan kiteytyä. Näin saatu yhdiste (XI) suodatetaan, pestään 5 1:11a tolueenia ja kuivataan vakuumissa.
Saanto: 85 % (IX):stä.
10 (e) Liuokseen, jossa oli 7,06 kg yhdistettä (XI) ja 2,70 kg trietyyliamiinia 25 l:ssa tolueenia 60 °C:ssa, lisätään 7,06 g bentseenisulfonyylikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan 65 °C:ssa 15 minuuttia, sen jälkeen 3 tuntia 45 °C:ssa. Kun reaktio on ohi, seos jäähdytetään 15 10 °C:seen ja sen jälkeen siihen lisätään 20 1 vettä. Seos ta sekoitetaan 5 minuuttia, sitten se dekantoidaan ja vesipitoinen faasi poistetaan. Orgaanista faasia sekoitetaan 20 l:n kanssa vettä, joka sisältää 6,2 1 liuosta, jossa on 400 g/1 natriumhydroksidia, kunnes ylimääräisen bentseenisulfo-20 nyylikloridin hydrolyysi on kokonaan tapahtunut (3 tuntia huoneenlämpötilassa). Sen jälkeen vesipitoinen faasi pois-tetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa. Konsentraatti sisältää yhdisteen (XII), joka saadaan 80 - 100-%: isella saannolla.
25 (f) ja (g) Osaa vaiheessa (e) saatua konsentraat- • · ; tia, vastaten 4,93 kg:aa (+ 200 g) laskettuna HPLC:lla, I I · ja 2,20 kg 4-asetyyliamino-4-f enyylipiperidiiniä asetonit- i i t * * · ‘ rillissä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 kg kaliumkarbo naattia läsnä ollessa. Kun reaktio on ohi, seos konsentroi-: 30 daan vakuumissa, jäännös siirretään 50 1: aan vettä ja 20 1: aan dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia _ ja dekantoidaan. Vesipitoinen faasi uutetaan 5 1:11a di- ,···, kloorimetaania ja poistetaan. Kerätyt orgaaniset faasit • t pestään kahdesti 50 1:11a 3 N kloorivetyhappoa, sen jälkeen
I I
.* ·’ 35 kahdesti 25 1:11a vettä, sitten kerran 25 1:11a 2 N nat- :,‘*i riumhydroksidia ja lopuksi vedellä, kuunes pH on pienempi 8 116221 kuin 10. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös siirretään 25 Iraan asetonia ja liuos lisätään suspensioon, jossa on 1,275 kg fu-maarihappoa 25 lrssa asetonia palautusjäähdytyslämpötilas-5 sa. Seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilassa ja (-)-N-metyyli-N-[4-(4-asetyyliamino-4-fenyylipiperidin-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidimonofumaraatti suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumissa. Saanto 80 %.
10 Seos, jossa on 6,68 kg näin saatua tuotetta 30 lrssa dikloorimetaania ja 20 lrssa vettä, tehdään emäksiseksi lisäämällä sekoittaen 2,5 1 vesipitoista liuosta, joka sisältää 400 g/1 natriumhydroksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 25 minuuttia, reaktioseos dekantoidaan, vesipi-15 toinen faasi uutetaan 10 1:11a dikloorimetaania ja poistetaan. Orgaaniset faasit kerätään, pestään vedellä pHrn muuttamiseksi alle 8:aan, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa. Näin saadaan (-)-N-metyyli-N-[4-(4-asetyyliamino-4-fenyylipiperidin-l-yyli)-2-(3,4-dikloo-20 rifenyyli)butyyli]bentsamidiemäs.
Näin saatu emäs liuotetaan 15 Iraan asetonia ja >t]j1 liuos kaadetaan liuokseen, jossa on 1,24 kg meripihkahappoa 25 lrssa asetonia. Jäähdyttämisen jälkeen näin saatu (-)-N-metyyli-N-[4-(4-asetyyliamino-4-fenyylipiperidin-l-yyli)-2-25 (3,4-dikloorifenyyli) butyyli] bentsamidimonosukkinaatti suo- • · ; i>t datetaan, pestään 10 1:11a asetonia ja kuivataan vakuumissa ‘il.’ 50 °C:ssa, sp., saanto: 90 %.
• « t » > · i
• I
• · · ti» • 1 · · • · · • · * · * · ► • · • · » · · • · · • · • · • » · »
• I
• · · · ·
• t I
Claims (7)
1. Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-aset-yy-liaminopiperidin-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyy-5 li]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan (I) ( + ) HO—CH2 CH2 CH CH2 NH2 Cl 15 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsoehapon funktionaalisen johdannaisen kanssa, (b) näin saatu kaavan (VIII) 2Q (-) HO — CH2-CH2-CH-CH2-NH-CO ·:: [Oi : : : k (Vili) cl
25 C1 » I j .·. mukainen (-)-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutyyli] - * * * * bentsamidi saatetaan reagoimaan dihydropyraanin kanssa, (c) näin saatu kaavan (IX) (-) / \—0“CH2 CH2 CH CH2 NH-CO —\ O / \\. '- .X '-/ k" (IX) : ·· 35 Cl ci 116221 mukainen O-suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan dimetyy-lisulfaatin kanssa, (d) poistetaan O-suojaryhmä näin saadusta kaavan (X) (-) / Vo-CH2-CH2 CH —CH2 N-CQ-<^Q^) (X) Cl mukaisesta yhdisteestä happamassa väliaineessa, (e) käsitellään näin saatua kaavan (XI) 15 CH3 ,-- <-) OH—CH —CH —CH —CH —N-C°-( O/ (XI) ci *,· · mukaista yhdistettä bentseenisulfonihapon funktionaalisel- · la johdannaisella, : ‘ : 25 (f) saatetaan näin saatu kaavan (XII) t · • * · (-) -S02 0—CH2 CH2 CH CH2 N CO—^Q^ 30 Γ^ΓΊ (XU) £ toi» :‘j ci ;·. mukainen bentseenisulfonaatti reagoimaan 4-asetyyliamino- * » ♦ .·, ; 35 4-fenyylipiperidiinin kanssa, ja » * 116221 (g) eristetään (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-ase-tyyliaminopiperidin-l-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyy-li]bentsamidi sellaisenaan tai haluttaessa konvertoidaan se joksikin farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloistaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) O-suojauksenpoisto suoritetaan hapon läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio dimetyylisulfaatin 10 kanssa vaiheessa (c) suoritetaan natriumhydridin läsnä ollessa polaarisessa aproottisessa liuottimessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reaktio 4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidiinin kans- 15 sa vaiheessa (f) suoritetaan polaarisessa aproottisessa liuottimessa emäksen läsnä ollessa.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet (a) ja (b) yhdistetään.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet (c) ja (d) yhdistetään.
:**: 7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet (e) , (f) :V. 25 ja (g) yhdistetään. • · • · • * · • · · * · » * • i · > I I • · · » < · * · · ► · » I I i · I · I t I · t I · I t I » • » * I 116221
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29403594 | 1994-08-24 | ||
| US08/294,035 US5512680A (en) | 1993-02-26 | 1994-08-24 | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI953994A0 FI953994A0 (fi) | 1995-08-24 |
| FI953994A FI953994A (fi) | 1996-02-25 |
| FI116221B true FI116221B (fi) | 2005-10-14 |
Family
ID=23131621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI953994A FI116221B (fi) | 1994-08-24 | 1995-08-24 | Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-1-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5512680A (fi) |
| EP (1) | EP0698601B1 (fi) |
| JP (1) | JP3037592B2 (fi) |
| KR (1) | KR100275978B1 (fi) |
| AT (1) | ATE172964T1 (fi) |
| AU (1) | AU685971B2 (fi) |
| BR (1) | BR9503776A (fi) |
| CA (1) | CA2156764C (fi) |
| CZ (1) | CZ289654B6 (fi) |
| DE (1) | DE69505756T2 (fi) |
| DK (1) | DK0698601T3 (fi) |
| ES (1) | ES2125574T3 (fi) |
| FI (1) | FI116221B (fi) |
| HU (1) | HU218485B (fi) |
| IL (1) | IL114866A (fi) |
| MY (1) | MY116365A (fi) |
| NO (1) | NO305167B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ272827A (fi) |
| PL (1) | PL182914B1 (fi) |
| RU (1) | RU2097376C1 (fi) |
| SI (1) | SI0698601T1 (fi) |
| SK (1) | SK281454B6 (fi) |
| TW (1) | TW410223B (fi) |
| ZA (1) | ZA957025B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792835B3 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-05-25 | Sanofi Sa | Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| JP2009191006A (ja) * | 2008-02-14 | 2009-08-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体 |
| US20180208544A1 (en) | 2015-07-13 | 2018-07-26 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of baclofen and its intermediate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| IL99320A (en) | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5391819A (en) * | 1992-09-30 | 1995-02-21 | Merck & Co., Inc. | Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists |
| FR2701946B1 (fr) * | 1993-02-26 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur. |
-
1994
- 1994-08-24 US US08/294,035 patent/US5512680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-08 IL IL11486695A patent/IL114866A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-16 MY MYPI95002400A patent/MY116365A/en unknown
- 1995-08-22 NZ NZ272827A patent/NZ272827A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 ZA ZA957025A patent/ZA957025B/xx unknown
- 1995-08-22 SK SK1030-95A patent/SK281454B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 DE DE69505756T patent/DE69505756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 KR KR1019950026201A patent/KR100275978B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 CA CA002156764A patent/CA2156764C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 BR BR9503776A patent/BR9503776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 SI SI9530196T patent/SI0698601T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 ES ES95401935T patent/ES2125574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 DK DK95401935T patent/DK0698601T3/da active
- 1995-08-23 NO NO953313A patent/NO305167B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 AU AU30216/95A patent/AU685971B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 AT AT95401935T patent/ATE172964T1/de active
- 1995-08-23 EP EP95401935A patent/EP0698601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 RU RU95114391/04A patent/RU2097376C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 CZ CZ19952164A patent/CZ289654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 JP JP7216328A patent/JP3037592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-24 PL PL95310155A patent/PL182914B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 HU HU9502481A patent/HU218485B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 FI FI953994A patent/FI116221B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-31 TW TW084109104A patent/TW410223B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-07 US US08/598,001 patent/US5780666A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2070196C1 (ru) | Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5387603A (en) | 1,5,7-trisubstituted indoline compounds and salts thereof | |
| FI103041B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi | |
| EP0559538B1 (fr) | Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5340831A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| HU179433B (en) | Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0373998A1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1997014689A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| CS205087B2 (en) | Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles | |
| FI116221B (fi) | Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-1-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| EP0364123B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| WO1993012069A1 (en) | Novel amino alcohol derivative or salt thereof | |
| EP0429370A1 (fr) | Nouveaux dérivés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| EP0649419A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| PT93504A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| IE61393B1 (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
| US4822792A (en) | Substituted 3-piperidinamines or 3-azepinamines, the preparation thereof and their applications in therapy | |
| FR2633622A1 (fr) | Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| SK3795A3 (en) | Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting the orniting decarboxylasts, pharmaceutical agent containing them and method of their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116221 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |