TW410223B - Process for the preparation of the (-)-N-methyl-N-[4-(4-phenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]benzamide and its pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Process for the preparation of the (-)-N-methyl-N-[4-(4-phenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]benzamide and its pharmaceutically acceptable salts Download PDF

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第8410910^^4¾申請案 中文説e '年5月） A7 B7 五、發明説明（ 21\ 蟣請委β明示：-釭修正抟是G&-·更原實"内客經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 本基5處叶匕咬-1-基）-2-(3 4--备贫廿、+> 1， 乳卒基）丁基]苯甲醯胺單延 胡索酸鹽’以丙酮清洗，並於眞空下乾燥。產率8〇%。 6.68公斤如此所獲得之產物於3〇升二氣甲烷中，與“升 水之混合物，於攪拌下，藉由添加2·5升含4〇〇克/升氫氧 化鈉之水溶液使之成爲鹼性。攪拌25分鐘後，傾析反應混 合物，水相以10升二氣甲烷萃取後去之。收集有機相，以 水α洗至ρ Η低於8 ’通過硫酸納乾燥，並於眞空下濃縮， 獲得（-)-Ν-甲基-Ν-[4-(4-乙醯胺基-4-苯基六氫吡啶_丨_基）_ 2-(3,4-二氣苯基）丁基]苯甲醯胺驗。 所得之驗溶於1 5升丙酮中，將溶液倒入1.24公斤於2 5升 丙酮中之丁二酸溶液中。冷卻後，過濾所得之甲基_ 义[4-(4-乙醯胺基-4-苯基六氫吡啶_1-基）-2-(3,4-二氯苯基） 丁基]苯甲醯胺單丁二酸鹽，以1〇升丙酮清洗，於50 °C眞 空下乾燥，M. p. = 173°C產率90%。 -24- 本纸張尺度適用中國國家標挛（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • —r. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 410223 A7 . B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於下式之右旋2-(3,4-二氣苯基）-4-羥丁基 胺之製備方法，
化合物（I)見述於歐洲專利申請案0 428 434，0 474 561 ，0 515 240及0 559 538，係一種用於合成急速内源胜拮 抗劑之重要中間物。 根據上述文件，化合物（I)係經由解析其消旋故之〇-(_ )-.酒石酸鹽而製得。 頃發現，以D-(-)-N-甲基葡糖胺處理消旋性之3-氰基_ 3-(3,4-二氯苯基）丙酸可達成一二級非對稱轉化、用，獲 得（-)-3 -氰基- 3- (3，4 -二氣苯基）丙酸，再以硼燒進行對 掌不滅性還原作用可獲得式（I)化合物。 另外亦意外地發現’式（I)化合物可由3,4 -二氯苯基乙 腈輿一鹼金屬南化醋酸鹽，較佳爲氯化醋酸鈉反應，於原 位解析3-氛基-3(3,4-二氣苯基）丙酸，然後進.行如上所 述之對掌不滅性還原作用而獲致。 因此，本發明之一特點係關於—種用於製備式（I)之 ( + )- 2- (3，4 -二氣苯基）-4 -禮丁基胺之方法，此方法包括 (a)於液態氨或極性非質子溶劑.中，於一強鹼之存在下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X297公釐） r__,1___ tL Γ L ^ J Ί (、 (請先間讀背面之注意事項再填窩本頁) 410223 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，在-40 eC至+ 25 °C之溫度，以一檢金屬鹵化醋酸鹽處理 式（II)之3,4-二氣苯基乙腈： 二
-CH2CN (Π) (b)以D-(-)N-甲基葡糖胺處理所得式（III)之消旋性 3 -氰基· 3-(3,4-二氨苯基）丙酸
CN
CH-€H2-C〇〇H (III) 以使所有的酸（III)結晶成左旋性酸之D-(-)N-甲基葡糖 胺螢的形式； (c) 以強酸處理該鹽；以及 (d) 以硼烷進行式（IV)之自由態（-)-3-氰基-3-(3,4-二 氣苯基）丙酸之對掌不滅性還原作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ㈠α
α (IV) 以獲得衍生物（I)。 更特別的是，步驟（a)係使用一鹼金屬鹵化酷酸鹽’例 如鈉或鉀的氣化醋酸鹽或鈉或鉀的溴化醋酸鹽’於強蛤’ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox297公釐） A7 410223 ____B7____ 五、發明说明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 例如酿胺鈉，特丁醇鈉或乙醇鈉之存在下進行。可使用之 溶剞爲低溫（-40°C至-30°C)液態氨，或於反-應條件下不 發生反應之極性非質子溶劑，例如二f亞颯或N，N-二甲 基甲酿胺。在反應4-5小時後所獲得之式（ΠΙ)氰基酸，以 水或水與酸之混合物，例如與異丙基鍵之混合物處理而分 離出來。其可轉換成其一種鹽類。 步驟（b)可以經由分離之氰基酸（in)進行，或者於原位 ，在溶劑，例如醇，較佳爲乙醇中，直接於步騍（a)後進 行s -氣基- 3- (3,4 -二氣苯）丙酸之[>-(-)-葡糖胺直接 結晶而可離析出來。 左旋酸藉由其鹽類以根據步驟（c)之強酸處理，並以適 當溶劑，例如二氣甲烷，二氣乙烷或1,1,1-三氣乙烷萃取 而獲致。酸（IV)可轉換成其一種鹽類。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟（d)中，以硼烷，例如^113或1116，或者視需要使 用其與四氫呋喃或二甲基硫醚之錯合物形式所進行之對掌 不滅性還原作用，係於醚類溶劑，例如二噁烷或四氫呋喃 中，在室溫下進行。在多餘的硼烷被破壞及溶劑被蒸發之 後，使用連續的酸處理及然後鹼處理，再以適當的溶劑， 例如二氣甲烷、二氣乙烷或1，1，1·三氣乙烷萃取以移去副 產物而分離出胺基醇（I)。 3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）呙酸（ΙΠ)係藉由氯化醋酸鈉與 3,4-二氣苯基乙骑（Π)之反應製備，例如根據A G CHIGAREV 及 D.V. IOFFE, Zh. Org. Khim. 3? 85-8 (1967) 所敎示之技術’於醯胺鈉之存在下，在液態氨中製備，或 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2|〇χ297公釐） 410223 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 者於另一種非常強的檢，例如鈉或鉀之特丁醇里的存在下 ，於-33 X：之液態氨或於室溫下之無水二子亞艰中製備。 經分離之3 -氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸的產率爲7心 ’但若產物不經分離，則產率更好，因爲其足以與D_(_)_ N-甲基葡糖胺，一種得自D-葡萄糖與甲基胺之便宜的工業產品（KARRER，HERKENRATH-Helv- Chim. Acta 20 37 (1937))反應’以使所有的消旋性氰基酸（III)結晶成其左 旋酸鹽的形式’如此獲得的產率極佳，以消旋物（[H)所含 的左旋對掌異構构基準，產率爲190%。結晶作用所使用 的溶劑可爲甲醇、乙醇，Cellosolve®或任何適合的溶劑。 解析溫度介於溶劑的沸點與0°C之間。N -甲基葡糖胺至少 以計量存在，其最妤稍微過量》 在3 -氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸藉由輿強酸，例如鹽酸 ’草酸或磺酸類型之離子交換樹脂反應而不含其D-(-)-N-甲基葡糖鹽之後’其以對掌不滅方式，以硼烷還原（對掌 純度：99%)。 此雙重還原作用之產率爲至少70 %。 所使用的硼烷可爲其二聚物，B2 H6形式，但較佳係爲 更妤操作的形式’例如其與四氫呋喃或二甲基硫醚之錯合 物的形式，後者之錯合物可購自BMS。
S BIi3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 410223 A7 ____B7_ 五、發明説明（5 ) 根據本發明方法步驟（b)之二級不對稱轉換作用，令人意 外地，其構成本發明之另一主題，因此，本發_明之另一特 徵係關於一種用於製備（-)-3 -氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸 之方法，其包括以D-(-)-N-甲基葡糖胺處理消旋性3-氰基· 3-(3,4·二氣苯基）丙酸，然後以強酸處理所得之甲 基葡糖胺致15 3·氛基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸（III)及其鹽類，以及其式 (IV)之異構物及其鹽類係新穎之產品，且亦爲本發明之另 •-特徵。 更特別的是，（-)-3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸之D-(-)-N-甲基葡糖胺鹽爲本發明之又另一特徵。 根據本發明所獲得的化合物（I)，可有故地用於光學上 爲純的芳烷基胺之立體選擇性合成作用，芳烷基胺係神經 内源胜受器之拮抗劑。 化合物（I)特別是可根據以下流程1所示之流程用於製備 歐洲專利申請案0 428 434，0 474 561 , 0 515 240及〇 559 538所述之芳烷基胺’其中，取代基b及D係代表上述 EP專利申請案所揭示之芳烷基胺之胺化環的所有取代基 ，W，T及Z係如該等專利申請案中所述者，Ar，則係二氣 苯基基圑。 -8- 本紙浪尺度適用中®國家掠率（ci\TS ) Λ4規格（2丨0x297公種：） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
410223 A7 B7 五、發明説明（6 ) 流程1 OH-(CH2 )-*ch~CH2—nh2
Ar1
Cl-CO-Z or W=C=N-Z 〇H-(CH2 )2-*CH —CHz-NH-T一Z Ar' CH3S02C1 CH3S02~0 (Ch2 )r*CH—CH —NH~T一2 ! 2 、 Ar *
B—D m
B — D N- (CH2 )-*CH-CH-NH-T —Z f Arr 符號意指以此標示之碳原子具有所定義之構型（+)或 ㈠。 以 學純的式（VI)芳烷基胺 以本發明方法所獲得之化合物（I)，較佳作田於版锖先 經濟部中央標準局貞工消费合作社印聚
R γ 严(CH2) 2 —C — CH-NH-T —2 Ar' 其中 -9 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局月工消资合伟社印裝 410223 五'發明説明（7 ) -Y或代表-Cy-N基團，其中 -Cy代表苯基，其係未經取代或以一或多個選自卞述 基團所取代者： 氫 '鹵原子、羥基、CrC4烷氧基、烷基、彡氟 甲基’此等基團可相同或不同；坟基；喊在 基或吡啶基；
X 或代表Ar-(CH2)x-0基團，其中 • Ar代表苯基，其係未經取代或以一或多個選自下述 基圈所取代者： 氫、鹵原子、羥基、Ci-C4烷氧基、Ci-Cd烷基、三氟 甲基，此等基團可相同或不同·，被皮基；*塞嗯基； • X爲0或1 ; • X代表羥基、Ci-q烷氧基；羥烷基，其中烷基係 CrC3烷基基團；CrC#醯氧基；苯醯氧基；叛基， C! -C^卡巴妓•私基；氨基；胺基伸燒基，其中件坑 基係CrC3基困；基團，其中\基團各代 表氫、C3-C4烷基；-NH-CO-A】k基團，其中Aik代 表^-心烷基；
Alk^NH-CO-A丨k、基團，其中Alki.C丨-C3伸貌基， 且Aik’丨係Ci-C〗燒基；C1-C4酿基；-S-X〗基團，其 中x2代表氫或匚丨-c4烷基： 或者，X可與其所連接的碳原子及與雜環上相鄰的碳原 子形成雙鍵； -10* 本紙ϋ度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2i〇X297公釐） 一讀先S讀背雨之注意事項存4寫本寅}
經濟部中央標华局男工消f合作社印聚 410223 at _______B7________ 五、發明説明（8 ) -Ar·代表二氣苯基基困； -R代表氫； _一 -T代表選自下述之基團
? W H I! —c— 及 _C_NH_ W爲氧或硫原子，以及 〇 -Z或代表氫，或當T代表一L —基團時代表Μ或OM，
W 或當Τ代表一C—NH時代表Μ ; Μ代表(VC6烷基；苯基 燒基’其中燒基係 <：丨-C3基图，適需要苯環上可以鹵素、 二氟甲基、C〗-C4烷基、羥基、c〗烷氧基取代；吡啶 燒基’其中燒基爲CrA基圈；荅烷基，其茶環上視需要 可以鹵素 '二氟甲基、Cj -C4垸基，獲基，q -C4坑氣基 所取代；吡啶硫代烷基，其中烷基係Ci_C3基團；苯乙烯 基；適需要經取代之單_，二_或三環芳基或雜芳基；或其 無機或有機酸之鹽類。 式（VI)化合物見述於歐洲專利申請案〇 474 561，係根據 上述之流程1製備，其中B_D<係以式（VI)中之γ代表。 以本發明方法所得之式（1)化合物特別適於製備（_)_ν甲 基-Ν-[4-(4·苯基-4-乙醯胺六氫ρ比咬-基）-2_(3,4_二氣苯 基）丁基]苯〒醯胺，或其醫藥上可接受之鹽類，例如鹽酸 鹽或甲基磺酸鹽。 此化合物具有作爲神經激肽Α受器拮抗劑之有利藥理性 -11 - 本紙張尺/lit财剩家g (CNS) Α4規格⑺0><297公着） —-- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝--- 、1r 410223 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 質，因此，特別可用於治療任何與神經激肽A有關之病症 因此，本發明另一目的多提供一種製備（-)-N-甲基-N· [4-(4·笨基~4·乙酿胺基-77氮p比淀基）-2-(3，4 -二氣苯基) 丁基】-苯甲醯胺及其醫學上可接受鹽類之方法，包括： (a)使式（I)化合物與官能性苯甲酸衍生物反應， (+ ) HO — CH^~-CHj-CH-CH-'NH2
.Ο丄 ⑴
Cl
Cl (b)使所得式（VIII)之（-)-N-[2-(3,4-二氣苯基_4_羥基）丁基] 苯甲醯胺與二氫吡喃反應，
(-)HO—CH2 CH- CH-CH--NH-CO 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇- (VIII)
Cl
Cl (c)使所得式（IX)之〇-經保護化合物與二甲基硫酸酯反應 ^12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
410223 A7 B7 五、發明説明（)
C1 (d)所得之式（X)化合物於酸介質中行〇-去保護作用，
〇 丫 C1 , C1 (e)以官能性苯磺酸衍生物X處理所得之式（XI)化合物， (-)OH ——CH-CH--^CH-CH;
〇
Cl
Cl (f)使所得之式（XII)苯磺酸酯與4 -乙酿胺基-4-苯基六氫 -13- 本紙張尺vl適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
410223 A7 Β7 五、發明説明（11 ) 吡淀反應，及 (-)
S02-0—CH2 — CH-— CH——CHj-N
(XII)
O
Cl
Cl 經濟部中央橾準局負工消费合作社印焚 (g )離析㈠-N-甲基-N-〖4-(4-苯基-4-乙醢胺基六氫喊咬基 )-2-(3,4-二氣苯基）丁基]-苯甲醢胺，或如果需要，將之 轉換成其一種醫藥上可接受鹽類》 步驟（a)中所使用之官能性苯甲酸衍生物可爲酸本彳， 經例如二環已基碳化二亞胺活化者，其氣化物，其纤，混 合Sf或活性醋。 步驟（b)之〇·保護作用可於酸存在下，例如甲確酸存在 下進行。 步驟（c)中，與二甲基硫酸酯之反應係於氫化纳存在下 ，於極性非質予溶劑，例如二甲基甲醯胺中進行。步驟⑺）之〇-去保護作用可於甲醇中，使用例如氫氣酸或甲續酸’亦或H +樹脂，例如AMBERLIST®15之酸介質進行。 步驟（e)中所使用之官能性苯磺酸衍生物較佳爲其氣化 物或其奸。 步驟（0中，化合物（XH)與4·乙醯胺基苯基六氫吡啶 -14- 欠祕.决尺度適用中國國家; r^^—- m ^^^1 —i In I 4 i— 士t^—· ! iu— /i. /%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂------I .I I II · 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裳 410223 五、發明説明（12 ) 之反應，較佳係於極性非質子溶劑，例如二甲基乙醯胺、 二甲基甲醯胺或乙腈中，於鹼，例如碳酸鈉或碳酸鉀，三 乙胺或4-二甲胺基吡啶之存在下進行。 所得之（-)-N-甲基-Ν-[4·(4-苯基-4 -乙酿胺基·六氫？比咬· 1 ·基）-2-(3,4-二氣苯基）丁基】-苯甲醯胺以自由鹼的形式 或其一種逢形式’例如氫氣酸鹽、延胡索酸發（funiarate) 或丁二酸鹽之形式離析β亦可能以例如延胡索酸鹽的形式 離析產物，然後先藉由中和作用，再以酸處理，例如以丁 二酸處理而將其轉換成另一種鹽u 當（-)-N-曱基-N-[4-(4_苯基_4_乙釀胺基六氫吡啶-卜基 )-2-(3，4-二氣苯基）丁基]-苯甲隨胺以自由驗形式獲得時 ’其可以選定之酸’於有機溶劑中處理，以形成鹽。此自 由鹼之處理方式爲，例如將鹼溶解於醇中，如異丙酵中， 然後以溶於相同溶劑中之經選定酸之溶液處理，以獲得相 對應之鹽，其以習用技術離析，以此種方式例如可製備鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、二氳硫酸鹽、〒碟 酸Μ、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽及苯 -2-磺酸鹽。 根據此方法，亦可於一個反應鍋中結合二或多個步驟進 行反應。舉例言之，步驟（a)及（b)可結合，從起始化合物 (I )直接獲仔化合物（VIΗ)。 同樣地，亦可結合步驟（c)及步驟甲基化作用 及〇-去保護作用，以獲得化合物（χ)而無需離析化合物 (IX)。 。 -15- 本紙伕尺度適用中國S家標準（CNS ) Λ4規格（2! Ο X 297公釐）
--J (請先閱讀背面之注意事項再填荇本頁} I--- ---- 410223 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 最終之步驟（e)，（f)及（g)亦可結合進行。 亦可想見其它超過兩步驟之結合，亦可能於一反應鍋中 進行整個製程，此意指結合兩個或多個步硬而無需離析合 成中間物，因此使得製程更爲簡單。 以本發明方法所得之式（I)化合物亦可用於製備光學上 純的之式（VII)芳烷基胺，
R I
Ar^-T^CO-N—〇ΗΓ〇Η Ar' (CH2 ^ —Am© , A 0 (VII) 其中 -Ar i係視需要經取代之單-，二-或三環芳基或痒芳基； -T!係一鍵，羥基伸甲基，烷氧伸甲基，其中烷氧基係 c「c4基團，或<^-<：5伸烷基； -A r _爲一·氣革基； -R爲氫； -Am®爲下式基團
X --.mr ^^^1 ^^^1 i - - I i I 士及. /i. /\ (餚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X. N.
X 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 其中Χι，X2及及其所鍵結之氮原子形成—視需要經苯 基取代之氮雜雙環或氮雜三環系統；以及 -Αθ爲藥學上可接受之陰離子。 式（VII)化合物見述於歐洲專利申請案〇 591 040,其 製備方法基本上包括： 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） 410223 ______B7五、發明説明（14 ) -以本發明方法所得之式（Ϊ )化合物輿式
Ar 之化合物反應，其中了丨及八!·丨係如上所定義者，以及 •將所得之下式化合物（其中Ar’係如上所定義者）
Ar
——NH —*CH —(CH2)2 —OH
Ar， 與式G-C1之化合物反應，其中G爲一離去基，例如平碟 醯基或苯磺醯基，然後 •將所得之下式化合物
Ar j —Τ 2 —CO NH — *CH Ar'
(C Η 2 ) 2 —O G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-·ώ 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 與下式之三級胺
2 X
XI N 丨 X (其中X〗，X；J及係如上所定義者）於有機溶劑中，介於 -17 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公嫠） A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 410223 B7 五、發明説明（15 ) 室溫及120°C之溫度下反應，以及 -分離所得之產物，或適當的話，以另一種藥-學上可接受 之陰離子交換所得之四級鹽中的甲磺酸陰離子。 根據本發明方法所得之式（I)化合物特別適用於製備（+)_ 1-[2-[3-$，4-二氣苯基）-l· - [(3·異丙氧基苯基）-乙醯基] 六氫?比症-3 -基]乙基】-4-苯基-1-氮錄雙環-[2.2.2]辛坑氣 化物β 下述實例用於説明本發明但並非意味對本發明作任何限 制。 實例1 (土）-3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸（ΙΠ) 18.6 克（0.10 mol)之3，4-二氣笨基乙腈輿 12 克（1.03 mol) 之乾燥氣化醋酸鈉之混合物，於150毫升乾燥之二甲亞諷 中，10.5克（1.05 mol)之特丁醇鈉的存在下，於室溫下反 應5小時。反應之後，將反應混合物倒入1升的冰水中， 並以鹽酸酸化至pH<3。氰基酸以醋酸乙酯萃取，將其清 洗至pH>3，通過硫酸鎂予以乾燥，並濃縮至乾^殘留物 於1,2-二氯乙烷中固化，獲得16.1克之預期化合物（ΙΠ)， 其以質子NMR鑑定。 實例2 (土）-3 -氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸（in) 93克（0·50 mol)之3,4-二氣苯基乙腈與克（0.55 mol)之 氯化醋酸鈉之混合物，於500毫升液態氨中，21克（0.54 mol)醯胺納之存在下，於-33°C下反應4小時。將氨蒸發 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格( 210X297公瘦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
410223 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 後，所得殘餘物以水，然後再以異丙基醚處理，奠以盥酸 酸化至pH<3。有機相以水清洗至ρΗ>3，傾拆子以分離 ，通過硫酸鎂予以乾燥，並濃縮至乾。殘留物於甲苯中固 化，並以質子NMR鑑定》M.p. = 106°C。 實例3 (土）-3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸（III) 186 克（1.00 mol)之 3,4-二氣苯基乙腈，126 克（1.05 mol) 氣化醋酸鈉與105克（1.05 mol)之特丁醇鈉之混合物，於i 升液態氣中，-3 3 °C下反應4小時。反應之後，將良蒸發 移除，並以500毫升之冰水，然後以500毫升之異丙基靆 將殘餘物處理，益以壅酸將之酸化至pH<3。將水相去之 ，有機相以水清洗至pH>3，傾析予以分離，通過硫酸巍 乾燥，並於眞空下濃縮。所得殘留物於250毫升之甲苯中 固化，將氰基酸過濾，並於50 °C葉輪泵之眞空下乾燥， 獲得190克（產率78%)所預期之（士）-3-氰基-3-(3,4-二氯 苯基）丙酸。M_p. = 104"C。 產物於DMSO中，以質子NMR，於200 MHz下銀定： -介於2.85及3_1 ppm之間之未解析信號，2質子： * ch2- -於4.5 ppm複合信號，1質子：-CH-•芳香性質子介於7 _ 4及7_ 75 ppm之間，3質子 -於12.8 ppm有一酸性質子 實例4 (-)-3 -氛基- 3-(3,4 -二氣苯基）丙酸（iv) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2]0x 297公瘦） _ - ·. I —^^^1 #- /IV C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
» ^^—^1 一OJnil* te«t tlrti -- I 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 410223 A7 _____B7 五、發明説明（17 ) 1 86克（1.00 mol)之 3,4-二氣苯基乙腈，1 26克（1.05 mol) 之氣化醋酸鈉與105克（1_〇5 mol)之特丁醇鈉之混合物於1 升液態氨中，-33°C下反應4小時。 反應後，將氨蒸發，所得殘留物以500毫升冰水，然後 以500毫升異丙基謎處理，並以鹽酸將之酸化至pH<3。 將水相去之，有機相以水清洗至pH>3，傾析予以分離， 通過硫酸鎂乾燥，並於眞空下濃縮。濃縮物再溶於2升之 無水乙醇中，加熱溶液並加入2 9 2克之D-(-)-N-甲基葡糖 胺。結晶後，將產物過濾，以乙醇清洗，並於眞空下乾燥 ，獲得3 96克（-)-3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸之心甲基 葡糖胺鹽。 [a ]D25 = -14.7" (C=l, CH3OH)。 以3,4-二氣苯基乙腈爲準，產率爲91%。 所得之鹽溶於900毫升之IN鹽酸中，並以2升二氣甲坡 萃取，有機相以水清洗，傾析予以分離，通過硫酸緩乾燥 ，並加以濃縮。產物於500毫升之環己故中固化，獲得 187克所預期之產物。以3,4·二氯苯基乙腈爲準，產率爲 76,5%。M.p.=98〇C。 [沈]D25 = -8.6。（C = l, CH3OH” HPLC之對掌純度；99%。 DMSO中，於200 MHz下之質子NMR :與消旋物之光譜 相同。 實例5 ( + )-2-(3:4-二氣苯基）-4-羥 丁基胺（I) -20- 本纸張尺度適用中國國家標牟{ CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
410223 A7 __ B7__ 五·、發明説明（18 ) (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 3 50毫升，1莫耳濃度之BH3於THF中之溶液，加入 2 44克（1 raol)(-)-3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）丙酸於500毫升 THF中之溶液中，冷卻至0°C。當氫的生成中止時，於20 °C下加入650毫升之硼烷溶液，然後再於40 °C下加入 1000毫升。當反應完成時，加入甲諄以破壞多餘的硼烷 ，並將反應混合物濃縮至乾。濃縮物溶解於500毫升的水 中，以鹽酸酸化，並以250毫升的甲笨清洗兩次。水相以 氳氧化鈉鹼化，並以400毫升之二氯甲烷萃取兩次。有機 相以水清洗，傾析予以分離，通過硫酸鎮乾燥，並於眞空 下渡縮，獲得159克（產率68%)之預期產物。HPLC所測 之不對稱純度：9 9 % 產物於CDC13中，於200 MHz下以質子NMR鑑定： -於1,8 ppm之未解析信號，2H -於2 4 ppm之一個單一信號，3 Η -介於2.65及2.9 ppm間之未解析信號，3Η -介於3.35及3.6 ppm間之未解析信號，2H -芳香性質子介於6.95及7.35 ppm間，3H [從]D25 = +9.8。（C=l, MeOH) M.p. = 80-81eC。 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 實例6 ( + )-2-(3,4-二氣苯基）-4-羥 丁基胺（I) 重覆實例5之步驟，除了使用硼烷二甲基硫醚，稀釋作 用以750毫升之四氫呋喃進行，且操作溫度爲20 °C，然後 爲50 °C之外。獲得相同之產物，具有相同的產率及相同 -21 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2)0/25)7公嫠） 410223 a7 _B7 五、發明説明（19 ) 之特性。 實例7 (-)-N-平基-N-[4_(4-苯基·4_乙碰胺基六氣I»比淀-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）丁基】-苯甲醯胺 (a) 5.85 公斤（+)-2-(3,4·二氣苯基）·4-羥 丁基胺（I)及3.0 公斤三乙胺於25毫升二氯甲烷中之溶液，於低於151之 溫度下’加入3.52公斤溶於15升二氣曱烷中之苯甲蜂良 。混合物以20升冰水處理，傾析水相，以1〇升二氣甲烷 萃取後去之，收集有機相，以5 %鹽酸清洗，然後以5 %碳 酸氫鈉水溶液及以水清洗，通過硫酸鈉乾燥。 (b) 所得之含有化合物（VIII)之溶液中，加入2.5公斤二 氧崠喃及1 0克甲醢酸’於室溫（約2 2 Ό )下攪拌3小時。當 反應結束時，泼縮反應混合物，濃縮物溶於3〇升之異丙 基醚中’並使之結晶。過濾所得之化合物（IX)，以異丙基 醚清洗，並於眞空下乾燥。產率：以化合物（丨）爲準爲 85%。 (c) 6.8克於10升二甲基甲醯胺中之（ιχ)之溶液，加入 0.90公斤之60%氩化鈉於5升二甲基甲醢胺之懸浮液中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 當氳停止生成後，於其中加入3.3公斤二甲基硫酸酯於5 升甲苯中之溶液。一小時後，加入4 5升水，然後加入氫 氧化納至pH高於6。溶液以25升氣化甲烷萃取兩次，移 除水相。有機層以水清洗至pH爲7，並予以濃縮。 (d) 上述含化合物（X)之濃縮物溶於25升甲醇中，於其 中加入0.5公斤Ambedist® 15 »混合物於20。(：-30。(：下攪 -22- 本紙張尺度·中囡國家料（CNS ) Λ4ϋ7ΐ；〇χ297^ } 410223 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（20 ) 拌3小時。將其過濾，以5升甲醇清洗，濃縮濾液。殘留 物以25升甲苯處理後使之結晶化。過渡所得之化合物（XI) ，以5升甲苯清洗，並於眞空下乾燥。 產率：以（IX)爲準爲85。/。。 (e) 7.06公斤化合物（XI)及2.70公斤三乙胺於25升甲苯 中之溶液，於60Ό下，加入7.〇6克苯磧醯氯。反應混合 物65°C下加熱15分鐘，然後再於45°C下加熱3小時。當 反應結束時，將混合物冷卻至1〇。(：，然後加入20升水。 混合物挽拌5分鐘’傾析移除水相。有機相與2〇升含有 6.2升400克/升氫氧化鈉之溶液之水共同攪拌，直到多餘 苯磺醢氣全部水解爲止（於室溫下3小時）^移去水相，有 機相通過硫酸鈉乾燥，並於眞空下濃縮。濃縮物含化合物 (XII)，其產率爲 80-100%。 (f) 及（g)以HPLC計算相對應於4.93公斤（土 200克）之一 部份步驟（e)所得之濃縮物，與2.20公斤4-乙醯胺基-4-苯 基六氫吡啶於乙腈中，2公斤碳酸鉀之存在下迴流。當反 應結束時，混合物於眞空下濃縮，殘留物以50升水及20 升二氣f烷處理。混合物攪拌5分鐘後傾析。水相以5升 二氣甲烷萃取後棄之。收集得之有機相以50升3N鹽酸清 洗兩次，然後以2 5升2N氫氧化鈉清洗一次，最後再以水 清洗至pH低於10。通過硫酸鈉乾燥後，於眞空下蒸餾移 除溶劑，殘留物以25升丙酮處理，然後將溶液加入於迴 流狀態下1.275公斤延胡索酸於2 5升丙酮之懸浮液中。混 合物於室溫下冷卻，過濾（-)-N-曱基-N-[4-(4-乙酿胺基-4- -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X 297公嫠） 第8410910^^4¾申請案 中文説e '年5月） A7 B7 五、發明説明（ 21\ 蟣請委β明示：-釭修正抟是G&-·更原實"内客經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 本基5處叶匕咬-1-基）-2-(3 4--备贫廿、+> 1， 乳卒基）丁基]苯甲醯胺單延 胡索酸鹽’以丙酮清洗，並於眞空下乾燥。產率8〇%。 6.68公斤如此所獲得之產物於3〇升二氣甲烷中，與“升 水之混合物，於攪拌下，藉由添加2·5升含4〇〇克/升氫氧 化鈉之水溶液使之成爲鹼性。攪拌25分鐘後，傾析反應混 合物，水相以10升二氣甲烷萃取後去之。收集有機相，以 水α洗至ρ Η低於8 ’通過硫酸納乾燥，並於眞空下濃縮， 獲得（-)-Ν-甲基-Ν-[4-(4-乙醯胺基-4-苯基六氫吡啶_丨_基）_ 2-(3,4-二氣苯基）丁基]苯甲醯胺驗。 所得之驗溶於1 5升丙酮中，將溶液倒入1.24公斤於2 5升 丙酮中之丁二酸溶液中。冷卻後，過濾所得之甲基_ 义[4-(4-乙醯胺基-4-苯基六氫吡啶_1-基）-2-(3,4-二氯苯基） 丁基]苯甲醯胺單丁二酸鹽，以1〇升丙酮清洗，於50 °C眞 空下乾燥，M. p. = 173°C產率90%。 -24- 本纸張尺度適用中國國家標挛（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • —r. 訂

Claims (1)

  1. AS B8 C8 m 公告41咖 、申請專利範圍 * . 1.—種用於製備（-)-N-甲''基-N-[4-(4-苯基-4 -乙醯胺基-六 氫吡啶-1 -基）」2-(3,4-二氣苯基）丁基]-苯f醯胺及其醫 藥上可接受鹽類之方法，包括： (a)使式（I)化合物
    與官能性苯甲酸衍生物反應， (b)使所得式（VIII)之㈠-N-[2-(3,4-二氣苯基-4-羥基) 丁基]苯甲酿胺 "VT"V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    NH-C0
    (VIII Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 與二氩吡喃反應， U (C)使所得式（IX)之Ο-經保護化合物 -25 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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