TW323279B - - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^^3279 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於式I化合物

其中 A r爲經C N及/或F單取代或二取代之苯基， Q 爲 C nH 2n ， π爲3或4， . 及其鹽，但不包括3 -〔4— (4— (4 一氟苯基）_1 —六氫卩比阱基）丁基〕一 5 —氣d引晚與3 -〔 4 一（ 4 — (4一（ 2 —氟苯基）—1—六氫吡阱基）丁基〕_5 — 氰蚓卩朵。 類似的化合物係揭示於ΕΡ 0376607 »ΒΕ 771285，GB 1075156， F R 1 5 5 1 0 8 2以及，特別是， DE 4 1 0 1 6 8 6 A1 (相當於 EP 0 4 9 6 2 2 2 A 1 ) 〇 至於上述最後一個專利申請案，本案化合物不同於該 已知化合物之處在於將甲氧基換成具較佳口服生物可用率 者。即被視爲一選擇性發明，特別是關於 D E 4 1 0 1 6 8 6 ° 本發明係基於尋找具有用性質之新穎化合物（特別是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· *?τ A7 _B7__ 五、發明説明) 可用於製備藥物者）的目的。今發現式I化合物及其生理 上可接受酸加成鹽，具有極有用藥理性質與良好耐受性。 所以其顯示，特別是，對中樞神經系統的作用，特別是5 一 HT1A—促進性與5 — HT -再吸收一抑制作用。其可 抑制氚化5 -羥色胺配結合至海馬區受體（Cossery等人 » European J. Pharmacol. 1 4 0 ( 1 987 ), 1 43 - 1 55 )。此 外亦改變多巴（DOPA)於紋狀體的積聚以及5 — HT P 於 N 縫的積聚（Seyfried等人，European J. Pharmacol . 1M. ( 1 989 ) , 3 1 - 4 1 )。此外亦具有止痛與降 血壓作用，所以於有知覺，自發性高血壓之老鼠（帶有導 管，3 111?種/(^3111〇(:〇/1^1卜110-(：118-1^5516叾宕；方法參 考 Weeks and Jones, P r o c . Soc. Ex p t 1 . Biol. Med. 1 04 ( 1 960 ) , 646 - 648 )中，口服這些化合物後直接測得 之血壓被降低了。這些化合物適於預防與控制大腦栓塞（ 大腦中風）之續發，例如，中風與大腦絕血，以及用於治 療致類神經病症狀或帕金森氏病之副作用一錐體外運動。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物及其生理可接受酸加成鹽因此可作爲醫藥 活性物質，特別是作爲抗焦慮劑（anxiolytics )，抗抑 鬱劑，抗精神病劑，致類神經病藥劑及/或抗高血壓劑， 以及用作爲製備其他醫藥活性化合物時之中間物。 所以本發明係有關於式I藥物以及其生理可接受酸加 成鹽。 本發明亦有關於藥學組成物，其特徵爲包含至少一種 式I化合物及/或其生理可接受酸加成鹽。 _|____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經 中 央 橾 準 局 貝 工 消 費 合 作 社 修正 附件I E :第 號專利申請案 修正頁 民國86年8月呈 五、發明説明（』 86. 8,a〇 86. 8. 20 本發明特別有關於包括至少一個選自下列化合物之藥 學組成物： a 3 —〔4 一（4 一（4 —氰苯基）一1 一六氫 吡阱基）丁基〕一 5 -氟蚓跺； (b ) 3 — 〔 3 _ ( 4 一氰苯基）一 1 一六氣 吡阱基）丙基〕—5 -氱咄p$ : (c ) 3-(4-(4-吡阱基）丁基〕-5 -氰°引跺，甲磺酸鹽： (4 一氟苯基）_1—六氫 d ) 3-(4-( (2 —氣苯基）一 1 一六氣 吡阱基）丁基〕一 5 _氰吲; (e ) 3 -〔 1 —六氫吡阱基）丁基〕一 5 -氟吲跺 (f ) 3 -〔 吡阱基）丁基〕一 4一（ 4 一（3 —氟一 4 一氰苯基）一 本發明亦有關 I藥物及其生理可接受酸加成鹽。 4 一（4 — (4 一氟苯基）一1—六氣 5 —氰吲跺， 於作爲5 —羥 鹽酸鹽。 色胺促進劑與拮抗劑之式 A r基團爲經C N及/或F單取代或二取代之苯基。 0·，貝!]爲—（CH2) 3_ 或一（CH2) 4_。 本發明特別有關於下述化合物 (a ) 3 -〔 吡阱基）丁基〕一 (b ) 3 -〔 吡哄基）丙基〕— 一（4 — (4 —瓿苯基）一六氫 5 -氟D引卩朵： 3-(4-( 5 —氣D3丨跺： 氣苯基）一1 一六氣 c ) 3 —〔4一（4_ (2 -氟苯基）—1 一六氫 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坑格（2丨Ο X 297公釐）-6 ----------^------^------涑 (請先.M讀背面之注意事項‘；，寫本頁).·.一 A7 ____ B7_ 五、發明説明（4 ) 吡阱基）丁基〕一 5 —氰蚓跺： (d) 3 -〔4 — (4 - (3-氟-4 —氰苯基）一 1 ~六氫吡阱基）丁基〕—5 —氰蚓跺。 及其酸加成鹽。 本發明較佳目的爲3 -〔4 一（4一（4 一氟苯基） 一 1—六氫吡阱基）丁基〕一 5 —氰吲跺，鹽酸鹽。 本發明另有關於製備如申請專利範圍第1項之化合物 ，及其鹽的方法，其特徵爲令式II化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝'

訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中 X 1 爲 X 或 N Η 2 ， X 爲Ci2，Br，I ，OH或反應性經官能改質OH基 團， Q 具上述定義， 與式III化合物反應 X2 - CH2 - CH2NAr - CH2 - CH2X3 II 工 X2與X3相同或互異地爲X (若X1 =NH2 )，或合 併爲N Η， A r具有上述定義， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉—~ A7 B7 ^23279 五、發明説明（5 ) 或是此方法的特徵在於令式IV化合物

其中 X與Q具有上述定義， 與式V化合物反應

Ar-NH2 v 或是令所得式I鹼經酸處理轉化成其酸加成鹽。 式I化合物以及用於其製備的起始化合物可用此技藝 已知方法製得，如文獻中所載者（例如一些標準著作，如 Houben-feyl , Methoden der Organischen Chemie [ Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stnttgart ;特別是 DE 4101686) » 亦即，在已知且適於所述反應的條件下進行。在此例中， 亦可應用此技藝已知各種變化，此處不再詳述。 若需要亦可於原位置（in situ )形成起始物，即不 將其自反應混合物中單離出來，立刻接著反應以得出式I 化合物。式I化合物較好由式II化合物與式I[[化合物的反 應得來。 式II化合物的X 1較好爲X，因而式III化合物的X 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 _ 2 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（6 ) 與X3較好合併爲NH°X較好爲Ci?或Br，但亦可爲 I，0H或反應性經改質0H基團，例如Ci—Ce烷磺醯 氧基（較好爲甲磺醯氧基）或Ce—Ci。芳磺醯氧基（較 好爲苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基）。 因此式I化合物可特別地自式II化合物（其中X2爲 C芡或B r )與式III六氫吡阱衍生物（其中χ2與乂3合 併爲ΝΗ，下文中示爲式III a )反應而得。 在某些例子中，式II化合物與，特別是，式ΙΠ化合物 爲已知，式II與III中未知的化合物可類似已知化合物輕易 地製得。 X1爲0H的式II化合物可由，例如，將對應羧酸或 其酯予以還原而得到。再與磺醯氯，溴化氫，三氯化磷或 類似鹵化合物反應可得到X1爲Cj?或Br之式II化合物 。對應之磺醯氧化合物可自X1爲0H之式II化合物與對 應磺醯氯反應而製得。 式II碘化合物可由如碘化鉀與對應對甲苯磺酸酯的反 應製得。式II中X1爲NH2之化合物可自其鹵化物與酞 醯亞胺鉀反應製得。 式III a六氫吡阱衍生物大部分爲已知，且可由，例如 ，二（2 -氯乙基）胺與對應苯胺（其苯環經取代）反應 而製得。式III化合物（X2與X3各爲X)可由，例如， 烷基—00C-CH2-NAr - CH2— C00 -院基之

二酯還原成 HO-C H2-C H2-NA r - C H2-C H2-〇H (式III，X2=X3=〇H)而得到，且若適當，接著與 _ ____ —— _j_________ ________ _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 裝· -、11 -9 - 五、發明説明（7 ) S0Cj?2 或 ΡΒγ3 反應。 化合物II與III之反應藉說明胺之烷化的文獻所述方法 進行。適當地於試管或壓熱器中，於無溶劑下將各成分熔 合（fused )。然而，亦可於惰性溶劑存在下反應各成分 。適當溶劑實例有烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯；酮類， 諸如丙酮、丁酮；醚類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁 醇；醚類，諸如四氫呋喃（THF )或二噁烷：醯胺類， 諸如二甲基甲醯胺（DMF )或N-甲基吡咯烷酮；睛類 ，諸如乙腈，亦可爲該溶劑彼此或與水之混合物。較好添 加酸結合劑，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或 碳酸氫鹽或其他鹼金靥或鹸土金屬（較佳鉀，鈉或鈣）之 弱酸鹽，或添加有機鹸，諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶 或喹啉，或過量式II胺成分或式III a六氫吡阱衍生物。反 應時間視所用條件而定，且介於數分鐘及1 4日內，反應 溫度介於約〇及1 5 0°間，一般介於2 0及1 3 0°間 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦可令式IV與V化合物反應以得到式I化合物。某些 式IV與，特別是，式V化合物爲已知；未知者可類似已知 化合物輕易地製得。所以式IV化合物可藉由式II化合物（ 其中X1爲NH2 )與1 ，2 —二鹵乙烷（鹵較好爲C芡 或Br )反應而得。亦可由式II化合物（X1爲Cj?，

Br或I )與HN (CH2-CH2_X) 2二級胺反應而 製得式IV化合物。 式V—級胺可自苯胺之各種此技藝已知芳族親電性取 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - s3B279 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 __B7_五、發明説明（8 ) 代而製得。或可將適宜之經取代硝基化合物還原成式V胺 類0 化合物IV與V之反應藉說明胺之烷化的文獻所述方法 進行。適當地於試管或壓熱器中，於無溶劑下將各成分熔 合，以及於常壓或高壓（如N2等惰性氣體可用於提高壓 力）進行。亦可於溶劑中令各化合物反應。適當的溶劑爲 上文所適用於II與III反應者。於反應混合物中添加酸結合 劑可產生有利結果，適用者爲前述用於化合物II與III反應 者0 適當的反應時間，視選定的反應條件，爲數分鐘至 1 4天，反應溫度爲約0°至1 5 0° ，通常爲2 0。至 1 3 0 0 。 式I鹼可用酸轉化成酸加成鹽，例如，藉由與該鹼等 量的酸於惰性溶劑（例如，乙醇）中反應然後蒸乾而得。 爲此反應，適用的酸爲那些提供生理上可接受之鹽者。因 此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸，諸如鹽酸 或氫溴酸，磷酸，諸如原磷酸、胺磺酸，以及有機酸，尤 其是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環單一或多元羧酸 、磺酸或硫酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基 乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、/苯酸、水楊酸、2_苯基 丙酸、/檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸酸、異菸酸、甲 磺酸乙磺酸、乙二磺酸、2 —羥基乙磺酸、苯磺酸、對— 甲苯磺酸、棻一單-及二磺酸及月桂基硫酸。與生理上不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 11 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ _五、發明説明& ) 可接受酸所成鹽（例如，苦味酸鹽）可用於單離或純化式 I化合物。 本發明另有關於式I化合物及/或其生理上可接受鹽 於製備藥學組成物上的用途，特別是由非化學路徑者。就 此點，其可與至少一種固體、液體及/或半液體賦形劑或 輔劑製成適宜劑型，且若適當的話，並混有一或多種其他 化合物。 這些組成物可爲人類或獸用藥物。適當賦形劑爲適於 經腸（例如經口），非經腸或局部給藥且不與該新穎化合 物反應之有機或無機物質，例如水，植物油、笮醇、伸烷 基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、醣類，諸如乳 糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，凡士林。經口給藥時使用錠 劑、包衣錠、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、溶液、滴劑經直 腸給藥時使用栓劑，非經腸給藥使用溶液，較佳油或水溶 液，以及懸浮液、乳液或植入物，而局部給藥使用軟胥、 乳霜或粉劑。新穎化合物亦可冷凍乾燥，形成之冷凍乾燥 物用於（例如）製造注射產物。上述組成物可經殺菌且/ 或含有輔助物質，諸如潤滑劑、防腐劑、安定劑及/或潤 濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝物、色料、調味 劑及/或一或多個其他活性物質，例如一或多種維生素。 式I化合物及其生理可接受之鹽可用於治療人體或動 物體，並控制疾病。其適於治療中樞神經系統的失調病症 ，如緊張，抑鬱及/或精神病，以及治療高血壓時（例如 ，使用α—甲基多巴）引起之副作用。此化合物亦可用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------,—-s•裝-----^-Itx------ , . · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ _五、發明説明（10 ) 內分泌學與婦科學，例如，用於治療肢端肥大病，生殖腺 官能不足，續發性停經，經前癥候群，不想要之產後泌乳 ，以及類似某些麥角甾醇用於預防與治療大腦失調病症（ 例如，偏頭痛），特別是用於老人學中，還有可用於大腦 栓塞（大腦中風）之續發，例如中風與大腦絕血。 本發明化合物通常依市售已知組成物（例如，溴克平 (bromocriptine )，二氫麥角康寧（ d i h y d r 〇 e r g 〇 c 〇 r n i n e ))來給藥，較佳劑量爲每單位含約 0. 2至5 0 0mg，特別是0. 2至50呢。日劑量較好 爲約0· 001至l〇mg/kg體重。低劑量（約〇. 2至 lmg /劑量單位；約〇 0 0 1至0. 0 0 5mg/kg體重 )特別適用爲抗偏頭痛劑：用於其他處方時，較佳爲1 0 至5 0 mg /劑量單位）。各患者之特定劑量則視多種因素 而定，例如所用特定化合物效率、年齡、體重、一般健康 狀態、性別、飲食、給藥時間及路徑、排出率、藥學組合 物及欲治療之特定疾病的嚴重性。經口給藥較佳。 前文以及後文所示之溫度皆爲攝氏度數。下列實例中 ，、一般單離純化〃意指： 視需要添加水，視需要以及終產物的組成，將混合物 的pH調爲2至1 0，以諸如乙酸乙酯或二氯甲烷等有機 溶劑萃取，分離有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸乾，並 於矽膠上層析及/或結晶而純化。 實例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公嫠） I ,"""* 裝 — — II f·'^ • * - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 323279 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 令2，6g 3 — (4 —氯丁基）-5—氰3丨晚（、 A，）與1. 7g 1—（4 —氰苯基）六氫吡阱（ ')於2 0 Omj?乙睛之溶液在2 0°攬拌1 2小時，一 般單離純化後得到3 —〔4 一（4 一（4 一氰苯基）一i —六氫吡阱基）丁基〕一5-氰蚓跺，鹽酸鹽，m. p. 2 6 2. 5 - 2 6 3. 5 ° 〇 類似可得下列： 與1 _ ( 4 _氟苯基）六氫吡阱反應 3 —〔 4 - ( 4_ ( 4 一氟苯基）六氫吡阱基）丁基 〕—5 —氰 丨跺，鹽酸鹽，mp 248-249。； 3 -（ 3—氯丙基）一5 —氛蚓跺與、反應 3_〔3 — (4 — (4 -氰苯基）六氫吡阱基）丙基 〕—5-氰吲 P朵，mp 219-220。； 〃與1 _ ( 2 —氯苯基）六氫吡阱反應 3 —〔4 — (4一（2 —氰苯基）—1_六氫吡阱基 )丁基〕—5 —氰蚓Ρ呆，鹽酸鹽，mp 232。。 實例2 令 10· 8g 3 —〔4— N，N —二（2-氯乙基 )胺丁基）一5 —氰蚓跺與1當量3 —氟-4 —氰苯胺於 2 0 Omj?乙睛中之溶液在室溫下攪拌1 2小時，一般單 離純化後得到3 —〔4一（4一（3 —氟一 4 —氰苯基） 一 1—六氫吡阱基）丁基〕一 5 -氰蚓跺，mp 117. 5-118. 5 ° ° --------Ί-Ν-裝-----^-I•訂------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 14 A7 B7 五、發明説明（12 ) 下列實例有關藥學組成物。 實例A :注射瓶（vial) 1 0 Og式I活性物質和5 g磷酸氫二鈉於3升二次 蒸餾水中之溶液以2N鹽酸調至pH6. 5，過濾滅菌， 分裝於注射瓶中，冷凍乾燥並密封滅菌。各注射瓶中含5 mg活性物質。 實例B :栓劑 2 Omg式I活性物質與1 0 Og大豆卵磷脂及 1 4 0 0 g可可脂之混合物熔融，倒入模具中，放置冷卻 。各栓劑含有2 Omg活性物質。 實例C :溶液 由lg式I活性物質，9. 3 8 g N a Η 2 Ρ Ο 4 * 2 Η 2 Ο > 2 8. 4 8 g Ν a 2 Η Ρ Ο 4 · 1 2 Η 2 Ο 及 0 . 1 g 氯化苯叉院翰（benzalkonium)於 9 4 Omi?二 次蒸餾水中製備溶液。pH調至6. 8，體積調至1升， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 且溶液經輻射滅菌。此液可呈眼部滴劑形式使用。 實例D :軟育 5 OOmg式I活性物質於無菌條件下與9 9. 5g凡 士林混合。 實例E :錠劑 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __________B7 五、發明説明（13 ) lkg式I活性物質，4kg乳糖、1. 2kg洋芋粉、 〇. 2kg滑石及0· lkg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓 錠，每錠含1 〇mg活性物質。 實例F :包衣錠 以實例E方法壓錠，並以習用方式塗上包含蔗糖、洋 芋粉、滑石、黃耆膠及色料之包衣。 實例G :膠囊 2 kg式I活性物質以習用方式裝入硬質明膠膠囊中， 每個膠囊含有2 Omg活性物質。 實例Η :安瓿 1 kg式I活性物質於6 0升二次蒸餾水中之溶液分裝 於安瓿中，於無菌條件下冷凍乾燥，並密封殺菌。每安瓿 含1 0 mg活性物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 323279

If ι£ 、衣年月曰 θ友 Rfi. 8. 2.° 附件A : 第85103014號專利申請案中文補充藥理實驗數據 民國86年8月圼 此份藥理報告之數據顯示測試之化合物，其ICso值，生 物可用率數據，熔點（τη · Ρ · ) · Μ及該化合物在說明 書中命名之頁數及行次。 一些典型之式I化合物對突觸5 —經色胺再吸收之抑制 常數（ICso值）係Μ類似於 K.A.Sherman, M.J.Zigmond 與 J. Hamin, Life Sciences 22., 1863-1870 (1978)戸万述方 法測定，且如表I所示，其中IC5〇值之單位為nM/L, m. p之單 位為X：。 依標準方法測得生物可用率數據。在投予ling物質/ks體 重（i.v., p.o.)後，測量血獎中之濃度。

PnH2iTN，

表I 麵月書CR/行)s m.p. R_ R" η 鹽丨. ICs〇 物可卿 14/10 (11/12) 248-249 Η 4-F 4 HCI 2 30 %汰鼠） 14/6 (11/7) 262-263 Η 4-CN 4 HCI 0.7 40% ΟΛΕ) 25 % Qg) 14/13 (11/15) 219-220 Η 4-CN 3 6 14/16 (11/18) 232 Η 2-CN 4 HCI 1 14/23(11/27) 117-118 3-F 4-CN 4 HCI 1 X所指為中文說E 數发“，括號中則為英文說ώ 書者。 1____ 這些測試结果清楚地顯示所選化合物對5 -羥色胺再吸 收的抑制作用。再者，式I化合物具有研發藥物時基本之 Ο 生可用率

Claims (1)

1. 323279 修止 iS ^ on A8 B8 C8 布 D8 六、申請專利乾览 附件C :第85103014號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年彳月修正 —種具式I之化合物

   I 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 其中 A r爲 Q爲C η爲3 及其鹽 —六氫 -(2 吡阱基 ( 吡阱基 經C Ν及/或F單取代或二取代之苯基， u Η 2 η ，. 或4， ，但不包括3 —〔4— (4 — (4 —氟苯基）—1 吡阱基）一 丁基〕-5 —氣蚓跺與3_〔 4 一（ 4 一氟苯基）一 1 一六氫Hit哄基）丁基〕—5 —氰口引 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 a) 3 -〔4— (4— (4 一 氧苯基）一1一 六氣 )丁基〕—5 —氰吲跺； b) 3 —〔3— (4— (4 —氣苯基）一1—六氣 )丙基〕一 5 —氰吲跺； c) 3 —〔4- (4— (2 — 氰苯基）—1—六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ：-----------A------^.、5------f* 丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.)

   (d) 3 —〔4— (4 一（3_ 氟一 4一 氣苯基）一 1 —六氫吡阱基）丁基〕一 5 —氰崎丨0朵： 及其酸加成鹽。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 3 —〔4 —(44 _氟苯基）一1 —六氫吡阱基 )丁基〕一 5 —氣巧丨酸鹽。 4 . 一種製備如申辩^利範圍第1項之化合物及其酸 加成鹽的方法，其特徵爲 令式II化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

   iT. 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印聚 其中 X 1 爲 X 或 N Η 2 ， X…爲、Ρ文，Br，I，OH或反應性經官能改質oh基 團， Q 具上述定義， 與式ΠΙ化合物反應 X2 - CH2 - CH2NAr - CH2 - CH2 - X3 工工工 X2與X3相同或互異地爲χ (若χΐ = NH2 )，或合 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 323279 修正 表斗爲0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範I 併爲N Η 9 Ar具有上述定義， 或是此方法的特徵在於令式IV化合物 其中 X與Q具有上述定義， 與式V化合物反應 Ar-NH2 V 或是令所得式I鹼經酸處理轉化成其酸加成鹽。 5 .—種作爲5 —羥色胺促進劑與拮抗劑之藥學組成 物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項之式I化合物 及/_或.其生理可接受酸加成鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其包含至 少一種選自下列之化合物： (a) 3 —〔4— (4— (4 一 氰苯基）一1_ 六氫 吡阱基）丁基〕一 5 —氣蚓P朵； (b) 3 —〔3—（4— (4 —氧苯基）—1—六氫 吡胼基）丙基〕—5 -氰吲跺： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂' 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製

   (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 323279 修止 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範_充86. 8. Μ (c) 3 —〔4 — (4 - (4. —氣苯基）一1—六氫 吡阱基）丁基〕一 5 —氰吲跺，甲磺酸鹽； (d) 3 —〔4 - (4 - (2 —氰苯基）—1-六氫 吡阱基）丁基〕一 5 _氰吲跺； (e) 3—〔4— (4— (3 —氟一 4 —氛苯基）一 1—六氫吡阱基）丁基〕一5 —氣巧丨跺， (f ) 3 —〔4一（4 一（4 —氣苯基）—1—六氮 吡阱基）丁基〕一 5-氰吲哞，鹽酸鹽。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，及/或其生理 可接受酸加成鹽，係用於製備薬物。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，及/或其生理 可接受酸加成鹽，係用於控制疾病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）