TW199144B - - Google Patents

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199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明背暑 本發明有關含氮雜環之稠環同糸物，含此化合物之藥 學組成物及此種化合物對治療及預防，直接或間接，由過 置物質P所仲介或造成之疾病之用途。本發明亦有關此化 合物合成中所用之新穎仲介物。 物質P為屬於胜肽之促激肽群之天然之+ —肽，前者 受名係因其對平滑肌組織之快速剌激作用。尤其，物質P 為哺乳類産製之藥學活性神經肽（原由腸單離）且具有〔 D. F· Veber e 七 a 1 , in U- S· Patent No . 4 , 6 80, 283〕所說明之特性胺基酸序列。物質P及其他 促激肽在多種疾病之病理中之廣泛牽涉已於技蘑界充分說 明。例如，近來顯示物質P牽涉於疼痛或偏頭痛之轉移〔 參見 Β· Ε· B· Sandberg e t a 1 *， Journa 1 of Med ιοί na 1 Chemistry， Vo 1. 25, p . 1 0 0 9 (1 9 8 2)〕，以及中樞神經条統疾病諸如焦慮及精神分裂，呼 吸及發炎疾病諸如氣喘及風濕性關節炎，個別地，風濕病 諸如纖維織炎，及腸胃病及GI道病諸如潰瘍性結腸炎及 Crohn- s 病等。（參見 D. Regoli in 、' Trends in Cluster Headache ， edited by F · S i cuter i et a 1 . ， Elsevier Scientific Publishers ， Amster- dam ， 1987, pp. 85—95) 〇 1 990年1月4日甲請之PCT專利申請案PCT /US90/00116有關碳三環条，其中環之一者以 胺基取代且其中二環中各一碩原子可為雜原子取代，且據 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中B B家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -3 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（2 ) 說其可用為物質P拮抗劑。1989年11月20日申請 之PCT專利申請案PCT/US89/05338,及 各在1990年7月23日與1990年6月1日申請之 U. S.專利申請案07/557,442及07/53 525提出經胺基取代之奎寧環衍生物且述及其可用 為物質P拮抗劑。 發明嫉論 本發明有關下式之化合物

<ch2)b (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中X為0至4之整數； y為◦至4之整數； z為1至6之整數； 含（CH2 ) z之環可含1至三値雙鍵， 本紙張尺度边用中a B家標準(CNS) T4規格(210x297公龙) 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（3 ) (CHs ) z之一碳可隨意經氧，硫或氮取代； m為0至12之整數，且（CH2 ) z之任一碩—硝 單鍵皆可經碩—碩雙或三鍵取代，且（CH2 ) »·之任一 碩原子可隨意以R 8取代（如與結構I中R 8相鄰之水平 線所示）； 為氫或（C: —Ce )烷基，其隨意經羥基，烷 氧基或氟取代； R2可選自氫，（Cz—Cer)直鐽或支鏈烷基，（ C 3 — C 7 )環烷基，其中一磺原子可隨意經氮，氧或硫 取代；選自苯基及某基之芳基；選自喆基，[«嚕基，呋喃 基，吡啶基，卩塞唑基，異_唑基，噁唑基，異噁唑基，三 唑基，四唑基，及喹啉基之雜芳基；苯基（c2 -ce ) 院基，二苯甲基及苄基，其中該芳基及雜芳基與該笮基， 苯基（c2 )烷基及二苯甲基之苯基部分各可經一 或多値各選自鹵素，硝基，（c:— C6)烷胺基，（ C, —C6)烷氧基，三氟甲基，胺基， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 c c c c

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6 C βc 基 胺 院 ο I 基 烷 基 烷 基 烷

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C 院基， 〇 本紙張尺度逍用中HB家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -5 _ 199144 Λ 6 Β6 五 明 説 明 發 c C 基 Η ( , ί ，烷Ν I I I -基} - OH c o"c 0 Me 胺，〇 o"c I I I 院 c I 基 基 基丨I 基 烷 烷 烷 : 院 ) )c C ) 6 « - ( 6 c c . I C 一 I CNI I i ( H i c c I c c ( i 二一 i c 一Ce)院基一0—， 一 C 6 )院基一， (C! —Ce)院基， (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁} 裝· 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 一 NHCH及一 NHC— (Cl — C6 )烷基之取代基取 代； R5為氳或（C: 一 Ce )烷基； 或及R5 ,與其所附著之硪原子共同，形成具3 至7碩原子之飽和硪環，其中該碩原子之一者可随意經氧 ,氮或硫取代； R3為選自苯基及棻基之芳基；選自芘基，睡嗯基， 呋喃基，吡啶基，《唑基，異睡唑基，嗯唑基，異噁唑基 ，三唑基，四唑基，及喹啉基之雜芳基；或具3至7碩原 子之環烷基，其中該硪原子之一可隨意經氮，氧或硫取代 ;其中該芳基及雜芳基之一各隨意經一或多個取代基取代 ，且該（C3 )環烷基可隨意經一或二取代基取代 ，該取代基各選自鹵素，硝基，（Ci_C6)烷基，（ 訂- 線- 本紙張尺A遑用中國國家«毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（5 )Ci_C6)烷氣基，三氟甲基，苯基，胺基，（C2 —C 6 ) -烷胺基， 0II—CHN— (Ci )烷基， 0II(C! —Cs )院基—C — HN — (Ci — )院基， 0 0II II—NHCH及—NHC— (C! —Ce )烷基，R4可附於含氮之具可用鍵結部位之環的任一原子且 R7可附於具可用鍵結部位之含（CH2 ) *環的任一原 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局與工消贽合作社印製 基基， uii基 胺 氫}烷 i β ) c 選 β 各 I c 8 2 I o R c i 及 i c , 7 基{基 R羧一胺 ,，二烷 <〇 基 ，} R 羧基 -〇 , ，胺 c 4 基烷一 只胺 } ! ; > 6 c 子素 C ί

Co -〇 I 基 烷 %1/ 6c 1 2c c yi\-c- 0- 基 烷 \1/ 6c- ic 6c 鹵

C 基 烷 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -7 - 199¥f4 三 第 80106710 號專利串請案中文說明書修正頁 民國81年12月修正 經濟部中央檁準局R工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 0II (Ci — Ce )院基一c — 〇_， 〇II — Cs )院基一 c 一 （C / — C〇 )院基 一 ◦一， 〇II (c; -ce )烷基一 C 一，. ο 'II (Ci — Cs )院基—c —， （Cz - Cs )院基， 且在R2定義所示之基中，條件為（a) m為o時，Rs 不存在，（b) , R6 , R7及R «皆不能，與其所 附著之碳原子共同，形成具R 5之環，且（c ) R 4及 R 7不能附於同一磺原子。 本發明亦有闋式I化合物藥學上可接受之酸加成塩。 M m製備本發明之上述化合物之藥學上可接受之酸加成塩 的酸為形成無毒之酸加成塩者，即含藥學上可接受之陰離 子2 @ ,諸如ii酸塢，氫溴酸塩，氫碘酸塩，硝酸塩，硫 酸ί盖或硫酸氫培，磷酸培或酸式硫酸堉，乙酸堉，乳酸塩 ，檸檬酸塩或酸式檸樣酸ί| ,酒石酸熗或酒石酸氫塩，琥 ί白酸ii，馬來酸塩，富馬酸塩，葡糖酸塩，葡糖二酸埴， 苯酸ϋ，甲磺酸垴，g磺酸垴，苯磺酸堉，p 一苯磺酸燋 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) ~ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意拿項 -裝. 訂. I、 Λ: 199144 Λ 6 136 五、發明説明（7 ) 及帕末酸塩（Pamoate)〔即，1 , 1，一伸甲基一雙一( 2 —羥基一 3 —某酸）〕塩。 本文所用'"鹵素〃 一詞意指，除非另有説明，氣，氣 ，溴及碘。 本文所用''烷基"，除非另有陳述，包括飽和單價炫 基，其具有直鍵，支鏈或環狀部分或其組合。 本文所用之> 一或多個取代基〃一詞，包括一至基於 可用鍵結部位之數之可能最大取代基數。 本發明亦有關下式之化合物 R7

// C00R9 I I (CH2)y χη —R2 <N〆s H R5 (請先閱誚背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 式中R2 , R4 , R5 , R7 , x, y,及z定義如式I 化合物，且Rs為氫或（Ci 一 C6 )烷基。此類化合物 可用為式I化合物合成中之中間物。 式I及II化合物具對掌中心且因此存有不同之對映 異構形式。本發明有關式I化合物之所有光學異構物及所 有立體異構物，及其混合物。 上式I及II包括同於所示者之化合物，但實際上一 本紙張尺A逍用中國B家橾準(CHS)甲4規格(210X297公货) —Q — 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 199144 五、發明説明（8) 或多値氫或碩原子可為其輻射活性同位素所取代。此種輻 射檫記之化合物可用為代謝藥學動力研究及鍵結檢定中之 研究及診斷工具。研究中之特定應用包括輻射配體檢定， 輻射自顯研究及體肉结結研究，而診斷範疇之特定應用包 括在發炎相關組織中體肉鍵結中的人腦物質p受體研究， 例如，直接牽涉於炎性腸疾等之免疫型細胞。包括於式I 及II化合物之輻射揉記型中者為其氚及C〃同位素。 較佳式I化合物為式中R2,R4， Rs, R6 , R 7 ,R8為氫；R2為苯基其隨意經一或多個選自氫，氣 ，氟，（Ci—C5)烷氧基，（Ci— C6)烷基及三 氟甲基之取代基取代；R3為甲氧苯基，其中苯基部分隨 意經一或多個各選自氣，氛，氣，（Ci 一 C«)院氣基 ,(C2 —C6)烷基或三氟甲基之取代基取代；m為0 ;且又，7及2各為0至4之整數。 特佳之式I化合物為： 〔let, 3α, 4/3，5α〕一 4 — (2 — 甲氣苄基 )胺基一 3 —苯基一 2二氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 〔loc, 3oc, 4/S, 5ct〕一 4 一 （2 — 氛书基） 胺基一 3 —苯基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 〔Ια, 3α, 4oc, 5ot〕一4一 （2 — 甲氧节基 )胺基—3 -苯基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4一 （2—甲氧苄基）胺基一3—苯基一2—氮雜二 環〔4. 4. ◦〕癸烷；及 5 — （2 —甲氧苄基）胺基一 4 一二苯甲基一 3 —氮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -訂_ ,ί -缚- 本紙張尺Α逡用中Β Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -10 - 199144 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 雜二環〔4.1. 0〕庚烷。 其他式I化合物之例為： 1〇一 （2 —甲氣苄基一胺基一 9_苯基一 8 —氮雜 二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 4— (5—t一丁基一2—甲氣笮基）胺基一3—苯 基—2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4_ (5 —異丙基一2 —甲氧苄基）胺基一 3 —苯基 一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4 — (5 —乙基一2-甲氧苄基）胺基一3-苯基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4一 （2—甲氧一5—n—丙苄基）胺基一3—苯基 _2 —氮雑二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4 一 （5 — t 一丁基一2 —異丙氣窄基）胺基一 3 — 苯基一 2 -氮雜二環〔3 . 3 . 0〕辛烷； 4一 （2—甲氧一5—苯笮基）胺基一3—苯基一2 一氮雜二環〔3. 3. ◦〕辛烷； 4_ (5— t—丁基一 2 —甲氣笮基）胺基一 3 —二 苯甲基_2_氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 4_ (5 — t_丁基一 2 —甲氣韦基）胺基一 3 —苯 基一2 —氮雜二環〔4. 4. 0〕癸烷； 4一 （5 — t — 丁基一2 —甲氧笮基）胺基一3_二 苯甲基一 2 —氮雜二環〔4. 4. 0〕癸烷； 3—二苯甲基一4一 （5—異丙基一2—甲氧苄胺〔 4 . 1 . 0〕庚烷； C/t遑用中a Η家標準(CNS)肀4規格(210x297公:《：) (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁} 199144 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（1〇) 9 一 （5 — t — 丁基—2 —甲氧苄基）胺基一 8 —苯 基一 7—氮雜二環〔4. 3. 0〕壬院； 10 — (5 —t —丁基一2 —甲氣苄基）胺基一 9 一 苯基一 8 —氮雜二環〔5. 3. 0〕壬烷； 2 —氮雜一 4 一 （5 — t 一丁基一 2 —甲氣笮基）胺 基—3 —苯基一 7 —氮雜二環〔3. 3. 0〕壬烷； 2 —氮雜一4_ (5_乙基—2 —甲氧苄基）胺基一 3 —二苯甲基一7 —氮雜二環〔3. 3. ◦〕壬烷； 2_氮雜一 3 —苯基一4 — (2 —甲氧苄基）胺基一 7 -氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 2 —氮雜一 3 —二苯甲基一 4 一 （2 —甲氧节基）胺 基一 7 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 2—氮雜一3—苯基一4一 （2—甲氧苄基）胺基一 8 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 2 —氮雜一 3 —二苯甲基一 4 一 （2 —甲氧苄基）胺 基_8 —氮雜二環〔3. 3. ◦〕辛烷； 4 — (5 — 5— 丁基一2 —甲氣苄基）胺基一3 —苯 基一 2 -氮雜二環〔3. 3. ◦〕辛烷； 5 — (2 —甲氧苄基）胺基一4_苯基一 3_氮雑二 環〔5. 4. ◦〕十二磺烷； 2 — （2 —甲氧苄基）胺基一 3 —苯基一4 —氮雜二 環〔5. 4. ◦〕十一碳院； 5 — （2_甲氧苄基）胺基一 4 —苯基一 3 —氮雜二 環〔5. 3. 0〕十一碩烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a B家標毕(CNS)甲4規格(210X297公；《：) -12 - 199144 Λ 613 6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（η) 2 — （2_甲氣苄基）胺基一 3 —苯基一4 一氮雜二 環〔5. 3. 0〕十一碩烷；4_ (2 —甲氣苄基）胺基一 3 —苯基一 2 —氮雜二環〔4 . 3 · 0〕壬烷； 4一 （2—甲氣爷基）胺基一3—苯基_2—氮雜二 環〔5 . 3 . ◦〕癸烷； 4 一 （2 —甲氧书基）胺基一 3 —苯基一2 —氮雜二 環〔5. 4. ◦〕十一硪烷； 4 — (2 —甲氧苄基）胺基_3_苯基一2 —氮雜二 環〔5. 5. 0〕十二碳烷； 9_ (2—甲氧苄基）胺基一8_苯基_7—氮雜二 環〔4 . 3 . 0〕壬烷；5_ (2—甲氧苄基）胺基一4一苯基一3—氮雜二 環〔5 · 3 · 0〕癸烷； 5_ (2 —甲氣笮基）胺基一4_苯基_3_氮雜二 環〔4 . 3 . 0〕壬烷； 5 — （2 —甲氧书基）胺基一 4 一苯基_3—氣雜二 環〔4 . 4 . 0〕癸烷； 11 一 （2 —甲氣苄基）胺基一10 —苯基一9 —氮 雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 5— （2_甲氧苄基）胺基一4一苯基一3_氮雜二 環〔5 . 1 . 0〕辛烷； 4_ (2 —甲氧苄基）胺基一3_苯基一 2_氮雜二 環〔4 . 3 . 0〕壬烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中SB家標毕(CNS)〒4規格(210><297公龙) -13 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 3 - (12) (二苯甲基）一4一 （2 一甲氧苄基）胺基 2 一氣雜二環 C 3 • 3 .0〕辛烷； 5 - ( 2 — 甲氣苄基）胺基一 4 - 苯基 — 3 — 氮雜二 環〔5 . 4 ♦ 0 十 一硝院； 2 - ( 2 — 甲氣笮基）胺基一 3 - 苯基 — 4 一 氮雜二 環〔5 · 4 « 0 ] 十 一破院； 10 — (2 9 5 一二甲氧苄基）胺基 — 9 -苯基 — 8 -ML· -- Ttg> 一 m雑一環 C 5 • 4 .0〕十一碩烷； 5 — ( 2 5 — 二甲氧窄基） 胺基 — 4 — 苯基 — 3 — 氮雜二環 C 5 4 • 0〕十一磺烷 $ 2 - ( 2 5 — 二甲氧苄基） 胺基 — 3 — 苯基 — 4 — 氮雜二環 C 5 4 * 0〕十一磺烷 5 一 ( 2 5 一 二甲氧苄基） 胺基 — 4 一 苯基 — 3 — 氮雜二環 [ 5 3 〇〕十一碩烷 t 2 - ( 2 5 — 二甲氣笮基） 胺基 — 3 一 苯基 — 4 — 氮雜二環 C 5 3 • ◦〕十一磺烷 • t 4 - ( 2 5 一 二甲氧笮基） 胺基 — 3 — 苯基 — 2 — 氮雜二環 C 4 3 • 0〕壬烷； —— ( 2 5 — 二甲氧苄基） 胺基 — 3 — 苯基 一 2 — 氮雜二環 C 5 3 0〕癸烷； 4 - ( 2 5 — 二甲氧苄基） 胺基 — 3 — 苯基 — 2 — 氮雜二環 C 5 4 ♦ ◦〕十一碩烷 9 ^1·— ( 2 5 — 二甲氧苄基） 胺基 一 3 一 苯基 — 2 一 氮雜二環 C 5 5 * 0〕十二碩烷 « 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逍用中國Η家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公龙) -14 - 199144 Λ 6 06 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（；!3) 9一 （2， 5—二甲氧窄基）胺基一8—苯基一7— 氮雜二環〔4 . 3 . 0〕壬烷； 5— （2, 5—二甲氧苄基）胺基一4一苯基一3— 氮雜二環〔5. 3. 0〕癸烷； 5— （2, 5 —二甲氧苄基）胺基一4 —苯基一3 — 氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 5 — （2, 5 —二甲氣笮基）胺基一 4 一苯基一3 — 氮雜二環〔4. 4. 0〕癸烷； 11— (2, 5 —二甲氧苄基）胺基一 10 —苯基一 9 一氮雜二環〔5. 4. ◦〕十一碳烷； 5 — （2, 5 —二甲氧苄基）胺基一 4 —苯基一 3 — 氮雜二環〔5.1. 0〕辛烷； 4_ (2, 5—二甲氧苄基）胺基一3—苯基_2_ 氮雑—8 —氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 3 — （二苯甲基）一 4 一 （2, 5 —二甲氧苄基）胺 基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 5 — （2, 5 —二甲氧苄基）胺基一4 一苯基一 3 — 氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 2 — （2, 5 —二甲氧苄基）胺基一 3 —苯基一4_ 氮雜二環〔5. 4. ◦〕十一碩烷； 10— (5—氣一2—甲氣辛基）胺基一9_苯基一 8 —氮雜二環〔5. 4. ◦〕十一碩烷； 5 — (5 —氣一2 —甲氧窄基）胺基一 4_苯基一 3 —氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明 (14) 2 — ( 5 -氣—2 一氮雜二環〔5 . 4 . 5 - ( 5 -氦-2 一氮雜二環〔5 . 3 . 2 — ( 5 - 氣—2 一氮雜二環〔5 . 3 . 4 - ( 5 —氣一2 —甲氧苄基）胺基一3 —苯基一 4 0〕十一碩烷； 一甲氧苄基）胺基一 4 一苯基一 3 0〕十一碩烷； 一甲氧苄基）胺基一 3 —苯基一4 0〕十一碩烷； 一甲氧苄基）胺基一3—苯基一2 一氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 4_ (5 —氯一 2 —甲氣苄基）胺基一3 —苯基_2 一氮雜二環〔5. 3. 0〕癸烷； 4 - ( 5 -氣-2 一氮雜二環〔5 . 4 . 4 — (5 —氯一2 一甲氣苄基）胺基一3—苯基一2 0〕十一碩烷； 一甲氧窄基）胺基一3—苯基一2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 一氮雜二環〔5. 5. 0〕十二碩烷； 9 一 （5 —氯一 2 —甲氧苄基）胺基一8 —苯基一 7 一氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 5_ (5 —氯一2 —甲氣窄基）胺基一 4 一苯基一 3 —氮雜二環〔5. 3. ◦〕癸烷； 5 — (5 —氯一 2 —甲氧苄基）胺基一 4 一苯基一 3 一氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 5 — （5 —氣一2 —甲氣笮基）胺基一 4 一苯基一 3 氮雜二環〔4. 4. 0〕癸烷； 1 1 — ( 5 -"氣-9 一氮雜二環〔5 . 2 —甲氧苄基）胺基 4 . 0〕十一碩烷； 1 〇 -苯基 t紙張尺度逍用中a S家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙） -16 - 199144 Λ 6 136 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（15) 5— (5—氦_2—甲氧苄基）胺基一4一苯基一3 一氮雑二環〔5.1. 0〕辛烷； 4 一 （5—氱一2 —甲氧苄基）胺基一 3 —苯基一 2 —氮雑一 8_氣雜二環〔4. 3. 0〕士烷； 3 — （二苯甲基）_4 一 （5-氦一 2 —甲氧苄基） 胺基—2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 5 — （5 —氦一 2 —甲氣苄基）胺基一 4_苯基一 3 一氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 2 — （5 —氣一2 —甲氣苄基）胺基一3 —苯基一 4 一氮雜二環〔5. 4. ◦〕十一碩烷； 1 ◦一 （5 —氟一 2 —甲氧苄基）胺基_9一苯基一 8 —氮雜二環〔5. 4. ◦〕十一碩烷； 5— （5—氟一2_甲氧爷基）胺基_4_苯基_3 一氮雜二環〔5. 4. 0〕十一硪烷； 2— （5—氣一2—甲氧爷基）胺基_3_苯基_4 一氮雑二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 5 — （5 —氣_2 —甲氧窄基）胺基一 4 —苯基一 3 —氮雜二環〔5. 3. 0〕十一碩烷； 2— （5—氣_2—甲氧笮基）胺基一3—苯基一4 一氮雜二環〔5. 3. 0〕十一碩烷； 4一 （5 —氣一2 —甲氣书基）胺基一3 —苯基_2 一氮雑二環〔4. 3. 0〕壬烷； 4 — (5_氟一2 —甲氧窄基）胺基一 3—苯基_2 一氮雜二環〔5. 3. ◦〕十一碩烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中Η國家榫毕(CNS)甲4規格(210x297公；¢) -17 - 199144 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（16) 4一 ίέ一氣一2—甲氧爷基）胺基一3—苯基一2 一氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷； 4 — (5 —氟一 2 —甲氣苄基）胺基一 3 —苯基一 2 一氮雜二環〔5. 5. 0〕十二碩烷； 9 一 （5 —氟_2 —甲氣苄基）胺基一 8 —苯基一 7 一氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 5— （5—氟一2—甲氧苄基）胺基一4一苯基一3 一氮雜二環〔5. 3. 0〕癸烷； 5 — (5_氟一2 —甲氧苄基）胺基—4 一苯基一3 一氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 5 — （5 —氣一 2 —甲氧窄基）胺基一 4 一苯基一 3 一氮雜二環〔4. 4. 0〕癸烷； 11一 （5_氟一2—甲氧笮基）胺基一10—苯基 一 9 一氮雑二環〔5. 4. 0〕十一硪烷； 5 — （5 —氟一2 —甲氣笮基）胺基一 4 一苯基_3 一氮雜二環〔5.1. 0〕辛烷； 4一 （5—氟一2—甲氣苄基）胺基_3_苯基一2 一氮雜一 8 —氮雜二環〔4. 3. 0〕壬烷； 3 — （二苯甲基）一4一 （5 —氣一2 —甲氣窄基） 胺基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷； 5— （5 —氟一2_甲氧苄基）胺基一4 一苯基_3 —氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷；及 2_ (5 —氣一 2 —甲氧窄基）胺基一 3 —苯基一4 一氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩烷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) -18 - 199144 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（17) 本發明亦有開一種藥學組成物，其用以治療或預防選 自含有炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及炎性腸 疾），焦慮，抑鬱或沮喪疾病，結腸炎，精神病，疼痛， 變應性症諸如濕瘆及鼻炎，慢性阻塞性氣管病，過敏性 疾病諸如野葛，刺激血管疾病諸如絞痛，槭頭痛及Reynard 氏症 ，纖維餓及膠原病諸如硬皮病及嚙酸性肝姪病 ，反 射交感性失養症諸如扃/頭徴候，癮病諸如酒精中毒，壓 力有閭之軀體症，周邊神經病，神經痛，神經病諸如Alzheimer氏症， AIDS 相關之癡呆症 ，糖尿病性神 經病及 多發性硬化，有開免疫促進或抑制之疾病諸如全身红斑性 狼瘡，及風濕性疾病諸如哺乳類之纖維雜炎，包括人類之 群之症狀，其包括治療或預防此種狀況之量的式I化合物 ，或其藥學上可接受之載體，及藥學上可接受之載體。 本發明亦有關一種治療或預防法，其用於選自含有炎 性疾病（例如，關節炎，牛皮癣，氣喘及炎性腸疾），焦 慮，抑鬱或沮喪症，結腸炎，精神病，疼痛，變應症諸如 濕疹及鼻炎，慢性咀塞氣管炎，過敏症，諸如野葛，剌激 血管症諸如絞痛，偏頭痛及Reynaud氏症，纖維織及膠原 病諸如硬皮病及噻酸性肝蛭病，反射交感性失養症諸如肩 /頭徴候，《病諸如酒精中毒，壓力有關之軀體病，周邊 神經病，神經痛，神經病諸如Alzheimer氏症，A I D S 相關之癡呆症，糖尿病性神經病及多發性硬化，有關免疫 促進及抑制之疾病諸如金哺乳類之纖維織炎，包括人類之 群之症狀，其包括給予該哺乳類治療或預防此種症狀有效 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 本紙張尺A进用中國國家榣毕(CNS)甲4規格(210父297公龙） -19 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1$ 之量的式I化合物，或其藥學上可接受之塩。 本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防選 自含有炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及炎性腸 疾），焦慮，抑鬱或沮喪疾病，結腸炎，精神病，疼痛， 變應性症諸如濕瘘及鼻炎，慢性阻塞性氣管病，過敏性疾 病諸如野葛，剌激血管疾病諸如絞痛，偏頭痛及Reynaud 氏症，纖維餓及腰原病諸如硬皮病及嚙酸性肝蛭病，反射 交感性失養症諸如肩/頭徵候，《病諸如酒精中毒，壓力 有關之軀體病，周邊神經病，神經痛，神經病諸如Alzheimer氏症， AIDS 相関之癡呆症 ，糖尿病性神經病及 多發性硬化，有開免疫促進或抑制之疾病諸如全身红斑性 狼瘡，及風濕性疾病諸如哺乳類之纖維織炎，包括人類之 群.之症狀，其包括在其受體部位拮抗物質P之效應有效 之量的式I化合物，或其藥學上可接受之載體，及蕖學上 可接受之載體。 本發明亦有關一種治療或預防法，其用於選自含有炎 性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及炎性腸疾），焦 慮，抑鬱或沮喪症，結腸炎，精神病，疼痛，變應症諸如 濕疹及鼻炎，慢性阻塞氣営炎，過敏症，諸如野葛，刺撖 血管症諸如絞痛，偏頭痛及Recynatxd氏症，纖維織及膠原 病諸如硬皮病及嚙酸性肝蛭病，反射交感性失養症諸如肩 /頭徴候，謅病諸如酒精中毒，壓力有關之軀體病，周邊 神經病，神經痛，神經病諸如Alzheimer氏症，A I D S 相關之癡呆症，糖尿病性神經病及多發性硬化，有開免疫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -線< 本紙張尺度逍用中國S家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货） -20 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（19) 促進及抑制之疾病諸如金哺乳類之纖維繊炎，包括人類， 之群之症狀，其包括給予該哺乳類治療或預防此症狀有效 之量的式I化合物，或其藥學上可接受之埴。 本發明亦有開在哺乳類（包括人類）之其受體部位括 抗物質Ρ之效應的藥學組成物，其包括物質Ρ拮抗有效量 之式I化合物，或其藥學上可接受之塩，及藥學上可接受 之載體。 本發明亦有開在哺乳類（包括人類）之其受體部位拮 抗物質Ρ之效應的藥學組成物，其包括給予該哺乳類物質 Ρ拮抗有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之埴。 本發明亦有闋一種藥學組成物，其用以治療或預防哺 乳類（包括人類）之疾病，其治療或預防傜藉物質Ρ仲介 神經傳遞之減少而進行，其包括在其受體部位拮抗物質Ρ 效應有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之塩，及其 藥學上可接受之載體。 本發明亦有關哺乳類（包括人類）之疾症的治療或預 防法，其治療或預防藉物質Ρ仲介之神經傅遞之減少而進 行，其包括給予該哺乳類在其受體有效拮抗物質Ρ效應之 量的式I化合物，或其藥學上可接受之塩。 本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防哺 乳類（包括人類）之疾病，其治療或預防偽藉物質Ρ仲介 神經傳遞之減少而進行，其包括治療或預防此種疾病有效 量之式I化合物，或其藥學上可接受之塩，及其藥學上可 接受之載體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線< 本紙張尺度边用中國國家標华(CNS)肀4規格(210父297公龙) -21 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（20) 本發明亦有開在晡乳類（包括人類）之疾症的治療或 預防法，其治療或預防藉物質Ρ仲介之神經傳遞之減少而 進行，其包括給予該晡乳類治療或預防此種疾病有效置的 式I化合物，或其藥學上可接受之塩。 發明詳沭 式I及II化合物可如以下示意圖及討論中所述般製 備。各為IA、 IB、 IC及ID之式表示具通式I之不 同種化合物。除非另有說明，否則以下以意圖及討論中之 R^R^.R^R^.R^R^.R'.R8, Rs ， X， y, z皆如前定義。 ...................··.·,·.*.....可· · · ·線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211 傾 Ψ S) (CN 樣 公 199144 Λ 6 136 五、發明説明（21) 亲意圖1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

iCH山，叫、/-COOR，

X

Vt

Cbz V【 本紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)甲4規格（210x297公龙） -23 - 199144 Λ 6 136 五、發明説明（22) 示意圖1 C續）

VII

VI 11

IX (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝·

訂_ 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 各紙張尺度边用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） -24 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明G3) 示意圖 R7

XI

XIV

(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· .可_ 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格（2丨0父297公茇) -25 - Λ 6 Β6 199144 五、發明説明（24) 示意圖3

IV

TB〇ns (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

I VP

TBDns r5

IVB

VI 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮） -26 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（25) 示意圖4 R1 R7

R2

(CH2), R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

RbXVI I

R6XVIII 裝· R7

經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CHS)甲4規格(210x297公;li)

R6ID -27 - 199144 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（26) 示意圖1說明式IA化合物之製法。式IA示式中m 為0且尺2及尺^皆為氫之式I化合物。 參考示意圈1,式I I I化合物，式中L為脱離基， 與N-(三甲基甲矽烷基）苯二亞胺反應。反應通常藉在 約一78¾至約一 501C之溫度將在四氫呋喃中之式 III化合物添加於二異丙醛胺鋰一單四氫呋喃，攪拌形 成之混合物約Q. 25至約10小時，然後在約同溫度下 以約5分鐘至約1小時添加N —（三甲基甲矽烷基）苯二 亞胺於混合物而進行。反應産生式IV之/S —内醯胺，其 中L如式I I I定義。例如，L為齒素，羥基，硪甲氣或 雙鍵（即，L = /\ )。 泠一内醛胺以酸切除産生式V之化合物（式中R3為 (Ci —C4 )烷基。一般，此反應使用瀵酸諸如濃硫酸 或過氣酸，較好為硫酸，在極性溶劑諸如低级醇，較好甲 醇中進行約◦· 5至約16小時。適當之反應溫度範圍為 約室溫至約15 Ot：,溶劑之回流溫度為佳。 式V化合物璟化産生對應之式II化合物，其藉在約 80至約1401C之溫度，較好約1001C,將來自上述 反應之式V未加工産物在高沸點溶劑諸如二甲基甲醛胺（ DMF)或甲苯中，較好為DMF中加熱約5分鐘至約2 曰，較好約15分鐘而完成。此反應通常在碘化鈉，四丁 銨化碘或類似埴，以及硪酸氫鈉，硪酸鉀或類似塩存在下 進行。式I I化合物然後以氯甲酸苄酯在極性溶劑中，諸 如水，水/丙鬧，氣仿，二氣乙烷或乙酸乙酯，在砚諸如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺年逍用中國Β家楳毕(CNS)甲4規格(2丨0X297公*) 199144 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 五、發明説明（27) 三乙胺或硪酸氩鈉存在下處理産生相對於附有R2 ， R5 ，COORs之碩原子具有相同之立體化學之對應式VI 之N —硪苄氣化合物。此反應可在約0C至約1 OOt：， 較好約25t!，之溫度進行約5分鐘至約18小時。所形 成之式VI化合物以約各5當置三甲基鋁及氯化銨在非極 性溶爾諸如苯或甲苯中處理約0. 5至約16小時産生對 應於附有R2，R5及C0NH2之硪具相同立體化學之 式Vvl I化合物。反應溫度由約室溫至約1 〇〇·〇。約 5 0 *0為佳。 式VII化合物之碩氧醛胺基形成相對於附有R* , R5,NHBoc (Boc=t—丁氧羰基）之磺具相同 立體化學之式VIII化合物之轉化通常使用四乙酸鉛在 t 一丁醇中之HoffinanB解完成。此反應一般在約室溫至 約溶劑回流溫度，較好在約回流溫度，之溫度進行約15 分鐘至約10小時，較好約3至5小時。或者，期望之式 VI I I化合物經由Hoffmann降解使用在甲醇，碘苯雙（ 三氟乙酸）中之試劑諸如溴/甲醇銷在水性乙睛，溴化納 ，苄三甲基銨三溴或雙（三氟乙酵氧）碘苯中，在上述反 應條件下得，接著以二磺酸二特丁酯處理形成之胺。適於 上述代用Hof f man降解用之溶劑包括惰性水性溶劑諸如四 氫呋喃（THF),二甲氣乙烷（DME)及二噁烷。與 二碩酸二特丁酯之反應一般在反應惰性溶劑諸如二氣甲烷 或THF中在約01C至約401C,較好為室溫之溫度下進 行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝牵 -** _ 線· 本紙張凡本埠用中β國家《準(CNS)甲4規格(210x297公货) -29 - 199144 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明匕） 式VI I I化合物與酸反應産生相對於附有R2 , Rs,NH,之碩具相同立體化學之式IX化合物。適當 酸之例為塩酸，三氟乙酸及過氯酸。溶劑一般為極性溶剤 諸如乙酸乙酯，二氯甲烷，二噁烷，乙醇或THF,較好 為乙酸乙酯。此反應一般在約一 10至約5 Οΐ：,較好在 約25Ό之溫度進行約〇· 5至約24小時。 式R3 CH ◦化合物在來自以上步驟之式IX化合物 存在下之還原胺化産生具相同立體化學之式X化合物。可 用還原劑之例為金屬觸媒，硼氫化鈉，氣硼氫化鈉及三乙 醯氧硼氫化鈉存在下之氫。此反應通常在極性溶剤諸如乙 酸或低烷醇中，脱水劑諸如分子篩存在下，在約〇至約 5 Ot：之溫度下進行。甲醇為較佳溶劑且2 5¾為較佳溫 度。亦佳者為反應混合物之pH約4至約5。 或者，式X之化合物可藉式IX化合物以式 R3 COCi化合物醛化，然後還原形成之醛胺而形成。 醛化通常在極性溶劑（例如，二氣甲烷，THF或乙_) 中在約0至約6 Ot：之溫度進行。較佳溶劑為二氯甲烷且 較佳溫度約2 51C。可用以還原醯胺之還原剤之例為氫化 鋁鋰及硼烷二甲硫。反應一般在極性溶劑（例如，乙 THF或DME)中在約ΟΌ至約溶劑回流溫度，較好在 約室溫之溫度進行。 式X化合物藉其與甲酸氨在炭上把（例如，10%·炭 上鼦）存在下反應轉化成式I Α之化合物。通常，使用極 性溶劑諸如乙酸乙酯或低级醇，且反應在約室溫至約 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂· -線- 本紙張尺羊逍用中國®家標毕(CNS)甲4規格(210><297公龙) -30 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（29) 15〇υ之溫度進行約〇. 5至約24小時。較好反應在 乙醇中室溫下進行約3至約24小時。 上法所製之式IΑ化合物可如下述般轉化成相同但實 際上R2為氫以外者之化合物。式X化合物與式Ri X化 合物（式中X為脱離基諸如鹵素（例如溴，氛，氟或碘） )反應。此反應通常在碩諸如三乙胺或t-丁酵鉀存在下 在極性溶劑諸如二氣甲烷或二氣乙烷中，在約室溫至約 1 5 Ot：之溫度下進行。較好，反應在約回流溫度在二氛 甲烷中三乙胺存在下進行。此反應産物可藉甲酸銨在炭上 耙存在下，如上述般，轉化成式IA之化合物。 式IA化合物可如下述般轉化成式I化合物，其與彼 相同但實際上R6為氬以外者。式I A化合物與式 Re — (CH2 ) >»— X化合物反應，其中X為脱離基諸 如鹵素，其中該（CH2) „•之一磺一硪單鍵可隨意經碩 一碩雙鍵取代，且其中該（CH2 )»之一磺可隨籯經 R8取代。此反應一般在砚諸如三乙胺或t 一丁醇鉀存在 下，在極性溶劑諸如二氛甲烷或二氱乙烷中，在約室溫至 約1 5 01C之溫度下進行。較好，反應在回流溫度下二氣 甲烷中三乙胺存在下進行。 示意圖2説明合成式i化合物，式中y為〇, z大於 1且R5為氫，之代用較佳法。此類化合物示於示意圖2 之式I B。 參考示意圖2,式XI化合物與下式化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線< -31 - 199144 Λ 6 136 五、發明説明（3〇)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消货合作社印製 式中R5為氫。此反應通常藉在約一 78t!至約一5〇它 之溫度將在四氫呋喃中之式化XI合物添加於二異丙醛胺 鋰單四氫呋喃，攪拌形成之混合物約0. 25至約1〇小 時，然後在約同溫度下以約5分鐘至約1小時添加式XX VI化合物於混合物而進行。反應産生式XI I之；S —内 醛胺。 /8 —内醛胺以酸切除接著以氯甲酸苄酯處理産生具相 同立體化學之式XI I I化合物，式中R3為（Ci 一 一烷基。冷一内醛胺之切除一般使用濃酸諸如濃.硫酸 或過氛酸，較好為硫酸，在極性溶劑諸如低级醇，較好為 甲醇中進行0. 5至約16小時。適當反應溫度範圍為約 室溫至約15 Ot：,溶剤之回流溫度為佳。此反應産物為 具同於式XI I I結構之化合物，除了N_磺苄氣基經氫 取代外。此化合物以氱甲酸苄酯處理産生具相同立髏化學 之式XIII化合物，其通常在極性溶劑諸如水，水/酮 ，氯仿，二氯乙烷或乙，酸乙酯中在碩存在下進行。可用 裝- 訂· 線. 本紙》尺禾逍用中《國家樣毕(CNS)甲4規格(210父297公货) -32 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝Η消贽合作社印製

五、發明説明（31) 之碩例為三乙胺，磺酸氫鈉及碩酸氫鉀。此反應可在約Ο 1C至約1 00*0之溫度進行約5分鐘至約1 8小時。較好 ，在約2 5 t：進行。 式XI I I化合物可環化成相對於附有R2 , R3及 COOR3之碩具相同立髖化學之對應式X I V化合物， 先使其與三氟乙酸汞，氣化汞或乙酸汞反應，然後使此反 應之産物與硼氫化鈉，三乙醛氣硼氫化鋰或類·似還原劑反 應。與汞塩之反應通常在極性溶劑中約一 781C至約25 t：之溫度進行。適當溶劑包括THF,乙腈及硝基甲烷。 反應較好使用三氟乙酸汞在THF中在約25*0進行。與 硼氫化鈉之反應通常藉添加硼氫化鈉水溶液於來自上述反 應之反應混合物在約一 7 8¾至約01C,較好約Ot：之溫 度進行。 式XIV化合物可轉化成相對於附有R2，R 5及 NHR3之碩具相同立體化學之式I B化合物，使用之方 法為示於示意圖1之將式VI化合物轉化成式IA化合物 者。 式I化合物亦可使用例8之方法製備。 示意圖3說明可用於得到特定立體化學之式IA化合 物（式中R5為氫）之示意圖1之變體。參考示意圖3, 式IV之/3 —内醯胺，其在示意圖1之第一反應中産製， 與三弗列酸（triflate) t- 丁基二甲基甲矽烷酯（ TBDMS)反應。反應一般在極性，反應惰性溶劑中受 阻三级胺諸如二異丙基乙胺存在下約一 7 8¾至約5 0*C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 尺卑 <用中ΒΒ家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙） -33 - 199144 八6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（32) 之溫度下進行。適當溶劑包括二氣甲烷，乙醚，THF及 乙酸乙酯，二氛甲烷為佳。此反應之産物為式IVA之化 合物。此化合物可先與二異丙醛胺鋰，然後與弱有機或無 機酸反應轉化成對應之式IVB化合物。通常，與二異丙 醯胺鋰之反應在反應惰性溶劑諸如THF,乙醚或DME ，較好THF,在約一 78¾至約Ot：,較好約一 78Ό 之溫度進行。與弱酸之反應通常藉以乙酸，乙醇/甲醇， 水，水性氯化銨或三氟乙酸，較好乙酸，在反應惰性溶劑 諸如THF,乙醚或己烷，較好THF中，在約一 78t： 至約Ot：之溫度將來自上述反應之混合物驟冷而完成。約 25¾之溫度為佳。 示意圖3之方法所製之式IVB化合物具有與製得彼 者之對應式IVA化合物，相對於附有R2及R5之碩及 鄰於彼者之碩，相反之立體化學。此類式IVB化合物然 後藉示意圖1所説明及將式I V化合物轉化成式I A化合 物所述之方法轉化成對應之式IA化合物。使用示意圖3 以及示意圖1之組合法，如上述者，具順式構型之式I A 化合物可由具順式構型之對應式IV化合物形成。 相同地，示意圖3之方法可與示意圖2之方法組合産 生具特定立體化學之式IB化合物。因此，具順式携型， 如示意圖2所示，式XII化合物可轉化成下式之對應化 合物 (請先閲誚背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 線. -34 - 199144 五、發明説明（33) Λ 6 13 6 % (ch2)2.2

XI IB (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ν— /

TBDnS 式中R3為氩，使用同於上述用以由式IV化合物形成式 IVB化合物之方法。所形成之式X]； I b化合物然後使 用示意圖2所述由式XII之化合物形成式化合物之 方法轉化成具相同立髏化學之對應式IB化合物。 一種合成式I化合物，式中m及y為0, X為1, z 為4, R2及尺6皆為氳，且含（CH2 ) 2之環為飽和 者（以下稱為式1C化合物）之代用較佳法包括使用氫在 酸及金屬觸媒存在下還原下式化合物 co2c2h5

XV I R* ^紙張尺度遑用中困81家標毕(CNS) T4規格(210X297公*) -35 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明^4) 然後使用一条列示意圖1所説明及上述進行下列轉變： I I~>VI分VI I分IX分X->IA之反應將衍生之化 合物轉化成下式化合物 N R3、

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 式XVI化合物之還原通常使用氧化鉑，碩上鉑或碩上拓 為觸媒且乙酸或塩酸/乙醇為酸進行。較好，使用氣化拍 及乙酸。 示意圖4表示合成式I化合物（式中為氫，z為 4;y為1且X為0)之代用較佳法。此類化合物示於示 意圖4之式I D。 參考示意圖4,式XVII化合物使用上述由式IX 化合物形成之式X化合物之方法藉還原胺化轉化成對應之 式X V I I I化合物。 式XVIII化合物之順或反式異構物，或其混合物 之還原，産生具相同立體化學之式ID化合物。在THF 及硼氫化鈉一氣化鈦（IV)中之還原剤諸如氬化鋁鋰， 硼烷為適；但是，最佳結果是使用在THF中之二甲硫化 硼烷得到。反應可在約室溫至約1 50Ϊ：之溫度進行。較

本紙張尺A遑用中8國家標毕(CNS) T 4規格(210x297公婕) _ 36 - 199144 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明知） 好在溶劑之回流溫度進行。 同於式IB,1C及ID但實際上為氫以 外者之化合物可藉同於上述式I A但R』或R5為氫以外 者之合成法由對應之式IB,1C及ID化合物裂得。 其他未詳述於上之式I化合物的製法可使用熟習此技 蕕者就上述掲示觀之的上述反應組合完成。 以示意圖1至4所述之各反應中，除非另有說明否則 壓力不嚴格。由約0. 5大氣壓至約5大氣壓之壓力一般 可接受，且室壓，即約1大氣壓，就簡便而言較佳。 式I化合物及其藥學上可接受之塩（以下稱為活性化 合物）可用為物質P拮抗劑，即，其具有在哺乳類中其受 體部位拮抗物質P之效應的能力，因此其可在彼哺乳類中 之上述疾病治療中作為療劑。 碾性之式I化合物可與各種無機及有機酸形成多種不 同之塩。雖然此塩必需在給予動物時為藥學上可接受，但 是常期望先以藥學上不可接受之塩由反應混合物單離式I 化合物，然後簡單地以砚剤處理將前者轉化成自由碩化合 物，接著將自由碾轉化成藥學上可接受之酸加成塩。本發 明之硯化合物的酸加成塩藉實質等當量之選定無機或有機 酸在水性溶劑介質或適當有機溶劑諸如甲醇或乙醇中處理 輕易製得。小心蒸發溶劑時，得到期望之固體塩。 式I化合物及其藥學上可接受之埴具有物質P受體一 鍵結活性且因此有治療及預防多種臨床狀況之價值，其治 療或預防由物質P仲介神經傳遞之減少而進行。此種狀況 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線. 本紙張尺A埠用中BH家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) -37 _ 199144 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（3Θ 包括發炎疾病（例如，闋節炎，牛皮癣，氣喘及炎性腸疾 ),焦慮，抑管或沮喪症，結腸炎，精神病，疼痛，變應 症諸如濕疹及鼻炎，慢性阻塞氣管症，過敏症諸如野葛， 剌激血管症諸如絞痛，偏頭痛及及Recynaud氏症，纖維織 及膠原病諸如硬皮症及唾酸性肝蛭病，反射交感性失餐症 諸如扃/頭撳候，《病諸如酒精中毒，壓力有關之軀體病 ，周邊神經病，神經痛，神經病諸如Alzheimer氏症， A IDS相關之癡呆症，糖尿病性神經病及多發性硬化， 有關免疫促進及抑制之疾病諸如全身紅斑性狼瘡，及風濕 病諸如纖維織炎。因此，此類化合物可輕易用於作為控制 及/或治療哺乳類，包括人類，之任何上述臨床症狀之物 質P拮抗劑之治療用途。 式I化合物及其藥學上可接受之塩可經_口，非經腸或 局部途徑給藥。通常，此類化合物最期望以約5. Omg 至約1500mg毎日之劑量給藥，雖然依欲治療患者及 特定給藥途徑而定而有必要之改變。但是，最期望採用約 0. 07mg至約21mg每kg體重每日之爾童。依欲 治療之動物種類及其對該藥物之個別反應，以及所選定之 藥學配方種類及進行给藥之期間及間隔而有變化。某些情 況下，低於上述範圍之下限之劑量可能更適合，而其他情 況下，可採用更大劑量而不造成任何有害之副反應，只要 此高劑量先分成數値小劑量而在整天給藥。 本發明之活性化合物可單獷或與藥學上可接受之載體 或稀釋劑共同藉上述三途徑中任一者給藥，且此給藥可以 本紙張尺度逍用中8國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 裝. 訂_ 線- -38 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 五、發明説明（37) 單或多劑進行。尤其，本發明活性化合物可依多種不同劑 型給藥，卽，其可與各種藥學上可接受之惟性載體組合成 錠劑，膠囊，片劑，糖錠，硬糖，粉末，噴劑，氣溶踴， 乳劑，軟賫，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，油膏，懸 浮水溶液，注射液，酊劑，糖漿，及其類者之形式。此載 體包括固體稀釋劑或填料，滅菌後之水性介質及各種無毒 之有機溶劑等。而且，口服之藥學組成物可適當地諝甜及 /或調味。通常，本發明之活性化合物存於濃度約5. 0 涔至約7 ◦ %重之劑形。 就經口給藥而言，含各種輔劑諸如撤晶纖維素，檸檬 酸鈉，碩酸鈣，磷酸二鈣及甘胺酸之錠劑可與各種崩散劑 諸如澱粉（玉米，馬鈐薯或榭薯粉為佳），藻酸及待定複 合矽酸塩，及造粒粘合剤如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，明 膠及阿拉伯樹膠共同採用。此外，潤滑剤諸如硬脂酸鎂， 硫酸月桂酯鈉及滑石極常用於打錠。同種固體組成物亦可 用為明膠膠囊中之镇料；就此而論之較佳材料亦包括乳糖 或牛乳耱以及高分子量之聚乙二醇。當口服時期望懸浮水 溶液及/或酊劑時，活性組份可與各種甜味或調味劑，色 料或染料，及，若霈要，乳化及/或懸浮劑以及，稀釋劑 如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各種組合物组合。 就非經腸給藥而言，可採用在芝麻或花生油中或在水 性丙二醇中之本發明治療化合物。若需要則水溶液應適當 缓衝且液體稀釋劑先成等張。此類水溶液適於靜脈内注射 。水溶液適於動脈内，肌内及皮下注射。所有此種溶液在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ -線- 本紙張尺羊逍用中國Β家標準(CHS) Τ 4規格(210x297公*) -39 - 199144 Λ 6 Β6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（38) 無®條件下之配方可輕易藉技蓊界已知之檫準藥學技術完 成。此外，在治療皮虜發炎狀況時本發明化合物可局部給 藥。此者，較好，藉乳剤，腠凍，凝膠，糊剤，油膏等， 依標準藥學實驗完成。 本發明化合物作為物質Ρ拮抗剤之活性可藉其在牛尾 或其他哺乳類組織中之受臞鍵結部位之物質Ρ鍵結的能力 ,採用輻射活性配體以將促激肽受體顢影藉輻射自顯術決 定。本文所述化合物之物質Ρ拮抗活性可使用M.A.Casci-eri e_t_ a 1 .,錄於 Journal_of Biological Chemistry ,V〇l . 2 5 8 , p . 5158 (1983)所述之 檫準檢定方法或其改良法評估。此法實質上包括決定在該 單離牛或其他哺乳類組鎇中在其受體部位減少5 0%輻射 檫記物質P配體之量所需之各化合物濃度，由是産生各試 驗化合物之特性IC5〇值。 在一法中，牛尾組織由一 7 0 t：冷凍室移出並在5 〇 體積（w. /v.)之pH7. 7之冰冷50Mm Tr is (即，2 —胺基一 2 —羥甲基一 1, 3 —丙二醇 )塩酸埴缓衝液中均質化。均質物在30, 000XG離 心20分離。Μ狀物再懸浮於50體積之Tr i s缓衝液 ,再均質化並在30, 000XG再離心20分鐘。然後 片狀物再懸浮於40體積含2mM氯化鈐，2mM氣化鎂 ，40g/mi?桿菌狀，4/ig/mj? leupeptin ，2 U g chymostatin及2 0 0 g / m i?牛血清蛋白之冰冷 5 0 m M Tr i s缓衝劑（ρΗ7. 7)。此步驟完成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -線< 本紙張尺度遑用中明Β家楳毕(CNS)T4規格(210x297公*) -40 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（39) 3組織配方之産製。 輻射配體鍵結法然後藉添加1 〇〇w i?試驗化合物使 濃度為littM啓動反應，接著添加100w)2輻射配體使 最終濃度為0. 5mM,然後最後添加800jui?以上産 製之組織配方而進行。最終體積為1 . Om)2。反應混合 物然後振盪並在室溫（約_20Ό)培育20分鐘。試管然 後以細胞取扱器過濾，玻璃濾器以50mM Tr i s缓 衝劑（PH7. 7)洗4次，濾器在過濾前已先洗滌2小 時。然後在Be t a計數器中以53%計數效率決定，且 I C 值使用一般統計法計算。 本發明化合物作為神經療劑以控制各種神經病之抗神經 病活性主要藉其抑制天竺鼠之物質P—誘致或物質P拮抗 劑誘致之過動性的能力而決定。此研究先給予天竺鼠對照 化合物或本發明之適當試驗化合物，然後經套管將物質P 或物質P拮抗劑腦内給藥予天竺鼠，之後測童其對該刺檄 之個別行動反應。本發明藉以下賁施例說明。但是本發明不限於此類實 例之細節。 奮施例1 (la. 3 a . 4 a , 5 α Ί — 4 — (2 —甲氣采基）—胺 甚一 3 —苯甚一 2 —氙雜二環「3. 3. 0Ί辛院— A .順_3 —（2_環戊烯甚）—4 —荣某一1 — 吖丁啶一 2 —酮 〔度边用中BB家樣準詞甲麵細㈣) — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 199144 五、發明説明（40) 鋰雙（三甲基甲矽烷基）醛胺（1· 0Μ在四氫呋喃 中，2000m5, 200mmoin 在一 78Ό 之冷液 中添加苯醛（19. 7g, 189mmo)2)。反應混合 物溫至0*030分鐘並再冷卻至一 78·〇。另一瓶中，鋰 二異丙醛胺一單四氫呋喃（1. 5Μ在琛己烷中，114 mi2, 171mmojn在四氫呋喃（150mjn中冷 卻在—78*0並於其中缓缓添加2 —環戊烯一 1 一乙酸， 甲酯（20g, 142. 8mmo)M在四氫块喃（ I50mi?)中之溶液。反應混合物在_78t：攪拌30 分鐘，接著經套管以15分鐘添加第一瓶之内容物。移除 冷浴並將混合物溫至室溫（1. 5小時）。形成之溶液以 1 00mJ2 1NHCJ2稀釋並攪拌1小時。形成之溶液以 乙醚萃取（3X350miM。組合有機相並以水洗滌， 乾燥（無水MgS〇4 )並在真空中濃縮産生殘留物，其 以乙醚一戊烷碾製産生期望之々一内睡胺的白色固醱（ 20. 6g)。將母液濃縮並層析。以30%在己烷中之 乙酸乙酯洗提産生額外之順一3- （2-環戊烯基）一4 一苯基一 1— ΠΥ 丁淀一 2 —酮（4. 14g,總産率8 196) 1 H-NMRS (CDC53 )： 1. 0 3—1. 15 ( 1 H , m ), 1. 16-1. 3 (lH,m), 1. 8 — 2. 3 ( 2 Η , m ), 2. 55 — 2. 75( 1 Η , m ), Λ 6 136 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺Α返用中國Η家揼华(CNS) Τ4規格(210x297公货) -42 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（41) 3· 23 — 3. 48 ( 1 Η , m ), 4. 8 8 ( 1 Η , d , J = 5 . 3 Η ζ ), 4 · 95-5. 05 (0. 3 3 Η , m )， 5 · 55-5. 6 3 (0. 3 3 Η , m )， 5.64-5.7(0.66H,m), 5. 85-5· 92 (0. 6 6 Η , m ), 6· 1 ( 1 Η , b d ), 7. 2-7.4 ( 5 Η , m ) 〇 Β .順一 3- (2 —瑗戊烯某）一4一笨基一 1-(待丁 基二甲甚甲肋烷某）吖丁啶一2_酗 順一 3 —（2 —環戊烯基）一 4 一苯基—1—吖丁啶 一2 — 酮（24. 73g, 116mmoJM 及二異丙乙 胺（26. 3mi2, 150mmoi?)在二氯甲院（ 4 0 0 miM中之攪拌液在0¾添加三弗來酸（triflate )特丁基二甲基甲矽烷酯（31. 5ιηβ, 139 minoi?)。反應混合物攪拌15分鐘，然後以二氛甲烷 (200mjn並以水稀釋。有機相連鑛以IN H C ^ (lX100m5) , IN N a H C 0 3 ( 1 X 1 0 0 m)及水（2xi00miM洗滌。二氱甲烷層乾燥（無 水MgSCU),過濾並在真空下濃縮産生純順一 3 — （ 2—環戊烯基）一 4 一苯基一 1一 （特丁基二甲基二甲矽 院基）丁陡一 2 - 酮（33. 76gm, 89%)。 2 H-NMR5 (C Ό C il 3 )：. (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝. 訂- -線· 本紙張尺度逍用中a國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公:tt) — 43 - 199144 Λ 6 13 6 經 中 Λ： 標 準 貝 消 货 合 作 社 印 製 五、 發明説明 (Ai 0 • 6 8 (3 Η 9 S ), 0 • 9 5 (9 Η 9 S ), 0 • 9 5 -1 « 1 5 (2 Η . m ) 9 1 參 8 — 2 . 1 5 ( 2 H , m ), 2 • 5 3 -2 ♦ 7 2 (1 Η , m ) 9 3 • 3 一 3^. 4 ( 1 Η , m ) > .. ..* «« ·· • t 4 « 7 ( 1 Η f d 9 =4 Hz ), 4 • 7 3 一 4 φ 8 ( 0 . 3 3 Η , m ) » 5 • 5 — 5 . 5 7 ( 0 . 3 3 Η， m ) 5 • 6 5 . 7 ( 0 .6 6 Η ,m ) 9 5 • 9 一 6 . 0 ( 〇 .6 6 , m ) 9 7 • 3 一 7 . 4 5 ( 5 Η ,ΙΏ )ο C • 反 3 - ( 瑗戍烯甚 )一 4 1 (持丁 二 甲華 甲 矽烷 某） 吖丁啶一 ?、 圃 順 一 3 — ( 2 一 環戊烯基 )- 4 — 苯基 一 1 一 (特丁 基 甲 基 甲矽烷基） 吖丁啶一 2 - 酮 ( 15 • 0 0 g， 4 6 m m 〇 J2 ) 在 四 氩呋喃（ 2 0 0 m 9.) 中之攪拌液在 — 7 8 Ί〇 添加在 四 氫 呋喃 中之鋰二 異 丙醯胺 ( 1 • 5 Μ , 3 3 * 6 m 2 5 〇 mm 〇 9. )0 反 應 混合物然後溫至一 5 0 V 並攪拌 2 0 分 鐘〇 結東時反 應 混 合物以在 四 氫呋喃 ( 5 0 m 9.) 中之 乙 酸（ 13 .7 g $ 2 2 8 m m o H ) 驟冷並溫 至室 溫 ( 2 5 V )〇 之後 * 其在真 空下濃縮，以 1 N Η C il 稀 釋 並以乙 醚萃取（ 3 X 15 0 m )〇合 請 先 閲 ih 背 之 注 意 事 項 再 蜞 寫 本 頁 本紙張尺來遑用中ΒΒ家標毕(CNS)甲4規格（210><297公龙） -44 ~ 199144 八6 13 6 五、發明説明（43) 併之有機層水洗（2Xl〇〇mi),乾燥（無水 MgSO* )並過濾。乙酿在真空下移除産生橙色油（ 17· 5 g),其置於快速矽膠管柱上。以在己烷中之 10%乙酸乙酯洗提産生純反一 3 — （2 —環戊烯基）一 4 一苯基一 1 一 （特丁基二甲基甲矽烷基）吖丁啶一 2 — m ( 6 • 8 6 g m s » 4 6 %) 0 1 Η —— Ν Μ R ( C D C 又 3 ) δ 0 1 9 ( 3 Η » s ) f 0 9 1 ( 9 Η t s ) 9 1 5 — 1 « 6 5 ( 1 H t m ) 9 2 0 — 2 • 1 5 ( 1 H 9 m ) t 2 3 一 2 « 5 ( 2 H 1 m ) > 3 1 一 3 • 2 5 ( 2 H m ) f 4 1 9 ( 1 Η 9 d 9 J = 2 • 4 H z ), 5 6 5 — 5 • 7 5 ( 1 H > m ), 5 8 5 一 5 • 9 5 (1 H t m ) 7 • 2 3 一 7 • 4 ( 5 H 9 m ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 D . 2 —（2 —環戊嫌基）一 3 -苯基_3 —（卞氣猜某 1胺某一丙酴甲醅 反一 3 —（2 —環戊嫌基）一 4 一苯基_1 一 （特丁 基二甲基甲矽烷基）吖丁啶一2 —酮（9. 18s，28 rnmo5)在甲醇中5%硫酸中之溶液回流18小時。結 束時將反應混合物冷卻並以粉末碩酸氫鈉小心中和。瓶中 本紙張尺度逍用中B國家《準(CNS)<f4規格(210 X 297公*) _ 45 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) 物在真空下濃縮並，在以水稀釋後（2 0 0 m J2)，以二 氣甲烷（3Χ50ιη$)萃取。合併之有機層乾燥（無水 MgS〇4)並過濾。溶劑在真空下移除産生淡橙色固體 之水解産物（6. 6 1 g, 100%),其溶於乙酸乙醋 (70miM並冷卻至Ot：。於其中添加碩酸鉀水溶液（ 2M, 67. 135mmoiM 及氣甲酸苄酯（ 11. 4g, 30mm〇j2)。反應混合物溫至室溫且水 層以其他之乙酸乙酯萃取（2X1 OOmi?)。合併之有 機層乾燥（無水MgS〇4 ),過濾並在真空下濃縮産生 2_ (2 —環戊烯基）一3 —苯基_3 — （苄氣羰基）胺 基丙酸甲酯 2 H-NMR (CDC^3) δ 1. 5 - 1. 65 ( 1 H , m ), 1 . 8 5 - 2. 0 5 ( 1 Η , m ), 2. 0 - 2 . 5 ( 2 Η , m ), 2. 66 ( 1 Η , d d , J = 1 Ο , 4 Η ζ ), 3.0- 3. 15 ( 1 Η , m ), 3 . 4 5 ( 3 Η , s ), 5 . 1 ( 2 Η , b s ), 5 . 8 7 ( 1 Η , s ), 6.45 ( 1 Η , b d , J = 9 . 4 Η ζ ), 7.1- 7.5(10Η,τη)。 Ε . 〔Ια, 3α. 4α. 5α1 -2 —(苌氬撖某）一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂- 線< 本紙張尺庠逍用中Β國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) -46 - 199144 Λ 6 136 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（45) 3 —荣某一 2 —氙雜二瑷Γ3. 3. 0〕辛烷一 4 一 羧酸.甲酯 2 —（2 —環戊烯基）一3 —苯基一 3_ (苄氣羰基 )胺基丙酸，甲酯（10. 21g, 27mmoiM在四 氫呋喃（60mi)中之搔拌溶液在Ot：逐滴添加三氟乙 酸永（16. 0g, 38mmo)M在四氳呋喃（65 m)2)中之溶液。反應混合物溫至室溫並攪拌15分鐘。 反應混合物再冷卻至ΟΊΟ並於其中缓缓添加在水（40 中之砸氫化鈉（4. lg, 108mmoj?)溶液 ;其攪拌3 0分鐘，其間形成灰色沈澱。結束時反應混合 物濾經矽藻土（Celite (商標））並在真空下濃縮濾液。 殘留物懸浮於水中並以二氣甲烷（3X1 00m5)萃取 。合併之有機相乾燥（無水Mg S〇4 ),過濾並在真空 下濃縮産生〔Ια, 3α, 4a, 5cx〕一 2 — （苄氧羰 基）—3 —苯基一 2 —氮雜二環〔3. 3. 0〕辛烷一4 一羧酸，甲酯（10. 9g, 100%)之固體。 F . Γ1«. 3α. 4α. 5αΊ -2 — (¾ 氩锻某）一 4·-硪氬轆胺一 3 —茱某一 2 -氣雜二摄「3. 3. 0 1辛烷 氛化銨（4. 23g, 79mmo)2)在苯（40 mi?)中之懸浮液在5Ό,缓緩添加四甲基鋁在己烷中之 2M溶液（39. 79mmoiM。添加完成後 ,反應混合物溫至室溫並攪拌45分鐘至氣體釋出停止。 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度迷用中國Η家搮毕(CNS)肀4規格(210X297公;¢) -47 - 199144

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（46) 其中，添加〔1α，3α, 4α, 5α〕一 2 — （窄氣 _ 基）一 3 —苯基一 2 -氮雜二環〔3. 3· 0〕辛烷一 4 -羧酸，甲酯（6. 0g, 16mm〇i?)在苯（50 mi?)中之溶液並保持溶液於5〇υι 6小時。反應混合 物冷卻至室溫並小心以5%HCi2驊冷。然後形成之混合 物濾經矽藻土（Celite (商標））且殘留物以二氛甲烷洗滌 (2 0 0 m )。分離有機層而使水靥成砚性並以二氛甲 烷（200mi)萃取。合併有機萃取物，乾燥（無水 MgS〇4)並在真空中濃縮産生殘留物，其懸浮於1: 1乙酸一戊院中産生〔l〇c, 3ct, 4a, 5ct〕一2_ (笮氣羰基）一4一碩氣醯胺一3-苯基一2-氮雜二環 〔3. 3. 0〕辛烷之白色固體（2. 91gm, 50% )〇 1 HNMRS (CDCh) 1. 5 — 2. 2 ( 6 Η , m ), 2 · 9 - 3 · 2 ( 2 Η , m ), 4· 4 — 4. 6 ( 1 Η , m ), 4.7-5.4(5H,m), 6 · 77 ( 1 Η , d J = 6 . 5 Η ζ ), 7.0-7.4(9H,m)〇 G · _Cloc，3α. 4α, 5αΊ - 4· -胺基一？. 一 （苌 氧.笼基）一 3 —茉某一 2 —氙雜二瑗「3. 3. 〇1 辛烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺戽逍用中明B家«準(CHS)甲4規格(210x297公*) -48 一 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（47) 〔loc, 3α, 4α, 5oc〕一 2 - （苄氧羰基）一 4一碩氣醯胺一3—苯基—2-氮雜二環〔3. 3. 0〕 辛烷（2. 84g, 7. 8mmoi2)在乙腈（30m^ )及水（30min中之漿液添加雙〔（三氟乙醯氣）确 〕苯。反應混合物在室溫攪拌2小時然後倒入醚（2 0 0 miM 中。醚層以 IN HC5 (2xiOOm)2)萃取 。合併之酸層以1 0%氫氣化銨變成碩性並以二氣甲烷（ 3X1 ΟΟιηβ)萃取。合併之二氣甲烷層乾燥（無水 MgS〇4 )，過濾並在真空下濃縮産生〔1α, 3α, 4oc, 5ct〕一 4 一胺基一2 -（苄氧羰基））一3 —苯 基一 2-氤雜二環〔3. 3. 0〕辛烷之油（1. 25 g m s , 4 7 % ) 〇 2 HNMR (CDCJ?3) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 11234467 Η )m m ) m ) m * » m » s .Η Η > H , H11H1H 1((1(3 (14(5( 9 . .451 .2 2··. II -345 15 5 1 - 1 4 9 2 2 5 7 z H 2 ♦ o 6 ) ii m J , ,H d 9 /f\ H 4 1 · (7 6 I 7 0 a 5 · a 4 • a 3 4 a ¾ 0 甲- 2 /l\- 4 3 • 3 n 環 二 雜. 氤 1 2 I 基 苯- 3 I 基 辛 Ί o 線. 本紙張尺卑逍用中國8家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 199144 A6 B6 經濟部中央標竿局員工消費合作社印5衣 五、發明説明（48 ) 院- 〔l〇c，3a，4oc，5oc〕一 4 —胺基一 2 —(爷 氣羰基）一 3 —苯基—2 —氮雜二環〔3，3· 0〕辛院 (〇.532g， 1. 6mmoiM 溶於甲醇（2〇ιηί )並以甲醇HCe將介質之pH調至5。於其中添加碎4 A分子篩（1. 〇s)，氡硼氫化鈉（0. 1 0 2 g , 1. 6mmo又）及〇一甲氧苯経（◦· 258g, 1 . 9 0 m m ο 3Π且形成之混合物在室溫攪拌1 6小時 。結束時反應混合物濾經矽藻土（ Ce i i t e (商標））且濾 液攝取於氫氣化銨水溶液中。水相以二氣甲烷（3 x 6 Ο m 5 )萃取並乾燥（無水M g S 0 ,)。溶劑在減壓下移 除産生油狀殘留物（〇. 8 1 3g)。殘留物置於短矽膠 管上。以在己烷中之3 0%乙酸乙酯洗提産生産物（ 0 . 6 1 7 g )。産物溶於乙醇（2 ◦ m j?)並於其中添 加1 0 %碳上耙（1 . 2 g )及甲酸鞍（0 . 8 6 4 g， 14mm〇5)。形成之反應混合物在25它攪拌16小 時。結束時反應混合物濾經矽藻土（ Ce I i t e (商攘））， 其以乙醇（50mjn及二氛甲烷（lOOmi?)洗滌。 在真空下移除溶劑産生固體，其攝取於氫氧化銨水溶液中 並以二氨甲烷（3x6〇min萃取。合併有機萃取液並 乾燥（無水M g S 0 4 )在減壓下蒸發溶劑産生黃色油（ 441mg)，由其藉以醚一 HCj?處理單離〔1«, 3 α，4«，5〇c〕一 4 一 （2 —甲氧笮基）胺基一 3 —苯 基—2 — 氮雜二環〔3 . 3 . 0〕辛烷（4 0 3 m g，- 請先閲讀背面之注意事項再瑱寫 -装_ 訂· ί 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（2ί0 χ 297公犛） 81.9.25,000 50 - 199144 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明説明（49) 8 3 96) 之 白 色 固 體 O 此 由 乙 醇 / 甲 醇 結 晶 産生晶狀之 c 1 a > 3 α f 4 α 9 5 a — 4 — ( 2 — 甲 氣 基） 胺 基 — 3 — 苯 基 — 2 一 氮 雜 二 環 c 3 « 3 • 〇 ] 辛烷塩酸塩 ( 1 1 1 m S 9 1 8 % t m • P • 2 5 0 t： ) 〇 結構再 由 ua 早 晶 X — 射線 結 晶分析確 認 O 1 Η — N Μ R ( C D C 又 3 ) δ 1 • 2 — 1 • 5 5 ( 2 Η. 9 m ) 9 1 • 6 — 1 * 7 5 ( 1 Η t m ) t 1 • 8 — 2 « 1 (3 H » m ) 9 2 • 6 ( 1 Η f d d f J = 1 6 f 8 H z ) f 2 參 9 1 ( 1 Η f d d ， j = 4 • 5 > 1 • 5 Η z ) * 3 • 5 1 ( 3 Η t s ) * 3 • 5 1 ( 1 Η t d » J = 1 3 • 5 H z ) » 3 φ 7 5 ( 1 Η t d 9 J = 1 3 • 5 H z ) t 4 • 0 3 ( 1 Η t d d » j = 1 3 • 6 * 8 Η z ), 4 ♦ 2 7 ( 1 Η f d » J = 4 • 5 H z ) % 6 • 7 4 ( 1 Η f d t J = 8 H z ) t 6 • 8 4 ( 1 Η 9 d t t j = 7 • 5 H z ) t 7 • 0 3 ( 1 Η 9 d 9 J = 7 • 5 H z ) 7 • 1 — 7 • 3 5 (6 H t m ) O 13 C — N Μ R ( C D c 9. 3 ) δ 2 5 • 9 t 3 1 • 5 9 3 5 • 3 i 4 7 華 2 f 4 8 . 6 f 5 4 • 8 9 6 2 • 5 t 6 4 • 3 f 6 7 • 5 t 1 0 9 • 0 9 1 2 0 1 9 1 2 6 7 9 1 2 7 ♦ 2 9 1 2 8 . 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- •?T- 本紙張尺度逍用中a B家樣毕(CNS)甲4規格(210父297公埂) -51 - 199144 Λ 6 136 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 五、發明説明（5〇ϊ> 1 2 8. 1, 128.3, 1 3 0, 1 3 9. 1, 15 7.70 奮掄例2 4· 一 （ 2 —甲藿芏某）一胺某一 3 -茏蕞一 2 _氙雜二瑗 Γ 4 . 4 . CM 癸烷 A . 3 —硪乙氩一 2 -茏瞄瞅 氮氣氛下，在裝有均壓添加漏斗之圖底燒瓶中置入 3. 7mi (47mmoJ?) DMF,粂統置於冰浴中。 此攪拌液中逐滴添加8. 4m$ (89mmoin P0C；?3。混合物使用溫水浴溫至25¾並在室溫攪拌 〇.5小時。糸統於冰浴中冷卻並逐滴添加在45m又1 ，1，2，2 -四氦乙烷中之12. 0g (44. 9 mmo$) 2 —破乙氣一 1 一苯基一 1一（苯胺基）乙嫌 於糸統。混合物在8 Ot：加熱3小時，冷卻並缓缓添加於 冰水。混合物以NaHC〇3水溶液調砚並以兩份 CHCj?3萃取。合併之有機部分以兩份H2 ◦洗滌，乾 燥（Na2 S〇4 )並在真空中濃縮得到18. 4g油。 此材料以快速管柱層析純化，由己烷至8:1己烷/乙酸 乙_逐漸增加洗提劑之極性以得到5. 2g檫的化合物。 1 Η —— Ν Μ R (c D C 9. 3 ) δ 1 . 0 8 ( t , 3 H ,J = 8 ), 4 . 1 8 ( q , 2 H ,J = 8 ), 7 . 4 0 — 7 . 6 8 (m 9 1 H ), (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁) 裝· 訂. 線· 本紙張尺庠逍用中B國家#準卿5)甲4規格(210X297公》) -52 - 199144 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明 (51) 7 . 9 3 ( d f 1 Η ，J = 1 〇）， 8 . 1 9 ( d > 1 Η ,J = 1 0 )， 8 . 6 3 ( s 1 Η )0 Β . 4 -碑 7, 氧 3 关某 2 -氛 雜二環f 4 . 4- . 0 ] 癸烷 3 一碩 乙 氧 — 2 -苯卩奎啉 (1 . 5 g , 5 . 4 mm 〇 又） 1 1 5 0 m g氧 化鉑及3 6 m β冰醋酸 合併於 一瓶 中並在 氫 (4 0 P s 1 ) 氣氛下 搖動（Parr裝 置） 1 . 5 小時 〇 混 合 物 以乙醇 稀 釋並濾 經矽藻土墊（ Ce 1 i t e 商標） ), 濾 液 在 真 空中滠 縮 。殘留物使用飽和 N a Η C 0 3 水 溶 液 小心碱化 ，以Η 2 0稀釋並以兩份 C Η 2 C 2 2萃取。 將有機部分乾燥 (N a 2 S 0 4 )並 以旋 轉 蒸發 器 濃 縮 得到1 . 4 g油〇 此材料使用己 烷/乙 酸乙 酯 為洗 提 劑 進 行快速管 柱 層析得到8 0 0 m g 標的化 合物 之 固體 9 m • Ρ .7 0 一 7 3 °C 0 1 Η 一 Ν Μ R (C D CD δ 1 . 〇 2 ( t » 3 Η ，J = 8 ), 1 . 1 5 - 1 • 8 0 (m , 8 Η ), 1 . 8 8 — 1 • 9 8 (m , 1 Η ), 2 . 1 5 - 2 « 2 8 (τη , 3 Η ) > 2 . 8 5 — 2 • 9 2 (m , 1 Η ), 3 . 0 8 ( b S t 1 Η ), 3 . 8 2 - 4 0 5 (m , 3 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中圉國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -53 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明^2) 7. 10-7. 18 ( m , 1 Η ), 7. 25-7. 42 (m, 4Η) 〇 C . 2 —硪笮氣一 4一硪乙氣一3 —苯基一 2 —氤雜二捶 Γ 4 . 4 . Ο 1 癸烷 在圓底燒瓶中置入9 0 0 m g ( 3 . 1 m m o iM來 自以上B部分之標的化合物及7m j? 1 0%之 NaHCOa水溶液。此攪拌混合物在Ot：添加0. 49 m又（3. 4mmoiM氯甲酸笮酯，混合物在0Ϊ：攪拌 1小時。混合物以兩份乙醚萃取，且乙醚部分以埴水洗滌 ，乾燥（NaS〇4 )並以旋轉蒸發器濃縮得到1. lg 油。此材料以快速管柱層析純化得到950mg標的化合 物。 (猜先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 1 Η 一 Ν Μ R ( C D C 5 3 ) δ 0 • 8 0 — 1 * 7 5 (m $ 1 1 H ) 9 1 • 8 8 一 2 • 0 0 (m 9 2 H 1 f 2 ♦ 3 7 一 2 * 4 5 (m 9 1 H ) ， 2 • 9 0 一 3 • 0 0 (m t 1 H ) 9 3 • 9 8 一 4 • 4 3 (m 9 3 H ) 9 5 • 1 8 — 5 • 3 8 (m $ 2 H ) 9 6 « 0 0 — 6 * 1 5 (2 d f 1 H » J = 6 ), 7 • 1 3 一 7 • 5 5 (m 1 0 H ) 0 D • 2 碳 苄 氩一 4 一硕 氧 m 胺 3 —笨基一 2 本紙張尺A遑用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) 199144 Λ 6 136 五、發明説明（g3) 環〔4 . 4 . Ο Ί苺焓 在氮氣氛下圖底燒瓶中置入572mg (10. 7 mmoin氣化銨及8m5苯。此条中添加5. 4mJ?在 己烷中之2M三甲基鋁。此攪拌混合物在〇t：90〇ing (2. 30mmoin來自C部分在12m)2苯中之檫的 化合物，反應混合物在50¾加熱過夜。此条統在冰浴中 冷卻，反應以8mi?之1M HCi?水溶液缓缓驟冷，混 合物攪拌0 . 5小時。混合物濾經矽藻土（Celite (商標 )且濾墊以飽和之NaHC〇3水溶液及CH2 Ci?2洗 滌。分層，水相以CHCp2萃取且將合併之有機部分乾 燥（Na2 S〇4 )並在真空中濃縮。未加工材料以快速 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 管柱層析純化使用 1 :4 9 甲 醇 / C Η C ί 3 為洗滌劑得 到4 5 0 m g 之標 的化合物 0 1 Η — Ν Μ R (C D CD δ 0 . 7 2 一 2 .0 0 (m , 1 0 Η ), 2 . 2 8 — 2 .4 5 (m , 1 Η ) 9 2 , 8 2 一 2 .9 0 (m , 1 Η ) 9 4 . 1 8 一 4 .4 3 (m , 1 Η ) f 5 . 1 5 一 5 .8 5 (m , 4 Η ) 9 5 . 8 8 一 5 .9 8 (2d t 1 Η ,J = 6 ) 9 7 . 1 8 一 7 .5 2 (m , 1 〇 Η )ο Ε . 4 胺華 —2 _ 硪爷氫 3 一 茏基一 2 — -氙雜二瑗Γ 4· . 4 - 〇 Ί 癸院 本紙張尺度遑用中明國家榣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 一 55 _ _136_199144 Λ 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（54) 在圓底燒瓶中置入400mg (1. 02mmoiM 來自以上D部分之標的化合物及2mJ?CH3 CN。糸統 中添加 ◦及 639mg (1. 48mmoJ2) 雙-（三氟乙醛氣）碘苯。反應混合物在室溫攪拌過液。 反應混合物分佈於醚及1M HC5水溶液間，分層且醚 相以1M HCi2水溶液萃取。合併之水相部分以飽和 NaHC〇3水溶液中和並以兩份K萃取。此合併之醚举 取物以埴水洗滌，乾燥（N a 2 S Ο 4 )並以旋轉蒸發器 濃縮得到2 0 Omg標的化合物。 1 H NMR (C Ό C ίΐ 3) δ 1. OO-l. 72 (m, 1 1 Η ), 2.02 — 2. 15 ( m , 1 Η ), 2. 22 — 2. 45 (m, 1Η), 3. 82-3. 40 (m, 1Η), 4. 10 — 4. 35 (m, 1Η), 5.21 ( d , 2 Η , J = 6 ), 5. 35 — 5. 66 (m, 1 Η ), 7 . 15 — 7. 80 (m, 1 Ο Η) 〇 F . 2 —碳笮氣一 4 一 （ 2 — g氬芏某）一胺某一 3 —荣 基一2 —氪雜二環「4. 4. 0]癸院 在氮氣氛下圓底燒瓶中置入200mg (0. 55 mrnoi?)來自以上E部分之標的化合物及2mJ^甲醇。 条統中添加約0. 5g3A分子篩，混合物使用飽和以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙»尺A返用中困a家«华(CNS)甲4規格(210x297公;！ί) -56 - 199144 Μ 五、發明説明（ HC又之甲醇將pH諝至約4。糸統中分部添加38mg (0· 60mnio)n氣硼氫化納，糸統之pH如上調至 約4。条統添加89mg (0. 66mmoJ?) 0 —窗香 醛，反應混合物在室溫攪拌過夜。 反應混合物使用飽和之硪酸氫納水溶液諏碘並濾經砂 藻土（Celite (商檫）墊。此墊以甲醇及CHi 淋 洗。濾液在真空中濃縮，且殘留物分佈於CH2 及 H2 ◦間。分層，水相以CH2 萃取並乾燥合併之 有機部分（Na2 S〇4 )且在旋轉蒸發器濃縮得到 220mg油。未加工材料快速層析純化産生11Omg 標的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 1 Η •一 Ν Μ R (C D C J2 3 ) δ 0 • 9 8 一 2 . 0 4 (m 1 1 1 H ), 2 * 2 0 一 2 . 3 8 (m t 1 H ) t 2 • 9 8 — 3 . 1 6 (m $ 1 H ) f 3 • 6 6 ( s , 3 Η ), 3 • 7 7 ( S , 2 Η ), 4 • 1 0 一 4 . 3 2 (m f 1 H ) t 5 • 1 0 一 5 . 2 4 (m t 2 H ) 9 5 • 5 4 一 5 . 7 4 (2 b s 9 1 H ) 6 • 7 0 一 6 . 8 8 (m f 2 H ) 9 7 • 0 0 一 7 . 4 0 (m 9 1 0 H ), 7 « 6 6 一 7 . 8 4 (m 9 2 H ) O 本紙張尺束通用中國Η家標毕(CNS) T4規格(210x297公釐) #- 線. -57 - 1?199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 五、發明説明（56) G . 4 一 （2 —申氬笮基）胺基一 3 —笼基一2 —氙 環f 4 . 4 . ΓΜ發烷馅酴搶 在氮氣氛下圓底燒瓶中置入llOmg (0. 23 mmoiM來自以上F部分之標的化合物及1. 乙 醇。糸統中添加72mg (1. 2mmo)2)甲酸敍及 1 1 0mg 1 0%Pd/C,且混合物在室溫攪拌3小時 。反應混合物濾經矽藻土墊，此墊以乙醇及CH2 淋洗。濃縮濾液，且殘留物分佈於CH2 Ci?2及飽和 Na2 C〇3水溶液間。分層並以CH2 萃取水相 。乾燥合併之有機相（Na2 S0<r )並濃縮得到75 mg油。此物溶於CH2 中，此液以兩份1M HCJ2水溶液萃取。合併之水萃取物以CH2 中， 此液以兩份1M HCi2水溶液萃取。合併之水萃取物以 CH2 Ci?2洗滌且以1M Na〇H水溶液諝碩。水部 分以兩份CH2 Ci2萃取，此合併之萃取物乾燥（ Na2 SCU )並以旋轉蒸發器濃縮得到63mg油。此 物以CH2 Ci2稀釋，添加飽和有HCi之乙醚於条統 。濃縮並以醚碾製産生6〇mg標的化合物之HC5塩， 2 H-NMR (CDCi?3) δ 閲 讀 背 之 注 意 事 項 蜞 寫 π 裝 玎 線 1. 42-2. 04 (m, 12H), 2 . 3 4 » 2 . 4 8 (m , 1 H ), 2 . 7 2 — 2 · 8 0 (m , 1 H ), 2 . 9 8 — 3 . 0 4 (m , 1 H ), 3 . 3 8 ( d , 1 Η ,J = 1 2 ), 本紙張尺度逍用中a B家槔準(CNS)甲4規格（210x297公;8:) -58 - 199144 Λ 6 Π 6 五、 發明説明 (57) 3 .4 2 ( s , 3 H ) » 3 .5 8 ( d , 1 H J = 1 2 ), 3 .9 5 ( d , 1 H J == 3 ), 6 .6 6 ( d , 1 H * J = 8 ), 6 .8 0 ( t , 1 H > J = 6 ), 6 .9 7 ( d , 1 H » J = 8 ), 7 .1 0 一 7 . 3 0 ( m , 6 H ) 窨旃例3 3 - ( 2 —申氯笮甚）胺基一 2 —荣某一 1.2. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 43. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 一四氣晻瞅 瓶中置入8〇0mg (2. 9mmoi?) 3 —硬乙氧 —2—苯喹啉，◦. 174m5 (3. OmmoiM 乙酸 ,80mgPt〇2及48m)2乙醇，混合物在室溫氫氣 氛（40ps i)下搖動（Parr裝置）6小時。混合物滅 經矽藻土（Celite (商標）），濾墊以乙醇淋洗。濾液在 真空中濃縮。殘留物分佈於CH2 及飽和碩酸氫納 水溶液間，分層，水相以CH2 萃取且合併之有機 部分乾燥（Na2 S〇4 )並濃縮。未加工物快速層析純 化得到260mg3 —碩乙氧_2 -苯基一1，2，3, 4 一四氫喹啉。 7 H-NMR (C Ό C ίΐ 3) δ 1. 20 (t, 3H, J = 6), 2. 85 — 2. 95 (m, 2H)， 本紙張尺度遑用中B困家猱準(CNS)甲4規格(210x297公;Ϊ) -59 - 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、 發明説明 58 ^ 3 2 2 -3 • 3 0 ( m ♦ ^ 4 0 8 -4 • 1 8 ( m ) 4 4 2 (b s 9 1 H ) t 4 9 5 (d 9 1 H t j = 6 6 0 (d t 1 H 9 j = 6 7 0 (t t 1 H t j = 7 0 2 -7 • 3 4 ( m 1 此物使用 同 於例 2 B — Ο 1 Η — Ν MR ( C D C 3 ) 2 6 2 -2 * 7 4 (m t 2 8 4 一 2 • 9 4 ( m f 3 1 2 —3 • 2 1 ( m t 3 5 9 (s t 3 H ) 9 3 7 4 (d f 1 H » J = 3 8 2 (d t 1 H t J = 4 6 1 (d t 1 H f J = 6 5 0 —6 * 8 2 ( m 9 6 9 2 一 7 • 3 6 ( m f 實 施例 4 一 4 - (P, _ 甲 氧 苄 m ) 4 氣 —1 ( 2 H ) _ 異 反一 4 一胺基一 2 —甲 1 Η ), 2 Η ), 4 ),10), 8 ), 7 Η ) 〇 2 G之方法轉化作標的化合物 δ 1 Η ), 1 Η ), 1 Η ), 9 ), 9 ), 3 ), 4 Η ), 9 Η ) 〇 一 2 —甲基一3 —苯基一3， 膝啉_ 基一3-苯基一3， 4一二氮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)平4規格(210x297公釐） 60 一 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（59) _1 (2Η) -異喹啉酮，依 I . Attanassova et a 1 · ，Commun· Dept· Chem· , Bulg· Acad . Sc i * » 17 ( 2 ),172 — 9 (1984),之方法製得，在 40mi2 乙酸中以 1. 5 g3A 分子篩（Aldrich Chemical Co. )處理，接著添加1. 59g (11. 7moin之鄰一 茴香醛。三乙醛氧硼氫化納（Alidrich)以三镝1 . 32 g 部分（共 3. 97g, 18. 7Celite (商檫）），移 除篩，此塾以額外乙酸洗滌，合併之濾液在真空中濃縮。 殘留物以30mi?H2 0處理，以INHCj?酸化並以二 乙_萃取。以Ng S Ο 4乾燥後，在真空中移除醚後産生 未加工檫的化合物之油（1. 65g)。在矽膠上層析（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2 3 0 一 4 0 0 巨 ) 以二 氣 甲 烷 • • 甲 醇： 濃氫氣化銨（ 9 7 • « 2 1 ) 洗提産生 揺 的化合物之純反式異構物之 淸油 ( 0 • 8 0 S t 2 3 % ) 〇 Μ S * m / e 3 7 2 (Μ + ) f 2 5 3 , 13 2, 12 1 Η 一 N Μ R (3 0 0 Μ Η Z » C D C il ,,δ ) 3 • 1 4 ( S 3 Η ), 3 7 8 ( S 3 Η ), 3 7 2 — 3 9 2 (m » 3 Η ) $ 4 8 8 (m 1 Η ), 6 8 2 一 6 9 8 (m f 4 Η ) 9 7 1 0 一 7 4 2 (m i 9 Η ) f 8 1 8 ( d 1 0 Η ) o 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) .1T. —61 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（6()) 奮施例5 反一4一 （2—甲氩竿胺）一3—苯基一3.4—二嬤 1 ( 2 Η )里晻瞅酮 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 使用例4方法，反一 二氩一 1 (2Η)異喹啉 4 一胺基一3 —苯基一3, 4 — (其使用 I . A11 anas sova et a 1 · 9 Cofflmun· Dept . Chein • t Bu1g · Acad·Sc i.， 1 7 (2 ) t 17 2 — 9 ( 1 9 8 4 ) 之方法製得，除N ( 三甲基甲矽烷基） 苯亞甲胺在合成第一步驟中取代N 一 苯 亞甲基甲胺外） 立即與鄰一 茴香醛反應産生檫的化合物 之淡黃色粘稠油 ( 0 . 1 0 0 g ) Ο MS > m / e 3 5 8 ( Μ + ) ，2 5 3,1 3 2, 1 2 1 a 1 Η — Ν MR ( C D C 5 3 $ 3 0 0 Μ Η z δ ) 3 . 7 4 (s , 3 Η ), 3 . 7 8 -4 . 〇 0 ( m ,3 Η ) 9 4 . 9 4 (t , 1 Η ), 6 . 1 6 (b s 1 1 Η ) f 6 . 8 2 (d , 1 Η ), 6 . 9 2 (t , 1 Η ), 7 . 1 2 -7 . 5 0 ( m ,1 OH), 8 . 1 5 (d , 1 Η ) 〇 奮施例6 反一 4 — (2 —甲氣书胺基）一 2 —甲某一 3—荣基一 1 .2. 3.4.四氩異膝啉 t紙張尺度逍用中a Η家標华(CNS)甲4規格(210x297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- -線， -62 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（^) 51 來自例4之標的化合物（0· 8g, 2. 15 mmoi)在氮下溶於10m)2無水THF中並以氫化銘 鋰（LAH, 0. 4g, 10. 5mmoiM 處理。3 小 時後，過量LAH以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。将有機萃 取物乾燥（MgS〇4 )並濃縮成油（〇· 60g)。在 矽腠（230 — 400目）上層析以乙酸乙己烷（1 :1 )洗提産生標的化合物（R/0 . 1 7 )之粘稠油。 MS.m/e359 (M + ) , 358 (M# ) .239,2 2 2, 1 2 1 〇 ^ H-NMR (CDCJ?3, 300MHz, δ ) 2 · 2 3 ( s , 3 Η )， 9 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3.50 — 3 4 · 1 2 ( d 6 . 7 4-6 7.02-7 奮施例7 反一4一 （2—田想苌胺）一3—荣某一1. 2. 4 一四氳異睡啉二掐酿掐 使用例6方法，例5之標的化合物（0. 25g, 0. 7mm〇i)以◦. 13gLAH 在 l〇m)2THF 中還原産生，在矽膠上層析（230 — 400目）以二氣 甲烷：甲醇：濃氫氧化銨（95 :4 : 1)洗提後，淡棕 色油。油以塩酸水溶液在二乙醚中處理産生純反一 4 —( 9 9 ( m , 1 Η )， 9 6 ( m， 7 Ο ( m， 4 Η )， 9 Η ) 〇 訂 線. k紙張尺束逍用中《國家榣毕(CNS)肀4規格(210x297公釐） -63 - 199144 Μ 經濟部中央標準局I工消費合作杜印製 五、發明説明（62) 2 —甲氣苄胺）一3 —苯基一 1，2，3，4，四氫異喹 啉二塩酸塩，mpl 38 — 144t：。 分析 C23H2<fN2〇 ♦ 2HCi ♦ Η» 〇 : C 63. 45, Η 6.48,Ν 6.43。 實驗C 63. 09，Η 6 . 5 9 , Ν 6·27。 1 Η Ν Μ R ( free base , C D C il ^ 300MHz 5)3.54 — 4. 18 ( m , 9 Η ) > 6· 78-6. 86 (m, 2Η)， 7 . 0 ( m , 1 Η ), 7. 09-7. 44 (m, 1〇Η) 〇 奮施例只 5 — （2 —甲氳芏甚）眩甚一 4 一 甲-基—3：Γ氰雜二 環一 [4 . 1 . 0 Ί唐烷 A · 5—镩某一 4 —二茱田甚一 3_二第雜二環〔4 . 1 . 0 1摩烷 2，2 —二苯基一硝基乙烷（4. 21g，18. 5 mmoin及順一 2 — （甲醒）環丙竣酸甲酯（2. 61 g, 20. 4mmoiM在二氯甲烷（50miM中之携 拌液添加硯性氣化鋁（20. 〇g)。然後反應混合物在 251C攪拌24小時。結束時，過濾，氣化绍以在己院中 之50%乙酸乙酯洗滌。合併之有機溶劑濃縮産生黃色油 (3.49g)之異構物混合物，其不純化而使用。此者 在25¾溶於乙醇（65ιη5),於其中添加中性Raney (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺Λ逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) _ 64 - 199144 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明说明（63) 鎳（3. 5g)。反應混合物在Parr搖動器上氫（45 p s i )下搖動4小時；之後反應混合物濾經矽藻土 Celite (商標）），其以乙醇（10〇mi2)及二氦甲烷 1 OOmi?)充分洗滌。合併有機相並在真空下濃縮産生 黃色油 ( 2 • 6 5 s ) 9 其 置於矽膠管柱上 。以9 5 • • 0 '· 5 二 氯 甲 烷 ; 甲 醇 ♦ ♦ 氨水洗提産生5 一羥基一 苯 甲 基 — 3 — 氮 雜 二 環 C 4 .1 .0〕 庚烷 ( 0 • 2 9 1 g ί m P 2 5 0 t：, 6 96 ) 0 I R (f Π m) V m α χ 3 5 0 0, 16 3 〇 , 1 6 5 0 C m -i 1 Η N Μ R ( C D C St 3 ) δ 1 1 2 — 1 • 3 ( 2 H t m ) f 1 7 — 1 • 8 ( 2 H t m ), 3 8 ( 1 H > d d 9 J = 1 . 5 , 1 2 H z ), 3 8 7 ( 1 Η f b s ) 9 4 2 2 ( 1 Η d f J = 11 Hz) 9 5 0 7 ( 1 Η 9 b s ) 9 7 1 4 — 7 ♦ 4 ( 1 0 H ,m )〇 B · 5—氣代一 4一二苯甲基_3—氣雜二環Γ4. 1 . Ο Ί庚烷 草醯氯（140mg, 1. 15mmo)M在二氣甲 烷（3mj2)中之溶液在一 50¾添加二甲亞碱（180 mg, 2. 3mmoin 。其中添加5—羥基一 4 一二苯 卜紙張尺度逍用中國國家樣準(CHS)甲4規格(210x297公；¢) (請先閲讀背面之注意事項再墦寫本頁) 裝< 線. -65 - 199144 Λ6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（64) 甲基 — 3 一 氮雜二環 C 4 • 1 . 〇 ] 庚烷（ 2 8 7 m g , 1 . 0 4 m m 〇 Si ) 在二氯甲烷 ( 4 m 又） 中之溶液且反 應混合物在5 0 t：攪拌1 5分鐘且在01C5分鐘 。之後， 添加三乙胺 ( 0 • 7 m ) ，反應混合物在2 5 υ攪拌3 小時 Ο 結束時 » 反應混合物攝於醚中 有機層水洗並乾燥 (無水Μ g s 0 4 ) 0 有機相在真空下移除産生5—氧代 -4 — 二苯甲基 — 3 一 氮雑二環 c 4 • 1 . 0〕 庚烷（ 2 7 5 m g S ) Ο i Η N Μ R (c D c 3 ) δ 〇. 4 5 ( 0 * 6 Η 9 q * J = 5 Η ζ ), 1 . 0 5 — 1 * 3 ( 1 • 4 Η， m ) 9 2 . 0 — 2 * 3 ( 1 * 4 Η ，m ) t 2 . 6 5 一 2 • 8 5 (0 • 6 Η » m ) 4 . 5 5 ( 0 • 4 Η 9 d ί J = 6 Η Ζ ), 4 . 7 ( 0 • 6 Η » d t J =6 Η ζ ) 9 4 . 7 5 ( 0 • 4 Η > d f J = 6 Η ζ ), 4 . 8 2 ( 0 • 6 Η t b d ), 5 . 4 ( 0 • 4 Η 9 b s ) > 5 . 5 5 ( 0 • 6 Η b s ), 7 . 1 — 7 * 4 ( 1 〇 H 9 m ) Ο C . 5 ί 2 甲氩竿 基） 胺基 4 二茱甲基 —3 — 氮雜二環 Γ 4 1 • 〇 Ί庚烷 5 — 氧代 — 4 — 二苯甲基一 3 — 氮雜二環〔 4.1. (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -66 - 199144 Λ 6 136_ i、. 五、發明説明（α) 65 0〕庚烷（275mg),羥基胺塩酸埴（210mg, 3mmoJ^)及乙酸納（410mg, 5mmoi2)在含 水（2ιηβ)之乙醇（15min中之溶液在25Π8Ι拌 1 8小時。結束時，反應混合物在真空下濃縮且懸浮於水 中。此者，以二氯甲烷萃取加工後，産生5—草胺醛一4 一二苯甲基一 3_氮雜二環〔4. 1. 0〕庚烷（275 mg)。此直接使用而不純化。因此，在5 —草胺醛一4 一二苯甲基一 3 —氮雜二環〔4. 1. 0〕庚烷（275 mg)在乙醇（10mi?)之摄拌液中添加中性Raney Ni (〜0. 5g)且在氫（40ps i)下搖動Parr瓶 。4小時後，反應混合物濾經矽藻土（Celite (商檫）） ，其以乙醇充分洗滌。有機溶劑在真空下移除産生5—胺 基一 4 —二苯甲基一 3 —氦雜二環〔4. 1. 〇〕庚院， 其藉例1 Η及7之方法轉化成檫的化合物。 2 H NMR (CDCi?3) δ 0. 3 — 0. 8 ( 2 Η , m )， 1. 0—1.4 ( 2 Η , m )， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 6-3. 5 (4Η, m), 3.7,3.9(3H,s), 4 . 20 (0. 4 Η , d , J = 1 1 Η ζ ), 4 . 39 (0· 6 Η , d , J = 1 1 Η ζ ), 6.7-7. 5 ( 1 0 4 Η , m ) 〇 HRMS 計算 C27H3〇N2 Ο : 398. 2353。實驗 3 9 8 . 2 3 3 3 〇 本紙張尺度逍用中H S家標毕(CNS)甲4規格(210X297公货) -67 - 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明& ) 例9至14之標的化合物藉例1方法製得 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 奮旆例9 Γ 1 α « 3 α 4 a 5 a 1 一 4 一 (2 一 氣 竿甚）胺連 3 苯基 2 氩雜二環 r 3 * 3 .0 1 辛烷 1 Η N Μ R ( C D c 又3 ) δ 1 * 4 — 2 • 1 ( 6 H f m ) 9 2 7 3 ( 1 H $ quin, j = 7 • 5 Η ζ ) ) 3 1 2 ( 1 9 d d 9 J = 7 • 5 9 9 . 5 Η Ζ ), 3 5 5 ( 1 H f d d f j = 1 3 Η Ζ ) > 3 7 2 ( 1 H f d d t j = 1 3 Η ζ ) t 3 8 ( 1 Η f d * J = 1 3 * 5 Η ζ ) » 3 9 3 ( 1 H $ m ) 1 7 0 — 7 • 4 ( 9 H » m ) ο 2 3 C — N M R (c D c 又 3 ) δ 2 5 « 7 9 2 6 ♦ 4 9 3 7 • 4 9 4 5 . 5 9 5 2.6, 6 2 • 3 t 6 6 « 0 f 6 8 ♦ 1 ί 1 2 6 • 8 $ 1 2 7 • 4 1 1 2 7 • 5 9 1 2 8 9 12 8 • 3 , 1 2 8 ♦ 5 f 1 4 0 « 5 t 1 4 2 • 0 ο HRMS 計算 C2<)H2 3 N 2 C 9.： 3 2 6 1 5 4 4 o 實驗 • 3 2 6 14 8 1 〇 奮施例1 0「Ια. 3α. 4·α. — 4 — (2 — 甲氣苄基）胺 t紙張尺度逍用中a Η家標準（CHS)甲4規格(210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- 訂_ -68 - 199144 Λ 6 J3 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6?) 華 — 3 一 苯 華 —— 2 —— 氡雜 二 環 Γ 3 • 3 0 ] 辛院 1 Η N Μ R (C D C S. 3 ) δ 1 • 4 — 2 * 1 (6 H f m ) 9 2 • 6 9 ( 1 Η 9 qu i n f j = 7 * 5 Η Z ) 2 9 6 ( 1 Η 9 d d f j = 7 • 5 f 9 • 5 H z ) 9 3 5 3 ( 3 Η 9 s ) f 3 5 6 ( 1 Η t d d 9 j = 1 3 • 5 H z ) » 3 7 4 ( 1 Η 9 d d t j = 1 3 • 5 H z ) 9 3 5 6 ( 1 Η 9 d J = 9 • 5 Η z ) f 3 8 6 — 3 ♦ 9 2 ( •1 H 1 m ) 9 6 7 4 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 * 2 Η z ) t 6 8 3 ( 1 Η 9 d t f J = 7 ♦ 0 9 1 • 0 H z ) t 7 0 5 ( 1 Η 9 d d 9 J = 7 • 5 1 2 • 0 H z ) t 7 1 一 7 « 4 ( 6 H f m ) ο Η R Μ S 計 C 2 1 Η 2 6 N 2 0 二 3 2 2 « 2 0 4 5 o 實 驗 ♦ • 3 2 2 * 2 〇 5 6 o 分析計 算 C 2 1 Η 2 6 N 2 0 ♦ 2 Η C 又 « 1 / 4 H 2 0 ：c f 6 3 • 〇 8 Η » 7 • 1 8 Ν t 7 * 0 1 實驗 • c， 6 2 • 8 9 Η 6 * 9 6 • Ν 7 * 0 1 o 實 施例 1 1 Γ 1 a 3 a 4 a « 5 a Ί 一 4 一 ( 2 \ 5 一 二 甲 氧苄 華 ) 胺 華 3 苯 華 2 氙雜 二 環 f 3 3 0 丄 辛烷 1 Η N Μ R ( C D C 又 3 ) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本臟度逍用中噴卿甲讎陳輯） 199144 66 ΛΠ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 W 1 • 2 一 1 • 4 5 (2 H t m ) * 1 • 5 — 1 • 8 ( 1 H 9 m ) t 1 • 8 —— 2 • 〇 ( 3 H t m ) f 2 « 5 9 ( 1 H 9 d d t j = 1 5 • 4 f 7 H 2 ) t 2 • 9 2 ( 1 H * d d t j = 4 * 5 f 1 • 5 H z ) 9 3 • 4 9 ( 3 H f s ) t 3 « 4 8 ( 1 H * d t J = 1 3 • 5 H 2 ) t 3 * 7 1 ( 1 H t d t J = 1 3 • 5 H Z ) t 3 • 7 2 (3 H s ) » 3 • 9 5 — 4 * 〇 5 ( 1 H t m ) f 4 • 2 8 ( 1 H f d 9 J = 4 • 5 H z ) i 6 • 6 — 6 • 7 5 ( 3 H t m ) t 7 • 2 — 7 • 4 (5 H 9 m ) 0 1 3 C — N Μ R (c D c 0. 3 ) δ 2 5 • 9 ί 3 1 • 5 1 3 5 • 2 t 4 7 • 2 f 4 8 • 6 t 5 5 • 3 f 5 5 • 7 f 6 2 • 5 9 6 4 • 3 9 6 7 • 5 t 1 1 0 • 7 9 1 1 2 • 2 f 1 1 6 • 1 9 1 2 6 • 8 9 1 2 7 • 2 f 1 2 8 * 3 t 1 2 9 • 1 9 1 3 9 • 1 f 1 5 1 • 9 9 1 5 3 • 2 o 宵 旃例 1 2 Γ 1 a 3 a « 4 a « 5 a ] 4 一 ( 2 — M. 氧 — 5 一 氣 苄萃 ) 胺 荸 3 苯 華 - 2 氰雜 二 環 i 3 3 0 ) 辛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a 8家搮準(CNS)甲4規格(210X297公货) 裝- —70 ~~ 199144 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明 (69) 1 Η Ν Μ R ( C D c 9. 3 ) δ 1 ♦ 2 5 — 1 • 5 5 ( 3 H t m ) t 1 * 6 一 1 • 7 ( 1 H m ) t 1 • 8 — 2 • 0 5 ( 2 H $ m ) 9 2 • 6 3 ( 1 Η 9 d d > j = 1 7 * 8 • 5 H z ) » 2 • 9 1 ( 1 Η 9 d d f j = 4 • 6 9 1 • 5 H z ) » 3 • 5 1 (3 Η f s ) 9 3 • 5 4 ( 1 Η t d t J = 1 3 • 5 H Z ) » 3 • 7 8 ( 1 Η f d 9 J = 1 3 - 5 H Z ) » 3 « 9 5 一 4 • 〇 5 ( 1 H f m ) f 4 • 2 8 ( 1 Η f d * J = 4 • 5 H z ) > 6 • 7 4 ( 1 Η 1 d $ J = 8 • 2 H z ) 1 6 * 8 4 ( 1 Η 9 d t f J = 7 • 4 1 1 H z ) 9 7 • 0 3 ( 1 » d d 9 J = 7 • 3 f 1 « 7 H z ) » 7 . 1 5 — 7 • 4 ( 5 H * m ) 〇 13 C 一 Ν Μ R ( C D C 父 3 ) δ 2 5 • 9 9 3 1 • 5 f 3 5 • 1 i 4 7 « 2 » 4 8 ♦ 4 f 5 4 ♦ 8 9 6 2 • 6 9 6 4 « 2 » 6 7 « 4 f 1 0 9 • 9 9 1 2 ， 0 • 2 » 1 2 6 • 8 9 1 2 7 • 2 1 1 2 7 • 5 f 1 2 8 • 3 9 1 2 8 • 4 » 1 3 〇 * 1 t 1 3 8 • 7 » 1 5 7 ♦ 7 〇 霣 施 例 1 3 Γ 1 α 3 α « 4 a — 5 a ] 一 4 一 ( 2 一 甲 氧 — 5 — 甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 木紙張尺度边用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） 71 - 199144 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（70) 基 ) 胺 華 一 3 一 苯 華 — 2 一 氤雜 二 環 Γ 3 • 3 « 0 〕辛 I Η Ν Μ R ( C D C 5 3 ) δ 1 2 5 — 1 • 4 5 ( 3 H % m ) t 1 6 — 1 ♦ 7 5 ( 1 H i m ) f 1 8 5 一 2 • 0 5 ( 2 H 9 m ) t 2 2 3 ( 3 Η S s ) $ 2 6 1 ( 1 Η * d d * J = 1 6 • 8 s 8 • 6 H Z ), 2 9 1 ( 1 Η » d d 9 J = 5 t 1 * 5 H Z ) 3 4 9 ( 3 Η t s ) 9 3 4 9 ( 1 Η t d $ J = 1 3 • 5 H z ) f 3 7 ( 1 Η 9 d 9 J = 1 3 • 5 H z ) 9 3 9 5 — 4 • 0 5 ( 1 H 1 m ) 9 4 2 7 ( 1 Η f d d 9 J = 4 • 5 H z ) $ 6 6 2 ( 1 Η f d » J = 8 • 3 H z ) t 6 8 2 ( 1 Η f d * J = 2 H z ) 9 6 • 9 ( 1 Η 9 d d f J = 8 * 2 t 1 • 8 H z ) 9 7 • 1 5 — 7 • 3 5 ( (5 H f m ) o 1 3 C Ν Μ R (C D C 9. 3 ) δ 2 0 • 4 > 2 5 • 9 $ 3 1 • 5 9 3 5 • 2 f 4 7 • 2， 4 8 • 6 f 5 4 • 9 $ 6 2 * 5 t 6 4 * 3 9 6 7 • 6， 1 0 9 • 9 t 1 2 6 • 7 t 1 2 7 * 2 t 1 2 7 « 7 9 1 2 8 • 2 9 1 2 8 • 3 f 1 3 0 * 7 t 1 3 9 • 1 9 1 5 5 6 Ο (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公;¢) -72 - 66 ΛΒ 199144 經濟部中央標準局眞工消费合作社印製 五、 發明説明 (71) Η R M S 計 算 C 2 2 H 2 8 N 2 0 ： 3 3 6 • 4 7 6 0 〇 實驗 « • 3 3 6 • 2 2 0 0 〇 菁 施例 1 4 丄 1 α « 3 a « 4 qc « 5 a Ί 4 ( 2 « 5 _ 甲 氧 5 氣 ) 胺基 3 苯 華 2 氩雜 琛 Γ 3 3 〇 1_ 辛烷 1 Η N M R ( C D c Si 3 ) δ 1 • 3 — 1 • 5 (3 H 9 m ) f 1 ♦ 6 一 1 * 7 5 ( 1 H » m ) 9 1 • 8 — 2 • 〇 (2 H * m ) 9 2 • 6 ( 1 H 9 d d » J = 1 7 $ 8 • 5 H z ) 9 2 • 9 1 ( 1 H t d d t j = 4 « 6 9 1 • 7 H Z ) 9 3 • 4 8 ( 1 H s d * J = 1 4 H z ) $ 3 « 5 1 ( 3 H 9 s ) $ 3 « 6 9 ( 1 H f d $ J 1 4 H z ) i 3 • 9 — 4 « 1 ( 1 H > m ) f 4 • 3 1 ( 1 H 9 d 9 J = 4 • 5 H z ) 9 6 • 6 4 ( 1 H » d d > J = 9 > 4 « 3 H z ) 9 6 • 7 7 ( 1 H t d d 9 J = 8 « 8 » 3 • 1 H Z ) » 6 « 8 5 ( 1 H f d d » J = 8 • 6 t 3 • 2 H 2 ) f 7 • 2 — 7 • 5 ( 5 H 9 m ) 0 2 3 C 一 N M R ( C D c 又 3 ) δ 2 5 • 9 9 3 1 • 4 t 4 6 • 7 f 4 8 • 6 9 5 5 * 4 * 6 2 « / 5 9 裝· •町_ (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -7〇 ~ 199144 Λ 6 13 6 五、發明説明（72) 64. 3, 67. 4, 110. 5, 1 1 0. 6 , 7 * t 6 6 1 18 ,3 4 16 4 1 18 ,2 7 1 • 9 3 2 1 17 ,24 1 • f 3 7 12 IX 1x 4 .214 8 C 9 5 算 1 1 計 · ,S ο6 Μ 4 .R 3 3 Η 驗 5 賁 1 3 ο 3 3 9 34 •ο 4 3 « « Fο 2Ν 5 2 Η (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中a S家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) -74 -

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件二（A )： 民國81年12月修正 A7 B7 C7 D7 第80 106710號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 種下式之化合物 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 项 填 % 本 頁-

   裝 (ch2)i I 訂 縵濟部中央襟竿局PKX消費合作杜印製 式中X為0至4之整數； y為◦至4之整數； z為1至6之整數； 含（C Η 2 ),之環可含1至三値雙鍵， (C Η 2 ) 2之一碳可隨意經氧，硫或氮取代； m為0至1 2之整數，且（C Η 2 2之任一碩一碳 單鍵皆可經碳一碳雙或三鍵取代，且（C Η 2 ),„之任一 碳原子可隨意以R s取代（如與結構I中R s相鄰之水平 線所示）； R 2為氫； R 2為氫，二苯甲基或苯基； 本纸張又度適用中囿囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 1 81.9.10,000 199144 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 R 5為氫； R3 為經（c; 一 c6)烷基，（C， 鹵素所取代之芳基；及 R4，Rs，R，與r «為氫或（C;— Cs)垸氯基 或其藥學上可接受之塩。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R R4 ，R5 ，Rs ，1^7及1^為氫；R2為苯基 為甲氣苯基，其中苯基部分經氫，氯，氣，或（Cz _ C Θ院氧基所取代；rn為〇 ;且X, y及2各為〇至4之 整數。 3.—種下式之化合物 c 〇烷氧基或 R 請 先 閱 讀 背 面 之 意 事 项 再 % '寫 本 頁_ 裝

   [I 訂 ‘線 經濟部中央揉準局S工消費合作杜印製 iC中R 2 ，R 4 , R 5 ，R 7 , X , y及2如申請專利範 :々丨第1項之定義且R ϋ為（C / 一 C 6.)烷基或g。 4 . 一種藥學組成物，其用以治療或預防選自含有炎 ^疾病，焦慮，抑鬱或沮喪疾病，结賜炎，精神病，疼痛 .變應性症，慢性阻塞性氣管病，過敏性疾病，刺激血管 疾病，纖維織及膠原病，反射交感性失養症，縐病，壓力 有關之軀體症，周邊神經病，神經痛，神經病，A I D S 木纸伕疋度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公in -2 - 81.9.10,000 199144 A7 B7 C7 D7 鳜濟部中央棣準局工消费合作杜印製 六、申請專利範团 相關之癡呆症，糖尿病性神經病及多發性硬化，有關免疫 促進或抑制之疾病，及晡乳類風濕性疾病之群之症狀，其 包括在其受髏部位拮抗物質P效應有效之量的如申請專利 範圍第1項之化合物，及藥學上可接受之載體。 5 . —種藥學組成物，其用以治療或預防選自含有炎 性疾病，焦慮，抑鬱或沮喪疾病，結腸炎，精神病，疼痛 ，變應性症，慢性阻塞性氣管病，過敏性疾病，剌激血 管疾病，纖維織及膠原病，反射交感性失養症，_病，壓 力有關之軀髏症，周邊神經病-，神經痛，神經病， A I D S相關之癡呆症，糖尿病性神經病及多發性硬化， 有關免疫促進或抑制之疾病，及風濕性之哺乳類疾病之群 之症狀，其包括治療或預防此種狀況之量的如申請專利範 圍第1項之化合物，及藥學上可接受之載髏。 6 . —種在哺乳類之其受體部位拮抗物質p之效應之 藥學組成物，其包括物質P拮抗有效量之如申請專利範圍 第1項之化合物，及藥學上可接受之載體。 7 . —種藥學組成物，其用以治療或預防哺乳類之疾 码，其治療或預防偽藉物質P仲介神經傳遞之減少而進行 .其包括在受體部位拮抗物質p效脛有效量之如申請專利 砭圍第1項之化合物，及藥學上可接受之載體。 8 .如申請專利範圍第丨項之^合物，其中該化合物 乃反一4 — (2 —甲氧苄胺）一2 —甲基一3 —苯基一1 ,2 , 3，4 —四氫異暗啉。 9 .如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物 本·紙張又度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（21〇 χ 297公踅） -3 - 81.9.10,000 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁肩 装 訂 199144 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 為反一 4 一 （2 —甲氧爷胺）一3 —苯基一 1, 2，3， 4 一四氫異喹啉二塩酸塩。 1〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物為5 (2 —甲氧苯基）胺基一4 一二苯甲基一 3 —氮 錐二環〔4· 4. 1〕庚烷 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意事 項 再. 填 寫 本 頁一 裝 訂 經濟部中央標準局S工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） -4 - 81.9.10,000