HUT68667A - Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles - Google Patents
Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68667A HUT68667A HU9300898A HU89893A HUT68667A HU T68667 A HUT68667 A HU T68667A HU 9300898 A HU9300898 A HU 9300898A HU 89893 A HU89893 A HU 89893A HU T68667 A HUT68667 A HU T68667A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- alkyl
- group
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás uj , kondenzáltqFYÜrüs-^ nit; -j-ΙζΓ /..i 2 rogéntartalmu heterociklusos analóg vegyületek, valamint'gyógyszerkészítmények előállítására, .amely ek—ezeket a vegyületek-etaktív hatóanyagként tartaimaz-zákf továbbá Bármely, P-vegyület álA. f tál okozottá közvetlenvagy közvetett betegség megelőzési és kezelésl ^1 járasáraγ— az ilyen vegyületek alkalmazásával. jA~öalál·-mány tárgya tevábbánj-,—közbenső termékek-eleállátási élj árásá, amelyek- az ilyen vegyületek előállításában alkalmazhatók/
A találmány szerinti uj vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
| X | jelentése | 0 | - 4 | közötti | egész | szám, |
| Y | j elentése | 0 | - 4 | közötti | egész | szám, |
| z | jelentése | 1 | - 6 | közötti | egész | szám, |
f a (CH2)z tartalmú gyűrű tartalmazhat 0-3 kettőskötést, és a (CH2)2 csoport egyik szénatomja kívánt esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal helyettesíthető, m jelentése 0-12 közötti egész szám, és a (CH2)m csoport szén-szén bármelyik egyeskötése kívánt esetben szén-szén kettőskötéssel vagy hármaskötéssel helyettesíthető, továbbá a (CH2)m csoport bármelyik egy szénatomja kívánt esetben szubsztituáltható r8 csoporttal
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy fluoratom szubsztituenst tartalmazhat,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesithetők, továbbá arilcsoport, famely—lehet—f-enilesopcLrtvag^naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely-lehet intienilcsoport, furilcsepórt, piridilcsodanilcsop
port, tiazolilcsop , izotia'zolilc söpört, oxazolilriazolilcsoport, tetra-(2-6 szénato-
csoport, izoxazolilcsöpöri?] zolilcsoport és kinolilcsoport, feTri mos) ^alíil-csoport, benzhidrilcsoport és beríziljeísopoxX', ahol bármely fenti arilcsoport és heteroarilcsoport, továbbá a fénti benzilcsoport fenilcsoportja, illetve fenil-(2^6/é’zénatömos)-alkil-csoport fenilcsoport ja, valamint a benzhidrilcdoport fenilcsoportja, ,/Vc GÍAcÁ } r
kívánt. ~e s eLben egy vágy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport\ 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csopor\, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-cso\ port, 1-6 szénátomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1.-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos álkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karbonil-amino-csoport és /
,1-6 szégátomos alkil -karbonil-amino-csöpört, r5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R5 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos, karbociklusos gyűrű, ahol az egyik szénatom kívánt esetben oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal lehet helyettesítve ,
R3 jelentése arilcsoport, /amely-lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport,- ti a ζ ο 1 i le s ópo rti z ó t i á ζ öTíTcsop o r t,.....ο x a ζ o 1 i 1 t
, triazolilcsoport ·, tetrazolilcsopsrt és kinolilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsopört, amelyben az egyik szénatom helyettesíthető nitrogén&tQiMTáir, oxigénatommal vagy kénatommal ^jés-'áhol valamennyi fenti arilcsoport és
-heteioarlÍGSoporp'\ííivánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, illetve a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport^szubsztituálva lehet egy vagy két szubsz? egymástól fűggetlérújl. lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkirlQsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csopprt, karbonilR4
R4
-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-kárbonil-amino^-csoport, jelentése bármely nitrogéntartalmú gyűrű, nitrogénatomjához kapcsolódó csoport, amely megfelelő kötési hellyel rendelkezik, és jelentése bármely (CH2)Z tartalmazó gyűrű-szénatomhoz kapcsolódhat, amely megfelelő kötési helyet tartalmaz ,
R7 és R® jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, ffcarboxi-41-6 szénatomos)-alkil-csoport;
-Í--6 s. ' alkil-amino-csoport, di f 1 -6 szériatomos) -
’-aAktl-amino-osoport l-üszénatomos a-lkoxic söpört,—1ís-z ónatomos· alkoxi-karbonil-csoport, Ó-6 szénatomos -a-lk exí—karbonil -/1 Aiszéna tomos) - alkil - csoport,—1-6- s z én atomos- alkil-karboniloxi-csoportr ·ΑΑΓΊίζ ón atomos alkil -karbonil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)- . alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, és az R2 csoport megadásakor jelzett csoport, azzal a feltétellel, hogy
a) amennyiben m jelentése 0, R8 jelentése hiányzik,
b) R4, R8, R7 és R8 egyike sem képezhet a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen gyűrűt az R8 csoporttal, és
c) R4 és R7 nem kapcsolódhat ugyanahhoz a szénatom- hoz .
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
55.881/SZE l-Cc Y1 vi ·
Cü Άΐ> / J 7_
ΖΊί(\Χ
22//>
/Uz κ
1993 -11- 1 6
AI :
Kondenzált, nitrogént tartalmazó nem-aromás heterociklusos vegyületek
Pfizer Inc., NEW YORK, Ν. Y.,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
DESAI Manoj C., MYSTIC,
HOWARD Harry R., BRISTOL,
ROSEN Terry J., EAST LYME,
Connecticut, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1991. 08. 20.
Elsőbbsége: 1990. 09. 28. (590,423),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/05776.
A nemzetközi közzététel száma: WO , »<' ι *
- 2 A találmány tárgya eljárás uj, kondenzáltgyürüs, nitrogéntartalmú heterociklusos analóg vegyületek, valamint gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek ezeket a vegyületeket aktív hatóanyagként tartalmazzák, továbbá bármely P-vegyület által okozott, közvetlen vagy közvetett betegség megelőzési és kezelési eljárására, az ilyen vegyületek alkalmazásával. A találmány tárgya továbbá uj, közbenső termékek előállítási eljárása, amelyek az ilyen vegyületek előállításában alkalmazhatók.
A P-anyag természetesen előforduló undekapeptid, amely a tachikinin peptidcsaládhoz tartozik, az utóbbi vegyületcsoportot arról nevezték el, hogy azonnali stimuláló hatást fejtenek ki a simaizom szövetre. Részletesebben, a P-vegyület gyógyszerészetilag aktív neuropeptid, amely emlősökben (eredetileg a bélből izolálták) keletkezik, és jellemző aminosav-szekvenciával rendelkezik, amelyet D. F. Veber és munkatársai a 4,680,283 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertettek. A P-vegyület és más tachikinin vegyületek széleskörű szerepét különféle betegségek patofiziológiájában a szakirodalomban részletesen leírták. Például, az utóbbi időben leírták, hogy a P-vegyület a fájdalom-átvitelben vagy a migrénben szerepet játszik /lásd Β. Ε. B. Sandberg és munkatársai, Journal of Medicina! Chemistry, Vol. 25, 1009. (1982)/. Továbbá szerepet játszik a központi idegrendszeri rendellenességekben, mint például a szorongás és a skizofrénia, a légzőrendszeri és gyulladásos megbetegedésekben, mint például az asztma és a reumás izületi gyulladás, a reumatikus megbetegedé' > . ’’ . ·.* .*··.* ···. .·’
- 3 sekben, mint például az izom-reuma és a gasztrointesztinális betegségekben, valamint a GI traktus betegségekben, mint például a fekélyes kolitisz és a Crohn betegség, stb. /lásd D. Regoli: Trends in Cluster Headache, szerk.: F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85 - 95. (1987)/.
Az 1990. 01. 04-én benyújtott PCT/US90/00116 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy karbotriciklusos gyürürendszert tartalmazó anyagot, amelyben a gyűrűk egyike egy aminocsoporttal szubsztituált, és amelyben a két gyűrűben egyenként egy-egy szénatom heteroatommal helyettesíthető, és erről a vegyületről leírták, hogy P-vegyület antagonista hatással rendelkezik. Az 1989. 11. 20-án benyújtott, PCT/US89/05338 számú és az 1990. 07. 23-án benyújtott, 07/557,442 számú amerikai szabadalmi bejelentés, valamint az 1990. 06. 01-én benyújtott, 07/532,525 számú amerikai szabadalmi bejelentésben tehát leírtak amino-szubsztituált kinuklidin-származékokat, és leírták, hogy ezek P-vegyület antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
| x | j elentése | 0 | - 4 | közötti | egész | szám, |
| y | jelentése | 0 | - 4 | közötti | egész | szám, |
| z | jelentése | 1 | - 6 | közötti | egész | szám, |
a (CH2)z tartalmú gyűrű tartalmazhat 0-3 kettőskötést, és a (CH2)z csoport egyik szénatomja kívánt esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal helyettesíthető,
| m | jelentése 0-12 közötti egész szám, és |
a ^CH2^m csoport szén-szén bármelyik egyeskötése kivánt esetben szén-szén kettőskötéssel vagy hármaskötéssel helyettesíthető, továbbá a (CH2)m csoport bármelyik egy szénatomja kivánt esetben szubsztituáltható r8 csoporttal (amint ezt az R® csoporthoz kapcsolódó vízszintes vonallal jelezzük az (I) általános képletben),
| R1 | jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely kivánt esetben hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, |
| R2 | jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok kivánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesíthetők, továbbá arilcsoport, amely lehet fenilcsoport vagy naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, továbbá fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, benzhidrilcsoport és benzilcsoport, ahol a fenti arilcsoportok és heteroarilcsoportok, valamint a fenti benzilcsoport fenilcsoportja, illetve fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport fenilcso- |
···· ··««
- 5 portja, valamint a benzhidrilcsoport fenilcsoportja, kivánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkil -amino -csoport , 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil -amino -csoport , 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R5 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos, telített karbociklusos csoport, ahol az egyik szénatom kivánt esetben oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal helyettesíthető ,
R2 jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolil ········ ·« ,. ♦··· • · · · · · • · ····« · • · · ·· · · ·· csoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben az egyik szénatom kívánt esetben helyettesíthető nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal, és ahol valamennyi arilcsoport és heteroarilcsoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, illetve a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,
R4 jelentése bármely nitrogéntartalmú gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó csoport, amely megfelelő kötési hellyel rendelkezik, és
R7 jelentése bármely (CH2)2 tartalmazó gyűrű-szénatomhoz kapcsolódhat, amely megfelelő kapcsolódási hellyel rendelkezik,
R4, R^, R7 és r8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, • 9 • · · « * »
karboxilcsoport, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, és az R2 csoport megadásakor jelzett csoportok azzal a feltétellel értendők , hogy
a) amennyiben m jelentése 0, R8 jelentése törölt,
b) R4, r6, r7 és R8 egyike sem képezhet a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen gyűrűt az R5 csoporttal, és
c) R4 és R7 nem kapcsolódhat ugyanahhoz a szénatomhoz .
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók képzésében alkalmazott, és a fent említett bázikus vegyületekkel reagáltatott savak a találmány szerint lehetnek olyan savak, amelyek nem-toxikus, savaddiciós sókat képeznek. Azaz, lehetnek például gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó sók, mint • · · · ···· • ·
- 8 például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfátok, acetát, laktát, citrát vagy hidrogén-citrát, tartarát vagy bitartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glükonát, szacharát, benzoát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és pamoát sók (a pamoát só 1,1·-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-só.
A halogénatom elnevezés alatt - hacsak másképp nem jelöljük - klóratomot, fluoratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
A leírásban az alkilcsoport elnevezés alatt - hacsak másképp nem jelöljük - telített, egy vegyértékű szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek egyenes, elágazó vagy ciklikus láncuak, vagy ezek kombinációi.
Az egy vagy több szubsztituens elnevezés alatt hacsak másképp nem jelöljük - egy-maximáiis, lehetséges szubsztituens szám közötti szubsztituenst értünk, amely maximális számot a lehetséges kötési helyek szabják meg.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése az (I) általános képletre megadott, és
RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport .
Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szintézisében közbenső termékként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű és a (II) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, ennélfogva különféle enantiomer formában léteznek. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi optikai izomer és valamennyi sztereoizomer, amely az (I) általános képletű vegyületből képezhető, illetve ezek keverékei.
A fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek esetében továbbá egy vagy több hidrogén- vagy szénatom helyettesíthető radioaktív izotóppal, és igy azonos szerkezetű, azonban radioaktivan jelzett származék állítható elő. Az ilyen radioaktivan jelzett vegyületek alkalmazhatók kutatási és diagnosztikai eszközként, a metabolizmus farmakinetikai méréseiben, illetve a kötési vizsgálatokban. Speciális alkalmazás a kutatásban a radioligandum kötési vizsgálat, az autoradiográfiai vizsgálat és az in vivő kötési vizsgálat, a diagnosztika területén alkalmazható speciális felhasználás a P-anyag receptorok vizsgálata az emberi agyban in vivő kötődésben, az adott gyulladásos szövetekben, mint például immun-tipusu sejtekben vagy olyan sejtekben, amelyek közvetlenül vastagbél-gyulladásos betegségekben vesznek részt, és hasonló sejtekben. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek radioaktivan jelzett származékai azok, amelyek triciumot illetve izotópot tartalmaznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű, előnyös vegyületek azok, amelyekben • · · · • · ·
- 10 R1, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, r2 jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport és trifluor-metil-csoport,
R8 jelentése metoxi-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, m jelentése 0, és x, y és z mindegyikének jelentése 0-4 közötti egész szám lehet.
Előnyös (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek a következők:
/lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-(2-metoxi-benzil)-amino-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán, /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-(2-klór-benzil)-amino-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán, /lalfa,3alfa, 4alfa,5alfa/-4-(2-metoxi-benzil)-amino-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4- (2-metoxi-benzil)-amino-3-fenil-2-azabiciklo/4.4.0/dekán és
5- (2-metoxi-benzil)-amino-4-benzhidril-2-azabiciklo/4.1.0/-
-heptán.
Egyéb (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
10-/(2-metoxi-benzil)-amino/-9-fenil-8-azabiciklo/5.4.0/undekán,
4-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/~3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(5-izopropil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(2-metoxi-5-n-propil-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(5-tercier-butil-2-izopropoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(2-metoxi-5-fenil-benzil)-amino/~3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-(difenil-metil)-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
4-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.4.0/dekán,
4-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-(difenil-metil)-2-azabiciklo/4.4.0/dekán,
3-(difenil-metil)-4-/(5-izopropil-2-metoxi-benzil/-amino/azabiciklo/4.1.0/heptán,
9-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-8-fenil-7-azabi- ciklo/4.3.0/nonán,
9» • · ·4 ···· a « • ♦ * · ·
- * ~ · ·· ··· • ·· ·· ·· · · ♦ · ·· · 4 «· «
10-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-9-fenil-8-azabiciklo/5.3.0/nonán,
2-aza-4-/(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-7-oxa- biciklo/3.3.0/oktán,
2-aza-4-/(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-(difenil-metil)-7-oxa- biciklo/3.3.0/oktán,
2-aza-3-fenil-4-/(2-metoxi-benzil)-amino-7-oxabiciklo/3.3.0/oktán,
2-aza~3-(difenil-metil)-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-7-oxabiciklo/3.3.0/oktán,
2-aza-3-fenil-4-/(2-metoxi-benzil)-amino-8-oxabiciklo/3.3.0/oktán,
2-aza-3-(difenil-metil)-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-8-oxabiciklo/3.3.0/oktán,
4- /(5-tercier-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabi- ciklo/3.3.0/oktán,
5- /(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/undekán,
2-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.3.0/undekán,
4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.3.0/nonán,
4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.3.0/dekán,
4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.4.0/undekán,
4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.5.0/dodekán,
9-/(2-metoxi-benzil)-amino/-8-fenil-7-azabiciklo/4.3.0/nonán, ··’* ···! <·· *· ···· • · * * β J .·.··· ··· ·
·..· ·..· ·..· ·..· :
5-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.O/dekán,
5-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.3.O/nonán,
5-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.4.O/dekán,
11-/(2-metoxi-benzil)-amino/-10-fenil-9-azabiciklo/5.4.0/undekán,
11-/(2-metoxi-benzil)-amino/-10-fenil-9-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.1.0/oktán,
4- /(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-aza-8-oxabiciklo/4.3.0/nonán,
3-(difenil-metil)-/ (2-metoxi-benzil)-amino/-2-azabiciklo/-
3.3.0/oktán,
5- /(2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
10-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-9-fenil-8-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/undekán,
2-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.3.0/ undekán, ·*<*·
4-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.3.0/nonán,
4-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.3.0/dekán,
4-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.4.0/undekán,
4- /(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.5.0/dodekán,
- /(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/- 8-fenil-7-azabiciklo/4.3.0/nonán,
5- /(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/- dekán,
5-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.3.0/nonán,
5-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.4.0/dekán,
11-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-10-fenil-9-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.1.0/oktán,
4- /(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-2-aza-8-oxabiciklo/~
4.3.0/nonán,
3-(difenil-metil)-4-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-2-azabiciklo/3.3.3/oktán,
5- /(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán, ···· .... «. .. ....
• · · · « · . * * ·♦ ··· « ·· ·· ·· ·· ·
2-/(2,5-dimetoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
10-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-9-fenil-8-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/undekán,
2-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.3.0/undekán,
4-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.3.0/nonán,
4-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.3.0/dekán,
4-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.4.0/undekán,
4- /(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.5.0/dodekán,
9-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-8-fenil-7-azabiciklo/4.3.0/nonán,
5- /(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/dekán,
5-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.3.0/- nonán, ···· ···· • · ··>··.
♦· ’·
5-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.4.0/dekán,
11-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-10-fenil-9~azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.1.0/oktán,
4- /(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-aza-8-oxabiciklo/4.3.0/nonán,
3- (difenil-metil)-4-/(5-klór-2-metoxi-benzil) -amino/-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
5- /(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(5-klór-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
10-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-9-fenil-8-azabiciklo/5.4.0/- undekán,
5-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán,
2-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/undekán,
2-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.3.0/undekán,
4- /(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.3.0/nonán,
4-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.3.0/dekán,
4-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.4.0/undekán,
4- /(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/5.5.0/dodekán,
9-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-8-fenil-7-azabiciklo/4.3.0/nonán,
5- /(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.3.0/- dekán,
5-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.3.0/nonán,
5-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/4.4.0/dekán,
11-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-10-fenil-9-azabiciklo/5.4.0/undekán,
5-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.1.0/oktán,
4- /(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-aza-8-oxabiciklo/4.3.0/nonán,
3-(difenil-metil)-4-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-azabiciklo/3.3.0/oktán,
5- /(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-4-fenil-3-azabiciklo/5.4.0/undekán, és
2-/(5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-4-azabiciklo/5.4.0/undekán.
• · • ♦ ·
- 18 A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas különféle betegségek megelőzésére vagy kezelésére, amelyek lehetnek például gyulladásos megbetegedések (mint például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés), szorongás, depresszió vagy disztémiás megbetegedések, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiás megbetegedések, mint például ekcéma és nátha, légutazási pánikbetegség krónikus formája, túlzott érzékenység-betegségek, mint például szömörce, érgörcsös megbetegedések, mint például angina, migrén és Reynaud-betegség, izomreuma és kollagén betegségek, mint például bőrkeményedés és eozinális mételyfertőzés, reflex szimpatetikus disztrófia, mint például váll/kéz szindróma, megszokásos betegségek, mint például alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás ideggyengeség, neuralgia, neuropatológiás betegségek, mint például Alzheimer-betegség, AIDS-betegséggel kapcsolatos agylágyulás, diabetikus idegbetegség és szklerózis multiplex, az immun-nővekedés vagy szuppresszió kapcsán létrejövő betegségek, mint például szervezeti lupus, eritréma, és reumatikus betegségek, mint például emlősökben - az embert is beleértve - izomreuma, melyre az jellemző, hogy ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói hatásos mennyiségét tartalmazzák, amely mennyiség alkalmas a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
Λ ·
- 19 A találmány tárgya továbbá eljárás betegségek megelőzésére vagy kezelésére, amely betegségek lehetnek gyulladásos betegségek (mint például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés), szorongás, depresszió vagy disztémiás megbetegedések, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiás megbetegedések, mint például ekcéma és nátha, légutazási pánikbetegség krónikus formája, túlzott érzékenység-betegségek, mint például szömörce, érgörcsös megbetegedések, mint például angina, migrén és Reynaud-betegség, izomreuma és kollagén betegségek, mint például bőrkeményedés és eozinális mételyfertőzés, reflex szimpatetikus disztrófia, mint például váll/kéz szindróma, megszokásos betegségek, mint például alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás idegbetegség és szklerózis multiplex, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkent működésével kapcsolatos betegségek, mint például szervezeti lupus, eritréma, és reumatikus betegségek, mint például emlősökben - az embert is beleértve izomgyulladás, melyre az jellemző, hogy a kezelt emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója kezelésben vagy megelőzésben ilyen betegség esetében hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely betegségek lehetnek gyulladásos megbetegedések (mint például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos vastagbél
- 20 megbetegedés), szorongás, depresszió vagy disztémiás megbetegedések, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiás megbetegedések, mint például ekcéma és nátha, légutazási pánikbetegség krónikus formája, túlérzékenység-betegségek, mint például szőmörce, érgörcsös megbetegedések, mint például angina, migrén és Reynaud-betegség, fibrózisos és kollagén betegségek, mint például bőrkeményedés és eozinális mételyfertőzés, reflex szimpatetikus disztrófia, mint például váll/kéz szindróma, megszokásos betegségek, mint például alkoholizmus, stressz-betegségek, szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás betegségek, mint például Alzheimer-kór, AIDS eredetű agylágyulás, diabetikus neuropátia és szklerózis multiplex, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkent működésével kapcsolatos betegségek, mint például eritémás lupus és reumatikus betegségek, mint például emlősökben - az embert is beleértve - izomreuma, melyre az jellemző, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója a P vegyülettel receptor helyén hatásosan antagonista hatást kifejtő mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás bizonyos rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amely rendellenességek lehetnek gyulladásos megbetegedések (mint például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés) , szorongás, depresszió vagy disztémiás megbetegedések, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiás megbetegedések, mint például ekcéma és nátha, légutazási pánikbetegség krónikus formája, túlérzékenység-betegségek, mint például szömörce, érgörcsös megbetegedések, mint például angina, migrén és Reynaud-betegség, fibrózisos és kollagén betegségek, mint például bőrkeményedés és eozinális mételyfertőzés, reflex szimpatetikus disztrófia, mint például váll/kéz szindróma, megszokásos betegségek, mint például alkoholizmus, stressz-betegségek, szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás betegségek, mint például Alzheimer-kór, AIDS eredetű agylágyulás, diabetikus neuropátia és szklerózis multiplex, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkent működésével kapcsolatos betegségek, mint például eritémás lupus és reumatikus betegségek, mint például emlősökben - az embert is beleértve - izomreuma, melyre az jellemző, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója a P anyagot receptor helyén antagonizálni képes, hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény a P vegyület receptorhelyén történő antagonizálására emlősökben - az embert is beleértve, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P vegyület antagonizálásában hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás a P vegyület receptor helyén emlősökben - az embert is beleértve - antagonizáló hatás kifejtésére, melynek során az ilyen emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P vegyület antagonista hatást kifejtő hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben - az embert is beleértve - rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, ahol a kezelést vagy megelőzést úgy végezzük vagy könnyítjük meg, hogy a P vegyület által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P vegyület ennek receptorhelyén kifejtett antagonizáló hatású menynyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz .
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben - az embert is beleértve - valamely betegség kezelésére vagy megelőzésére, ahol a kezelést vagy megelőzést úgy végezzük vagy könnyítjük meg, hogy a P vegyület által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P vegyület ennek receptorhelyén kifejtett antagonizáló hatású menynyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben - az embert is beleértve - rendellenességek kezelésére ·· ···· • · · · ♦ • · · · ··· ·· ♦· ·· ·· vagy megelőzésére, ahol a kezelést vagy megelőzést úgy végezzük vagy könnyitjük meg, hogy a P vegyület által médiáit neurotranszmissziót lecsökkentjük, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója ilyen rendellenesség kezelésében vagy megelőzésében hatásos menynyiségét, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben - az embert is beleértve - rendellenességek kezelésére, vagy megelőzésére, ahol a kezelést vagy megelőzést úgy végezzük vagy könnyitjük meg, hogy a P vegyület által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, melynek során az ilyen emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója az ilyen rendellenesség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket a reakcióvázlatokban leirt eljárásokkal állíthatjuk elő. A leírásban az (ΙΑ), (IB), (IC) és (ID) általános képletek az (I) általános képlettel leírható vegyületek különböző csoportjait jelképezik. Hacsak másképp nem jelöljük, a reakcióvázlatokban és ezt követő leírásban
R1, R2, R2 , R4, R5, R6, R7, R8 , R9, x, y, z és m jelentése a korábban megadott.
··*·
- 24 Az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk az (IA) általános képletű vegyületek előállítási eljárását. Az (IA) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű anyagok, ahol m jelentése 0, és
R1 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Az 1. reakcióvázlat szerint a (III) általános képletű vegyületet, ahol
L jelentése valamely hasadó csoport,
N-(trimetil-szilil)-benzaldiminnel reagáltatjuk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyület tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk litium-diizopropil-amid monotetrahidrofuránhoz, körülbelül -78°C körülbelül -50°C hőmérsékleten, keverés közben. A kapott elegyet körülbelül 0,25 - körülbelül 10 óra közötti időtartamon át keverjük, majd hozzáadjuk körülbelül ugyanilyen hőmérsékleten, körülbelül 5 perc - körülbelül 1 óra időtartam alatt az N-(trimetil-szilil) -benzaldimint. A reakcióban a (IV) általános képletű béta-laktám keletkezik, ahol
L jelentése megegyezik a (III) általános képletre megadottal .
L jelentése lehet például halogénatom, hidroxilcsoport, karbometoxicsoport vagy kettőskötés (azaz L = allilcsoport).
A béta-laktám hasítása valamely savval az (V) általános képletű vegyületet eredményezi, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
·· ♦· • « ·· ·· ·*
- 25 Jellemzően ezt a reakciót tömény sav, mint például tömény kénsav vagy perklórsav, előnyösen kénsav alkalmazásával valamely poláros oldószerben, mint például kis szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban hajtjuk végre, és a reakciót körülbelül 0,5 - körülbelül 16 órán át végezzük. Alkalmazható reakcióhőmérséklet körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 150°C hőmérséklet közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete.
Az (V) általános képletű vegyület ciklizálása a megfelelő (II) általános képletű vegyületet eredményezi, amely ciklizálást úgy végezzük, hogy az (V) általános képletű nyersterméket, amelyet az előző reakcióban nyertünk, körülbelül 80 - körülbelül 140°C hőmérsékletre, előnyösen körülbelül 100°C hőmérsékletre melegítjük, körülbelül 5 perc - körülbelül 2 nap időtartamon át, előnyösen körülbelül 15 percen át. Erre a célra egy magas forráspontu oldószert alkalmazhatunk, amely lehet például dimetil-formamid (DMF) vagy toluol, előnyösen dimetil-formamid. A reakciót általában nátrium-jodid, tetrabutil-ammónium-jodid vagy hasonló só jelenlétében hajtjuk végre, valamint a reakcióelegyben nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot vagy hasonló sót is alkalmazunk. Ezután a (II) általános képletű vegyületet poláros oldószerben, mint például vízben, viz/aceton keverékében, kloroformban, diklór-etánban vagy etil-acetátban, valamely bázis, mint például trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk, és
- 26 igy a megfelelő (VI) általános képletű N-karbobenziloxi-vegyületet nyerjük, amely a kiindulási anyaggal a szénatomok vonatkozásában, amelyekhez R2, R5 és COOR^ csoportok kapcsolódnak, megegyező sztereokémiáju. A reakciót körülbelül 0°C - körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25°C hőmérsékleten, körülbelül 5 perc - körülbelül 18 óra időtartamon át végezzük. A (VI) általános képletű vegyület, amelyet az előző reakcióban nyertünk, körülbelül 5 ekvivalens trimetil-alumínium és 5 ekvivalens ammónium-klorid segítségével végzett reakciójában, amelyet nem-poláros oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban, körülbelül 0,5 - körülbelül 16 órán át végzünk, a (VII) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, amelynek sztereokémiája azokon a szénatomokon, amelyekhez az R2, R5 és CONH2 csoportok kapcsolódnak, megegyezik a kiindulási anyagéval. A reakció hőmérséklete körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 100°C érték közötti lehet, előnyösen körülbelül 50°C.
A (VII) általános képletű vegyület karboxamidcsoportjának átalakítása a (VIII) általános képletű vegyületté, amely vegyület azokon a szénatomokon, amelyekhez R^, R^ és NHBoc csoportok kapcsolódnak (Boc = tercier-butoxi-karbonil-csoport), megegyeznek a kiindulási anyagéval, általában úgy hajtható végre, hogy Hoffmann-lebontást alkalmazunk. A lebontást ólom-tetraacetát segítségével végezzük tercier-butanol oldószerben. A reakciót jellemzően körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmér• ·· ·
- 27 sékleten hajtjuk végre, előnyösen az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén végezzük. A reakció időtartama körülbelül 15 perc - körülbelül 10 óra közötti, előnyösen körülbelül 3-5 óra közötti. Más eljárással a kívánt (VIII) általános képletű vegyület nyerhető Hoffmann-lebontás segítségével, amelyben például brómot/nátrium-metoxidot alkalmazunk metanolban, jód-benzol-bisz(trifluor-acetátot) alkalmazunk vizes acetonitrilben, nátrium-bromidot, benzil-trimetil-ammónium-tribromidot vagy bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt használunk a fenti reakciókörülmények között, majd a kapott amint di-tercier-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk. A fenti más, Hoffmann-lebontásokban alkalmazható oldószerek lehetnek inért, vizes oldószerek, mint például tetrahidrofurán, dimetoxi-etán és dioxán. A di-tercier-butil-dikarbonáttal végzett reakciót általában egy reakcióban inért oldószerben, mint például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, körülbelül 0°C - körülbelül 40°C közötti, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyület reakciója valamely savval a (IX) általános képletű vegyületet eredményezi, amelynek sztereokémiája azokon a szénatomokon, amelyeken az R2, R8 és az NH2 csoportok kapcsolódnak, megegyezik a kiindulási anyagéval. Alkalmazható savak például a sósav, trifluor-ecetsav és a perklórsav. Az alkalmazott oldószer jellemzően valamely poláros oldószer, mint például etil-acetát, metilén-klorid, dioxán, etil-éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen etil-acetát.
A reakciót jellemzően körülbelül -10°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25°C hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 0,5 - körülbelül 24 óra időtartamon át.
Az R^CHO általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyület jelenlétében végzett reduktív animálása, amelyben a (IX) általános képletű vegyületet az előző reakciólépésben nyertük, a (X) általános képletű vegyületet eredményezi, amely a kiindulási anyaggal azonos sztereokémiáju. Alkalmazhat redukálószerek például a fém katalizátor jelenlétében a hidrogén, nátrium-bróm-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és a nátrium-triacetoxi-bór-hidrid. A reakciót általában valamely poláros oldószerben, mint például ecetsavban vagy kis szénatomos alkanolban dehidratáló reagens, mint például molekulaszita jelenlétében hajtjuk végre, körülbelül 0°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten. Előnyösen alkalmazható oldószer a metanol, és előnyösen alkalmazható hőmérséklet a 25°C. Ugyancsak előnyös, ha a reakcióelegy pH-értéke körülbelül 4 - körülbelül 5 közötti.
Más eljárással a (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket egy R^COCl általános képletű vegyülettel acilezzük, majd a kapott amidot redukáljuk. Az acilezést általában poláros oldószerben végezzük (amely lehet például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy etil-éter), és körülbelül 0°C - körülbelül 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószer a diklór-metán, és az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 25°C. Alkal mázható az amid, redukálásában használt redukálószerek, például a lítium-aluminium-hidrid és a borán-dimetil-szulfid. A redukciót jellemzően valamely poláros oldószerben, mint például éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etanban hajtjuk végre, körülbelül 0°C - körülbelül az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten .
A (X) általános képletű vegyületet az (IA) általános képletű vegyületté alakítjuk át úgy, hogy ammónium-formiáttal reagáltatjuk, aktivszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében (például 10 %-os aktivszénre felvitt palládium). Általában valamely poláros oldószert, mint például etil-acetátot vagy kis szénatomos alkoholt alkalmazunk, és a reakciót körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 150°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5 - körülbelül 24 órán át végezzük. Előnyösen alkalmazható oldószer ebben az esetben az etanol; a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciót körülbelül 3 - körülbelül 24 órán át végezzük.
A fent leirt eljárással előállított (IA) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk olyan, lényegében azonos vegyületekké, amelyekben az (IA) általános képletre megadott R1 jelentése hidrogénatomtól eltérően az R1 csoport jelentése az alább leirt. A (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy R-^X általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése hasadó csoport, mint például halogénatom (például brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom).
* ·
- 30 A reakciót általában valamely bázis, mint például trietil-amin vagy kálium-tercier-butoxid jelenlétében, valamely poláros oldószerben, mint például diklór-metánban vagy diklór-etánban hajtjuk végre, a reakció hőmérséklete körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 150°C közötti. Előnyösen a reakciót körülbelül a diklór-metán visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén, trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban kapott terméket (IA) általános képlettel jellemezhető vegyületté alakíthatjuk úgy, hogy aktivszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében ammóniám- formiáttal reagáltatjuk, a fent leírtaknak megfelelően.
Az (IA) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyek a kiindulási anyaggal azonosak, azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási anyagra leírttól eltérően, R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő az általános képletben. Egy (IA) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy R®-(CH2)m-X általános képletű vegyülettel, ahol
X jelentése hasadó csoport, például halogénatom, ahol a (CH2)m-csoport egyik szén-szén egyeskötése kívánt esetben helyettesíthető szén-szén kettőskötéssel, és ahol a (CH2)m- csoport egyik szénatomja kívánt esetben R® csoporttal szubsztituált lehet. A reakciót jellemzően valamely bázis, mint például trietil-amin vagy kálium-tercier-butoxid jelenlétében, valamely poláros oldószerben, mint például diklór-metánban vagy diklór-etánban hajtjuk végre, a reakció hőmérséklete körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 150°C közötti. Előnyösen a reakciót kő« ·** »
- 31rülbelül a diklór-metán visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén, trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
A 2. reakcióvázlaton bemutatunk egy másik, és előnyös eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol y jelentése0, z jelentése nagyobb mint1, és
R8 jelentése hidrogénatom.
Ezeket a vegyületeket a 2. reakcióvázlatban az (IB) általános képlettel jelöljük.
A 2. reakcióvázlatban a (XI) általános képletű vegyületet egy (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R8 jelentése hidrogénatom.
Ezt a reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a (XI) általános képletű vegyület tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül -78°C - körülbelül -50°C közötti hőmérsékleten hozzáadagoljuk litium-diizopropil-amid-monotetrahidrofuránhoz. A reakcióelegyet körülbelül 0,25 - körülbelül 10 órán át keverjük, majd ezután hozzáadagoljuk körülbelül ugyanezen a hőmérsékleten, körülbelül 5 perc - körülbelül 1 óra időtartam alatt a (XXVI) általános képletű vegyületet. Ez a reakció a (XII) általános képletű béta-laktám vegyületet eredményezi.
A béta-laktám vegyületet valamely savval hasítjuk, majd a terméket benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk, és igy a (XIII) általános képletű vegyületet nyerjük, amely azonos sztereokémiáju, és ahol • ···« · *· ····
- 32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A béta-laktám hasítását jellemzően tömény sav, mint például tömény kénsav vagy perklórsav alkalmazásával, előnyösen kénsav alkalmazásával végezzük. A reakciót poláros oldószerben, mint például kis szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban hajtjuk végre, körülbelül 0,5 - körülbelül 16 órán át. Alkalmas reakcióhőmérséklet körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 150°C közötti, előnyösen az alkalmazott, előnyös oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete. A reakcióban nyert termék hasonló szerkezetű, mint a (XIII) általános képletű vegyület, azzal az eltéréssel, hogy abban az N-karbobenziloxi-csoportot hidrogénatommal helyettesítettük. A vegyület reakciója benzil-klór-formiáttal a (XIII) általános képletű vegyületet eredményezi, amely azonos sztereokémiáju. Ezt a reakciót általában poláros oldószerben, mint például vízben, viz/aceton elegyben, kloroformban, diklór-etánban vagy etil-acetátban, valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható bázisok például a trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát és a kálium-hidrogén-karbonát.
A reakciót körülbelül 0°C - körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, körülbelül 5 perc - körülbelül 18 óra reakcióidő alkalmazásával. Előnyösen a reakciót körülbelül 25°C hőmérsékleten végezzük.
A (XIII) általános képletű vegyületet ciklizálhatjuk, és a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet nyerhetjük, amely azokon a szénatomokon, amelyekhez R2, R5 és COOR^ cső·*·
- 33 portok kapcsolódnak, azonos sztereokémiáju a kiindulási anyaggal. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot először higany-trifluor-acetáttal, higany-kloriddal vagy higany- acetáttal reagáltatjuk, majd a reakciót termékét nátrium-bór-hidriddel, litium-triacetoxi-bór-hidriddel vagy hasonló redukálószerrel reagáltatjuk. A higanysókkal végrehajtott reakciót általában poláros oldószerben, körülbelül -78°C - körülbelül 25°C közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például a tetrahidrofurán, az acetonitril és a nitro-metán.
A reakciót előnyösen higany-trifluor-acetát segítségével, tetrahidrofuránban, körülbelül 25°C hőmérsékleten végezzük.
A nátrium-bór-hidriddel végrehajtott reakciót általában úgy végezzük, hogy az előző reakcióban kapott reakcióelegyhez hozzáadagoljuk a nátrium-bór-hidrid vizes oldatát, körülbelül -78°C - körülbelül 0°C közötti, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületek a megfelelő (IB) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amely utóbbiak sztereokémiája azokon a szénatomokon, amelyekhez R2, és NHR2 csoportok kapcsolódnak, megegyezik a kiindulási anyagéval. Az átalakítást az 1. reakcióvázlatban a (VI) általános képletű vegyület (IA) általános képletű vegyületté történő átalakításra leirt eljárással végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá előállíthatjuk a 8. példában leirt eljárás segítségével.
•·4·
- 34 A 3. reakcióvázlatban bemutatjuk az 1. reakcióvázlatban leirt eljárás egyik változatát, amelyet akkor alkalmazhatunk, amikor olyan (IA) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben
R5 jelentése hidrogénatom, és a vegyület egy megadott sztereokémiával rendelkezik.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárásban az 1. reakcióvázlat első reakciójában előállított (IV) általános képletű béta-laktám vegyületet tercier-butil-dimetil-szilil-trifláttál reagáltatjuk (TBDMS). A reakciót jellemzően valamely poláros oldószerben hajtjuk végre, amely a reakcióban inért, és valamely térben gátolt tercier-amin, mint például diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük, körülbelül -78°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek például a diklór-metán, éter, tetrahidrofurán és etil-acetát, előnyösen a diklór-metán. A reakcióban keletkezett termék egy (IVA) általános képletű vegyület. Ezt a vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő (IVB) általános képletű anyaggá úgy, hogy először litium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd gyenge, szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Általában a litium-diizopropil-amiddal végzett reakciót inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, éterben vagy dimetoxi-etánban, előnyösen tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete körülbelül -78°C - körülbelül 0°C között, előnyösen körülbelül -78°C. A gyenge savval végzett reakciót általában úgy végezzük, hogy a fenti
........ z.e......
·· *· ·· *· ·
- 35 reakcióelegyben a reakciót leállítjuk ecetsav, etanol/metanol, víz, vizes ammónium-klorid vagy trifluor-ecetsav, előnyösen ecetsav hozzáadagolásával, amelyeket oldatban adagolunk, ahol az oldószer valamely inért oldószer, mint például tetrahidrofurán, éter vagy hexán, előnyösen tetrahidrofurán. A reakciót körülbelül -78°C - körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten végezzük, az előnyösen alkalmazható reakcióhőmérséklet körülbelül 25°C.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárással nyert (IVB) általános képletű vegyületek sztereokémiája ellentétes, mint a megfelelő (IVA) általános képletű vegyületek sztereokémiája, amelyekből ezeket előállítottuk, azokra a szénatomokra vonatkoztatva, amelyekhez az R2 és R8 csoportok kapcsolódnak, illetve az ezekkel szomszédos szénatomokra vonatkoztatva. Ezek a (IVB) általános képletű vegyületek ezután a megfelelő (IA) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, az 1. reakcióvázlatban leirt eljárásnak megfelelően, amelyek például a (IV) általános képletű vegyületek (IA) általános képletű vegyületekké történő előállítására leirtunk. A 3. reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazása az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással kombinálva, a fentiek szerint olyan (IA) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyek cisz-konfigurációjuak, és ezeket a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek ugyancsak cisz-konfigurációjuak.
Hasonlóan, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazhatjuk a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással kombinálva,
- 36 és igy (IB) általános képletű vegyületeket nyerhetünk, amelyek adott sztereokémiájuak. Eszerint a (XII) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatottak szerint cisz-konfigurációjuak, és átalakíthatok a megfelelő (XIIB) általános képletű vegyületekké, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, az átalakítást a fentiekkel analóg eljárás szerint végezhetjük, amely eljárást leirtunk a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, a (IVB) általános képletű vegyületek előállítására.
Az igy keletkezett (XIIB) általános képletű vegyületeket ezután a megfelelő (IB) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek ezekkel azonos sztereokémiájuak, a 2. reakcióvázlatban leirt eljárás szerint, amelyet az (IB) általános képletű vegyület előállítására adtunk meg a (XII) általános képletű vegyületből kiindulva.
Más, előnyös eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m és jelentése
0, j elentése
1, j elentése
4,
R1 és
R6 j elentése egyaránt hidrogénatom, és csoportot tartó gyűrű telitett (a továbbiakban az ilyen vegyületeket (IC) általános képlettel jelöljük), amelynek során a (XVI) általános képletű vegyületet redukáljuk valamely sav és valamely fém katalizátor jelenlétében, hidrogén alkalmazásával. Ez-
után a kapott vegyületet az (IC) általános képletű vegyületté alakítjuk át, az 1. reakcióvázlatban megadott reakciósorozat segítségével, amely reakciósorozat a fentiekben a
II -* VI -* VII -» IX -» X -» IA átalakítás-sorozatra megadott. A (XVI) általános képletű vegyület redukcióját általában platina-oxid, aktivszénre felvitt platina vagy aktivszénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával, és ecetsav vagy sósav/alkohol savként történő alkalmazásával hajtjuk végre. Előnyösen platina-oxidot és ecetsavat alkalmazunk.
| A 4. reakcióvázlatban más, és előnyös eljárást Írunk le | |
| az (I) | általános képletű vegyületek előállítására, ahol |
| R1 | jelentése hidrogénatom, |
| z | jelentése 4, |
| y | jelentése 1, és |
| X | jelentése 0. |
Ezeket a vegyületeket a 4. reakcióvázlatban az (ID) általános képlettel jelöljük.
A 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (XVII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületté alakítjuk reduktív aminálás segítségével, a (IX) általános képletű vegyületből kiindulva, a (X) általános képletű vegyület előállítására leirt eljárást segítségével.
A (XVIII) általános képletű vegyület cisz- vagy transz-izomerjének vagy izomerkeverékének redukciója (ID) általános képletű vegyületet eredményez, amely a kiindulási anyag sztereokémiájával rendelkezik. Redukálószerként például litium
-aluminium-hidridet, tetrahidrofuránban boránt, és nátrium• · ·
- 38 -bór-hidrid-titán(IV)-kloridot alkalmazhatunk. A legjobb eredményt azonban borán-dimetil-szulfiddal tetrahidrofuránban nyerhetjük. A reakciót körülbelül szobahőmérséklet - 150°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén végezzük.
Az (IB), (IC), (ID) általános képletű vegyületekkel azonos vegyületeket állíthatunk elő, ahol r! vagy R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (IB), (IC) és (ID) általános képletű vegyületekből kiindulva, az eljárás során azokat a reakciókat alkalmazzuk, amelyeket az (IA) általános képletű vegyületre korábban leirtunk, azzal az eltéréssel, hogy
R1 vagy R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Más (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyeket a korábbiakban nem irtunk le, ugyancsak elvégezhető a fenti reakciók kombinációjával, amelyet a szakember a következő leírás alapján felismer.
A fenti 1-4. reakcióvázlatokban leirt valamennyi reakcióban a nyomás értéke nem kritikus befolyású, hacsak másképp nem jelöltük. Körülbelül 0,5 atm - 5 atm (50.661 Pa - 101.323 Pa) nyomás alkalmazása általánosan elfogadható, és a légköri nyomás, azaz körülbelül 101.332 Pa alkalmazása egyszerűség szempontjából előnyös.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik (a továbbiakban: aktív vegyületek) alkalmasak P vegyület antagonistaként történő alkalmazására. Azaz, ezek a vegyületek a P vegyület hatását anta39 gonizálják ennek receptor helyein emlősökben, ennélfogva alkalmasak terápiás szerként történő felhasználásra a fent leirt betegségek, illetve rendellenességek kezelésére a megtámadott emlősökben.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek természetüknél fogva bázikusak, alkalmasak arra, hogy különféle sókat képezzenek eltérő, szerves vagy szervetlen savakkal. Ezek a sók ugyan gyógyszerészetileg elfogadhatók lehetnek állatoknak történő adagolásra, gyakran szükséges a gyakorlatban, hogy az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből gyógyszerészetileg nem elfogadható só formájában izoláljuk, majd ezt a sót egyszerűen átalakítsuk szabad bázisvegyületté, valamely alkalikus reagens segítségével. Ezt követően a szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. A bázikus találmány szerinti vegyületek savaddiciós sói könnyen előállíthatok úgy, hogy a bázikus vegyületeket lényegében ekvivalens mennyiségű választott ásványi vagy szerves savval valamely vizes oldószerben vagy közegben, vagy alkalmas szerves oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban reagáltatjuk. Az oldószer óvatos elpárologtatása után kívánt szilárd só-formát nyerünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói P vegyület receptor-kötő aktivitással rendelkeznek, ezért alkalmasak számos klinikai rendellenességben megelőzés vagy kezelés céljára, amelynek során a kezelést vagy megelőzést úgy végzik vagy úgy teszik könnyebbé, hogy a P vegyület médiáit neurotranszmissziót csökkentik. Az ilyen kezelhető betegségek például a gyulladásos betegségek, mint például az izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos vastagbél-betegség, a szorongás, depresszió vagy disztémiás rendellenességek, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiás betegségek, mint például az ekcéma és a nátha, krónikus légiutazás-betegség, a túlérzékenység-betegségek, mint például a szömörce, érgörcs-betegségek, mint például az angina, migrén és a Reynaud-betegség, a fibrózisos és kollagén betegségek, mint például a bőrkeményedés és az eozinofil mételyfertőzés, a reflex szimpatikus disztrófiás betegség, mint például a váll/kéz szindróma, a megszökési betegségek, mint például az alkoholizmus, a stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, a perifériás neuropátia, neuralgia, a neuropatológiai betegségek, mint például az Alzheimer-kór, az AIDS eredményeként létrejövő agylágyulás, a diabetikus neuropátia és a multiplex szklerózis, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkentett működéséből eredő rendellenességek, mint például a szervezeti eritómás lupus és a reumatikus betegségek, mint például az izomgyulladás. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek könnyen alkalmazhatók terápiás kezelésben, mint P vegyület antagonisták, a fenti klinikai körülmények emlősökben történő szabályozására és/vagy kezelésére, amely emlősök körébe az embert is beleértjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik adagolhatok orális, parenterális vagy helyi utón. Általában a találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben körülbelül 5,0 mg - maximálisan 1500 mg/nap dózisban adagolhatjuk; azonban más dózisok adagolása is szükségessé vál hat, amely függ a kezelendő egyed tömegétől és állapotától, valamint az adagolás választott utjától. Általában kívánatosán körülbelül 0,07 mg - 21 mg/kg testtömeg/nap dózist alkalmazunk. A dózisokban változás történhet, függően a kezelendő állat fajtájától, ennek válaszfüggvényétől az adott hatóanyagra, továbbá a választott gyógyszerkészítmény formájától és az adagolás időtartamától valamint intervallumainak hosszúságától. Bizonyos esetekben az alsó határ alatti dózist is alkalmazhatunk, és ez igen előnyös lehet. Más esetekben viszont a határértékekben megadott felső határ feletti dózist alkalmazhatunk anélkül, hogy káros mellékhatás jelentkezne, azzal a feltétellel, hogy ez a felső dózis előzetesen számos kis dózisra osztott, a nap folyamán történő adagolás során.
A találmány szerinti aktív hatóanyagokat önmagukban is adagolhatjuk, vagy adagolhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higitóanyagokkal együttesen, mindhárom fent megadott ut esetében, és ezt az adagolást egyetlen dózisban, vagy osztott, többszörös dózisban is végezhetjük. Részletesebben, a találmány szerinti aktív hatóanyagot alkalmazhatjuk a dózisformák széleskörű típusaiban, azaz ezek elegyithetők különféle gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal, tabletta, kapszula, labdacs, pilula, kemény cukor, por, spray, aerosol, krém, kenet, kúp, zselé, gél, paszta, oldat, kenőcs, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup és hasonló formában. Az alkalmazható hordozóanyagok lehetnek például szilárd higitó- vagy töltőanyagok, steril-vizes közeg, és különféle nem-toxikus, szerves oldószerek, stb. Ezen túlmenően, az orális ···· ···· ·· • · · · « · • · ····« ·
- 42 adagolásu gyógyszerkészítmények alkalmasan édesithetők és/vagy izesithetők. Általában a találmány szerinti aktív hatóanyagokat a dózisformákban körülbelül 5,0 tömeg% - 70 tömeg% közötti értékben alkalmazzuk.
Orális adagolás céljára a tabletta forma tartalmazhat különféle hordozóanyagokat, mint például mikrokristályos cellulóz, nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát és glicin, ezen túlmenően tartalmazhatnak különféle dezintegráló szereket, mint például keményítő (előnyösen kukorica-, burgonyavagy tápióka-keményitő) , alginsav és bizonyos komplex szilikátok, továbbá tartalmazhatnak granuláláshoz szükséges kötőanyagokat, mint például polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin és akácia. Ezen túlmenően a formák tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. A tabletta előállításához ezek igen előnyösek lehetnek. Hasonló típusú szilárd elegyeket továbbá alkalmazhatunk töltőanyagként zselatin kapszulákban; ebben az esetben előnyösen alkalmazható anyagok továbbá a laktóz vagy a tejcukor, továbbá a nagy molekulatömegü polietilén-glikolok. Amennyiben vizes szuszpenzió és/vagy elixir formát állítunk elő orális adagolás céljából, az aktív hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színesítő anyagokkal vagy festékekkel, és - amennyiben kívánatos - emulzifikáló- és/vagy szuszpendálószerekkel elegyíthetjük, továbbá különféle higitóanyagokat, mint például vizet, etanolt, propilén-glikolt, glicerint és különféle fenti anyagok kombinációját adagolhatjuk hozzá.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyület szezámolajban vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikolban készült oldatait alkalmazhatjuk. A vizes oldatok, amennyiben ez szükséges, pufférőit formájuak legyenek, és a folyékony hordozóanyagot először izotóniássá kell alakítani. Ezek a vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció alkalmazására is. Az olajos oldatok alkalmasak intraartériás, intramuszkuláris és szubkután injekció formájában történő alkalmazásra. Valamennyi ilyen oldat steril körülmények között történő előállítása könnyen elvégezhető a standard gyógyszerészeti gyakorlat alkalmazásával, amelyet a szakember ismer.
Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók helyi utón is, különösen a bőr gyulladásos állapotainak kezelése esetében. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy krém, zselé, gél, paszta, kenőcs és hasonló formát alkalmazunk, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A találmány szerinti vegyületek P vegyület antagonista aktivitása meghatározható azzal a képességükkel, hogy inhibiálják a P vegyület kötődését marhafarok-szövetben vagy más emlős szövetben található receptor helyeikhez. A meghatározáshoz radioaktív ligandumokat alkalmaznak abból a célból, hogy a tachikinin receptorokat autoradiográfia segítségével láthatóvá tegyék. A találmányban leirt vegyületek P vegyület antagonista aktivitását értékelhetjük a standard tesztvizsgálati eljárással, amelyet M. A. Cascieri és munkatársai írtak le a Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, 5158. (1983) közleményben, illetve ezen eljárás változataival határozhatjuk meg. Az eljárás ·*·· ···· ·« ·· ··♦· • · · · · · • · ···«· ·
- 44 szerint lényegében meghatározzák az adott vegyület azon koncentrációját, amely a radioaktivan jelzett P vegyület ligandumok fent leirt, izolált marha vagy más állati szöveteken található receptorhoz való kötődését 50 %-kal csökkenti; ennélfogva jellemző ICgg-értéket állapítanak meg valamennyi tesztvizsgálatban alkalmazott vegyületre.
Az egyik eljárás szerint a marhafarok-szövetet egy
-70°C hőmérsékletű fagyasztóból kiveszik, majd 50 térfogat (tömeg/térfogat) jegesen hütött 50 mmól Tris (azaz 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol)-hidroklorid pufferral homogenizálják, amely puffér pH-értéke: 7,7. A homogén elegyet ezután 30.000 x g erő alkalmazásával 20 percen át centrifugálják. A labdacsot 50 térfogat Tris-pufferban újra szuszpendálják, újra homogenizálják, majd 30.000 x g alkalmazásával centrifugálják, újabb 20 percen át. A labdacsot ezután 40 térfogat jegesen hütött 50 mmól Tris-pufferban (pH = 7,7) újra szuszpendálják, amely puffer 2 mmól kalcium-kloridot, 2 mmól magnézium-kloridot, 40 g/ml bacitracint, 40 μg/ml· leupeptint, 2 μg kimosztatint és 200 g/ml marhaszérum albumint tartalmaz. Ez a lépés egyben a szövet preparátum befejezését jelenti.
Ezután a radioligandum kötési eljárást hajtják végre.
Első lépésben 100 μΐ tesztvizsgálati vegyületet adagolnak, amelynek koncentrációja 1 μιηόΐ. Ezt követően 100 μΐ radioaktív ligándumot adagolnak, amelynek végső koncentrációja 0,5 mmól. Végül az elegyhez 800 μΐ fent előállított szövet-preparátumot adagolnak. A végső térfogat 1,0 ml. A reakcióelegyet ezután örvény-keverés közben szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) 20 percen át inku··*· *··· • ♦
- 45 bálják. A mintacsöveket sejtgyüjtő segítségével leszűrik, és az üvegszürőt (Whatman GF/B) négyszer 50 mmól Tris-pufferral (pH = 7,7) mossák. A szűrőket előzetesen 2 órán át a szűrési eljárás előtt nedvesítik. A radioaktivitást ezután béta-számláló 53 %-os számlálási hatásosság alkalmazásával mérik, és az IC5q-értékeket számítják standard statisztikus módszerekkel.
A találmány szerinti vegyűletek neuroleptikus aktivitását (antipszichotikus) elsősorban úgy határozzák meg, hogy mérik, milyen mértékben képesek csökkenteni a P vegyület indukált vagy P vegyület agonista indukált túlzott mozgást tengerimalacokban. Ezt a vizsgálatot úgy végzik, hogy először a tengerimalacokat kontroll vegyülettel kezelik, vagy megfelelő, találmány szerinti tesztvizsgálat! vegyülettel kezelik, majd injektálják P vegyülettel vagy P vegyület agonistával, intracerebrális adagolás utján kanül segítségével, és ezután mérik egyedi helyzetváltozási válaszukat a stimulánsokra.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.
···· ····
1. példa [Ια,3α,4α,5α]-4- F(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán
a) Cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-azetidin-2-on
200 ml (1,0 mól tetrahidrofurános oldat), 200 mmól litium-bisz(trimetil-szilil)-amid -78°C hőmérsékletre hütött oldatához 19,'7 g (189 mmól) benzaldehidet adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0°C hőmérsékletre melegítjük, majd ismét -78°C hőmérsékletre hütjük. Egy másik lombikban 114 ml (1,5 mól ciklohexános oldat, 171 mmól) litium-diizopropil-amid monotetrahidrofuránt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hütjük, és lassan hozzáadagoljuk 20 g (142,8 mmól) 2-ciklopentén-1-ecetsav-metil-észter 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez hozzáadagoljuk az első lombikban képzett oldatot 15 perc időtartam alatt, kanül segítségével. Ezután a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni (1,5 óra). A kapott oldatot 100 ml 1 n sósavval hígítjuk, majd 1 órán át keverjük. A kapott oldatot háromszor 350 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot éter-pentán eleggyel elegyítjük, így 20,6 g fehér, szilárd kívánt béta-laktám-vegyületet nyerünk. Az anyalugot bepároljuk, majd kromatografáljuk. Az eluciót 30 %
etil-acetát/hexán eluens segítségével végezzük, ó_s így további cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-azetidin-2-ont kapunk (4,14 g, összes termelés: 81 %).
’HNMRÍ (CDClj) 1.03-1.15 (1H, m) , 1.16-1.3 (1H, m) ,
1.8-2.3 (2H, m) , 2.55-2.75 (1H, m) , 3.23-3.48 (1H, m) , 4.88 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.95-5.05 (0.33H, m), 5.55-5.63 (0.33H, m), 5.64-5.7 (0.66H, m), 5.85-5.92 (0.66H, m), 6.1 (1H, bd), 7.2-7.4 (5H, m).
b) Cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-(tere-butil-dimetil-
-szilil)-azetidin-2-on
24,73 g (116 mmól) cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-azetidin-2-on és 26,3 ml (150 mmól) diizopropil-etil-amin 400 ml diklór-metánban készült, kevert oldatához 0°C hőmérsékleten 31,5 ml (139 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-triflátót adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 200 ml diklór-metánnal, és ezt követően vízzel hígítjuk. A szerves fázist sorrendben egyszer 100 ml 1 n sósavval, egyszer 100 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonáttal és kétszer 100 ml vízzel mossuk. A diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így tiszta cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-ont kapunk (33,76 g, 89 % termelés).
···· ··*· ·♦ «·· ·«·· • 4 · ♦ · · • · ·*··· » ’H NMR δ /CDC13) 0.68 (3Η, s) , 0.95 (9H, s) , 0.95-1.15 (2H, m) , 1.8-2.15 (2H, m), 2.53-2.72) (1H, m) , 3.3-3.4 (1H,
m) , 4.7 (1H, d, J=4Hz), 4.73-4.8 (0.33H, m) , 5.5-5.57 (0.33H, m) , 5.6-5.7 (0.66H, m) , 5.9-6.0 (0.66H, m), 7.37.45 (5H, m).
c) transz-3-(2-Ciklopentenil)-4-fenil-l-(terc-butil-dimetil-
-szilil)-azetidin-2-on
15,00 g (46 mmól) cisz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l- (terc-butil-dimetil-sz.ilil)-azetidin-2-on 200 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához -78°C hőmérsékleten 33,6 ml (1,5 mólos oldat, 50 mmól) litium-diizopropil-amid tetrahidrofurános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután -50°C hőmérsékletre melegítjük, és 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakciót 13,7 g (228 mmól) ecetsav 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatával leállítjuk, majd az elegyet 25°C-os szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 1 n sósavval hígítjuk,' és háromszor 150 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett, szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és leszűrjük. Az etil-étert vákuumban elpárologtatjuk, és igy 17,5 g narancsszínű, olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfiával szilikagélen, 10 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. Ezzel az eljárással 6,86 g (46 %-os kitermelés) tiszta transz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-azetidin··
-2-ont nyerünk.
’H NMR' (CDClj) S 0.19 (3H, s) , 0.91 (9H, s) , 1..5-1.65 (1H, m) , 2.0-2.15 (1H, in), 2.3-2.5 (2H, m) , 3.1-3.25 (2H, m), 4.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.65-5.75 (1H, m) , 5.85-5.95 (1H, m),.7.23-7.4 (5H, m) .
d) Metil-2-(2-ciklopentil)-3-fenil-3-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-propionát
9,18 g (28 mmól) transz-3-(2-ciklopentenil)-4-fenil-l- (terc-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-on 5 %-os metanolos kénsavban készült oldatát 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan porított nátrium-hidrogén-karbonát segítségével semlegesítjük. A lombik tartalmát vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. Ezután az elegyet háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így hidrolizált terméket nyerünk narancsszínű szilárd anyagként (6,61 g 100 %-os kitermelés). A kapott anyagot 70 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 67,4 ml (2 mólos, 135 mmól) vizes kálium-karbonát oldatot és 11,4 g (30 mmól) benzil-klór-formiátot adatolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és további kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 11,6 g (100 %-os kitermelés) metil-2-(2-ciklopentenil)-3-fenil-3-(benziloxi··«· «··« ·· ·· ···« • 4 < ♦ « · t · · ·· ·«· ·
- 50 -karbonil-amino)-propionátot nyerünk.
____ _ —.
'H NMR (CDCIj) δ 1.5-1.65 (1H, m) , 1.85-2.05 (1H, m) ,
2.0-2.5 (2H, m) , 2.66 (1H, dd J=10, 4 Hz), 3.0-3.15 (1H, m) , 3.45 (3H, s) , 5.1 (2H, bs) , 5.87 (1H, s), 6.45 (1H, bd, J=9.4 Hz), 7.1-7.5 (10H, m) .
e) [la,3a,4a,5a]-2-(Benziloxi-karbonil)-3-fenil-2-azabiciklo- [3.3.0]oktán-4-karbonsav-metil-észter
10,21 g (27 mmól) metil-2-(2-ciklopentenil)-3-fenil-3-(benziloxi-karbonil-amino)-propionát 60 ml tetrahidrofuránban készült 0°C hőmérsékletű kevert oldatához 16,0 g (38 mmól) higany-trifluor-acetát 65 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 15 percen át keverjük. Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 4,1 g (108 mmól) nátrium-bórhidrid 40 ml vízben készült oldatát adagoljuk lassú ütemben hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, miközben szürke csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyet kovaföld szűrési segédanyag (Celite márkanév) segítségével leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 10,9 g (100 %-os kitermelés) szilárd (la,3a,4a,5a]-2-(benziloxi-karbonil)-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
···· ·*·· ·»·· 9» 9» • ♦ · « · • · *· ···
f) [la, 3at4a, 5α]_-2- (Benziloxi-karbonil) -4-karboxamid-3-fenil-
-2-azabiciklo[3.3.0]oktán
4,23 g (79 mmól) ammónium-klorid 40 ml benzolban készült szuszpenziójához 5°C hőmérsékleten lassan hozzáadagoljuk 39,5 ml (79 mmól) 2 mól hexános trimetil-alumínium oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 45 percen át keverjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. Az oldathoz ezután hozzáadagoljuk 6,0 g (16 mmól) [la,3a,4a,5a]-2-(benziloxi-karbonil)-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-4-karbonsav-metil-észter 50 ml benzolban készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át 50°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakciót óvatosan 5 %-os sósav beadagolásával leállítjuk. Ezután a kapott elegyet kovaföld szűrési segédanyagon (Celite márkanév) leszűrjük és a maradékot 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist meglúgosítjuk. Ezt követően a vizes fázist 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologatatjuk. A kaptot maradékot 1:1 éter-pentán oldószerelegyben szuszpendáljuk és igy 2,91 g (50 %-os kitermelés) fehér szilárd [la,3a,4a,5a]-2-(benziloxi-karbonil)-4-karboxamid-fenil-2-azabiciklo-[3.3.0]oktánt nyerünk.
’H (CDClj) 1.5-2.2 (6H, m) , 2.9-3.2 (2H, m) , 4.44.6 (1H, m), 4.7-5.4 (5H, m) , 6.77 (1H, d, J=6.5Hz), 7.07.4 (9H, m).
'· ··««
- 52 I ___ _ — ·
g) [Ια, 3α, 4α, 5α] -4-Amino-2- (benziloxi-jcarbonil) -3-fenil-2azabiciklo[3.3.0]oktán
2,84 g (7,8 mmól) [la,3a,4a,5a]-2-(benziloxi-karbonil)-4-karboxamid-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0] oktán 30 ml acetonitril és 30 víz elegyében készült szuszpenziójához bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adagolunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml éterbe öntjük. Az éteres fázist kétszer 100 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 10 %-os ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,25 g (47 %-os kitermelés) olajos [la,3a,4a,5a]-4-amino-2-(benziloxi-karbonil)-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk.
’H NMR (CDC13) 6 1.4-1.9 (ΙΗ, m) , 1.95-2.1 (1H, m) ,
2.25-2.4 (1H, m) , 3.2-3.4 (1H, m) , 4.5-4.55 (1H, m) , 4.75.1 (3H, m) , 6.76 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.0-7.4 (9H, m) .
h) [Ια,3 α,4 α,5a]-4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2-
-azabiciklo[3.3.0]oktán
0,532 g (1,6 mmól) [Ια,3α,4α,5a]-4-amino-2-(benziloxi-karbonil)-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktánt oldunk 20 ml metanolban, majd az oldat pH értékét metanolos sósav segítségével értékre állítjuk be. Az oldathoz 1,0 g 4 A méretű aprított molekulaszitát 0,102 g (106 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet és
0,258 g (1,90 mmól) o-metoxi-benzaldehidet adagolunk. A kapott ·
- 53 reakcióelegyet 16,-órán. át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet kovaföld szűrési segédanyagon (Celite márkanév) leszűrjük, majd a szürletet vizes ammónium-hidroxiddal elegyítjük. A vizes fázist háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és így 0,813 g olajos maradékot nyerünk. A maradékot rövid szilikagéloszlopra visszük, majd 30 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával eluáljuk. Ezzel az eljárással 0,617 g terméket nyerünk, amelyet 20 ml etanolban oldunk. Az etanolos oldathoz 1,2 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot és 0,864 g (14 mmól) ammónium-formiátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 16 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet kovaföld szűrési segédanyagon (Celiten márkanév) leszűrjük, majd a szilárd anyagot 50 ml etanollal mossuk és ezt követően 100 ml diklór-metánnal mossuk. Az elegyet egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így szilárd maradékot nyerünk. A szilárd maradékot vizes ammónium-hidroxiddal elegyítjük, majd az elegyet háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákummban elpárologtatjuk és így 441 mg sárga olajos maradékot kapunk. Ebből az elegy éteres sósavval történő kezelésével 403 mg (83 %-os kitermelés) [Ια,3α,4α,5a]-4- (2-metoxi-benzil-amino) - 3-fenil-2-azabiciklo [3.3.0] oktánt nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A szilárd anyagot etanol/ /metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 111 mg (18 %-os kitermelés, op . : 250°C) kristályos [Ια,3α,4α,5a] - 4 -(2 54
-metoxi-benzil-amino) -3-fenil-2-azabiciklo [3.3.0] oktán hidrokloridqt nyerünk.. A vegyület szerkezetét egy kristály röntgendiffrakciós kristály analízissel is igazoljuk'.
Ή NMR (CDClj) S 1.2-1.55 (2H, m) , 1.6-1.75 (1H, m) ,
1.8-2.1 (3H, m) , 2.6 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2.91 (1H, dd, J-4.5, 1.5 Hz), 3.51 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.75 (1H, d, J—13.5 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.6, 8 Hz), 4.27 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.74 (1H, d, J=8 Hz), 6.84 (1H, dt, J=7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J-7.5 Hz), 7.1-7.35 (6H, m).
13C-NMR (CDClj) 6 25.9, 31.5, 35.3, 47.2, 48.6, 54.8,
62.5, 64.3, 67.5, 109.0, 120.1, 126.7, 127.2, 128.0, 128.1, 128.3, 130, 139.1, 157.7.
2. példa
4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2-azabiciklo[4.4.0]oktán
a) 3-Karboetoxi-2-fenil-kinolin
Nitrogénatmoszférában, gömblombikba, amely nyomáskiegyenlítős, adagolótölcsérrel ellátott 3,7 ml (47 mmól) dimetil-formamidot helyezünk, majd a lombikot jeges fürdőbe tesszük. A kevert folyadékhoz 8,4 ml (89 mmól) POCI3 anyagot csepegtetünk. Az elegyet 25°C hőmérsékletre melegítjük meleg vízfürdő segítségével, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. Ezután az elegyet ismét jeges fürdőben lehűtjük és hozzácsepegtetünk 12,0 g (44,9 mmól) 2-karboetoxi-1-fenil-1-(fenil-amino)-etént 45 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban képzett oldat formájában. Az elegyet 3 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és lassan jeges vizet adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát segítségével meglúgosítjuk, majd két részlet kloroform alkalmazásával extraháljuk. Az egyesített • · ·
- 55 szerves fázisokatt_két részlet vízzel mossuk, maid nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 18,4 g olajos maradékot kapunk. Ezt az anyagot gyorskromatográíia segítségével gradiens eluens alkalmazásával hexán-8:1/hexán/etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk. 5,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή NMR (CDC1,) S 1.08 (t, 3H, J-8) , 4.18 (q, 2H, J=8) , 7.40-7.68 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J=10) , 8.19 (d, 1H, J=10) ,
8-63 (s, 1H).
b) 4-Karboetoxi-3-fenil-2-azabiciklo[4,4,0]oktán
Egy Parr berendezésben elegyítünk 1,5 g (5,4 mmól) 3-karboetoxi-2-fenil-kinolint 150 mg platina-oxidot és 36 ml jégecetet. Az elegy felett 40 psi hidrogénnyomást alkalmazunk és 1,5 órán át rázatjuk. Ezután a reakcióelegyet etanollal hígítjuk, majd kovaföld szűrési segédanyag segítségével (Celite márkanév) szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot óvatosan vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával meglúgosítjuk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, majd két részlet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert rotációs elpárologtató berendezésen bepároljuk. 1,4 g olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográíia segítségével 8:1 hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. 800 mg szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 70-73°C.
*H NMR (CDClj) δ 1.02 (t, 3H, J=8), 1.15-1.80 (m, 8H) , 1.88-1.98 (m, 1H) , 2.15-2.28 (m, 3H) , 2.85-2.92 (m, 1H) , 3.08 (bs, 1H), 3.82-4.05 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.257.42 (m, 4H).
• · · · · · ·
- 56 c) 2-KarbQbenziloxi-4-karboetoxi-3-fenil-2-azabiciklo[4.4.0]dekán
Háromnyakú lombikba 900 mg (3,1 mmól) fenti b) reakciólépésben nyert cím szerinti vegyületet, és 7 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot helyezünk. Az elegyhez keverés közben 0°C hőmérsékleten 0,49 ml (3,4 mmól) benzil-klór-formiátot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd két részlet etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres oldatokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlón elpárologtatjuk és így 1,1 g olajos maradékot nyerünk. Ezt a maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és 950 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
]H NMR (CDClj) δ 0.80-1.75 (ra, UH) , 1.88-2.00 (ra, 2H) , 2.37-2.45 (ra, 1H), 2.90-3.00 (ra, 1H), 3.98-4.43 (ra, 3H), 5.18-5.38 (ra, 2H), 6.00 - 6.15 (2d, 1H, J=6), 7.13-7.55 (m, 10H) .
d) 2-Karobenziloxi-4-karboxamido-3-fenil-2-azabiciklo- [4.4.0]dekán
Nitrogénatmoszférában háromnyakú lombikba mérünk 572 mg (10,7 mmól) ammónium-klóridőt és 8 ml benzolt. Az elegyhez 5,4 ml 2 mólos trimetil-alumínium hexános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet keverjük és 0°C hőmérsékleten hozzáadagolunk 900 mg (2,30 mmól) c) fenti reakciólépésben nyert cím szerinti vegyületet, amelyet előzetesen 12 ml benzolban oldunk. A reakcióelegyet *··· ···· ·« ·· • · · · · ·
- 57 éjszakán átz;50oC „hőmérsékletre melegítjük. Ezután: az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a reakciót-8 ml 1 mólos vizes sósav hozzáadagolásával lassan leállítjuk. A kapott elegyet 0,5 órán át keverjük. Az elegyet kovaföld szűrési segédanyagon (Celite márkanév) leszűrjük, majd a szűrőlepényt telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és diklór-metánnal mossuk. A kapott szürlet rétegeit elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a szerves oldatokat egyesítjük és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a nyersterméket gyorskromatográfia segítségével 1:49 metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 450 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
‘H NMR (CDClj) í 0.72-2.00 (m, 10H) , 2.28-2.45 (m, 1H) ,
2.82-2.90 (m, 1H), 4.18-4.43 (m, 1H), 5.15-5.85 (m, 4H),
5.88 - 5.98 (2d, 1H, J=6), 7.18-7.52. (m, 10H).
e) 4-Amino-2-karbobenziloxi-3-fenil-2-azabiciklo[4.4.0]dekán
Gömblombikba bemérünk 400 mg (1,02 mmól) d) fenti reakciólépésben nyert terméket és 2 ml acetonitrilt. Az elegyhez 2 ml vizet és 639 mg (1,48 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jódbenzolt adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éter és 1 mól sósav között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd az éteres fázist 1 mól sósavval extraháljuk. Az egyesitett vizes fázist semlegesítjük telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével, majd két részlet éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton ···· ···· ·« ·· ···· • · · » · · • · ····· · megszárítjuk. Ezután a-z oldószert rotációs Lepárlón elpárologtatjuk és így 200 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
’H NMR (CDClj) 5 1.00-1.72 (m, UH) , 2.02-2.15 (m, 1H) , 2.22-2.45 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.21 (d, 2H, J=6) , 5.35-5.66 (m, 1H), 7.15-7.80 (m, 10H) .
f) 2-Karbobenziloxi-4-[ (2-metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2-
-azabiciklo[4.4.0] dekán
Nitrogénatmoszférában gömblombikba mérünk 200 mg (0,55 mmól) fenti e) reakciólépésben nyert terméket és 2 ml metanolt. Az elegyhez körülbelül 0,5 g 3 X méretű molekulaszitát adunk, majd a keverék pH értékét körülbelül 4 értékre állítjuk be sósavval telített metanol segítségével. A reakcióelegyhez 38 mg (0,60 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk részletekben, és a rendszer pH értékét folyamatosan a fenti, körülbelül 4 értéken tartjuk. Ezután az elegyhez 89 mg (0,66 mmól) o-ánizsaldehidet adagolunk és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével meglúgosítjuk, majd kovaföld szűrési segédanyagon (Celite márkanév) szűrjük. A szűrőlepényt metanollal és diklór-metánnal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert rotációs Lepárlón elpárologtatjuk, és így 220 mg olajos maradékot kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfia *
segítségével tisztítjuk és így 110 mg cím szerinti vegyületet ___ _ —.
nyerünk.
’H'NMR. (CDClj) 8 0.98-2.04 (m, 11H) , 2.20-2.38 (m, 1H) ,
2.98-3.16 (τη, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 4.10-4.32 (m, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 5.54-5.74 (2bs, 1H), 6.70-6.88 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 10H) , 7.66-7.84 (m, 2H).
g) 4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2-azabiciklo- [4.4.0]dekán-hidroklorid
Nitrogénatmoszférában gömblombikba bemérünk 110 mg (0,23 mmól) f) fenti, reakciólépésben kapott cím szerinti vegyületet és
1,5 ml etanolt. A rendszerhez 72 mg (1,2 mmól) ammónium-formiátot és 110 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet kovaíöld szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrőlepényt etanollal és diklór-metánnal mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán, valamint telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 75 ml olajos maradékot kapunk, amelyet diklór-metánban oldunk. Az oldatot két részlet 1 mól vizes sósavval extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat diklór-metánnal mossuk, majd ezt követően 1 mól vizes nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk. A vizes fázist ezután két részlet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített alábbi diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, maj.-d az oldószert rotációs bepárlórí elpárologtatjuk. 63 mg olajos maradékot kapunk, amelyet diklór-metánnal elegyítünk, illetve az elegyhez sósavgázzal telített étert adagolunk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot éterrel eldolgozzuk, és így 60 mg cím szerinti vegyület sósavas só formát kapunk. Op.: 195-198°C.
’H NMR. (CDC13) S 1.42-2.04 (m, 12H) , 2.34-2.48 (m, 1H) , 2.72-2.80 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=12), 3.42 (s, 3H), 3.58 (d, 1H, J=12), 3.95 (d, 1H, J=3), 6.66 (d, 1H, J=8), 6.80 (t, 1H, J=6), 6.97 (d, 1H, J=8), 7.107.30 (m, 6H).
3. példa
3-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin
Egy edényben 800 mg (2,9 mmól) 3-karboetoxi-2-fenil-kinolint 0,174 ml (3,0 mmól) ecetsavat 80 mg platina-oxidot és 48 ml etanolt elegyítünk. Ezután az elegyet 40 psi hidrogénatmoszféra alkalmazásával Parr berendezésben 6 órán át szobahőmérsékleten rázatjuk. A reakcióelegyet ezt követően kovaföld alkalmazásával (Celite márkanév) leszűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és így 260 mg 3-karboetoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
···· ···· «· ·· ···· • · · · · · • · ·«··· ·
H NMR (CDClj) S 1.20 (t, 3H, J=6) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 3.22-3.3© (TO,~1H) ,'4.08-4.18 (m, 2H) , 4.42 (bs, 1H) , 4.95 (d, 1H, J=4),-6.60 (d, 1H, J=10), 6.70 (t, 1H, J=8), 7.027.34 (m, 7H).
A vegyületet cím szerinti vegyületté alakítjuk át a 2b) 2g) példákban leírt eljárások alkalmazásával.
’H NMR (CDClj) 5 2.62-2.74 (m, 1H) , 2.84-2.94 (m, 1H) , 3.12-3.21 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.74 (d, 1H, J=9), 3.82 (d, 1H, J=9), 4.61 (d, 1H, J=3) , 6.50-6.82 (m, 4H) , 6.92-7.36 (m, 9H).
4. példa transz-4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-2-metil-3-fenil-3,4-dihidro-1(2H)-izokinolinon
I. Attanassova és munkatársai Commun. Dept. Chem., Búig. Acad. Sci., 17(2), 172-9 (1984) közleményében leírt eljárás szerint előállított 2,36 g (9,36 mmól) transz-4-amino-2-metil-3-fenil-3,4-dihidro-l(2H)-izokinolin 40 ml ecetsavban készült o oldatát 1,5 g 3 A méretű molakulaszitával (Aldrich Chemical Co.), majd ezt követően 1,59 g (11,7 mól) o-ánizsaldehiddel reagáltatjuk. A reakcióelegyhez három 1,32 g tömegű (összesen 3,97 g,
18,7 mmól) részlet nátrium-triacetoxi-bórhidridet (Aldrich) adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át 25°C hőmérsékleten keverjük. A molakulaszitát kovaföld szűrés-ύ segédanyag alkalmazásával (Celite márkanév) leszűrjük és a szűrőlepényt további ecetsawal mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízzel elegyítjük, majd 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. A kapott keveréket dietil-éterrel • ·4 · · · · * • · « « · ·
- 62 extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid .segítségével meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel újra .extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd sz étert vákuumban elpárologtatjuk és így 1,65 g nyers, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen (230-400 mesh.) diklór-metán:metanol:tömény ammónium-hidroxid 97:2:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyület tiszta transz-izomer formáját kapjuk világos színű olajként 0,80 g (23 %-os kitermelés).
MS-spektrum (m/e): 372 (M+), 253, 132, 121.
’H NMR (300 MHz, CDC13, δ) 3.14 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.72-3.92 (m, 3H), 4.88 (bs, 1H), 6.82-6.98 (m, 4H), 7.107.42 (m, 9H), 8.18 (d, 1H).
5. példa transz-4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinon
A 4. példa szerinti eljárással transz-4-amino-3-fenil-3,4-dihidro-1(2H)-izokinolinont - amelyet I. Attanassova és munkatársai, Cornmun. Dept. Chem., Búig. Acad. Schi., 17(2), 179-9 (1984) közleménye szerint - állítunk elő - kivéve, hogy N-(trimetil-szilil)-benzilidén-amint alkalmazunk az N-benzilidén-metil-amin helyett az első lépésben, közvetlenül reagáltatunk o-ánizsaldehiddel - és így a cím szerinti vegyületet halványsárga viszkózus olaj formájában állítjuk elő (0,100 g).
MS-spektrum (m/e): 358 (M+) , 253, 132, 121.
- >
*H NMR/tCDCir; 300 MHz, 5) 3.74 (s, 3H) , 3.78-4.00 (m, 3H) , 4.94 (t, 1H), 6.16 (bs, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.92 (t, 1H), 7.12-7.50 (m, 10H), 8.15 (d, 1H).
6. példa transz(4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-2-metil-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinon
0,8 g (2,15 mmól) 4. példa szerinti, cím szerinti vegyületet oldunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogénatmoszféra alkalmazásával, majd ezt 0,4 g (10,5 mmól) lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a felesleg lítium-alumínium-hidridet víz segítségével elbontjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 0,60 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh.) kromatográfia segítségével etil-acetát:hexán 1:1 eluens alkalmazásával tisztítunk. Viszkózus olaj formájú, Rf = 0,17, cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS-spektrum (m/e): 359 (M+), 239, 222, 121.
’H NMR (CDCIj, 3 00 MHz, <5) 2.23 (s, 3H) , 3.50-3.99 (m,
9H) 4.12 (d, 1H), 6.74-6.96 (m, 4H), 7.02-7.70 (m, 9H).
7. példa transz-4-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően, az 5. példában ·· ·♦ · « Λ ►
- 64 kapott cím szerinti vegyületet (0,25 g, 0,7 mmól·): redukáljuk 0,13 g lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával- 10 ml tetrahidrofuránban. Kromatográfiát, amelyet szilikagélen (230-400 mesh.) diklór-metán:metanol:tömény ammónium-hidroxid, 95:4:1 eluens alkalmazásával végzünk, halványbarna olajos terméket nyerünk. Az olajos terméket sósavgáz dietil-éterben képzett oldatával reagáltatjuk, és így tiszta transz-4-[(2-metoxi-benzil)-amino]-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidrQ-izokinolin-dihidrokloridot nyerünk. Op.: 138-144°C. Elemanalízis a C23H24N2O.2HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 63,45, H: 6,48, N: 6,43 %;
mért: C: 63,09, H: 6,59, N: 6,27 %.
’H NMR (szabad bázis,CDC13, 300 MHz, 6) 3.54-4.18 (m, 9H) ,
6.78-6.86 (m, 2H) , 7.0 (τη, 1H) , 7.09-7.44 (m, 10H) .
8. példa
5-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-4-benzhidril-3-azabiciklo- [4.1.0]heptánok
a) 5-Hidroxi-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]-heptánok
4,21 g (18,5 mmól) 2,2-difenil-nitroetán és 2,61 g (20,4 mmól) metil-cisz-2-formil-ciklopropán-karboxilát 50 ml diklór-metánban készült kevert oldatához 20,0 g bázikus alumínium-oxidot adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, majd az alumínium-oxidot 50 % etil-acetát/hexán eleggyel mossuk. Az egyesített szerves oldatot bepároljuk és így 3,49 g sárga olajos maradékot kapunk, amely izomerek keveréke. Ezt a keveréket ···· ♦·*· ·· ·β « ί · · · • * · · ···
további tisztítás-.-nélkül alkalmazzuk. A kapott el'egyet 65 ml etanolban oldjuk 25°C hőmérsékleten, majcl 3,5 g semleges Raney nikkel katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet Parr rázóedényben 45 psi hidrogénnyomás alkalmazásával 4 órán át rázatjuk. Ezután az elegyet kovaföld szűrési segédanyagon (Celite márkanév) leszűrjük, és a szűrőlepényt 100 ml etanollal és 100 ml diklór-metánnal alaposan mossuk. A szerves fázist egyesítjük, majd vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. 2,65 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél kromatográfiás oszlopra viszünk. Az elúciót 95:5:0,5 diklór-metán:metanol:vizes ammónia eluenssel végezzük. így 0,291 g (op.: 250°C, 6 %-os kitermelés) 5-hidroxi-4-benzhidril-3-azabikciklo[4.1.0]heptánt kapunk. IR(film), V :3500, 1630, 1650 cm1.
max ’H NMR (CDClj) 8 1.12-1.3 (2H, m) , 1.7-1.8 (2H, m) , 3.8 (1H, dd, J = 1.5, 12 Hz) , 3.87 (1H, ?bs) , 4.22 (1H, d, J = 11
Hz), 5.07 (1H, bs) , 7.14-7.4 (10H,m) .
b) 5-Oxo-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]heptánok
140 mg (1,15 mmól) oxalil-klorid 3 ml diklór-metánban készült oldatához -50°C hőmérsékleten 180 mg (2,3 mmól) dimetil-szulfoxidot adagolunk. Ehhez az elegyhez 287 mg (1,04 mmól) 5hidroxi-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]heptán 4 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 15 percen át 50°C hőmérsékleten, majd ezt követően 5 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,7 ml trietil-amint adagolunk, majd a keveréket 3 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel elegyítjük, majd a szerves fázist vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és a a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 275 mg 5-oxo-4-benzhidril-3azabiciklo[4.1.0]heptánt kapunk.
’H NMR (CDClj) δ 0.45 (0.6H, q, J = 5 Hz) , 1.05-1.3 (1.4H, m), 2.0-2.3 (1.4H, m), 2.65-2.85 (0.6H, m), 4.55 (0.4H, Ή, J = 6Hz), 4.7 (0.6H, d, J = 6Hz), 4.75 (0.4H, d, J = 6Hz), 4.82 (0.6H, bd), 5.4 (0.4H, bs), 5.55 (0.6H, bs), 7.1-7.4 (10H, m) .
c) 5-[(2-Metoxi-benzil)-amino]-4-benzhidril-3-azabiciklo- [4.1.0]-heptán
275 mg 5-oxo-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]heptán 210 mg (3 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid, és 410 mg (5 mmól) nátrium-acetát 15 ml etanol és 2 ml víz elegyében képzett oldatát 18 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk és így 275 mg 5-oxamino-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]heptánt nyerünk. Ezt a vegyületet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk. 275 mg 5-oxamino-4-benzhidril-3-azabiciklo[4.1.0]heptán 10 ml etanolban készült oldatához körülbelül 0,5 g semleges Raney nikkel katalizátort adagolunk, majd az elegyet Parr edényben 40 psi hidrogénnyomás alkalmazásával rázatjuk. 4 óra elteltével a reakcióelegyet leszűrjük kovaföld szűrési segédanyag (Celite márkanév) segítségével, majd a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szerves oldószert ezután a szürletből vákuumban elpárologtatjuk és így 5-amino-4^benzhídríl-3-azazbicíklo[4.1.OLheptánt nyerünk, amelyet a cím szerinti vegyületté alakítunk az lh) és a 7. példa szerinti eljárással.
’H NMR (CDClj) S 0.3-0.8 (2H, m) , 1.0-1.4 (2H, m) , 2.6-
3.5 (4H, m) , 3.7, 3.9 (3H, s), 4.20 (0.4H, d, J = 11 Hz),
4.39, (0.6H, d, J = 11 Hz), 6.7-7.5 (104H, m).
HRMS-spektrum a C27H3QN2O képlet alapján:
számított: 398,2352;
mért: 398,2333.
A 9-14. példák szerinti, cím szerinti vegyületeket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
9. példa [1α,3α,4β,5α]-4-[(2-Klór-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán
Ή NMR (CDClj) S 1.4-2.1 (6H, m) , 2.73 (1H, quin, J =
7.5 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 7.5, 9.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J =
Hz) / 3.72 (1H, dd, J = 13 Hz), 3.8 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.93 (1H, m), 7.0-7.4 (9H, n).
13C-NMR· (CDClj) δ 25.7, 26.4, 37.4, 45.5, 52.6, 62.3 ,
66.0, 68.1, 126.8, 127.4, 127.5, 128, 128.3, 128.5, 140.5, 142.0.
HRMS-spektrum a C2oH23N2cl képlet alapján:
számított: 326,1544;
mért:
325,1481.
• · ·
- 68 10. példa ζ . ζ [Ια, 3α, 4β, 5α] -4-*[ (2-Metoxi-benzil) -amino*] -3-fenil-2-azabiciklo[3.3.ü]oktán ‘H NMR (CDClj δ 1.4-2.1 (6H, m) , 2.69 (1H, quin, J=7.5
| HZ), 2.96 | (1H, | dd, J=7.5, | 9.5 | Hz) , | 3.53 (3H, s), 3.56 | (1H, |
| dd, J=13 . | 5 HZ) , | 3.74 (1H, | dd, | J=13. | .5 Hz), 3.56 (1H, d, | |
| J=9.5 Hz) | , 3.86 | -3.92 (1H, | m) , | 6.74 | (1H, d, J=8.2 HZ), | 6.83 |
| (1H, dt, | J=7.0, | 1.0 Hz), | 7.05 | (1H, | dd, J=7.5, 2.0 Hz), | 7.1 |
| 7.4 (6H, | in) . |
HRMS-spektrum a Ο2ιΗ25Ν2Ο képlet alapján:
számított: 322,2045;
mért: 322,2056.
Elemanalízis a C21H26N2°·2HC1.1/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,08, H: 7,18, N: 7,01 %;
mért: C: 62,89, H: 6,96, N: 7,01 %.
11. példa [Ια,3α,4α,5a]-4-[(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino]-3-fenil-2azabiciklo[3.3.0]oktán ’H NMR (CDCÍj) δ 1.2-1.45 (2H, m) , 1.5-1.8 (1H, m) ,
1.8-2.0 (3H, m), 2.59 (1H, dd, J=15.4, 7 Hz), 2.92 (1H, dd, í J=4.5, 1.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.48 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.71 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.28 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.6-6.75 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m).
13C NMR'. (CDCÍj) <5 25.9, 31.5, 35.2, 47.2, 48.6, 55.3,
55.7, 62.5, 64.3, 67.5, 110.7, 112.2, 116.1, 126.8, 127.2,
128.3, 129.1, 139.1, 151.9, 153.2.
12. példa r [Ια, 3α, 4α, 5a] -4--[ (2-Metoxi-5-klór-benzil-) - amino] -3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán 'H NMR (CDClj) 5 1.25-1.55 (3H, m) , 1.6-1.7 (1H, m) ,
1.8-2.05 (2H, m) , 2.63 (1H, dd, J=17, 8.5 Hz), 2.91 (1H, dd,_J=4.6, 1.5 Hz), 3.51 (3H, s), 3.54 (1H, d, J= 13_. 5 Hz),
3.78 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.95-4.05 (1H, m) , 4.28 (1H, d,
J=4.5 Hz),.6.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.84 (1H, dt, J=7.4,
1Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 7.15-7.4 (5H, m) .
13C NKR (CDClj) δ 25.9, 31.5, 35.1, 47.2, 48.4, 54.8,
62.6, 64.2, 67.4, 109.9, 120.2, 126.8, 127.2, 127.5, 128.3,
128.4, 130.1, 138.7, 157.7.
13. példa [Ια,3α,4α,5a]-4-[(2-Metoxi-5-metil-benzil)-amino]-3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán ’H NMR (CDClj) δ 1.25-1.45 (3H, m), 1.6-1.75 (1H, m),
1.85-2.05
2.23 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J=16.8,
8.6
Hz), 2.91 (1H, dd, J=5, 1=13.5 Hz), 3.7 (1H, d,
1.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.49 (1H, d,
J=13.5 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=4.5 hz) , 6.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.82 (1H, d, J=2 Hz), 6.9 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.15-7.35 (5H, m).
13C NMR (CDClj) 5 20.4, 25.9, 31.5, 35.2, 47.2, 48.6,
54.9, 62.5, 64.3, 67.6, 109.9, 126.7, 127.2, 127.7, 128.2,
HRMS-spektrum a C22H28N2° képlet alapján: számított: 336,4760;
mért:
336,2200.
128.3, 13 0.7., 139.1, 155.6.
- ΊΟ -
14. példa r z‘.
[Ια, 3α, 4α, 5α] -4—[ (2,5-Metoxi-5-fluor-berrzil) - amino] -3-fenil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán ’H NMR (CDClj) S 1.3-1.5 (3H, m) , 1.6-1.75 (1H, m) ,
1.8-2.0 (2H, m) , 2.6 (1H, dd, J=17, 8.5 Hz), 2.91 (1H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 3.48 (1H, d, J=14 Hz), 3.51 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=14 Hz), 3.9-4.1 (1H, m), 4.31 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.64 (lH,dd, J=9, 4.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.8, 3.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.6, 3.2 hz), 7.2-7.5 (5H, m) .
13C NMR- (CDClj) 6 25.9, 31.4, 46.7, 48.6, 55.4, 62.5, 64.3, 67.4, 110.5, 110.6, 113.4, 113.7, 116.4, 116.7, 127, 127.2, 128.4, 138.6, 153.6, 158.3.
HRMS-spektrum a C2iH25N2OF képlet alapján:
számított: 340,4393;
mért:
340,1944.
Claims (40)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol
X j elentése 0 - 4 közötti egész szám, Y j elentése 0 - 4 közötti egész szám, z j elentése 1 - 6 közötti egész szám, a (CH2)z tartalmú gyűrű tartalmazhat 0-3 kettőskötést, és a (CH2)z csoport egyik szénatomja kívánt esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal helyettesíthető, m jelentése 0-12 közötti egész szám, és a (CH2)m csoport szén-szén bármelyik egyeskötése kívánt esetben szén-szén kettőskötéssel vagy hármaskötéssel helyettesíthető, továbbá a (CH2)m csoport bármelyik egy szénatomja kívánt esetben szubsztituáltható R8 csoporttalR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy fluoratom szubsztituenst tartalmazhat,R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesíthetők, továbbá arilcsoport, amely lehet fenilcsoport vagy naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolil• · <• ·- 72 csoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, fenil-(2-6 szénatomos) -alkil-csoport, benzhidrilcsoport és benzilcsoport, ahol bármely fenti arilcsoport és heteroarilcsoport, továbbá a fenti benzilcsoport fenilcsoportja, illetve fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport fenilcsoportja, valamint a benzhidrilcsoport fenilcsoportja, kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, r5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy- 73 R2 és R5 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos, karbociklusos gyűrű, ahol az egyik szénatom kivánt esetben oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal lehet helyettesítve ,R2 jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben az egyik szénatom helyettesíthető nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal, és ahol valamennyi fenti arilcsoport és heteroarilcsoport kivánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, illetve a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csöpört, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,- 74 R4 jelentése bármely nitrogéntartalmú gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó csoport, amely megfelelő kötési hellyel rendelkezik, ésR7 jelentése bármely (CH2)Z tartalmazó gyűrű-szénatomhoz kapcsolódhat, amely megfelelő kötési helyet tartalmaz ,R4, R8, r7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, karboxi-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport,1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi -karbonil- (1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, és az R2 csoport megadásakor jelzett csoport, azzal a feltétellel, hogya) amennyiben m jelentése 0, R8 jelentése hiányzik,b) R4, R8, R7 és R8 egyike sem képezhet a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen gyűrűt az R8 csoporttal, ésc) R4 és R7 nem kapcsolódhat ugyanahhoz a szénatomhoz , vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik. - 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme zve, hogyR1, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése fenilcsoport,R2 jelentése metoxi-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport hidrogénatom, klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport szubsztituenst tartalmazhat, m jelentése 0, és x, y és z mindegyikének jelentése 0-4 közötti egész szám.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme zve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4alfa,5alfa/-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme zve, hogy a vegyület 4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.4.0/dekán.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme zve, hogy a vegyület 4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-4-benzhidril-3-azabiciklo/4.1.0/heptán.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4alfa,5alfa/-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme z ve, hogy a vegyület 4-/ (2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-2-azabiciklo/4.4.0/dekán.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme z ve, hogy a vegyület 3-/(2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1 1 e m e z ve, hogy a vegyület transz-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-2-metil-3-fenil-3,4-dihidro-1(2H)-izokinolinon.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme z ve, hogy a vegyület transz-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinon.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jelleme z ve, hogy a vegyület transz-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-2-metil-3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinon.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület transz-4-/(2-metoxi-benzil)-amino/-3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinon-dihidroklorid.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület 5-((2-metoxi-benzil)-amino/-4-benzhidril-3-azabiciklo/4.4.1/heptán.···· ···« • · • · · · · · • · ····· ·
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1 lein e z v e, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-((2--metoxi-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-((2-klór-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-((2,5di-metoxi-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-((2--metoxi-5-klór-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy a vegyület /lalfa,3alfa,4béta,5alfa/-4-((2-metoxi-5-metil-benzil)-amino)-3-fenil-2-azabiciklo/3.3.0/oktán.
- 19. A (II) általános képletű vegyület, aholR2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése az 1. igénypontban megadott, és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
- 20. Gyógyszerkészítmény az alábbi betegségek kezelé- sére vagy megelőzésére: gyulladásos betegségek, szorongás, ···· ···« ·· ·· ···· • · · · · · • · ·· ··· ·- 78 depresszió vagy disztémiás rendellenességek, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység-rendellenességek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus disztrófia, megszökési rendellenességek, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiai rendellenességek, immunrendszer túlzott vagy alacsony mértékű működésével kapcsolatos rendellenességek és reumás betegségek emlősben, azzal j ellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület a P vegyület antagonista hatásában a P vegyület receptorán hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 21. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek lehetnek: gyulladásos betegségek, szorongás, depresszió vagy disztémiás rendellenességek, kolitisz, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység-rendellenességek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus disztrófia, megszokás! rendellenességek, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiai rendellenességek, immunrendszer túlzott vagy alacsony mértékű működésével kapcsolatos rendellenességek és reumás betegségek emlősben, azzal j ellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen betegségek megelőzésére vagy kezelésére hatásos mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.t • · ··
- 22. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek lehetnek: gyulladásos betegségek, szorongás, depresszió vagy disztémiás rendellenességek, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység-rendellenességek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus disztrófia, megszokási rendellenességek, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiai rendellenességek, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkentett működésével kapcsolatos rendellenességek és egy emlősben előforduló reumatikus betegségek, azzal j ellemezve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület, a P anyag saját receptorán antagonista hatást hatásosan kifejtő mennyiségét adagoljuk, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot adagolunk.
- 23. Eljárás rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek lehetnek: gyulladásos megbetegedések, szorongás, depresszió, kolitisz vagy disztémiás rendellenességek, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység-rendellenességek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus disztrófia, megszokási rendellenességek, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiai rendellenességek, az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkentett működésével kapcsolatos rendellenességek és egy emlősben előforduló reumatikus betegségek, azzal j ellemezve, hogy az ilyen • · ·♦ • · ♦ · · » • · ·· *·* ·- 80 kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület, ilyen rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében hatásos mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot adagolunk.
- 24. Gyógyszerészeti készítmény a P vegyület saját receptor helyén kifejtett hatásának antagonista megszüntetésére egy emlősben, azzal j ellemezve, hogy ez az 1. igénypont szerinti vegyület P anyag antagonista hatásos mennyiségét tartalmazza, és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 25. Eljárás a P anyag saját receptorán kifejtett hatásának antagonista megakadályozására valamely emlősben, azzal j ellemezve, hogy az ilyen emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület P anyaggal szembeni antagonista hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 26. Gyógyszerkészítmény rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére valamely emlősben, amely kezelés vagy megelőzés úgy végrehajtott vagy elősegített, hogy a P anyag által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal j ellemezve, hogy a P anyag saját receptor helyén antagonista hatású mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 27. Eljárás rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére valamely emlősben, ahol a kezelés vagy megelőzés úgy történik vagy úgy könnyített, hogy a P anyag által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal j ellemezve, hogy az ilyen ·«*.· |«'f ·« ·· «·«· • ι * · · · • · · ff · · · ·- 81 kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója a P anyaggal szembeni hatásos antagonista mennyiségét adagoljuk, amely antagonista hatását a P anyag receptor helyén fejti ki az emlősben.
- 28. Gyógyszerkészítmény rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére valamely emlősben, ahol a rendellenesség vagy kezelés úgy történik vagy úgy megkönnyitett, hogy a P anyag által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal j ellemezv e, hogy az emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója az ilyen rendellenesség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot adagolunk.
- 29. Eljárás emlősökben rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, ahol a kezelés vagy megelőzés úgy történik vagy úgy könnyített, hogy a P anyag által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal j elleme zve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen rendellenesség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 30. Az 1. igénypont szerinti vegyület radioaktív izo- tópja.• ·· ·* · ·9* 4··«
- 31. A 30. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a radioaktív izotóp az 1. igénypont szerinti vegyület tricium vagy szén-14 izotópja.
- 32. Eljárás az (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol
x j elentése 0 - 4 közötti egész szám, y j elentése 0 - 4 közötti egész szám, z j elentése 1 - 6 közötti egész szám, a (CH2)z csoportot tartalmazó gyűrű 0-3 kettőskötést tartalmaz, és a (CH2)z csoport egy szénatomja kívánt esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatommal helyettesíthető, m jelentése 0-12 közötti egész szám, és a (CH2)m csoport szén-szén egyeskötéseinek egyike kívánt esetben szén-szén kettőskötéssel vagy hármaskötéssel helyettesíthető, továbbbá a fenti (CH2)m csoport egy szénatomja kívánt esetben R® csoporttal szubsztituált lehet,R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal helyettesített, arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroaril-csoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, benzhidrilcsoport, és benzilcsoport, ahol a fenti arilcsoportok és heteroarilcsoportok, valamint a fenti benzilcsoport és fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, valamint benzhidrilcsoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos karbonil-amino-csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR2 és R8 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen egy telitett, 3-7 szénatomos karbociklusos gyűrű, ahol az egyik szénatom kívánt esetben oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal helyettesített, jelentése arilcsoport, lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet inda·· ♦···- 84 nilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a fenti szénatomok egyike kívánt esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal helyettesített, és ahol a fenti arilcsoport és heteroarilcsoportok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, és a fenti 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,R4 kapcsolódhat bármely nitrogénatomhoz a nitrogénatomot tartalmazó gyűrűkben, amelyek alkalmas kötési hellyel rendelkeznek, és R7 kapcsolódhat a (CH2)Z csoportot tartalmazó gyűrű bármely atomjához, amely alkalmas kötési helyet tartalmaz,R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, karboxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-cso · ···· port, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport és az R2 jelentésére megadott csoportok, azzal a feltétellel, hogya) sem R4, sem R7 nem képezhet a kapcsolódó szénatommal együtt, amelyhez ezek kapcsoltak, az R2 csoporttal valamely gyűrűt, ésb) R4 és R7 nem kapcsolódhat ugyanahhoz a szénatomhoz, azzal j ellemezve, hogy a (X) általános képletű vegyületet, aholR2, R2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a fent megadott, aktivszénre felvitt palládium jelenlétében ammónium-formiáttal reagáltatjuk. - 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal j elleme zve, hogy a (X) általános képletű vegyületeta) vagy az R2CHO vegyület, aholR2 jelentése a 32. igénypontban megadott, a (IX) általános képletű vegyület, aholR2, R2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a 32. igénypontban megadott, jelenlétében végrehajtott reduktív aminálásával nyerjük, vagy «··· *· *· »·«· • · · w · · • C <* ··· ·b) a (IX) általános képletű vegyület, amely fent megadott, R2COC1 általános képletű vegyülettel végzett acilezésével, ahol R2 jelentése a 32. igénypontban megadott, majd a kapott amid redukálásával állítjuk elő.
- 34. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
X j elentése 0 - 4 közötti egész szám, y j elentése 0 - 4 közötti egész szám, z j elentése 1 - 6 közötti egész szám, a (CH2)Z csoportot tartalmazó gyűrű 0 - 3 kettőskötést tártál- mazhat, és a (CH2)Z általános képletű csoport egy szénatomja kívánt esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal helyettesített , m jelentése 0-12 közötti egész szám, és a (CH2)m csoport bármely szén-szén egyeskötése kívánt esetben szén-szén kettőskötéssel vagy hármaskötéssel helyettesített, továbbá a fenti (CH2)m csoport egy szénatomja kívánt esetbenR8 csoporttal szubsztituált,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy fluoratom szubsztituenst tartalmaz,R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal helyettesített, arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, fenil-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, benzhidril- és benzilcsoport, ahol a fenti árucsoportok és heteroarilcsoport, valamint a fenti benzilcsoportokban fenil-(2-6 szénatomos)-alkil- és benzhidril-csoportokban található fenilcsoportok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos amino-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil- ( 1-6 szénatomos)-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-, karbonil-amino- és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, r5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR2 és R5 jelentése együttesen, a hozzá kapcsolódó szénatommal3-7 szénatomos, telitett karbociklusos gyűrű, ahol a • · ·- 88 szénatomok egyike kívánt esetben oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal helyettesített,R jelentese arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport és kinolilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a fenti szénatomok egyike kívánt esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal helyettesített, és ahol a fenti arilcsoport és heteroarilcsoportok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, és a fenti 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, karbonil-amino-csoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,R4 jelentése bármely alkalmas kötési hellyel rendelkező nitrogénatomhoz kapcsolódhat, ésR7 bármely (CH2)Z csoportot tartalmazó gyürüatomhoz kapcsolódhat, amely megfelelő kötési hellyel rendel•·*· ···· • · · ·- 89 kezik,R4, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, amino-, karboxil-, karboxi-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-,1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, és az R2 csoportra megadott csoportok, azzal a feltétellel, hogya) amennyiben m jelentése 0,R8 jelentése törölt,b) sem R4, R6, R7, sem R8 nem képezhet a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt az R5 csoporttal gyűrűt, ésc) R4 és R7 nem kapcsolódhat azonos szénatomhoz, azzal jellemezve, hogy az (IA) általános képletű vegyületet, aholR2, R2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a fent megadott, egy R6(CH2)m-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol m és R8 jelentése a fent megadott, ésX jelentése egy hasadó csoport, és ahol • · • · · · • · ·- 90 a (CH2)m csoport egy szén-szén egyszeres kötése kívánt esetben helyettesíthető szén-szén kettőskötéssel, és ahol a (CH2)m csoport egy szénatomja kívánt esetben R® csoporttal szubsztituálható, aholR® jelentése a fent megadott. - 35. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek előál litására, aholR9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a 34. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet, aholR9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,L jelentése hasadó csoport, ésR2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a 34. igénypontban megadott, hevítjük.
- 36. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (V) általános képletű vegyületet állítjuk elő, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű béta-laktám vegyületet, aholL jelentése hasadó csoport, ésR2, R4, R5, R7, x, y és z jelentése a 34. igénypontban megadott, egy savval reagáltatjuk.
- 37. A 32. igénypont szerinti eljárás au (IA) általános képletű vegyület előállítására, ahol y jelentése0, z jelentése nagyobb mint 1,ésR5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 38. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű, 1. igénypontban megadott vegyület előállítására, ahol y jelentése 0, z jelentése nagyobb mint 1, ésR5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 39. Eljárás az (ID) általános képletű vegyület előállítására, aholR2, R3, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a 34. igénypontban megadott, azzal j e 1 leme zve, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületet, aholR2, R3, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a 34. igénypontban megadott, redukáljuk.
- 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e» · 9 9- 92 m e zve, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületeta) a (XVII) általános képletű vegyület, aholR2, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a 34. igénypontban megadott, reduktív aminálásával állítjuk elő, vagyb) a (XVII) általános képletű vegyület, amely a fent megadott, R3COCI általános képletű vegyülettel végzett acilezésével, aholR3 jelentése a 34. igénypontban megadott, majd a kapott amid redukálásával állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59042390A | 1990-09-28 | 1990-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300898D0 HU9300898D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT68667A true HUT68667A (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=24362216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300898A HUT68667A (en) | 1990-09-28 | 1991-08-20 | Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550635B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0772175B2 (hu) |
| CN (1) | CN1060285A (hu) |
| AT (1) | ATE121389T1 (hu) |
| AU (1) | AU651145B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106905A (hu) |
| CA (1) | CA2089736A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ387492A3 (hu) |
| DE (1) | DE69109125T2 (hu) |
| DK (1) | DK0550635T3 (hu) |
| ES (1) | ES2071334T3 (hu) |
| FI (1) | FI931370A0 (hu) |
| HU (1) | HUT68667A (hu) |
| IE (1) | IE66042B1 (hu) |
| IL (1) | IL99525A0 (hu) |
| MX (1) | MX9101274A (hu) |
| NO (1) | NO931151D0 (hu) |
| PT (1) | PT99064A (hu) |
| TW (1) | TW199144B (hu) |
| WO (1) | WO1992006079A1 (hu) |
| YU (1) | YU159291A (hu) |
| ZA (1) | ZA917744B (hu) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
| UA39168C2 (uk) * | 1991-06-20 | 2001-06-15 | Пфайзер, Інк. | Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі |
| TW202432B (hu) * | 1991-06-21 | 1993-03-21 | Pfizer | |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| ES2149767T5 (es) * | 1991-09-20 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. |
| ATE161821T1 (de) * | 1991-11-12 | 1998-01-15 | Pfizer | Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten |
| DE69331190T2 (de) * | 1992-05-18 | 2002-04-18 | Pfizer Inc., New York | Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten |
| US5637699A (en) * | 1992-06-29 | 1997-06-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US6048859A (en) * | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| CA2141051A1 (en) * | 1992-08-04 | 1994-02-17 | Terry J. Rosen | Substituted nitrogen-containing heterocycles |
| GB9216911D0 (en) * | 1992-08-10 | 1992-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU4224993A (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-15 | Pfizer Inc. | Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles |
| US5387595A (en) * | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
| ATE194340T1 (de) * | 1992-12-10 | 2000-07-15 | Pfizer | Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| US5830854A (en) * | 1992-12-14 | 1998-11-03 | Merck Sharp & Dohme, Limited | Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| US5854262A (en) * | 1993-10-07 | 1998-12-29 | Pfizer Inc. | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists |
| US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
| TW385308B (en) * | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| FR2725900B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-07-18 | Sanofi Sa | Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| EP0910565A1 (en) * | 1997-02-14 | 1999-04-28 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
| US6245817B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-06-12 | Bayer Corporation | NPY5 receptor antagonists and methods for using same |
| US6048900A (en) * | 1998-02-13 | 2000-04-11 | Bayer Corporation | Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists |
| WO1998035944A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amides as npy5 receptor antagonists |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| AU781179B2 (en) | 1999-11-03 | 2005-05-12 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| US7119207B2 (en) | 2000-04-10 | 2006-10-10 | Pfizer Inc | Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds |
| YU73902A (sh) * | 2000-04-10 | 2005-09-19 | Pfizer Products Inc. | Jedinjenja koja sadrže benzoamid-piperidin i srodna jedinjenja |
| US7084152B2 (en) | 2000-07-11 | 2006-08-01 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
| WO2002030888A2 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Calyx Therapeutics, Inc. | Tricyclic compounds and uses thereof |
| EP1778639B1 (en) | 2004-07-15 | 2015-09-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| DE102005027168A1 (de) * | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| KR20080044840A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도 |
| US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0617867D0 (en) * | 2006-09-11 | 2006-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| GB0716573D0 (en) * | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2717509A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| GB0804326D0 (en) * | 2008-03-07 | 2008-04-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| CN102638982B (zh) | 2009-05-12 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途 |
| MX2011011901A (es) | 2009-05-12 | 2012-01-20 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas. |
| KR101830447B1 (ko) | 2009-05-12 | 2018-02-20 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| MX2012004377A (es) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2606134B1 (en) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| JP6290237B2 (ja) | 2012-11-28 | 2018-03-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 癌を処置するための組成物および方法 |
| AR094116A1 (es) | 2012-12-20 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN104610146A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-05-13 | 常州大学 | 一种3-氮杂二环[5,1,0]-7-醛及合成方法 |
| CN105330588B (zh) * | 2015-10-16 | 2017-09-26 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中生物碱Oleracone及其提取分离方法 |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| CN113121427B (zh) * | 2021-03-19 | 2022-04-01 | 广东工业大学 | 一种喹啉类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452026A (en) * | 1966-03-15 | 1969-06-24 | Bristol Myers Co | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| FR1555552A (hu) * | 1967-07-05 | 1969-01-31 | ||
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
-
1991
- 1991-08-20 JP JP3517076A patent/JPH0772175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 AT AT91918058T patent/ATE121389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 HU HU9300898A patent/HUT68667A/hu unknown
- 1991-08-20 DE DE69109125T patent/DE69109125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 BR BR919106905A patent/BR9106905A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-20 CZ CS923874A patent/CZ387492A3/cs unknown
- 1991-08-20 ES ES91918058T patent/ES2071334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 WO PCT/US1991/005776 patent/WO1992006079A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-08-20 DK DK91918058.8T patent/DK0550635T3/da active
- 1991-08-20 EP EP91918058A patent/EP0550635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 CA CA002089736A patent/CA2089736A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-20 AU AU87463/91A patent/AU651145B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 TW TW080106710A patent/TW199144B/zh active
- 1991-09-19 IL IL99525A patent/IL99525A0/xx unknown
- 1991-09-26 PT PT99064A patent/PT99064A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-26 MX MX9101274A patent/MX9101274A/es unknown
- 1991-09-27 IE IE339691A patent/IE66042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 ZA ZA917744A patent/ZA917744B/xx unknown
- 1991-09-27 YU YU159291A patent/YU159291A/sh unknown
- 1991-09-27 CN CN91109446A patent/CN1060285A/zh active Pending
-
1993
- 1993-03-26 FI FI931370A patent/FI931370A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-26 NO NO931151A patent/NO931151D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU651145B2 (en) | 1994-07-14 |
| CZ387492A3 (en) | 1994-02-16 |
| ZA917744B (en) | 1993-03-29 |
| IE913396A1 (en) | 1992-04-08 |
| CA2089736A1 (en) | 1992-03-29 |
| MX9101274A (es) | 1992-05-04 |
| PT99064A (pt) | 1992-08-31 |
| FI931370A (fi) | 1993-03-26 |
| ATE121389T1 (de) | 1995-05-15 |
| EP0550635B1 (en) | 1995-04-19 |
| ES2071334T3 (es) | 1995-06-16 |
| WO1992006079A1 (en) | 1992-04-16 |
| DE69109125D1 (de) | 1995-05-24 |
| JPH06501267A (ja) | 1994-02-10 |
| BR9106905A (pt) | 1993-08-17 |
| DE69109125T2 (de) | 1995-09-28 |
| JPH0772175B2 (ja) | 1995-08-02 |
| HU9300898D0 (en) | 1993-06-28 |
| DK0550635T3 (da) | 1995-09-04 |
| EP0550635A1 (en) | 1993-07-14 |
| CN1060285A (zh) | 1992-04-15 |
| IE66042B1 (en) | 1995-12-13 |
| YU159291A (sh) | 1994-01-20 |
| TW199144B (hu) | 1993-02-01 |
| NO931151L (no) | 1993-03-26 |
| NO931151D0 (no) | 1993-03-26 |
| AU8746391A (en) | 1992-04-28 |
| IL99525A0 (en) | 1992-08-18 |
| FI931370A0 (fi) | 1993-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68667A (en) | Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles | |
| FI106457B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2105758C1 (ru) | Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме | |
| US5232929A (en) | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use | |
| RU2092486C1 (ru) | Замещенные 3-аминохинуклидины | |
| JP2645225B2 (ja) | キヌクリジン誘導体 | |
| EP1411940B1 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
| US5607936A (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
| SK13096A3 (en) | Perhydroisoindole derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5332817A (en) | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles | |
| US5716965A (en) | Substituted 3-aminoquinuclidines | |
| JPH0570457A (ja) | 置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法 | |
| US4925867A (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof | |
| US5147873A (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| JP2002193964A (ja) | ピラゾール誘導体およびその医薬用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |