FI106457B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106457B
FI106457B FI20000085A FI20000085A FI106457B FI 106457 B FI106457 B FI 106457B FI 20000085 A FI20000085 A FI 20000085A FI 20000085 A FI20000085 A FI 20000085A FI 106457 B FI106457 B FI 106457B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
azabicyclo
compounds
Prior art date
Application number
FI20000085A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20000085A (fi
Inventor
Manoj C Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI20000085A publication Critical patent/FI20000085A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106457B publication Critical patent/FI106457B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

106457
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoi-tujen 2-atsabisyklo[3.3.ljnonaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien silloitet tujen atsabisyklisten johdannaisten aineen (substance) reseptorina ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi .
Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 10 kuuluu takykiniinipeptidiperheeseen, viimeksi mainittujen nimen johtuvan niiden nopeasta stimuloivasta vaikutuksesta sileään lihaskudokseen. Erityisemmin aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota nisäkkäät tuottavat (alunperin sitä on eristetty suolesta) ja sillä on karak-15 teristinen aminohapposekvenssi, jonka D.F. Veber et ai, ovat kuvanneet US-patenttijulkaisussa no 4 680 283. Aineen P sekä muiden takykiniinien huomattavaa liittymistä useiden sairauksien patofysiologiaan on esitetty runsaasti alalla. Esimerkiksi aineen P on äskettäin osoitettu liit-20 tyvän kivun transmissioon tai migreeniin (ks. B.E.B. Sandberg et ai. . Journal of Medicinal Chemistry. 25. 1009 (1982)) sekä keskushermostojärjestelmän sairauksiin sellaisiin kuten ahdistus ja skitsofrenia, hengitys- ja inflammatorisiin sairauksiin, sellaisiin kuten astma ja ni-25 velreuma, mainitussa järjestyksessä, reumasairauksiin, sellaisiin kuten fibrosiitti, sekä gastrointestinaalisiin sairauksiin ja GI-kanavan sairauksiin, sellaisiin kuten ulseratiivinen koliitti ja Crohn'n sairaus jne. (katso D. Regoli, julkaisussa Trends in Cluster Headache, toim. F. 30 Sicuteri et ai. . Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, ss. 85 - 95 (1987)).
On tehty yrityksiä aineen P ja muiden takykiniini-peptidien antagonistien saamiseksi edellä esitettyjen erilaisten häiriöiden ja sairauksien tehokkaammaksi hoitami-35 seksi. Tähän asti kuvatut muutamat tällaiset antagonistit 4 2 106457 jaetaan yleensä luonteeltaan peptidinkaltaisiin ja ei-pep-tidinkaltäisiin antagonisteihin. Peptidinkaltaiset antagonistit ovat liian labiileja metaboliselta kannalta toimimaan käytännön terapeuttisina aineina sairauden hoidossa.
5 Tämän keksinnön mukaisilla ei-peptidiantagonisteilla toisaalta ei ole tätä haittapuolta niiden ollessa paljon stabiilimpia metaboliselta kannalta kuin aineet, joihin edellä viitattiin.
Kinuklidiinijohdannaisiin ja läheisiin yhdistei-10 siin, joilla on aineen P reseptorin antagonistien aktiivisuutta, viitataan PCT-patenttihakemusjulkaisussa PCT/US 89/05338, jätetty 20.11.1989, yhdysvaltalaisissa patenteissa 5 641 786, 5 698 568, 5 222 341 ja 5 821 248, PCT-hakemusjulkaisussa PCT/US 91/02853, jätetty 25.4.1991 ja 15 PCT-hakemusjulkaisussa PCT/US 91/03369, jätetty 14.5.1991.
Monosyklisiin piperidiiniyhdisteisiin viitataan EP-patenttijulkaisussa 0436334, julkinen 10.7.1990.
Piperidiinijohdannaisiin ja läheisiin heterosykli-siin typpeäsisältäviin yhdisteisiin, jotka ovat käyttökel-20 poisia aineen reseptorina, viitataan eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 550 635, yhdysvaltalaisissa patenteissa 5 773 450 ja 5 744 480 ja yhdysvaltalaisessa patentissa 5 232 929. Ei-peptidiantagonisteja on myös kuvattu julkisessa EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 436 334.
. 25 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I
(CHah \ \ H r3 \ 3°
H
S H X
N__Ph
H
35 • .
3 106457 mukaisten yhdisteiden, jossa Ph on fenyyli ja R3 on fenyy-li, joka on substituoitu yhdellä (C^-Cg) -alkoksiryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
5 Kaavan I mukainen edullinen yhdiste on (3RS,4RS)-3- fenyyli-4-(2-metoksibentsyyli)amino-2-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaani.
Termi "halogeeni" tässä käytettynä, jollei muuta osoiteta, käsittää kloorin, fluorin, bromin ja jodin.
10 Termi "alkyyli" tässä käytettynä, jollei muuta osoiteta, käsittää tyydyttyneet monovalenttiset hiilivety-radikaalit, joilla on suorat tai haarautuneet tai sykliset yksiköt, tai niiden yhdistelmät.
Termi "yksi tai useampia substituentteja" tässä 15 käytettynä käsittää yhdestä mahdolliseen maksimilukumää rään substituentteja perustuen käytettävissä olevien sitoutumiskohtien määrään.
Kaava I edellä käsittää yhdisteet, jotka ovat identtisiä esitettyjen kanssa, mutta myös sellaiset, jois-20 sa yksi tai useampia vetyatomeja korvataan sen radioaktii visilla isotoopeilla. Tällaiset radioaktiivisesta merkityt yhdisteet ovat käyttökelpoisia tutkimuksen ja diagnostiikan välineinä metabolian farmakokineettisissä tutkimuksissa ja sitoutumiskokeissa. Tutkimuksen spesifiset sovelluk-25 set käsittävät radioligandin sitoutumiskokeet, autoradio- grafiatutkimukset ja in vivo-sitoutumistutkimukset. kun taas diagnostiikan alueella spesifiset sovellukset käsittävät tutkimukset aineen P reseptorista ihmisen aivoissa ja in vivo-sitoutumisesta tulehdukselle relevantteihin 30 kudoksiin, esim. immuunityyppiset solut tai solut, jotka ' liittyvät suoraan inflammatorisiin suolen sairauksiin ja muihin samanlaisiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttista koostumusta sairaustilan, joka 35 on valittu ryhmästä, joka koostuu inflammatorisista sai- 4 106457 rauksista (esim. artriitti, psoriasis, astma ja inflammatorinen suolen sairaus), refluksiivisesta gastroesofagiaa-lisesta sairaudesta, hypertensiosta, ahdistuksesta, masennuksesta tai dystyymisistä sairauksista, koliitista, psy-5 koosista, kivusta, allergioista, sellaisista kuten ekseema ja rinitti, kroonisesta obstruktiivisesta ilmateiden sairaudesta, yliherkkyyssairauksista, sellaisista kuten myrk-kymuratti, verisuonia supistavista sairauksista, sellaisista kuten angiina, migreeni ja Reynaud'n sairaus, side-10 kudostumis- ja kollageenisairauksista, sellaisista kuten skleroderma ja eosinofiilinen faskioliasis, refleksiivisestä sympaattisesta dystrofiästä, sellaisesta kuten hartia -käsi -syndrooma, addiktiosairauksista, sellaisista kuten alkoholismi, somaattisista sairauksista, jotka liitty-15 vät stressiin, perifeerisestä neuropatiästä, neuralgiasta, neuropatologisista sairauksista, sellaisista kuten Alzheimer' n tauti, AIDS'iin liittyvä dementia, diabeettinen neu-ropatia ja multippelisklerosis, sairauksista, jotka liittyvät immuunitoiminnan lisääntymiseen tai vähentymiseen, 20 sellaisista kuten systeeminen lupus erythematosus ja reu maattisista sairauksista, sellaisista kuten fibrosiitti, hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi nisäkkäässä, ihminen mukaanlukien, joka koostumus käsittää sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk-• 25 syttävää suolaa, joka on tehokas hoidettaessa tai ehkäis täessä tällaista sairaustilaa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavaa yhdistettä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttista koos-30 tumusta aineen P vaikutusten antagonisoimiseksi nisäkkääs sä, ihminen mukaanlukien, joka koostumus käsittää ainetta P antagonisoivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
5 106457
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavaa yhdistettä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttista koostumusta sellaisen sairauden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi nisäkkäässä, ihminen mukaanlukien, joka johtuu aineen P 5 ylimäärästä, joka koostumus käsittää ainetta P antagoni- soivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraaliset kes-10 kukset ja sen vuoksi ne esiintyvät erilaisissa enantiomee- risissä ja diastereomeerisissä muodoissa. Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikkia optisia isomeerejä ja kaikkia stereoisomeerejä sekä niiden niiden seoksia.
15 Edellä esitetty kaava I käsittää yhdisteitä, jotka ovat identtisiä niiden yhdisteiden kanssa, jotka on esitetty, mutta myös sellaiset, joissa yksi tai useampi vety-tai hiiliatomi on korvattu niiden radioaktiivisilla isotoopeilla. Tällaiset radioaktiivisesti merkityt yhdisteet 20 ovat käyttökelpoisia tutkimuksen ja diagnostiikan välinei nä metabolian farmakokineettisissä tutkimuksissa ja sitou-tumiskokeissa. Tutkimuksen spesifiset sovellukset käsittävät radioligandin sitoutumiskokeet, autoradiografiatutki-mukset ja in vivo-sitoutumistutkimukset. kun taas diagnos-* 25 tilkan alueella spesifiset sovellukset käsittävät tutki mukset aineen P reseptorista ihmisen aivoissa ja in vivo-sitoutumisesta tulehdukselle relevantteihin kudoksiin, esim. immuunityyppiset solut tai solut, jotka liittyvät suoraan inflammatorisiin suolen sairauksiin ja muihin sa-30 manlaisiin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden radiomerkittyi- hin muotoihin kuuluvat niiden tritium- ja C14-isotoopit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa ja selityksessä on kuvattu. Seuraavissa reaktiokaavioissa R3 on fenyyli, joka on 35 substituoitu yhdellä (C^-Cg)-alkoksiryhmällä, R2 on fenyyli ja Cbz on bentsyylioksikarbonyyli. R1, R4, R5 ja R7 on vety. y on 3, z on 1 ja w on nolla.
106457
>N
_ N OJ
N ^ ^ _ ^ JM ·* cu r=r\(\ 3 ^ cur=r\^ 0£^χ/ y m ^v / x <u % x . x<-> i* _ ^ /m x·—^—A-x — X—- f-~>QC I ^ ο^'ω ° £
ΣΙ Q
CD CQ
. CD H- n - λ
/% OJ
Tx <ur===r\^: 3 »* * “'sxa'ua λν ~ ~~ w - ~^X5 oc w
x^-v- Λχ X -\v X
I f “ X.CJ OL
* y~^· X«Xx-Z-Qi ~ •2 0^X N - > JD ^ m <-> Z-o
K OX
o rv cz fl"T) X1
Wr-Λ,Ι ►“· X/ o O ·—«
. Τ/^Ό X
^ ^ οι y oj 0 CK (* 1 ¥/'
1 ^ X' 2- N
<* CJ / JD ► • . -r ^ / O *-« • X /
.c sc V
dl /-V / 7\ N
II oj/ ^ X Χλ ~ x x o"^ X^c vco w <—5 \^- J- ^ ^Q£ H- 7 106457 CO Λ» ro ™ q; C* 'W‘ o / ^ —I o / *— V_/ / *—4 ' lO^ / >,/ “ 7v ^ / 7 /·. Ν
^ n CM/ .^NS
«V ^ X'NS. _jy NS <y o*^ Nx O"^ \I ^ Us. cc ^ Os. ^ N-/ Q£ W' o / s! C- / -O > >7v -u “
~ / JN M
-*- / Ν'.χ ° X5^ «.
~r t-t- 1/“ 5 / o __ s^ f :/v " • » ^s / 7\ n
CM / ^N. S
X 7NS ft» o \x ^
Cc x0 Q£
*—I
; > 8 106457
Kaaviossa 1 kuvataan menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Viitaten kaavioon 1 kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 5 D? ,/=< -
TMS V
10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 ja R5 ovat kuten edellä on määritelty. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lisäämällä kaavan XII mukainen yhdiste tetrahydrofuraanissa litiumdi-isopropyyliamidimonotetrahydrofuraaniin lämpöti-15 lassa, joka on noin -78°C - noin -50 °C, sekoittamalla näin saatua seosta noin 0,25 - noin 10 tuntia, ja sen jälkeen lisäämällä kaavan XI mukainen yhdiste seokseen suurinpiirtein samassa lämpötilassa ajanjakson, joka on noin 5 minuuttia - noin 1 tunti, aikana. Tämä reaktio tuottaa 20 kaavan X mukaista β-laktaarnia.
Kaavan X mukainen tuote saatetaan reagoimaan typpeä suojaavan reagenssin kanssa, sellaisen kuten t-butyylidi-metyylisilyylikloridi (TBDMS-Cl), t-butyylidimetyylisilyy-litriflaatti (TBDMS-OTf) tai bentsyylibromidi/t-butoksidi, ·. 25 edullisesti TBDMS-Cl :n, jolloin muodostuu kaavan IX mukai nen yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, sellaisessa kuten DMF tai trietyyli-amiini, edullisesti trietyyliamiini, lämpötilassa, joka on noin 0 - noin 140 °C. Huoneenlämpötila on edullinen.
30 Cis-amidi-suojatun kaavan IX mukaisen laktaamin vety hiilessä 3 invertoidaan sitten stereokemiallisesti lisäämällä vahvaa emästä ja tukahduttamalla anioni proto-nilähteellä, edullisesti etikkahapolla, jolloin muodostuu amidisuojatun laktaamin 2,3-trans-isomeeri. Tämä isome-35 rointi muuttaa cis-laktaamin termodynaamisesti staabiilim- ♦ 9 106457 maksi kaavan VIII mukaiseksi trans-muodoksi. Liuottimen tulisi olla inertti ja liuottimen polaarisuus voi vaihdella laajalla välillä. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat tetrahydrofuraani, heksaani ja tolueeni.
5 Kaavan VIII mukainen β-laktaami muutetaan kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi samanaikaisesti poistamalla TBDMS-ryhmä ja lohkaisemalla β-laktaami. Tämä prosessi suoritetaan tavallisesti käyttämällä konsentroitua happoa, sellaista kuten konsentroitua rikki- tai perkloorihappoa, 10 edullisesti rikkihappoa, polaarisessa liuottimessa, sel laisessa kuten alempi alkoholi, edullisesti metanoli, noin 0,5 - noin 16 tuntia. Sopivat reaktiolämpötilat ovat välillä noin huoneenlämpötila - noin 150 °C, liuottimen palautus jäähdytys lämpötilan ollessa edullinen. Tämän reak-15 tion tuote on yhdiste, jolla on samanlainen rakenne kuin kaavan VII mukaisella yhdisteellä, paitsi että N-karbo-bentsyylioksiryhmä on korvattu vedyllä. Tämän yhdisteen käsittely bentsyyliklooriformaatilla, jolloin saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä, jolla on sama stereokemia, 20 suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, sel laisessa kuten vesi, vesi/asetoni, kloroformi, dikloori-etaani tai etyyliasetaatti, emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat trietyyliamii-ni, natriumbikarbonaatti ja kaliumbikarbonaatti. Tämä V 25 reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin 0 °C - noin 100 °C, ajanjakson noin 5 minuuttia - noin 18 tuntia ajan. Edullisesti se suoritetaan noin 25 °C:ssa.
Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan syklisoida, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava VI ja 30 sama stereokemia niiden hiilien suhteen, joihin R2, R5 ja COOR7 kiinnittyvät, saattamalla se ensin reagoimaan merku-ritrifluoriasetaatin, merkurikloridin tai merkuriasetaatin kanssa ja sen jälkeen saattamalla tämän reaktion tuote reagoimaan natriumboorihydridin, litiumtriasetoksiboori-35 hydridin tai samanlaisen pelkistävän aineen kanssa. Reak- 10 106457 tio elohopeasuolan kanssa suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on noin -78 °C -noin 25 °C. Sopivat liuottimet käsittävät tetrahydrofuraa-nin, asetonitriilin ja nitrometaanin. Pelkistys suorite-5 taan edullisesti käyttämällä natriumboorihydridiä tetra- hydrofuraanissa noin 25 °C:ssa. Pelkistys natriumboorihyd-ridin kanssa suoritetaan tavallisesti lisäämällä natrium-boorihydridin vesipitoista liuosta reaktioseokseen edeltävästä reaktiosta lämpötilassa, joka on noin -78 °C - noin 10 0 °C, edullisesti noin 0 °C:ssa.
Näin muodostuneen kaavan VI mukaisen yhdisteen käsittely noin 5 ekvivalentilla trimetyylialumiinia ja am-moniumkloridia kumpaakin ei-polaarisessa liuottimessa, sellaisessa kuten bentseenissä tai tolueenissa, noin 0,5 -15 noin 16 tunnin ajan antaa kaavan V mukaista yhdistettä, jolla on sama stereokemia. Reaktiolämpötilat voivat vaihdella noin huoneenlämpötilasta noin 100 °C:seen, noin 50 °C:een ollessa edullinen.
Kaavan V mukaisen yhdisteen karboks amidi ryhmän kon-20 versio kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on sama stereokemia, voidaan suorittaa Hoffmann-degradaa-tiolla käyttämällä sellaisia reagensseja kuten bromi/nat-riummetoksidi metanolissa, lyijytetra-asetaatti t-butyyli-alkoholissa, tina(IV)kloridi, jodibentseenibis(trifluori-v 25 asetaatti) vesipitoisessa asetonitriilissä, natriumbromidi tai bentsyylitrimetyyliammoniumtribromidi. Edullisesti kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään lyijytetra-ase-taatilla t-butanolissa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on välillä noin huoneenlämpötila 30 ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötila, edullisesti pa- .· lautusjäähdytyslämpötilassa, noin 15 minuuttia - noin 10 tuntia, edullisesti noin 3 - noin 5 tuntia. Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio hapon kanssa, sellaisen kuten kloorivetyhappo, trifluorietikkahappo tai perkloorihappo, 35 antaa sellaisen kaavan mukaisen yhdisteen, jolla on sama • 11 106457 stereokemia. Liuotin on tavallisesti sellainen kuten mety-leenikloridi, dioksaani, eetteri tai tetrahydrofuraani, edullisesti dioksaani. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on välillä noin -10 - noin 50 °C, 5 edullisesti noin 25 °C:ssa, noin 0,5 - 24 tuntia.
Kaavan R3CHO mukaisen yhdisteen pelkistävä aminointi edellä esitetyn vaiheen kaavan IV mukaisen yhdisteen läsnäollessa antaa kaavan III mukaisen yhdisteen, jolla on sama stereokemia. Esimerkkejä pelkistävistä aineista, joi-10 ta voidaan käyttää, ovat vety metallikatalyytin läsnäol lessa, natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi ja natriumtriasetoksiboorihydridi. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, sellaisessa kuten etikkahappo tai alempi alkanoli, dehydratoivan aineen, 15 sellaisen kuten molekyyliseulojen, läsnäollessa, lämpöti lassa, joka on noin 0 - noin 50 °C. Metanoli on edullinen liuotin, ja 25 °C on edullinen lämpötila. On myös edullista, että reaktioseoksen pH on noin 4 - noin 5.
Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisia yhdisteitä 20 voidaan muodostaa asyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste yhdisteellä, jolla on kaava R3C0C1, ja sen jälkeen pelkistämällä saatu amidi. Asylointi suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa (esim. dikloorimetaani, tetrahydrofuraani tai etyylieetteri) , lämpötilassa, joka on 25 noin 0 - noin 60 °C. Edullinen liuotin on dikloorimetaani ja edullinen lämpötila on noin 25 °C. Esimerkkejä pelkistävistä aineista, joita voidaan käyttää pelkistämään amidi, ovat litiumaluminiumhydridi ja boraanidimetyylisulfi-di. Pelkistys suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuot-30 timessa (esim. eetteri, tetrahydrofuraani tai DME) lämpö tilassa, joka on välillä noin 0 °C ja noin liuottimen pa-lautusjäähdytyslämpötila, edullisesti noin huoneenlämpötilassa.
Karbobentsoksiryhmä (CBZ) poistetaan sitten saatta-35 maila se reagoimaan ammoniumformaatin kanssa palladium- 12 106457 hiilellä (esim. 10-%:inen palladium-hiilellä) läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä. Tavallisesti käytetään polaarista liuotinta, sellaista kuten etyyliasetaatti tai alempi alkanoli, ja reaktio suorite-5 taan lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötila - noin 150 °C, noin 0,5 - noin 24 tunnin ajan. Edullisesti reaktio suoritetaan etanolissa huoneenlämpötilassa noin 3 -noin 24 tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farma-10 seuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia ai neen reseptoreina, eli niillä on kyky antagonisoida aineen P vaikutuksia reseptorikohdassaan nisäkkäissä, ja sen vuoksi ne pystyvät toimimaan terapeuttisina aineina edellä mainittujen häiriöiden ja sairauksien hoidossa niiden vai-15 vaarnassa nisäkkäässä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luonteeltaan emäksisiä, kykynevät muodostamaan suuren määrän erilaisia suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten suolojen tulee olla 20 farmaseuttisesti hyväksyttäviä eläimille antamista varten, on usein toivottavaa käytännössä aluksi eristää kaavan I mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hyväksyttävänä suolana ja sen jälkeen yksinkertaisesti muuttaa viimeksi mainittu takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi 25 käsittelemällä alkalisella reagenssilla ja sen jälkeen muuttaa viimeksi mainittu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdiste olennaisesti ekviva-30 lenttisella määrällä valittua mineraali- tai orgaanista ,· happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan helposti haluttu kiinteä suola.
13 106457
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on aineen P reseptoriin sitoutumisaktiivisuutta ja sen vuoksi ne ovat arvokkaita hoidettaessa ja ehkäistäessä monia erilaisia klii-5 nisiä sairaustiloja, joiden hoitoa ja ehkäisemistä saa aikaan tai helpottaa aineen P välittämän neurotransmission väheneminen. Tällaiset sairaustilat käsittävät inflammatoriset sairaudet (esim. artriitti, psoriasis, astma ja inflammatorinen suolen sairaus), ahdistuksen, masennuksen 10 tai dystyymiset sairaudet, koliitin, psykoosin, kivun, allergiat, sellaiset kuten ekseema ja rinitti, kroonisen obstruktiivisen ilmateiden sairauden, yliherkkyyssairau-det, sellaiset kuten myrkkymuratti, verisuonia supistavat sairaudet, sellaiset kuten angiina, migreeni ja Reynaud'n 15 sairaus, sidekudostumis- ja kollageenisairaudet, sellaiset kuten skleroderma ja eosinofiilinen faskioliasis, refleksiivisen sympaattisen dystrofian, sellainen kuten hartia-käsi -syndrooma, addiktiosairaudet, sellaiset kuten alkoholismi, somaattiset sairaudet, jotka liittyvät stressiin, 20 perifeerisen neuropatian, neuralgian, neuropatologiset sairaudet, sellaiset kuten Alzheimer'n tauti, AIDS'iin liittyvä dementia, diabeettinen neuropatia ja multippelis-klerosis, sairaudet, jotka liittyvät immuunitoiminnan lisääntymiseen tai vähentymiseen, sellaiset kuten systeemi-25 nen lupus erythematosus ja reumaattiset sairaudet, sellai set kuten fibrosiitti. Näin ollen nämä yhdisteet soveltuvat helposti terapeuttiseen käyttöön aineen reseptorina minkä tahansa edellä esitetyn kliinisen sairaustilan kontrolloimiseksi ja/tai hoitamiseksi nisäkkäissä, ihmiset 30 mukaanlukien.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-sesti hyväksyttäviä suoloja, joihin tämän jälkeen viita-* taan keksinnön mukaisina aktiivisina yhdisteinä, voidaan antaa joko oraalisilla, parenteraalisilla tai paikallisil-35 la tavoilla. Yleisesti näitä yhdisteitä annetaan toivotta- 14 106457 vimmin annoksina, jotka ovat välillä noin 5,0 mg - noin 1500 mg päivässä, vaikka vaihteluita tapahtuu tarpeen mukaan riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja tietystä valitusta antamistavasta. Annostasoa, joka on 5 välillä noin 0,07 mg - noin 21 mg kehon painokiloa kohti päivässä, käytetään kuitenkin edullisimmin. Siitä huolimatta saattaa esiintyä vaihteluita riippuen hoidettavasta eläinlajista ja sen yksilöllisestä vasteesta hoitoon sekä valitusta farmaseuttisen formulaation tyypistä ja ajasta 10 ja aikaväleistä, joilla tällainen antaminen suoritetaan.
Joissakin tapauksissa edellämainitun välin alemman arvon alapuolella olevat annostasot voivat olla enemmän kuin riittäviä, kun taas joissakin tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia aiheuttamatta mitään haitallista 15 sivuvaikutusta, edellyttäen, että tällaiset suuremmat an nokset jaetaan ensin useisiin pieniin annoksiin annettavaksi päivän kuluessa.
Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan antaa yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien 20 kantajien tai laimentimien kanssa millä tahansa edellä esitetyistä kolmesta tavasta ja tällainen antaminen voidaan suorittaa yksittäisenä tai useampana annoksena. Erityisemmin tämän keksinnön mukaisia uusia terapeuttisia aineita voidaan antaa useina erilaisina annosmuotöinä, eli 25 ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyt täviin inertteihin kantajiin tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, kovien makeisten, jauheiden, spray'iden, rasvojen, salvojen, peräpuikkojen, hyytelöiden, geelien, tahnojen, pesunesteiden, voiteiden, vesipi-30 toisten suspensioiden, injektoitavien liuosten, eliksii- rien, siirappien ja muiden samanlaisten muotoon. Tällaiset kantajat käsittävät kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset aineet ja erilaiset ei-toksiset orgaaniset liuottimet jne. Oraaliset farmaseuttiset koos-35 tumukset voidaan edelleen sopivasti makeuttaa ja/tai maus- 15 106457 taa. Yleisesti tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä on tällaisissa annosmuodoissa konsentraatiotasot, jotka ovat välillä noin 5,0 - noin 70 paino-%.
Oraalista antamista varten voidaan käyttää tablet-5 teja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, sellaisia kuten mikrokiteinen selluloosa, natriumsitraatti, kalsium-karbonaatti, dikalsiumfosfaatti ja glysiini, yhdessä erilaisten disintegroivien aineiden kanssa, sellaisten kuten tärkkelys (ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapioka-10 tärkkelys), algiinihappo ja tietyt kompleksiset silikaa tit, yhdessä granulointisitojien kanssa, sellaisten kuten polyvinyylipyrrolidoni, sakkaroosi, gelatiini ja akaasia. Lisäksi voitelevat aineet, sellaiset kuten magnesiumstea-raatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki, ovat usein 15 erittäin käyttökelpoisia tabletinmuodostustarkoituksiin.
Samanlaisia kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täytteinä gelatiinikapseleissa; edulliset aineet tässä yhteydessä myös käsittävät laktoosin tai maitosokerin sekä korkeamolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Haluttaessa 20 vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä oraalisesti annettavaksi aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai flavoriaineiden, värjäävän aineen tai värien ja, niin haluttaessa, myöskin emulgoivien ja/tai suspendoivien aineiden kanssa yhdessä sellaisten laimen-·'·' 25 timien kuin vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaisten yhdistelmien kanssa.
Parenteraalista antamista varten voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen liuoksia joko seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa 30 propyleeniglykolissa. Vesipitoisten liuosten tulisi olla sopivasti puskuroituja (edullisesti pH suurempi kuin 8), jos se on tarpeen, ja nestemäinen laimennin ensin muutettava isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset sopivat int-ravenoosisiin injektiotarkoituksiin. Öljypitoiset liuokset 35 sopivat intra-artikulaarisiin, intramuskulaarisiin ja sub- * « 16 106457 kutaanisiin injektiotarkoituksiin. Kaikkien näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteissa saadaan helposti aikaan farmasian standardimenetelmillä, jotka alan ammattimies hyvin tuntee.
5 Lisäksi on myös mahdollista antaa tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä paikallisesti ihon inflammatorisia sairaustiloja hoidettaessa ja tämä voidaan edullisesti suorittaa rasvojen, hyytelöiden, geelien, tahnojen, voiteiden ja muiden sellaisten avulla farmaseuttisen 10 standardikäytännön mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus aineen reseptorina määritetään niiden kyvyn ehkäistä aineen P sitoutuminen reseptorikohtiinsa naudan kaudaalises-sa kudoksessa käyttämällä radioaktiivisia ligandeja visua-15 lisoimaan takykiniinireseptorit autoradiografiällä. Tässä kuvattujen yhdisteiden ainetta P antagonisoiva aktiivisuus voidaan arvioida käyttämällä standardikoemenetelmää, jonka ovat kuvanneet M.A. Cascieri et ai., kuten julkaisussa Journal of Biological Chemistry, voi. 258, s. 5158 (1983) 20 on esitetty. Tämä menetelmä olennaisilta osiltaan käsittää yksittäisen yhdisteen sen konsentraation määrittämisen, joka tarvitaan vähentämään 50 %:lla radioaktiivisesti merkittyjen aineen P ligandien määrää niiden reseptorikohdis-sa mainituissa eristetyissä naudan kudoksissa, antaen näin : ' 25 luonteenomaiset IC50-arvot jokaiselle testatulle yhdisteel le.
Tässä menetelmässä naudan kaudaalikudos poistetaan -70 °C:isesta pakastimesta ja homogenoidaan 50 tilavuudessa (paino/til.) jääkylmää 50 mM Tris- (eli trimetamiinia, 30 joka on 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) hyd- rokloridipuskuria, jonka pH on 7,7. Homogenaatti sentrifu-goidaan 30000 x G 20 minuutin ajan. Pelletti suspendoidaan uudelleen 50 tilavuuteen Tris-puskuria, homogenoidaan uudelleen ja sentrifugoidaan sitten uudelleen 30000 x G toi-35 nen 20 minuutin ajanjakso. Pelletti suspendoidaan sitten 17 106457 uudelleen 40 tilavuuteen jääkylmää 50 mM Tris-puskuria (pH 7»7), joka sisältää 2 mM kalsiumkloridia, 2 mM magnesium-kloridia, 40 g/ml basitrasiinia, 4 /ig/ml leupeptiiniä, 2 μg kymostatiinia ja 200 g/ml naudan seerumin albimiinia.
5 Tämä vaihe lopettaa kudosvalmisteen valmistamisen.
Radioligandin sitoutumismenetelmä suoritetaan sitten seuraavalla tavalla, nimittäin aloittamalla reaktio lisäämällä 100 μΐ koeyhdistettä, joka on valmistettu kon-sentraatioon 1 μΜ, jota seuraa 100 μ1:η radioaktiivista 10 ligandia, joka on valmistettu loppukonsentraatioon 0,5 mM, lisääminen ja sen jälkeen lopuksi 800 μ1:η edellä kuvatulla tavalla valmistettua kudosvalmistetta lisääminen. Lop-putilavuus on näin ollen 1,0 ml, ja reaktioseos sekoitetaan (vortexed) seuraavaksi ja sitä inkuboidaan huoneen-15 lämpötilassa (noin 20 °C) 20 minuutin ajan. Putket suoda tetaan sen jälkeen käyttämällä solunkerääjää, ja lasikui-tusuodattimet (Whatman GF/B) pestään neljä kertaa 50 mM Tris-puskurilla (pH 7,7) suodattimien ollessa aikaisemmin kahden tunnin ajan esiliotettuja ennen suodatusta. Radio-20 aktiivisuus määritetään sitten Beta-laskimessa 53 %:n las kuteholla ja IC50-arvot lasketaan käyttämällä statistisia standardimenetelmiä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antipsykoot-tinen aktiivisuus neuroleptisinä aineina erilaisten psy- ; 25 koottisten sairauksien kontrolloimiseksi voidaan määrittää pääasiallisesti tutkimalla niiden kyky tukahduttaa aineen P indusoima tai aineen P agonistin indusoima hypermotili-teetti kaniineissa. Tämä tutkimus suoritetaan ensin antamalla kaniineille kontrolliyhdistettä tai tämän keksinnön 30 mukaista sopivaa koeyhdistettä ja sen jälkeen injektoimal la kaniineihin ainetta P tai aineen P agonistia intrase-
• I
rebraalisella antamistavalla kanyylin kautta ja sen jälkeen mittaamalla niiden yksilöllinen lokomotorinen vaste mainitulle stimulukselle.
» « 18 106457 Tätä keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä. Ymmärretään kuitenkin, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
Esimerkki 1 5 A. Cis-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l-atsetidin- 2-emit Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli litiumbis(tri-metyylisilyyli)amidia (1,0 M tetrahydrofuraanissa (THF), 91 millilitraa, 91 millimoolia) -78 °C:ssa, lisättiin 10 bentsaldehydiä (8,57 millilitraa, 84 millimoolia) ja se koitettiin edelleen 1 tunti. Sillävälin jäähdytettiin toisessa pullossa litium-di-isopropyyliamidimonotetrahydrofu-raania (1,5 M sykloheksaanissa, 51,9 millilitraa, 78 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (150 millilitraa) 15 -78 °C:seen ja lisättiin sen jälkeen hitaasti liuokseen, jossa oli 3-sykloheksaani-l-etikkahappoa, metyyliesteriä (10 grammaa, 65 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (100 millilitraa). Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 1 tunti -78 °C:ssa, jota seurasi ensimmäisen pullon sisällön li-20 sääminen kanyylin kautta 15 minuutin aikana. Kylmä haude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan (1 tunti). Näin saatu liuos laimennettiin 100 milli-litralla yksi normaalista kloorivetyhappoa (HC1) ja sitä sekoitettiin yksi tunti. Näin saatu liuos uutettiin eette-' 25 rillä (3 x 350 millilitraa). Orgaaniset faasit yhdistet tiin ja pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti (MgS04) ) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka trituroitaessa eetteri-pentaanilla antoi cis-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l-atsetidin-2-one-30 ja öljynä (21,1 grammaa, 100 %), joka käytettiin sellaise naan seuraavassa vaiheessa.
1H-NMR (CDC13) δ 0,9-2,04 (7H, m), 3,33 (1H, m), 4,8 (1H, t, J=5,4 Hz), 5,2-5,3 (0,5H, m), 5,4-5,65 (1,5H, m), 6,01 (1H, bs), 7,23-7,4 (5H, m).
« 19 106457 B. Cis-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l-(tert-bu-tyylidimetyylisilyyli.)atsetidin-2-onit
Sekoitettuun seokseen, jossa oli cis-3-(3-sykloheksenyyli) -4-fenyyli-l-atsetidin-2-oneja (21,1 grammaa, 93 5 millimoolia) ja di-isopropyylietyyliamiinia (21,0 milli- litraa, 120 millimoolia) metyleenikloridissa (300 milli-litraa) 0 °C:ssa, lisättiin tert-butyylidimetyylisilyyli-triflaattia (25,6 millilitraa, 111 millimoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia, ja sen jälkeen 10 se laimennettiin metyleenikloridilla (200 millilitraa) ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin 1 normaalisella HCl:lla (1 x 100 millilitraa), 1 normaalisella natriumbikarbonaatilla (NaHC03) (1 x 100 millilitraa) ja vedellä (2 x 100 millilitraa). Metyleenikloridikerros kuivattiin 15 (vedetön MgS04) ja suodatettiin, ja konsentroitiin vakuu- missa, jolloin saatiin cis-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l- (tert-butyylidimetyylisilyyli)atsetidin-2-oneja (36,6 grammaa).
^-NMR (CDC13) δ 0,24 (3H, s), 0,93 (9H, s), 1,1-2,5 (7H, 20 m), 3,4 (1H, m), 4,69 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,2-5,3 (0,5H, m), 5,4-5,6 (1,5H, m), 7,23-7,4 (5H, m).
C. Trans-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l-(tert-butyy1idimetyy1isilyy1i)atsetidin-2-onit Sekoitettuun liuokseen, jossa oli cis-3-(3-syklo- 25 heksenyyli)-4-fenyyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)at- setidin-2-oneja (12,23 grammaa, 36 millimoolia) tetrahyd-rofuraanissa (125 millilitraa) 78 °C:ssa, lisättiin li-tiumdi-isopropyyliamidia tetrahydrofuraanissa (1,5 M, 33,6 millilitraa, 50 millimoolia), ja reaktioseosta sekoitet-30 tiin edelleen 25 minuuttia. Tämän ajanjakson lopussa reak- tioseos tukahdutettiin etikkahapolla (5 M tetrahydrofuraanissa, 16 millilitraa, 80 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (50 millilitraa) ja se lämmitettiin huoneenlämpö-tilaan (~2 5 °C) . Sen jälkeen se konsentroitiin vakuumissa, 35 laimennettiin 1 normaalisella HCl:lla ja uutettiin eette- φ 20 106457 t rillä (3 x 150 millilitraa). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 100 millilitraa), kuivattiin (vedetön MgS04) ja suodatettiin. Eetteri poistettiin vakuumis-sa, jolloin saatiin oranssin väristä öljyä (17,5 grammaa), 5 joka laitettiin "flash"-piidioksidigeelipylvääseen. Elu- ointi 5-%:isella etyylieetterillä heksaanissa antoi puhtaita trans-3-(3-sykloheksenyyli)-4-fenyyli-l-(tert-butyy-lidimetyylisilyyli)atsetidin-2-oneja (6,25 grammaa, sulamispiste 66 °C, 51 %).
10 ^-NMR (CDClj) δ 0,19 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,1-2,5 (7H, m), 3,01 (1H, m), 4,29 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,63 (2H, m), 7,23-7,4 (5H, m).
D. Metyyli-2-(3-sykloheksenyyli)-3-fenyyli-3-(bent-syylioksikarbonyyli)amino-propionaatit 15 Liuosta, jossa oli trans-3-(3-sykloheksenyyli)-4- fenyyli-1-(tert-butyylidimetyylisilyyli)atsetidin-2-oneja (2,96 grammaa, 8,7 millimoolia) 5-%:isessa rikkihapossa metanolissa (30 millilitraa) kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 18 tuntia. Tämän ajanjakson lopussa reaktioseos 20 jäähdytettiin ja neutraloitiin varovasti jauhetulla nat riumbikarbonaatilla. Pullon sisältö konsentroitiin vakuu-missa ja sitten vedellä (200 millilitraa) laimentamisen jälkeen uutettiin metyleenikloridilla (3 x 150 millilitraa) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (vedetön : 25 MgS04) ja suodatettiin. Liuottimet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin hydrolysoitunutta tuotetta ruskehtavana öljynä (2,17 grammaa, 100 %) , joka liuotettiin etyyliasetaattiin (25 millilitraa) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta (2 M, 30 21 millilitraa, 42 millimoolia) ja bentsyylikioroformaat tia (1,31 millilitraa, 9,2 millimoolia). Reaktioseos läm-mitettiin huoneenlämpötilaan ja vesipitoinen kerros uutettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (2 x 100 millilitraa). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (vedetön MgS04), 35 suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 21 106457 oranssin väristä öljyä, joka laitettiin piidioksidigeeli-pylvääseen. Eluointi 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-nissa antoi metyyli-2-(3-sykloheksenyyli)-3-fenyyli-3-(bentsyylioksikarbonyyli)amino-propionaatteja (3,45 gram-5 maa, >90 %).
^-NMR (CDC13) δ 1,2-2,6 (8H, m), 3,42 (3H, s), 5,0-5,2 (3H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,1-7,5 (10H, m).
E. (±)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-2-at~ sabisyklo[3.3.1]nonaani-4-karboksyylihappo, metyy-10 liesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-2-(3-syk-loheksenyyli)-3-fenyyli-3-(bentsyylioksikarbonyyli)amino-propionaatteja (3,42 grammaa, 8,7 millimoolia) asetonit-riilissä (40 millilitraa) 0 °C:ssa, lisättiin merkuritri-15 fluoriasetaattia (5,6 grammaa, 1,3 millimoolia). Reak- tioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan' ja sekoitettiin 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli natriumboori-hydridiä (2,0 grammaa) vedessä (10 millilitraa), sitä se-20 koitettiin 30 minuuttia, jonka aikana muodostui harmaita saostumia. Tämän ajanjakson lopussa reaktioseos suodatettiin piimään (Celite (tavaramerkki)) läpi ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 100 millilitraa). Yh-: 25 distetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (vedetön MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä (5,0 grammaa) . Tämä laitettiin "flash"-Si02-geelipyl-vääseen; eluointi 20-%:isella eetterillä heksaanissa antoi (±) -2-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-2-atsabisyklo-30 [3.3.1]nonaani-4-karboksyylihapon metyyliesteriä (0,226 grammaa, 7 %).
^i-NMR (CDCI3) δ 1,2-1,8 (6H, m), 2,1-2,35 (2H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 5,1 (2H, m), 5,7-6,15 (1H, m), 7,0-7,4 (10H, m).
22 106457 F. (±)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-4-kar-boksamidi-2-atsabisyklo[3.3.1]nonaani
Suspensioon, jossa oli ammoniumkloridia (0,52 grammaa, 9,6 millimoolia) bentseenissä (19 millilitraa) 5 °C:-5 ssa, lisättiin hitaasti trimetyylialuminiumin (4,8 milli- litraa, 9,6 millimoolia) 2 M liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu loppuun reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia kunnes kaasunmuodostus oli loppunut. Siihen li-10 sättiin liuos, jossa oli (±)-2 -(bentsyylioksikarbonyyli)- 3-fenyyli-2-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-4-karboksyylihapon metyyliesteriä (0,76 grammaa, 1,9 millimoolia) bentseenissä (10 millilitraa), ja liuosta pidettiin 50 - 55 °C:ssa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja 15 se tukahdutettiin varovasti 5-%:isella HCl:lla (3 milli- litraa) . Sen jälkeen näin saatu seos suodatettiin piimään (Celite (tavaramerkki)) läpi ja jäännös pestiin metyleeni-kloridilla (200 millilitraa). Orgaaninen kerros erotettiin samalla kun vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi ja 20 uutettiin metyleenikloridilla (200 millilitraa). Orgaani set uutteet yhdistettiin, kuivattiin (vedetön MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin (±)-2-(bentsyy-lioksikarbonyyli)-3 - fenyyli-4-karboksamidi-2-atsabisyklo-[3.3.1]nonaania (0,66 grammaa, 92 %).
: 25 1H-NMR (CDClj) Ö 1,2-2,5 (10H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 4,4-4,2 (1H, m), 5,2 (1H, m), 5,4-6,0 (3H, m), 7,15-7,5 (10H, m).
G. (±)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-4-amino -2 -atsabisyklo [3.3.1]nonaani
Liuokseen, jossa oli (±)-2-(bentsyylioksikarbonyy-30 li)-3-fenyyli-4-karboksamidi-2-atsabisyklo[3.3.1]nonaania (0,66 grammaa, 1,8 millimoolia) asetonitriilissä (9 milli-litraa) ja vedessä (9 millilitraa), lisättiin bi[(trifluo-riasetoksi)jodi]bentseeniä (0,9 grammaa, 2,1 millimoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa 35 ja sen jälkeen se kaadettiin eetteriin (200 millilitraa).
23 106457
Eetterikerros uutettiin 1 normaalisella HCl:lla (2 x 100 millilitraa). Yhdistetyt happamat kerrokset tehtiin aikalisiksi 10-%:isella ammoniumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 100 millilitraa). Yhdistetyt me-5 tyleenikloridikerrokset kuivattiin (vedetön MgSOj , suoda tettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin ( + )- 2-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-4-amino-2-atsabisyk-lo[3.3.1]nonaania keltaisena öljynä (0,36 grammaa, 57 %). 1H-NMR (CDClj) δ 1,3-2,4 (9H, m), 3,4 (1H, d, J=8 Hz), 4,32 10 (1H, bs), 4,9-5,1 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,4 (10H, m) .
H. (±)-3-fenyyli-4-(2-metoksibentsyyli)amino-2-at- sabisyklo[3.3.1]nonaani 2- (bentsyylioksikarbonyyli)-3-fenyyli-4-amino-2-15 atsabisyklo[3.3.1]nonaania (0,36 grammaa, 1,0 millimoolia) liuotettiin metanoliin (10 millilitraa) ja väliaineen pH säädettiin 5:een metanolipitoisen HCl:n avulla. Muraskat-tuja 4A°-molekyyliseuloja (~1,0 grammaa), natriumsyanoboo-rihydridiä (66 mg, 1,0 millimoolia) ja o-metoksibentsal-20 dehydiä (0,167 grammaa, 1,2 millimoolia) lisättiin ja näin saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Tämän ajanjakson lopussa reaktioseos suodatettiin piimään (Celite (tavaramerkki)) läpi ja suodos laitettiin vesipitoiseen ammoniumhydroksidiin. Vesifaasi uutettiin . 25 metyleenikloridilla (3 x 60 millilitraa) ja kuivattiin (vedetön MgS04) . Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös (0,56 grammaa). Tämä liuotettiin etanoliin (20 millilitraa) ja siihen lisättiin 10-%:ista palladium-hiilellä (0,56 grammaa) ja 30 ammoniumformaattia (0,56 grammaa). Näin saatua reaktio- seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 4 tuntia. Tämän ajanjakson lopussa reaktioseos suodatettiin piimään (Celite (tavara-" merkki)) läpi, joka pestiin etanolilla (50 millilitraa) ja metyleenikloridilla (100 millilitraa). Liuottimet poistet-35 tiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka c « 24 106457 laitettiin vesipitoiseen ammoniumhydroksidiin ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 60 millilitraa). Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (vedetön MgS04) . Liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa antoi keltaista 5 öljyä (331 mg). Tämä eetteri-HCl:11a käsiteltäessä antoi keltaista kumimaista suolaa, joka kiteytettäessä metanoli-etyyliasetaatista antoi analyyttisesti puhdasta (±)-3-fe-nyyli-4-(2-metoksibentsyyli)amino-2-atsabisyklo[3.3.1]no-naani-dihydrokloridia (124 mg, 30 %) . Rakenne vahvistet-10 tiin edelleen yksinäiskiteen röntgensädekristallografia- analyysillä.
Sp. 241 °C (hajoaa, HCl-suola).
^-NMR (CDC13) δ 1,38 (1H, dt, J=2,0, 12,4 Hz), 1,7-2,4 (10H, m), 2,71 (1H, t, J=3 Hz), 3,31 (2H, mdd, J=13,7 Hz), 15 3,31 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,84 (1H, d, J=3,7
Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,79 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J=l,5, 7,5 Hz), 7,1-7,4 (6H, m).
13C-NMR (CDCI3) δ 21,3, 27,3, 27,8, 29,3, 32,1, 46,9, 47,3, 57,7, 60,1, 109,8, 119,9, 126,5, 127,8, 128,2, 128,3, 20 129,7, 142,3, 156,6.
C22H28N2O.2HCl.0,5CH3OH: C 63,52; H 7,58; N 6,58.
Saatu: C 63,29; H 7,49; N 6,52.

Claims (2)

106457
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava (I) (CHjfe \ \ H R3 \
10 L,' —K H ' H \ N.—Ph / H ,
15 I I I jossa Ph on fenyyli ja R3 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä (C^-Cg) -alkoksi-20 ryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (III) : 25 (CH2)3 Wc *3 \ —NH-^ /^S\ |H
30. Cbz X H Ph III 35 106457 jossa Ph ja R3 ovat edellä määritellyt ja Cbz on bentsyyli-oksikarbonyyli, saatetaan reagoimaan ammoniumformiaatin kanssa palladium-hiilikatalyytin läsnäollessa, ja (b) mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen 5 yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3RS, 4RS)-3-fenyyli-4-(2-metoksibentsyyli)amino-2-atsabisyklo-[3.3.1]nonaani. 106457
FI20000085A 1992-05-18 2000-01-17 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi FI106457B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88511092A 1992-05-18 1992-05-18
US88511092 1992-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20000085A FI20000085A (fi) 2000-01-17
FI106457B true FI106457B (fi) 2001-02-15

Family

ID=25386157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932229A FI932229A (fi) 1992-05-18 1993-05-17 Azabicykliska bryggderivat
FI20000085A FI106457B (fi) 1992-05-18 2000-01-17 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932229A FI932229A (fi) 1992-05-18 1993-05-17 Azabicykliska bryggderivat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5498614A (fi)
EP (1) EP0641328B1 (fi)
JP (1) JP2757234B2 (fi)
AT (1) ATE209186T1 (fi)
CA (1) CA2134964C (fi)
DE (1) DE69331190T2 (fi)
DK (1) DK0641328T3 (fi)
ES (1) ES2164657T3 (fi)
FI (2) FI932229A (fi)
PT (1) PT641328E (fi)
WO (1) WO1993023380A1 (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US6054465A (en) * 1995-11-13 2000-04-25 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
US6608080B1 (en) * 1999-02-18 2003-08-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Morphan derivatives or salts thereof and medicinal compositions containing the same
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (fi) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
HUT62891A (en) * 1990-06-01 1993-06-28 Pfizer Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
HUT68667A (en) * 1990-09-28 1995-07-28 Pfizer Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
DE69200921T2 (de) * 1991-03-01 1995-05-04 Pfizer 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
BR9205807A (pt) * 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
TW202432B (fi) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
PT641328E (pt) 2002-04-29
EP0641328B1 (en) 2001-11-21
ATE209186T1 (de) 2001-12-15
FI932229A (fi) 1993-11-19
EP0641328A1 (en) 1995-03-08
FI932229A0 (fi) 1993-05-17
JPH07503483A (ja) 1995-04-13
ES2164657T3 (es) 2002-03-01
JP2757234B2 (ja) 1998-05-25
WO1993023380A1 (en) 1993-11-25
DE69331190D1 (de) 2002-01-03
US5498614A (en) 1996-03-12
FI20000085A (fi) 2000-01-17
DE69331190T2 (de) 2002-04-18
DK0641328T3 (da) 2002-05-21
CA2134964A1 (en) 1993-11-25
CA2134964C (en) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106457B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi
AU651145B2 (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
KR100214905B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
US5688804A (en) 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
EP0668863B1 (en) Quinuclidine derivative as substance p antagonist
PL172054B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL
PL164244B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired