JPH07503483A - Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体 - Google Patents

Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザ二環式誘導体

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JPH07503483A JP5520178A JP52017893A JPH07503483A JP H07503483 A JPH07503483 A JP H07503483A JP 5520178 A JP5520178 A JP 5520178A JP 52017893 A JP52017893 A JP 52017893A JP H07503483 A JPH07503483 A JP H07503483A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｐ物質拮抗薬としての架橋アザニ環式誘導体兄咀の鼠！ 本発明は、物質受容体および関連化合物としての新規な架橋アザニ環式誘導体、 このような化合物から成る医薬組成物ならびに炎症性および中枢神経系疾患およ び他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。
本発明の薬学上活性な化合物は、物質受容体である。また、本発明は、このよう な物質受容体の合成に用いる新規な中間物質に関する。
Ｐ物質は、平滑筋に対する迅速な刺激作用から命名された、ペプチドのタキキニ ン族に属する天然に存在するウンデカペプチドである。更に詳しくは、Ｐ物質は 、哨乳類において産生され（最初に腸管から単離された）、米国特許第４．６８ ０．２８３においてり、Ｆ、Ｖｅｂｅｒ等により具体的に示された特徴的アミノ 酸配列を有する薬理学上活性な神経ペプチドである。多数の疾患の病態生理学に おけるＰ物質および他のクキキニン類の広範な関連性が、当業者に詳細に示され ている。例えば、Ｐ物質は、近年、疼痛または片頭痛の伝達（Ｂ、Ｅ、Ｂ、Ｓａ ｎｄｂｅｒｇ等１Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ、　２５．１００９　（１９８２年）参照）ならびに不安および精神分裂症 のような中枢神経系疾患、それぞれ喘急およびリウマチ様関節炎のような呼吸性 および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性疾患および、潰瘍性大腸炎お よびクローン病等のような胃腸障害および胃腸管疾患（Ｄ、Ｒｅｇｏｌ　ｉ　。
”Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｑｕｓｊｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ’、Ｆ、５ｉｃｕｔｅ ｒｉ等編１日５ａｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌ　１ｓｈｅｒｓ、ア ムステルダム、８５−９５ページ（１９８７年）参照）に関連していることが示 されている。
上記の種々の疾患および疾病をより効果的に治療するために、Ｐ物質および他の タキキニンペプチド類の拮抗薬を提供する試みが為されてきた。これまでに述べ られた数少ないこのような拮抗薬は、事寞上、一般的にペプチド様および非べブ チド様に分けられる。ペプチド様拮抗１は、疾病治療における実用的治療薬とし て供するには代謝的見地からあまりに不安定である。他方、本発明の非ペプチド 拮抗薬は、この欠点を有さす、上記の藁に比し代謝的見地からはるかに安定であ る。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての活性を現すキヌクリジン誘導体および関連化合物に ついては、１９８９年１１月２０Ｅ］ｌこ出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／Ｌ ＪＳ８９１０５３３　Ｂ、１９９０年７月２３日に出願された米国特許出願番号 ５５７．４４２．１９９１年４月２５日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９ １１０２８５３および１９９１年５月１４日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／Ｕ Ｓ９１１０３３６９に記載がある。
単環式ピペリジン化合物については、１９９０年７月１０日に公開されたヨーロ ッパ特許出願０．４３６，３３４に記載がある。
物質受容体として有用であるピペリジン誘導体および関連の複素環式窒素含有化 合物については、１９９０年９月２８８１こ出願された米国特許出願番号５９０ ．４２３．１９９１年６月２０日に出願された米国特許出願番号７１７，９４３ 、および１９９１年７月１日に出願された米国特許出願番号７２４．２６８に記 載がある。また、非ペプチド拮抗薬は、公開されたヨーロッパ特許出願０４３６ ３３４にも記載されている。
二股の監！ 本発明は、一般式１で表される化合物に関する（ここで、ｍは０から８までの整 数であり、　（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のいずれか１つは炭素−炭素二重 結合または炭素−炭素三重結合により任意に置換することができ、この（ＣＨ２ ）−の炭素原子のいずれか１つはＲ３で任意に置換することができ： Ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ２は、１から４までの整数であり、この（ＣＲ２）工の炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ： Ｒ１は、水素または、ヒトＯキシ、アルコキシもしくはフルオＯで任意に置換さ れた（ＣＩ−Ｃ８）アルキルであり。
Ｒ２は、水素、（ＣＩ−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール、チェ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオ キサシリル、トリ７ゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびペンシルから 選ばれる基であり、ここでこのベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、このア リールおよびヘテロアリール基ならびにこのベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハＯ、ニトロ、　（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、　（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ 、（ＣＩ−Ｃ６）−フルキルアミノ、 （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ−５ ○ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）フ ルキル−Ｃ−０−１ （Ｃ１−Ｃリアルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−１○ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−１ （ＣＩ・Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−、ジー（ＣＩ−Ｃ６） アルキルアミノ、 −ＣＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、 （０１・Ｃ６）アルキル・Ｃ−Ｎ）−１−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ および−ＮＨＣ−（ＣＩ−Ｃ６）フルキルから独立に遍ばれる１つ以上の置換基 で任意に置換することができ： Ｒ５は、水素、フェニルまたは（ＣＩ−Ｃ６）アルキルであり：またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、炭素原子の１つが酸素、窒素また は硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する飽和 炭素環式環を形成し。
Ｒ３は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール、チェニル 、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサ シリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリ ール、または炭素原子の１つを窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換するこ とのできる３個から７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり：ここで、こ のアリールおよびヘテロアリール基の各々は１つ以上の置換基で任意に１換する ことができ、この（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基で任 意に置換することができ、この置換基の各々はハロ、ニド０１１個から３個のフ ッ素原子で任意に置換された（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、１個から３個のフッ素原 子で任意に置換された（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニ ル、アミノ、　（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノ、（ＣＩ−Ｃ６）ジアルキルアミ ノ、−ＣＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、 （ＣＩ−Ｃ６）フルキル−Ｃ−ＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）フルキル、−ＮＨＣＨおよ び−ＮＨＣ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ。
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（＝Ｏ）、ニトリル、（ＣＩ −Ｃ６）アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ６）フルキル７ミノ、（ＣＩ−Ｃ６） アルコキシ、 （ＣＩ−Ｃリアルキル−０−Ｃ−１ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃリアル キル−Ｃ−Ｏ−１ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル−〇−、ヒドロキシ− （ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ｃｉ−ｃｓ）アルコキシ（ｃｌ−Ｃ６）アルキル、 （ＣＩ・Ｃ６）アルキル−Ｃ−１ ○ （ＣＩ−Ｃ６）フルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル−１およびＲ２の定義 において明かにした基から独立に這ばれ。
Ｒ６は、 ＮＨＣＲ９、ＨＮＣＨ２Ｒ９、ＮＨ３０２Ｒ９またはＲ２およびＲ４のいずれか の定義において明かにした基の一つであり：Ｒ８は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）ま たはＲ２およびＲ４の定義のいずれかで明かにした基の一つであり。
Ｒ９は、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、水素、　フェニルまたはフェニル（ＣＩ−Ｃ ６）フルキルであり。
但し、（ａ）ｍが０の場合Ｒ８は存在せず、（ｂ）　Ｒ４、Ｒ６またはｐＢのい ずれも、それが結合している炭素と共に８５と環を形成せず、（Ｃ）Ｙおよび２ の合計は７未満である）。
一般式１の好ましい化合物は、ｍ、ｗ、ｙ、　ｚ、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お よびＲ８が上記の通りに定義され、Ｒ２がフェニル、ナフチルおよびベンズヒド リルから選ばれる基であるものである（このフェニル、ナフチルおよびベンズヒ ドリルのそれぞれは、ハＯ、ニトロ、（ＣＩ−Ｃ６）フルキル、（ＣＩ−Ｃ６） アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ＣＩ−Ｃ：６）−フルキルアミノ 、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−Ｃ−２ （ＣＩ−Ｃ６）７ＪＬ、キル−０−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル、（ＣＩ−Ｃ ６）アルキル−Ｃ−Ｏ−２ （ＣＩ−Ｃリアルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−１（ＣＩ−Ｃ６）ア ルキル−Ｃ−２ ○ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−、ジー（ＣＩ−Ｃ６） アルキルアミノ、 −ＣＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、 ○ （ＣＩ−Ｃ６）フルキル−Ｃ−ＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨおよ び−ＮＨＣ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任 意に置換することができ、このベンズヒドリルのフェニル部の一つは、ナフチル 、チェニル、フリルまたはピリジルにより任意に置換することができる）。
また、本発明は、一般式１で表される化合物に関し、式中、ｍ、　ｗ、ｙ、　ｚ 、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、上記の通りに定義され。
Ｒ２は、水素、フェニル、ナフチルおよびベンズヒドリルから選ばれる基であり （ここで、このフェニル、ナフチルおよびベンズヒドリルのそれぞれは、ハロ、 ニド０．　（ＣＩ−Ｃ６）フルキル、　（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオ ロメチル、アミン、　（ＣＩ−Ｃ６）−フルキル７ミノ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキ ル・０−Ｃ− 〇 （（１−Ｃ６）アルキル−０−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル、○ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−○−１ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−０−１（ＣＩ−Ｃ６） アルキル−Ｃ−１ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−、ジー（ｃｌ−Ｃ６） アルキル７ミノ、 Ｉ −ＣＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、 （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−ＮＨ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、Ｑ −ＮＨＣＨおよび−ＮＨＣ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルから独立に這ばれる１つ以 上の置換基で任意に置換することができ、このベンズヒドリルのフェニル部の一 つは、ナフチル、チェニル、フリルまたはピリジルにより任意に置換することが できる）。
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハＯ、アミノ、オクソ（＝Ｏ）、ニトリル、（ＣＩ −Ｃ６）フルキル７ミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ６）フルキルアミノ、　（（１−Ｃ６ ）アルコキシ。
（ＣＩ−Ｃ６）７Ｊｔ、キル−０−Ｃ−５（ＣＩ−Ｃ６）フルキル−０−Ｃ−（ ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）フルキル−Ｃ−０−１ （ＣＩ−Ｃ６）フルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）フルキル−０−、ヒドロキシ−（ ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃリアルコキシ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ １−Ｃ６）アルキル−Ｃ−１ （ＣＩ−Ｃ６）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−１（ＣＩ−Ｃ６）アル キルおよびフェニルから独立に選ばれる。
一般式１の好ましい化合物は、（３Ｒ３，４Ｒ５）−３−フェニル−４−（２− メトキシベンジル）アミノ−２−７ザビシクＯ−［３，３，１］ノナンである。
本発明の他の化合物としては、 （３Ｒ３，４ＲＳ）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２ −７７ミノー２−７ザビシクＯ−［３，２，＋］オクタン：ザビシクＯ−［３， ３，＋］ノナン： （３Ｒ５，４Ｒ５）−３−フェニル−４−（５−りｏｏ−２−メトキシベンジル ）７ミノー２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン：（３ＲＳ、４Ｐ！５）− ３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−７ザビシクＯ −［３，３，Ｌ］ノナン：（３Ｒ３，４Ｒ３）−３・フェニル−４−（３，５− ジフルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−７サビシクＯ−［３，３，１ ］ノナン。
（３Ｒ５，４ＲＳ）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−２−メトキシベンジ ル）アミノ−２−７ザビシクｏ−［３，３，１］ノナン：（３Ｒ３，４Ｒ３）− ３−フェニル−４−（５−）リフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミ ノ−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン：（３Ｒ３，４Ｒ３）−３−フェ ニル−４−（５−メチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−７ザビシクロー ［３，３，１］ノナン。
（３Ｒ５，４ＲＳ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−メト キシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ−［３，３，１］ノナン：（３Ｒ３， ４Ｒ３）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−７ザビシ クロー［３，２，１］オクタン；（３ＲＳ、４Ｒ３）−３−フェニル−４−（５ −りｏｏ−２−メトキシベンジル）７ミノー２−７ザビシクロー［３，２，１１ オクタン：（３ＲＳ、４Ｒ３）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベン ジル）アミノ−２−７ザビシクロー［３，２，１］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３）−３−フェニル−４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ ペンシル）アミノ−２−７ザビシクｏ−［３，２，１］オクタン。
（３Ｒ５，４Ｒ３）−３−フェニル−４−（５−フルオ０−２−メトキシベンジ ル）ン： （３Ｒ３，４Ｒ３）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメトキシ−２−メ トキシベンジル）アミノ−２−７ザビシクロー［３，２，＋１オクタン：（３Ｒ ３，４Ｒ５）−３−フェニル−４−（５−１−リフルオロメチル−２−メトキシ ヘンシル）アミノ−２−７ザビシクｏ−［３，２，１］オクタン（３Ｒ５，４Ｒ ５）−３−フェニル−４−（５−メチル−２−メトキシヘンシル）アミノ−２− ７ザビシクＯ−［３，２，１］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）７ミノー８ −メチル−２−７ザビシクロー［３，３，＋］ノナン。
（３Ｒ５，４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−クロｏ−２−メトキシ ペンシル）アミノ−８−メチル−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン。
（３Ｒ３，４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベンジ ル）７ミノー８−メチル−２−７ザビシク０−　［３，３，１３ノナン；（３日 Ｓ、４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（３，５・ジフルオロ−２−メトキ シヘンシル）アミノ−８−メチル−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン。
（３Ｒ５，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−フルオ０−２−メトキ シベンジル）７ミノー８−メチル−２−７ザビシクｏ−［３，３，ｔ］ノナン： （３Ｒ５，４Ｒ５，ＢＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメトキシ −２−メトキシベンジル）アミノ−８−メチル−２−７ザビシクロー　［３，３ ，１］ノナン （３Ｒ３，４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−メチル−２−メトキシ ベンジル）アミノ−８−メチル−２−７サビシクロー［３，３，１］ノナン：（ ３ＲＳ、４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメチル−２ −メトキンベンジル）アミノ−８−メチル・２−アザビシクロ−［３，３，４］ ノナ（３ＲＳ、４Ｒ５，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル ）７ミノー７−メチルー２−７ザビシクロー［３，２，１１オクタン。
（３ＲＳ、４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−りｏｏ−２−メトキシ ヘンシル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー［３，２，１］オクタン： （３ＲＳ、４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベンジ ル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー［３，２，１］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（３，５−ジフルオロ−２− メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー［３，２，１］オ クタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−２−メトキ シベンジル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー［３，２，１］オクタン ：（３Ｒ３，４Ｒ５，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−１−リフルオロメト キシ−２−メトキシヘンシル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー　［３ ，２，１］オクタン： （３Ｒ３，４ＲＳ、７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメチル− ２−メトキシベンジル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクロー　［３，２， １］オクタン： （３Ｒ３，４ＲＳ、７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−メチル−２−メトキシ ペンシル）アミノ−７−メチル−２−７ザビシクｏ−［３，２，１］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）ア ミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン：（３Ｒ ３，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−クロｏ−２−メトキシベンジ ル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン： （３Ｒ３，４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベンジ ル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクＯ−［３，３，１］ノナン（ ３Ｒ５，４Ｒ３，８ＳＲ）・３−フェニル−４−（３，５−ジフルオロ−２−メ トキシベンジル）７ミノー８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー　［３，３ ，ｉｌノナン： （３ＲＳ、４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−２−メトキ シベンジル）７ミノー８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー［３，３，１１ ノナン。
（３Ｒ５，４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−１−リフルオロメトキ シ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー 　［３３１１ノナン。
（３ＲＳ、４Ｒ５，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−メチル−２・メトキシ ベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクＯ−［３，３，１３ノ ナン。
（３Ｒ５，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメチル− ２・メトキシベンジル）アミノ−８−カルボメトキシ−２−７ザビシクロー　［ ３３゜１］ノナン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フ二二ルー４−（２−メトキシベンジル）ア ミノ−７−カルポメトキシー２−アザビシクＯ−［３，２，１１オクタン：（３ Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−クロロ−２−メトキシヘン シル）アミノ−７−カルボメトキシ・２−７ザビシク１ｍ＋−［３，２，１］オ クタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシヘンシ ル）７ミノー７−カルボメトキシー１−７ザビシクロー［３，２，＋］オクタン 。
（３Ｒ５，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（３，５−ジフルオロ−２− メトキシベンジル）アミノ−７−カルポメトキシー２−７ザビシクロー　［３， ２，＋］オクタン： （３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）・３−フェニル−４−（５−フルオロ−２−メトキ シベンジル）アミノ−７−カルポメトキシー２−７ザビシクｏ−［３，２，１１ オクタン。
（３Ｒ３，４ＲＳ、７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフルオロメトキシ −２−メトキシヘンシル）アミノ−７−カルポメトキシー２−７サビシクロー　 ［３２，１〕オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５・トリフルオロメチル− ２−メトキシヘンシル）アミノ−７−カルポメトキシー２−７ザビシクロー　［ ３，２゜１］オクタン。
（３Ｒ５，４ＲＳ、７ＳＲ）−３−フェニル・４−（５−メチル−２−メトキシ ベンジル）アミノ−７−カルポメトキシー２−７ザビシクロー［３，２，＋］オ クタン：（３Ｒ５，４Ｒ３，ＢＳＲ）−３−フェニル・４−（２−メトキシベン ジル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，３，＋］ｌノナン： ３Ｒ３，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−りロロー２−メトキシベ ンジル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，３，＋］ｌノナン （３Ｒ５，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（２，５−ジメトキシベンジ ル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，３，１］ノナン。
（３Ｒ３，４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（３，５−フルオロ−２−メ トキシペンシル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，３，ｌ］ ｌノナン（３ＲＳ、４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−２ −メトキシベンジル）７ミノー８−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，３， ＋］ｌノナン（３Ｒ３，４Ｒ３，８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−トリフル オロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシ クロー　［３，３，＋］ｌノナン （３Ｒ３，４ＲＳ、８ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−メチル−２−メトキシ ベンジル）アミノ−８−カルボキン−２−７ザビンク０−　［３，３，１］ノナ ン（３Ｒ３，４Ｒ３，８ＳＲ）・３−フェニル−４−（５−トリフルオロメチル −２−メトキシヘンシル）アミノ−８−カルボキシ−２−７ザビシクロー　［３ ，３，１］ノナン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（２−メトキシヘンシル）ア ミン・７・カルボキシ−２−７ザビシクｏ−［３，２，１１オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−クロロ−２−メトキシ ヘンシル）アミノ−７−カルボキシ−２−７ザビシクｏ−［３，２，１１オクタ ン。
（３Ｒ３，４Ｒ５，７ＳＲ）−３−フェニル・４−　（２，５−ジメトキシベン ジル）アミノ−７−カルボキシ−２−７ザビシクロー［３，２，１］オクタン： （３ＲＳ、４Ｒ５，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（３，５−ジフルオロ−２− メトキシヘンシル）アミノ−７−カルボキシ−２−７ザビシクロー　［３，２， ＋］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−フルオロ−２−メトキ シヘンシル）アミノ−７−カルポキシー２−７ザビシクロー［３，２，１１オク タン：（３Ｒ３，４Ｒ３，７ＳＲ）−３−フェニル−４−（５−）リフルオロメ トキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−７−カルボキシ−２−７ザビシクロー 　［３，２，＋］オクタン。
（３Ｒ３，４Ｒ５，７ＳＲ）−３−１ｘニル−４−（５−）！Ｊフルオ０メチル ー２−メトキシペンシル）アミノ−７−カルボキシ・２−７ザビシクロー　［３ ，２，１］オクタン、および （３Ｒ５，４ＲＳ、７ＳＲ）・３−フェニル−４−（５−メチル−２−メトキシ ヘンシル）アミノ−７−カルポキンー２−７ザビシクｏ−［３，２，１］オクタ ン、が挙げられる。
また、本発明は、一般式１ｖで表される化合物に関する（ここで、ｗ、ｙ、ｚ、 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、上記の通りに定義される）。一般式１ｖで表さ れる化合物は、一般式１で表される化合物の合成に用いる新規な中間物質である 。
一般式１ｖの好ましい化合物は、（３Ｒ３，４ＲＳ）−２−（、ベンジロキシカ ルボニル）−３−フェニル−４−アミノ−２−７ザビシクロー　［３，３，１１ ノナンである。
また、本発明は、一般式■で表される化合物に関する（ここで、ｗ、ｙ、２、Ｒ ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りに定義される）。一般式Ｖで表される化合物 は、一般式１で表される化合物の合成に用いる新規な中間物質である。
一般式■の好ましい化合物は、（３Ｒ３，４Ｒ３）−２−（ベンジロキシカルボ ニル）−３−フェニル−４−カルボキシアミド−２−７ザビシクＯ−［３，３， １１ノナンである。
また、本発明は、一般式ｖ１で表される化合物に関する（ここで、ｗ、ｙ、ｚ、 　Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りに定義サレ、Ｒ７は、基Ｈ１分枝または 未分枝のアルキル（ＣＩ−Ｃりから選ばれる）。一般式■１で表される化合物は 、一般式１で表される化合物の合成に用いる新規な中間物質である。
一般式ｖ１の好ましい化合物は、（３Ｒ３，４Ｒ３）−２−（ベンジ０キシカル ボニル）−３−フェニル−２−７ザビシクｏ−［３，３，Ｉ］ノナン−４−カル ボン酸メチルエステルである。
また、本発明は、一般式Ｖ１１で表される化合物に関する（ここで、ｗ、　ｙ、 ｚ、ｌ”１２およびＲ５は、一般式１で表される化合物のために定義した通りで あり、Ｒ７は、水素、および（ＣＩ−Ｃ６）フルキルがら選ばれる）。
一般式Ｖｌ＋で表される化合物は、一般式１で表される化合物の合成に用いる新 規な中間物質である。
また、本発明は、一般式ＶｆＩ管で表される化合物に関する１ｌｌ （ここで、ｗ、Ｙ、ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、一般式１で表される化 合物のために定義した通りである）。一般式■１１１で表される化合物は、一般 式１て表される化合物の合成に用いる新規な中間物質である。
ここで用いた″ハロ″とは、特に指示しない限り、クロロ、フルオロ、ブロモお よびヨードを意味する。
ここで用いた″アルキル″とは、特に指示しない限り、直鎖または分枝鎖または 環式部分またはその組み合わせを有する鉋和した一価の炭化水素基を意味する。
ここで用いた１つ以上の置換基“とは、１個から、利用し得る結合部位数に基づ く最大数までの１換基を意味する。
１個以上の水素原子がその放射性同位元素により置換されているという事冥を除 いては、これまで述べたものと同一である化合物も上記一般式１に含まれる。
このような放射線標識した化合物は、代謝薬物動態学の研究および結合アッセイ における調査および診断ツールとして有用である。調査における特定の応用とし ては、放射性リガンド結合７ノセイ、オートラジオグラフィー研究およびインビ ボ結合研究が挙げられ、一方、診断鎖酸における特定の応用としては、ヒトの脳 におけるＰ物質受答体および、炎症に関係のある組織、例えば免疫型細胞または 炎症性腸疾患等に直接関連した細胞におけるインビボ結合の研究が挙げられる。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患 ）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、 疼痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ったのよう な過敏症、アンギナ、片頭痛およびレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮 症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候群のような反射 性交感神経性ジストロフィー、アルコール症のような依存症、ストレス関連身体 障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エ イズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデス のような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哨乳類におけ る結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または 予防する医薬組成物であって、このような症状を治療または予防するのに効果的 な量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩および薬学上許 容し得る担体から成ることを特徴とする医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患 ）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、 疼痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ったのよう な過敏症、アンギナ、片頭痛およびレイノード病のような血管れん縮疾思、硬皮 症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候群のような反射 性交感神経性ジストロフィー、アルコール症のような依存症、ストレス関連身体 障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エ イズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデス のような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哨乳頚におけ る結合Ｍｆｆｌ炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状の治療ま たは予防法であフて、このような症状を治療または予防するのに効果的な量の一 般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩をこの哨乳類に投与する ことを特徴とする方法に関する。
また、本発明は、拮抗量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るそ の場および、薬学上許容し得る担体から成る、ヒトを含む哨乳類におけるＰ物質 の作用に拮抗する医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式１で表される化合物または薬学上 許容し得るその塩を、ヒトを含む哨乳類に投与することを特徴とする、この哨乳 類におけるＰ物質の作用に拮抗する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式１で表される化合物または薬学上 許容し得るその塩および、薬学上許容し得る担体から成る、過剰なＰ物質に起因 する、ヒトを含む哨乳類における疾患を治療または予防する医薬組成物に関する 。
また、本発明は、Ｐ物質に拮抗する量の一般式１で表される化合物または薬学上 許容し得るその塩を、ヒトを含む呵乳頚に投与することから成る。過剰なＰ物質 に起因する、この哨乳頚における疾患を治療または予防する方法に関する。
また１本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸病ｇ ）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病、 疼痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ったのよう な過敏症、７ンギ九片頭痛およびレイノード病のような血管れん縮疾患、硬皮症 および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候群のような反射性 交感神経性シスト０フイー、７ノに一ル症のような依存症、ストレス関連身体障 害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイ ズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトーデスの ような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哨乳類における 結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予 防する医薬組成物であって、その受容体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するの に効果的な量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩、およ び薬学上許容し得る担体から成る医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸病？ 、）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病または胸腺障害、大腸炎、精神病 、疼痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒°ったの ような過敏症、アンギナ、片頭痛およびレイノード病のような血管れん縮疾患、 硬皮症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩手症候群のような 反射性交感神経性シスト０フイー、アルコール症のような依存症、ストレス関連 身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患 、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性エリテマトー デスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにヒトを含む哨乳類に おける結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状の治療ま たは予防法であって、その受容体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果 的な量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩をこの哨乳類 に投与することから成る方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な 量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩、および薬学上許 容し得る担体から成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少により治療または予防 が達成されるまたは容易になる、ヒトを含む哨乳類における疾患を治療または予 防する医薬組成物に関する。
また、本発明は、その受容体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な 量の一般式１で表される化合物または薬学上許容し得るその塩を、ヒトを含む嘩 乳類に投与することから成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少により治療また は予防が達成されるまたは容易になる、この哨乳頚における疾患の治療または予 防法に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哨乳頚における疾患を治療または予防するのに効果 的な量の一般式１て表される化合物または薬学上許容し得るその塩、および薬学 上許容し得る担体から成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少により治療または 予防が達成されるまたは容易になる、このような疾患を治療または予防する医薬 組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哨乳類における疾患を治療または予防するのに効果 的な量の一般式１て表される化合物または薬学上許容し得るその塩を、この哨乳 頚に投与することから成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少により治療または 予防が達成されるまたは容易になる。このような疾患の治療または予防法に関す る。
一般式１で表される化合物は、キラルセンターを有することから、鏡像異性体お よびジアステレオ異性体の形態で存在する。本発明は、一般式１のすべての光学 異性体およびすべての立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。
上記一般式１は、１つ以上の水素または炭素原子がその放射性同位元素により！ 換されている事寞を除いては前述の化合物と同一のものを含む。このような放射 線標識した化合物は、代謝薬物動態学の研究および結合アッセイにおける調査お よび診断ツールとして有用である。調査における特定の応用としては、放射性リ ガンド結合７ノセイ、オートラジオグラフィー研究およびインビボ結合研究が挙 げられ、一方、診断領域における特定の応用としては、ヒトの脳におけるＰ物質 受容体および、炎症に関係のある組織、例えば免疫型細胞または炎症性堝疾患暮 に直接関連した細胞におけるインビボ結合の研究が挙げられる。一般式１で表さ れる化合物の放射線ｔＩＡＥｆｉ型として挙げられるものは、　そのトリチウム およびＣＩ４同位元素である。
一旦肌Ω詳坦ｆ逸咀 一般式１で表される化合物は、以下の反応手順および考察で述べる通りに調製す ることができる。特に指示しない限り、以下の反応手順および考察におけるｍ、 ｗ、ｙ、ｚ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、 上記の通りに定義する。
０と 手順１は、一般式１で表される化合物の調製法を具体的に示している。手順１に ついて述べると、一般式Ｘｌ＋で表される化合物を一般式×１で表される化合物 （ここで、Ｒ２およびＲ５は上記の通りに定義される）と反応させる。この反応 は、通常、テトラヒドロフランに加えた一般式Ｘｌ＋で表される化合物を、リチ ウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフランに約−７８℃から約−５０℃ の温度で加え、その結果できた混合物を約０．２５から約１０時間撹拌し、次い で、この混合物に一般式×１で表される化合物をほぼ同じ温度で約５分から約１ 時間にわたって加えることにより行う。この反応は、一般式Ｘのβ−ラクタムを 生成する。
一般式Ｘで表される化合物は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭ Ｓ−ＣＩ　）ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（Ｔ　Ｂ　ＤＭＳ−ＯＴ　 ｆ　）またはベンジルブロマイド／ｌ−ブトキシドのような窒素保護試薬、好ま しくはＴＢＤＭＳ−ＣＩと反応させて一般式ＩＸで表される化合物を形成させる 。この反応は、代表的には、ＤＭＦまたはトリエチルアミンのような極性溶媒、 好ましくはトリエチルアミン中で、約０から約１４０℃の温度で行う。室温が好 ましい。
一般式ＩＸのシスアミドの保護ラクタムの炭素３の水素を１強填基を加え、ブＯ トン源、好ましくは酢酸で陰イオンを消滅させることにより立体化学的に転化さ せて、７ミド保護ラクタムの２．３トランス異性体を形成させる。この異性化は 、シスラクタムを熱力学的により安定な一般式ｖ１１１のトランス型に変換する 。溶媒は、不活性であるべきであり、溶媒陽性は、広い範囲で変えることができ る。好適な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ヘキサンおよびトルエンが ある。
一般式Ｖｌｌ＋のβラクタムは、ＴＢＤＭＳ基の除去およびβ−ラクタムの開裂 を同時に行うことにより一般式Ｖ１１で表される化合物に変換する。この処理は １代表的には、濃硫酸または過塩素酸のような濃酸、好ましくは硫酸を用い、低 級アルコールのような極性溶媒、　好ましくはメタノール中で約０．５から約１ ６時間行う。好適な反応温度は、約室温から約１５０℃の範囲であり、溶媒の還 流温度が好ましい。この反応の生成物は、Ｎ−カルボベンジロキシ基が水素によ って置換されていることを除いては、一般式Ｖ＋＋のそれと類似の構造を有する 化合物である。同じ立体化学を有する一般式Ｖｌ＋の化合物を生成するためのベ ンジルクロロホルメートを用いたこの化合物の処理は、水、水／アセトン、クロ ロホルム、ジクロロエタンまたはエチルアセテートのような極性溶媒中で塩基の 存在下で通常行う。用いることのできる塩基の例としては、トリエチルアミン、 重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムがある。この反応は、約Ｏ℃から約１０ ０℃の温度で約５分から約１８時間行うことができる。　好ましくは、約２５℃ で行う。
一般式Ｖ１１で表される化合物は、まずこれとトリフルオロ酢酸第二水銀（ｍｅ ｒｃｕｒｉｃ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、塩化第二水銀（ｍｅｒｃ ｕｒｉｃ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）または酢酸第二水銀（ｍｅｃｕｒｉｃ　ａｃｅｔ ａｔｅ）とを反応させ、次いでこのような反応の生成物と水素化硼素ナトリウム 、トリアセトキシ水素化硼素リチウムまたは類似の還元剤とを反応させることに より環化させて、一般式ｖ１ならびに、Ｒ２、Ｒ５およびＣＯＯＲ７が結合して いる炭素に関して同じ立体化学を有する対応する化合物を形成することが出来る 。　第二水銀塩との反応は、極性溶媒中で釣１８℃から約２５℃の温度で通常行 う。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびニトロメ タンが挙げられる。還元は、好ましくは、約２５℃でテトラヒドロフラン中で水 素化硼素ナトリウムを用いて行う。水素化硼素ナトリウムを用いた還元は、通常 、前述の反応から得た反応混合物に、約−７８℃から約０℃の温度で、好ましく は約０℃で水素化硼素ナトリウムの水溶液を加えることにより行う。
このように形成させた一般式ｖ１で表される化合物を、トリメチルアルミニウム および塩化アルミニウム各約５当量を用いベンゼンまたはトルエンのような非極 性溶媒中で約０．５から約１６時間処理することにより、同じ立体化学を有する 一般式■で表される化合物を得る。反応温度は、約室温から約１００℃の範囲に することができ、約５０℃が好ましい。
同じ立体化学を有する一般式１ｖの化合物を形成させるための一般式Ｖの化合物 のカルボ７ミド基の変換は、メタノールに加えた臭素／ナトリウムメトキシド、 ｔ−ブチルアルコールに加えた四酢酸鉛、塩化スズ（ｌ　Ｖ）　、アセトニトリ ル水溶液に加えたヨードベンゼンビス（（・リフルオロアセテート）、臭化ナト リウムまたはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイドのような試薬を用 いホフマン分解により達成することができる。好ましくは、一般式■の化合物は 、ｔ−ブタノールに加えた四酢酸鉛で処理する。この反応は、代表的には、約室 温から溶媒の還流温度の温度で、好ましくは還流温度で、約１５分から約１０時 間、好ましくは約３時間から約５時間行う。一般式■の化合物と塩酸、トリフル オロ酢酸または過塩素酸のような酸との反応により、同じ立体化学を有する一般 式の化合物を得る。溶媒は、代表的には塩化メチレン、ジオキサン、エーテルま たはテトラヒドロフランのような溶媒であり、好ましくはジオキサンである。こ の反応は、代表的には、約−１０から約５０℃の温度で、好ましくは約２５℃で 、約０５から２４時間行う。
上記工程から得た一般式１ｖの化合物の存在下、一般式Ｒ３ＣＨ○の化合物の還 元アミン化により、同じ立体化学を有する一般式１１１の化合物を得る。用いる ことのできる還元剤の例としては、金属触媒の存在下における水素、水素化硼素 ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシ硼素ナト リウムがある。この反応は１通常、分子ふるいのような脱水剤の存在下酢酸また は低級アルカノールのような極性溶媒中で約０から約５０℃の温度で行う。メタ ノールは、好ましい溶媒であり、２５℃は、好ましい温度である。また、反応混 合物のｐＨは、約４から約５が好ましい。
あるいは、一般式１１１の化合物は、一般式Ｒ３ＣＯＣｌを有する化合物を用い て一般式ＩＶの化合物をアシル化し、次いでその結果できたアミドを還元するこ とにより形成させることができる。７シル化は、通常、極性溶媒（例えば、ジク ロロメタン、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル）中で約０から約６０℃ の温度で行うことができる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンであり、好ましい 温度は約２５℃である。アミドを還元するために用いることのできる還元剤の例 としては、水素化アルミニウムリチウムおよびボランジメチルスルフィドがある 。還元は、代表的には、極性溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフランまたは ＤＭＥ）中で約Ｏ℃から約溶媒の還流温度の温度で、好ましくは約室温で行う。
次に、炭に担持させたパラジウム（例えば炭に担持させた１０％パラジウム）の 存在下、これと蟻酸アンモニウムとを反応させることによりカルボベンゾキシ基 （ＣＢＺ）を除去して一般式１１の化合物を形成させる。通常、酢酸エチルまた は低級アルカノールのような極性溶媒を用い、反応は、約室温から約１５００Ｃ の温度で約０５から約２４時間行う。好ましくは、反応は、室温で約３から約２ ４時間エタノール中で行う。
このように形成した一般式１１の化合物は、これと一般式Ｒ６・（ＣＨ２）ｍ− Ｘ（ここで、ＸはハＯであり、この（ＣＨ２）□の炭素−炭素単結合の一つは、 任意に炭素−炭素二重結合により置換することができ、この（ＣＨ２）□の炭素 の一つは、任意に８８で置換することができる）の化合物とを反応させることに より、手順１で具体的に説明した通りに、同じ立体化学を有する一般式１の化合 物に変換することができる。この反応は、代表的には、トリエチルアミンまたは カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、塩化メチレンまたはジク００エ タンのような極性溶媒中で約室温から約１５０℃の温度で行う。好ましくは、反 応は、トリエチルアミンの存在下塩化メチレン中で還流温度で行う。
一般式１で表される新規な化合物および薬学上許容し得るその塩は、物質受容体 として有用である、即ち、哺乳類におけるその受容体部位でＰ物質の作用と拮抗 する能力を有することから、前述の障害および疾患に苦しむ哺乳類の治療に治療 藁として機能することができる。
事案上塩基性である一般式１で表される化合物は、種々の無機および有機酸と寓 にさまざまな異なる塩類を形成することができる。このような塩類は、動物に投 与するのに工学的に許されるものであるべきであるが、まず薬学的に許されざる 塩として反応混合物から一般式１の化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理 することにより後者を遊離の塩基化合物に単純に変換した後、後者の遊離塩基を 薬学的に許される酸付加塩に変換することが冥際上しばしば望ましい。本発明の 塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールの ような適切な有機溶媒中で実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化 合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の 固形塩が容易に得られる。
一般式１の化合物およびその薬学上許容し得る塩は、Ｐ物質受容体に対する結合 活性を示すことから、神経伝達を仲介するＰ物質の減少によって治療または予防 が達成されるまたは容易になる実にさまざまな臨床症状の治療および予防に価値 がある。このような症状としては、炎症性疾患（例えば関節炎、乾せん、喘息お よび炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、うつ病または胸腺障害、 大腸炎、精神病、疼痛、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾 患、毒ったのような過敏症、７ンギナ、片頭痛およびレイノード病のような血管 れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病、両手症 候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール症のような依存症、 ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経 病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症、全身性 エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組 織炎のようなリウマチ性疾患が挙げられる。従って、これらの化合物は、ヒトを 含む哺乳類における前述の臨床症状のいずれかの制御および／または治療のため の物質受容体としての治療用途に大変適している。
以後本発明の活性化合物と称する一般式１の化合物および薬学上許容し得るその 塩は、経口、非経口または局所経路のいずれかを介して投与することができる。
通常、これらの化合物は、最も好ましくは１日当り約５．０ｍｇから１５００ｍ ｇまでの範囲の投与量で投与するが、治療を受ける患者の体重および症状ならび に選択された特定の投与経路に依存して必然的に変える。　しかしながら、１日 当り体重１に９につき約０．０７ｍｇから約２１ｍ９の範囲の投与量水準が最も 好ましく用いられる。しかしながら尚且つ、治療を受ける動物種およびその個々 の治療に対する反応、ならびに選択された１２藁処方の型および、投与を行う期 間および間隔に依存して変えることができる。ある場合には、前述の範囲の少な いほうの限界以下の投与量水準がより適しているし、一方、別のケースでは、よ り多い投与量を有害な副作用を起こすことなく用いることができる。但し、この ようなより多い投与量では、まず、１日を通じ少量づつ数回に分けて投与する。
本発明の活性化合物は、既に示した３通りの経路のいずれかにより、単独でまた は薬学上許容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、こ のような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本 発明の新規な治療上は１種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤 、カプセル剤、ハツカドロツブ剤、トローチ剤、硬飴剤、散剤、噴霧剤、クリー ム剤、膏剤、半割、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性 懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々の薬学上許容し得 る不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希 釈剤または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる 。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味を付けるおよび／または着香することが できる。通常、本発明の活性化合物は、このような剤形で、約５０から約７０重 量％の範囲の濃度水準で存する。
経口投与では、微結晶セルロース、クエン散ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸 二カルシウム、およびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、 デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、ア ルギン酸および特定のケイ酸塩複合体のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニ ルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に用 いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム およびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。ま た、同様の型の固形組成物もゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いることがで きる。ついでながら好ましい材料としては乳糖および高分子量ポリエチレングリ コール類が挙げられる。水性懸濁化剤および／またはエリキシル剤を経口投与に 所望する場合、有効成分は、所望であれば乳化剤および／または懸濁化剤ならび に、水、エタノール、ブＯピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の 組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしく は顔料と組み合わせることができる。
非経口投与では、ゴマ油もしくは落花生油のいずれか又は水性プロピレングリコ ールに溶解した本発明の活性化合物水剤を用いることができる。水剤は、必要に 応じて適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐＨ８以上）、液体希釈剤は初め に等張にすべきである。これらの水剤は、静脈内注射目的に適している。油性液 剤は、関節的注射、筋肉的注射および皮下注射目的に適している。滅菌条件下で のこれらすべての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達 成される。
更に、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の活性化合物を局所的に投与する ことも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬技法によりクリーム剤、ゼリ ー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等の方法によって行う。
物質受容体としての本発明の化合物の活性は、オートラジオグラフィーの方法に よりタキキニン受容体を可視化するために放射性リガンドを用い、ウシ尾部組織 内のその受容体部位におけるＰ物質の結合を阻害する能力により決定される。
本明細書で述べた化合物のＰ物質拮抗活性は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ（Ｂｉｏｌｏ ｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２５８巻、５１５８ページ（１９８３年）に 報告されたＭ、Ａ、Ｃａ５ｃｉ　ｅｒｉ等によって記載された標準７ソセイ手法 を用いることにより評価することができる。
この方法は、必須的に、このＫＮしたウシ組織におけるＰ物質受容体部位で放射 線標識したＰ物質受容体リガンドの量を５０％まで減少させるのに必要とする個 々の化合物の濃度測定を含み、それにより検定した各化合物の特徴的ＩＣｓ、値 を得る。
この手法において、ウシ尾部組織を一７０℃の冷凍庫から取りだし、ｐＨ７，７ を有する水冷した５０ｍＭのトリス（即ち、２−７ミノ・２−ヒトＯキシメチル ー１．３−プロパンジオールであるトリメタアミン）塩酸［［衝液５０容量（Ｗ ／　Ｖ　）中に均質化する。このホモジネートを３０，０００　ｘ　Ｇで２０分 間遠心分離する。ペレットを５０容量のトリス緩衝液中に再懸濁し、再均質化し た後、３０，０００　ｘ　Ｇでまた２０分間遠心分離する。ペレットは、次いで 、２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシト ラシン、４μ９７ｍ１のＯイベブチン、２μ９のキモスタチンおよび２００９／ ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する氷冷した５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７ ，７）４０容量中に再懸濁する。この工程により、組織調製物の作成が終了する 。
次に、放射性リガンド結合手法は、以下の方法、即ち、１μＭの濃度に調製した １００μｍの検定化合物を加えることにより反応を開始させ、続いて最終濃度０ ．５ｍＭになるように調製した１００μｍの放射性リガンドを加えた後、最後に 上記の通りに作成した８００，１の組織調製物を加えることにより行う。従って 、最終容量は１０ｍ（であり、次に反応混合物を撹拌し、室温（約２０℃）で２ ０分間インキュベートする。試験管は、次いで、細胞回収器を用いて濾過し、ガ ラスファイバーフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）は５０ｍＭのトリス緩衝液（ ｐＨ７，７）で４回洗浄する、但し、フィルターはフィルター手法に先立ち前も って２時間予浸しておく。次いで、放射能は、βカウンター内で５３％計数効率 でｉｌ＋定し、Ｉ　ｃｓｏ値を標準統計学的方法により算定する。
種々の精神病を制御する神経遮断藁としての本発明の化合物の抗−精神病活性は 、主として、モルモットにおけるＰ物質が誘導するまたはＰ物質作動薬が誘導す る運動過剰を抑制する能力の調査により測定することができる。この調査は、初 めにモルモットに対照の化合物または本発明の適切な検定化合物を投与し、次に 、カニユーレを介した脳内投与によりＰ物質またはＰ物質作動薬をモルモットに 注射した後、この刺激に対する個々の歩行反応を測定することにより行う。
本発明を、以下の寞施例により具体的に説明する。しかしながら、本発明が、こ れらの冥施例の特定の細部に制限されるものではないことは、当然のことである 。
寒施医上 Ａ　シス−３−３−シ　ロへ　セニル　−４−ニル−１−゛　ジン−２−ン垣 冷却したリチウムビス（トリメチルシリル）７ミド（テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）に１．０Ｍで溶解、９１ｍ１．９１ミリモル）溶液に一７８℃でベンズアル デヒド（８，５７ｍ　ｌ、８４ミリモル）を加え、更に１時間撹拌した。その間 に、テトラヒドロフラン（１５０μｍ）に加えたリチウムジイソプロピルアミド モノテトラヒドロフラン（シクロヘキサンに１．５Ｍで添加、５１，９ｍｌ、７ ８ミリモル）を別のフラスコに加え、−７８℃に冷却した後、テトラヒドロフラ ン（１００ｍ、ｌ）に溶解した３−シクロヘキサン−１−酢酸、メチルエステル （１０９，６５ミリモル）溶液を徐々に加えた。反応混合物を一７８℃で更に１ 時間撹拌し、続いて初めのフラスコの内容物をカニユーレを介して１５分間にわ たって加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温に温めた（１時間）、その結果で きた溶液を１Ｎ塩酸（ＨＣＩ）１００μｍで希釈し、１時間撹拌した。その結果 できた溶液をエーテルで抽出した（３　ｘ　３５０ｍ１）。有機相を合わせ、水 で洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ３”））　、真空で濃縮し て残渣を得、これをエーテル−ペンタンでこねてシス−３−（３−シクロヘキセ ニル）−４−フェニル−１−７ゼチジンー２−オン類を油状物質（２１，２９， １００％）として得、これをそのまま次の工程に用いた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）　６０．９−２．０４　（７Ｈ，ｍｌ、　３．３３　 （Ｉ　Ｈ，ｍｌ、　４．８　（１Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ）、　５．２− ５．３　（０，５Ｈ，ｍｌ、　５．４−５．６５　（１，５Ｈ，ｍｌ、　６．０ １　（１）（、ｂｓ）、　７．２３−７D４　（ ルシ■ル　ア゛　ジン−２−ン麦 塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解したシス−３−（３−シクロへキセニル）− ４−フェニル−１−７ゼチジンー２−オン類（２Ｌ１９．９３ミリモル）および シイツブＯビルエチルアミン（２１，０ｍｌ、１２０ミリモル）の溶液を０℃で 撹拌しながらタートブチルジメチルシリルトリフレート（２５，６ｍｌ、１１１ ミリモル）を加えた。反応混合物を更に１５分間撹拌し　、次いで塩化メチレン （２００ｍｌ）および水で希釈した。有機相を、＋ＮＨＣｌ　（１ｘ１００ｍｌ ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ：＋）（１ｘ＋００ｍ１）および水（２ ｘｌＯＯｍｌ）で連続的に洗浄した。塩化メチレン層を乾燥しく無水Ｍ９ＳＯ４ ）、濾過し、これを真空で濃縮してシス−３−（３−シクロへキセニル）−４− フェニル−１−（タート−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン類（３ ６，６ｇ）を得た。
ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　６　０．２４　（３Ｈ，ｓ）、　０．９３　（９ Ｈ，ｓ）、　１．１　−２．５　（７Ｈ，ｍｌ。
３．４　（ＩＨ，ｍ）、４．６９　（ＩＨ，Ｉ、　Ｊ　＝　５．５Ｈｚ）、　５ ．２−５．３　（０，５Ｈ，ｍｌ、　５．４−５．６　（１C５Ｈ。
ｍｌ、　７．２３−７．４　（５Ｈ，ｍｌ。
Ｃ−レス−３−３−シ　ロへ　セニル　−４−ニル−１−−−ルジ　ルシ■ル　 ７′　ジン−２−ン普テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）に溶解したシス−３− （３−シクロへキセニル）−４−フェニル−１−（タートブチルジメチルシリル ）７ゼチジンー２−オン類（＋２．２３９．３６ミリモル）の溶液を７８℃で撹 拌しながら、テトラヒドロフランに加えたリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ　 ５Ｍ、３３．６ｍｌ、５０ミリモル）を加え、反応混合物を更に２５分間撹拌し た。　この時間の最後に、テトラヒト０７ラン（５０ｍ　ｌ　）に溶解した酢酸 （テトラヒドロフランに５Ｍで溶解、１６ｍ１．８０ミリモル）で反応混合物の 反応を停止させ、室温（〜２５℃）に温めた。次いで、真空で濃縮し、ＩＮＨＣ ｌで希釈し、エーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ ｘ１００ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥しく無水Ｍ９Ｓ○４）、濾過した。エーテルを 真空で除去してオレンジ色の油状物質（１７，５９）を得、これをフラッシュシ リカゲルカラムにかけた。
ヘキサンに溶解した５％エチルエーテルで溶出して純粋なトランス−３−（３− シクロへキセニル）−４−フェニル−１−（タートブチルジメチルシリル）アゼ チジン−２−オン類（６，２５９、融点６６℃、５１％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）　δ　０．１９　（３Ｈ，ｓ）、０．９１　（９Ｈ， ｓ）、１．１　−　２．５　（７Ｈ，ｍｌ。
３．０１　（ＩＨ，ｍｌ、　４．２９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２．５Ｈｚ）、 　５．６３　（２Ｈ，ｍｌ、　７．２３−７．４　（５Ｈ，高戟B Ｄ、メチル２−３−シ　ロへキセニル　−３−〕　〕ニルー３−ペンジロキシカ ルノごニル　アミノ−ロピ　・− メタノール（３０ｍ　ｌ　）に溶解した５％硫酸に溶解したトランス−３−（３ −シクロへキセニル）−４−フェニル−１−（タート−ブチルジメチルシリル） アゼチジン−２−オン類（２，９６９，８７ミリモル）溶液を１８時間還流した 。この時間の最後に、反応混合液を冷却し、重炭酸ナトリウム粉末で慎重に中和 した。フラスコの内容物を真空で！！し、次いで水（２００ｍｌ）で希釈した後 、塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し　（無 水Ｍ９ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空で除去して加水分解物を褐色油状物質（ ２゜１７９．１００％）として得、これを酢酸エチル（２５ｍ　ｌ　）に溶解し 、０℃に冷却した。これに、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、２１ｍ１．４２ミリモ ル）およびベンジルクロロホルメート（１，３１ｍ１．９．２ミリモル）を加え た。反応混合物を室温に温め、水層を更なる酢酸エチル（２ｘ　１００ｍ１）で 抽出した。
合わせた有機層を乾燥しく無水Ｍ９Ｓ○４）、濾過し、真空で濃縮してオレンジ 色の油状物質を得、これをシリカゲルカラムにかけた。　ヘキサンに溶解した２ ０％酢酸エチルで溶出することによりメチル２−（３−シクロへキセニル）−３ ゜フェニル−３−（ベンジロキシカルボニル）−アミノーブＯビオネートｉ（３ ，４５９、〉９０％）を得た。
１　）−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６１．２−２．６　（８Ｈ，ｍ）、　３． ４２　（３Ｈ，ｓ）、　５．０−５．２　（３Ｈ，ｍ）。
５．５−５．７　（２Ｈ，ｍｌ、　７．１−７．５　（１０Ｈ，ｍｌ。
Ｅ　±　−２−ベンジＯシカル／ζニル　−３−〕　〕ニルー２−アビシ　ロ３ 、　３．　１　ノ　ン−４−ルハン　メ　ルエスール０°Ｃて撹拌しながら、ア セトニトリル（４０ｍ　ｌ　）に溶解したメチル２−（３−シクロヘキセニル） −３−フェニル−３−（ベンジロキシカルボニル）−７ミノ・プロピオネート類 （３，４２９，８，７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸第二水銀（５６９ ，１３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応 混合物を０℃に再冷却し、これに、水（１０ｍｌ）に溶解した水素化硼素ナトリ ウム（２，０ｇ）の溶液を徐々に加えた。　これを３０分間撹拌し、その間に灰 色の沈澱物を形成した。この時間の最後に、反応混合物をけいそう±（セライト （商標））を介して濾過し、Ｊ液を真空で１縮した。残渣を水に懸濁し、塩化メ チレン（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥しく無水Ｍ（ｉｓ ○４）、濾過し、真空で濃縮して油状物質（５０９）を得た。これをフラッシュ ＄１０２−ゲルカラムにかけた。ヘキサンに溶解した２０％エーテルで溶出する ことにより（±）−２・（ベンジロキシカルボニル）・３−フェニル−２−７ザ ビシクロ［３，３，＋］ノナンー４−カルボン酸、メチルエステル（０，２２６ ９，７％）を得た。
Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）６１．２−１．８（６Ｈ，ｍ）、２．１−２．３５ （２Ｈ，ｍ）、２．６−２．９（ＩＨ。
ｍ）、　３．１−３．３　（ＩＨ，ｍｌ、　３．５５　（３Ｈ，ｓ）、　４．０ −４．２　（ＩＨ，ｍ）、　５．１　（２Ｈ，ｍ）、　５．V− ６．１５　（ＩＨ，ｍ）、　７．０−７．４　（１０Ｈ，ｍｌ。
Ｆ、　±　−２−ペンシロ　シカルＩζニル　−３−　ニル−４−カルバ　アミ ′−２−７′ビシ　ロ　３３，１　）　ンベンゼン（１９ｍｌ）に懸濁した塩化 アンモニウム（０，５２９，９，６ミリモル）の５℃の懸濁液に、ヘキサンに溶 解したトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（４，８ｍｌ、９．６ミリモル）を徐 々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温に温め、気体の発生がやむま で４５分間撹拌した。これに、ベンゼンＨｏｍ１）に溶解した（±）−２−（ベ ンジロキシカルボニル）−３−フェニル−２−７ザビシクＤ　［３，３，１］ノ ナン−４−カルボン酸、　メチルエステル（０，７６９，１，９ミリモル）の溶 液を加え、溶液を５０−５５℃で４８時間維持した。反応混合液を室温に冷まし 、５％ＨＣＩ（３ｍｌ）で慎重に反応停止させた。次いで、その結果できた混合 物をはいそう土（セライト（商標））を介して濾過し、残渣を塩化メチレン（２ ００ｍｌ）で洗浄した。水層を塩基性にし、同時に有機層を分離し、塩化メチレ ン（２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥しく無水Ｍ９Ｓ○４） 、真空で濃縮して（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４ −カルホキアミド−２−フザビシクＤ［３，３゜１】ノナン（ｏ、６６９．９２ ％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）　６１．２−２．５　（ＩＯＨ，ｍｌ、　２．９−３ ．２　（Ｉ　Ｈ，ｍｌ、　４．４−４．２　（ＩＨ。
ｍｌ、　５．２　（ＩＨ，ｍｌ、　５．４−６．０　（３Ｈ，ｍｌ、　７．１５ −７．５　（１０Ｈ，ｍ）Ｇ工幻−２−ベンジロキシカルボニル　−３−フ　ニ ル−４−アミノ−２−７′ビシ　０３３１　ノナン アセトニトリル（９ｍｌ）および水（９ｍｌ）に溶解した（±）−２−（ベンジ ロキシカルボニル）−３−フェニル−４−カルホキアミド−２−フザビシクＯ［ ３，３月ノナン（０，６６９，１，８ミリモル）の溶液に、ビ［（トリフルオロ アセトキシ）ヨード］ベンゼン（０９９，２，１ミリモル）を加えた。反応混合 物を１８時間室温で撹拌し１次いてエーテル（２００ｍｌ）中に注いだ。エーテ ル層をｌＮｌ−ｌＣｌ　（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性層を１０ ％水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽 出した。合わせた塩化メチレン層を乾燥しく無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、濾過し 、真空で濃縮して（±）−２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フ二二ルー４ −アミノー２−７ザビシク０　［３，３，１］ノナンを黄色油状物質（０，３６ ９，５７％）として得た。
Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（■Ｃ１３）　６１．３−２．４　（９Ｈ，ｍｌ、　３．４　（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝計セ）、　４．３２　（ＩＨ。
ｂｓ）、　４．９−５．１　（２Ｈ，ｍｌ、　５．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝ 　８Ｈｚ）、　７．０−７．４　（１０Ｈ，ｍｌ。
２−（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−アミノ−２−７ザビシク ロ［３，３，１］ノナン（０，３６（１，１０ミリモル）をメタノール（１０ｍ ｌ）に溶解し、この媒体のｐＨを、メタノール性ＨＣＩを用いて５に調整した。
粉砕した４人の分子ふるい（〜＋、０９）、水素化シアノ硼素ナトリウム（６６ ｍｇ、１０ミリモル）および０−メトキシベンズアルデヒド（０，１６７９，１ ，２ミリモル）を加え、その結果できた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
この時間の最後に、けいそう土（セライト（商標））を介して反応混合物を濾過 し、濾液を水酸化アンモニウム水に溶解させた。水層を塩化メチレン（３ｘ６０ ｍｌ）で抽出し、乾燥した（無水Ｍｇ５Ｏ４）。溶媒を減圧下で除去し、油状残 渣（０，５６９）を得た。これを、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、これに、 炭素に担持させた１０％パラジウム（０，５６９）および蟻酸アンモニウム（０ ，５６９）を加えた。その結果できた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。こ の時間の最後に、けいそう±（セライト（商標））を介して反応混合物を濾過し 、エタノール（５０ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）で洗浄した。真空 で溶媒を除去して固形物を得、これを水酸化アンモニウム水に溶解し、塩化メチ レン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した（無水Ｍ９Ｓ Ｏ４）。減圧下で溶媒を蒸発させることにより黄色油状物質（３３１ｍｇ）を得 た。これをエーテル−ＨＣｌで処理することにより黄色ゴム性塩を得、これをメ タノール−酢酸エチルから結晶化させることにより分析的に純粋な（±）−３− フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−７ザビシクロ［３，３， １］ノナン二塩酸塩（１２４ｍ９．３０％）を得た。構造を、単結晶Ｘ線結晶分 析により更に確認した。
融点２４１℃（分解、ＨＣｌ塩）。
Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）６１．３８　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ　＝　２．０．１ ２．４Ｈｚ）、　１．７−２．４　（１０Ｈ，ｍｌ。
２．７１　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　３Ｈｚ）、　３．３１　（２Ｈ，ｍｄｄ、 　Ｊ　＝　１３．７Ｈｚ）、　３．３１　（３Ｈ，ｓｌ、　R．６１　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ　＝　１’３．７Ｈｚ）、　４．８４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　３．７ Ｈｚ）、　６．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８１（ｚ）、@６．７９　（ＩＨ 。
ｄｔ、　Ｊ　＝　１．０．７．５Ｈｚ）、　７．９３　（ＩＨｌｄｄ、　Ｊ　＝ 　１．５．７．５Ｈｚｌ、　７．１−７．４　（６Ｈ，ｍｌB １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＯ３）　５２１．３．２７．３．２７．８．２９．３．３ ２．１　、４６．９．４７．３．５７．７．６０．１．１０９．８．１１９．９ ．１２６．５．１２７．８．１２８．２．１２８．３．１２９．７．１４２．３ ．１５６．６０２２１′＋！ａＮｚ０　・２ＨＱ　・０．５０＋３Ｇ（カラ算定 した理論値　Ｃ，６３，５２；　Ｈ，７，５８；　Ｎ。
６．５８゜ 測定値・Ｃ，６３，２９：　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　６．５２゜国際調査報告　 。−／ｌｌ（Ｑ、／１１１４．。
国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉで表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （ここで、ｍは０から８までの整数であり、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合の いずれか１つは炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合により任意に置換 することができ、当該（ＣＨ２）ｍの炭素原子のいずれか１つはＲ３で任意に置 換することができ； ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ； Ｒ１は、水素または、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフルオロで任意に置換さ れた（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル：フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール：チェ ニル、フリル．ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル，テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから 選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、当該ア リールおよびヘテロアリール基ならびに当該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等 があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります ▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ； 当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルまた はピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ３は、フェニル、インダニルおよびナフチルから選 ばれるアリール：チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、 オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよびキノリ ルから選ばれるヘテロアリール；または炭素原子の１つを窒素、酵素もしくは硫 黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有するシクロア ルキルであり；ここで、当該アリールおよびヘテロアリール基の各々は１つ以上 の置換基で任意に置換することができ、当該（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１ つまたは２つの置換基で任意に置換することができ、当該置換基の各々は、ハロ 、ニトロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ １−Ｃ６）ジアルキルミノ、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ； Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６） アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アル キル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２ の定義において明かにした基から独立に選ばれ；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＨＮＣＨ２Ｒ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＲ ２およびＲ４のいずれかの定義において明かにした基の一つであり；Ｒ８は、オ キシミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ２およびＲ４の定義のいずれかで明かにした基の 一つであり； Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０の場合Ｒ８は存在せず、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６またはＲ８のいず れも、それが結合している炭素と共にＲ５と環を形成せず、（ｃ）ｙおよびｚの 合計は７未満である）。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ｍ、ｗ、ｙ、ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ ６およびＲ８は請求項１で述べた通りに定義され、Ｒ２はフェニル，ナフチルお よびベンズヒドリルから選ばれる基であるものである（当該フェニル、ナフチル およびベンズヒドリルのそれぞれは、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ア ルキルアミノ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アル キルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ； 当該ベンズヒドリルのフェニル部の一つは、ナフチル、チェニル、フリルまたは ピリジルにより任意に置換することができる）ところの請求項１に記載の化合物 。 ３．請求項１に記載の化合物であって、ｍ、ｗ、ｙ、ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およ びＲ８は、請求項１に記載の通りに定義され；Ｒ２は、水素、フェニル、ナフチ ルおよびベンズヒドリルから選ばれる基であり（ここで、当該フェニル、ナフチ ルおよびベンズヒドリルのそれぞれは、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル 、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ− 、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ； 当該ベンズヒドリルのフェニル部の一つは、ナフチル、チェニル、フリルまたは ピリジルにより任意に置換することができる）； Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６） アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アル キル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルおよびフェニルから独立に選ばれるところの請求項１に記載の化合 物。 ４．請求項２に記載の化合物であって、当該化合物が（３ＲＳ，４ＲＳ）−３− フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３， １］ノナンであるところの請求項２に記載の化合物。 ５．一般式ＩＶで表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、 ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル；フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール；チェ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから 選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、当該ア リールおよびヘテロアリール基ならびに当該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表 等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ ；当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルま たはピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（ ＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロ キシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル− 、およびＲ２の定義において明かにした基から独立に選ばれる）。 ６．請求項５に記載の化合物であって、当該化合物が（３ＲＳ，４ＲＳ）−２− （ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−アミノ−２−アザビシクロ［ ３．３．１］ノナンであるところの請求項５に記載の化合物。 ７．一般式Ｖで表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （ここで、 ｗは、０から２までの整数であり； ｙは，１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ；Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖また は分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換 することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル：フェニル、インダニルおよび ナフチルから選ばれるアリール：チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル およびキノリルから選ばれるヘテロアリール：フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル 、ベンズヒドリルおよびベンジルから選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒド リルのフェニル部分の１つはナフチル、チェニル、フリルもしくはピリジルによ り任意に置換することができ、当該アリールおよびヘテロアリール基ならびに当 該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル 部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ シ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルアミノ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル −▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ５） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６） アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ ；当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルま たはピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（ ＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロ キシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アル キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル− 、およびＲ２の定義において明かにした基から独立に選ばれる）。 ８．請求項７に記載の化合物であって、当該化合物が（３ＲＳ，４ＲＳ−〕−２ −（ベンジロキシカルボニル）−３−フェニル−４−カルボキアミド−２−アザ ビシクロ〔３．３．１］ノナンであるところの請求項７に記載の化合物。 ９．一般式ＶＩで表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（ここで、 ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル；フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール；チェ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから 選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、当該ア リールおよびヘテロアリール基ならびに当該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表 等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ ；当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルま たはピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（ ＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロ キシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル− 、およびＲ２の定義において明かにした基から独立に選ばれ；Ｒ７は、水素およ びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選ばれる）。 １０．請求項９に記載の化合物であって、当該化合物が（３ＲＳ，４ＲＳ）−２ −（べンジロキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３１〕 ノナン−４−カルボン酸、メチルエステルであるところの請求項９に記載の化合 物。 １１．一般式ＶＩＩで表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（ここで、 ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル；フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール：チェ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール：フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから 選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、当該ア リールおよびヘテロアリール基ならびに当該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表 等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ ；当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルま たはピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（ ＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ５）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロ キシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル− 、およびＲ２の定義において明かにした基から独立に選ばれ、Ｒ７は、水素およ びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選ばれる）。 １２．一般式ＶＩＩＩで表される化合物▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ ＩＩ（ここで、 ｗは、０から２までの整数であり； ｙは、１から４までの整数であり； ｚは、１から４までの整数であり、当該（ＣＨ２）ｚの炭素原子のいずれか１つ はＲ４で任意に置換することができ； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子の１つが 窒素、酸素もしくは硫黄により任意に置換することのできる（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル；フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール：チェ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア リール：フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから 選ばれる基であり、ここで当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル 、チェニル、フリルもしくはピリジルにより任意に置換することができ、当該ア リールおよびヘテロアリール基ならびに当該ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６） アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表 等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があ ります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルから独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換することができ ；当該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは、ナフチル、チェニル、フリルま たはピリジルにより任意に置換することができ； Ｒ５は、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２およ びＲ５は、これらが結合している炭素と共に、当該炭素原子の１つが酸素、窒素 または硫黄により任意に置換することのできる３個から７個の炭素原子を有する 飽和炭素環式環を形成し；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オクソ（ ＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６） アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１− Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル −▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ヒドロキ シ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、 およびＲ２の定義において明かにした基から独立に選ばれる）。 １３．炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または胸腺障害、精神病、疼痛、アレ ルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏症、血管れん縮疾患、線維症および膠原病、 反射性交感神経性ジストロフィー、依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経障 害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患および哺乳 類におけるリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防する医 薬組成物であって、このような症状を予防または治療するのに効果的な量の請求 項１に記載の化合物および薬学上許容し得る担体から成ることを特徴とする医薬 組成物。 １４、炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または胸腺障害、精神病、疼痛、アレ ルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏症、血管れん縮疾患、線維症および膠原病、 反射性交感神経性ジストロフィー、依存症、ストレス関連身体障害、末梢神経障 害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患および哺乳 類におけるリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防する方 法であって、このような症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１に 記載の化合物を、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与すること を特徴とする方法。 １５．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗する医薬組成物であって、Ｐ物質を拮 抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学上許容し得る担体か ら成る前記医薬組成物。 １６．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗する方法であって、Ｐ物質を拮抗する のに効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該哺乳類に投与することから成る 前記方法。 １７．哺乳類における症状を治療または予防する医薬組成物であって、その受容 体部位におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合 物および薬学上許容し得る担体から成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少によ り治療または予防が達成されるまたは容易になる、前記医薬組成物。 １８．哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、その受容体部位 におけるＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物また は薬学上許容し得るその塩を、このような治療または予防を必要とする哺乳類に 投与することから成る、神経伝達を仲介するＰ物質の減少により治療または予防 が達成されるまたは容易になる、前記方法。 １９．哺乳類における症状を治療または予防する医薬組成物であって、このよう な症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬 学上許容し得るその塩および薬学上許容し得る担体から成る、神経伝達を仲介す るＰ物質の減少により治療または予防が達成されるまたは容易になる、前記医薬 組成物。 ２０．哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、このような症状 を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を、このような 治療または予防を必要とする哺乳類に投与することから成る、神経伝達を仲介す るＰ物資の減少により治療または予防が達成されるまたは容易になる、前記方法 。
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