JP2003502428A

JP2003502428A - 有効なドーパミンレセプターリガンドとしてのクロメノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン

Info

Publication number: JP2003502428A
Application number: JP2001504931A
Authority: JP
Inventors: ニコルス，デヴィッド，イー．; グラブス，ラッセル，エー．; メイルマン，リチャード，ビー．
Original assignee: Purdue Research Foundation
Current assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2003-01-21
Also published as: CA2373497A1; EP1192161B1; US6916832B2; WO2000078765A2; AU777522B2; DE60002867T2; AU777522C; NZ515613A; MXPA01013229A; WO2000078765A3; US20050080266A1; EP1192161A2; NO20016255D0; US6413977B1; DK1192161T3; AU5749200A; ES2199837T3; ATE240959T1; NO20016255L; DE60002867D1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】＜＜発明の分野＞＞本発明は、ドーパミンレセプターの新規のリガンドに関す
る。より詳細には、本発明は、任意選択的に置換された１，２，３，１１ｂ−テ
トラヒドロクロメノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン化合物および中枢神経系
および末梢神経系のドーパミン関連機能障害治療用の薬学的処方物におけるその
使用に関する。

【０００２】＜＜発明の背景および要旨＞＞中枢神経系における神経伝達物質であるドーパ
ミンは、多数の神経学的疾患に関連すると考えられている。例えば、ドーパミン
レセプターサブタイプの過剰な刺激が精神分裂症に関連し得ると仮定されている
。さらに、一般に、中枢神経系および／または末梢神経系における過剰または不
十分な機能的ドーパミン作動活性により過度緊張症、ナルコレプシー、ならびに
他の挙動性、神経学的、生理学的、および運動障害（パーキンソン病、随意運動
系の調節不能によって特徴づけられる慢性進行性疾患を含む）を発症し得ること
が認識されている。

【０００３】ドーパミンレセプターは、伝統的に、薬理学的および機能的証拠に基づいて２
つのファミリー（Ｄ_１およびＤ_２ドーパミンレセプターファミリー）に分類され
ている。Ｄ_１レセプターは、選択的に、フェニルテトラヒドロベンザゼピンを認
識し、一般に、酵素アデニル酸シクラーゼの刺激を誘導するが、Ｄ_２レセプター
はブチロフェノンおよびベンズアミドを認識し、しばしばアデニル酸シクラーゼ
に抑制的に結合する（あるいは全く結合しない）。現在、ドーパミンレセプター
サブタイプ（Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４、およびＤ_５レセプターサブタイプ）をコ
ードする少なくとも５つの遺伝子が存在することが知られている。しかし、伝統
的分類は依然として有用であり、Ｄ_１様クラスはＤ_１（Ｄ_１Ａ）およびＤ_５（Ｄ _１Ｂ）レセプターサブタイプを含み、Ｄ２様クラスはＤ_２、Ｄ_３、およびＤ_４レ
セプターサブタイプからなる。スプライス変異体（例えば、Ｄ_２ＬおよびＤ_２Ｓスプライス変異体）ならびに異なる対立遺伝子（例えば、Ｄ_４遺伝子の多重反復
）によっても変異が起こり得る。

【０００４】ドーパミンレセプターに親和性を示す中枢神経系薬は、一般に、そのレセプタ
ー選択性だけでなくそのアゴニスト（レセプターを活性化する）またはアンタゴ
ニスト（レセプターを遮断する）活性によっても分類される。ドーパミンと種々
のレセプターサブタイプとの相互作用に関連する生理学的活性は完全には理解さ
れていないが、特定のレセプターサブタイプに選択性を示すリガンドにより多少
予測し得る神経薬理学的結果が得られることが公知である。選択性ドーパミンレ
セプターアンタゴニストおよびアゴニスト化合物の利用により、Ｄ_１レセプター
の多数の機能的役割の理解を深めるための実験の設計が可能であり、種々の中枢
神経系および末梢神経系障害の新しい治療法を得ることができる。さらに、Ｄ_１およびＤ_２レセプターの両方に高い親和性を有するアゴニストが利用可能である
場合、Ｄ_１およびＤ_２レセプターへの結合が有利な環境下でこれらのアゴニスト
を使用することができる。

【０００５】ドーパミンレセプター研究の初期の焦点は、Ｄ_２ファミリーであったが、最近
、神経系機能におけるドーパミンＤ_１レセプターの重要な役割が明らかとなって
きた。選択性Ｄ_１レセプターリガンドの初期の研究では、以下の式のアンタゴニ
ストＳＣＨ２３３９０（１）のような１つの化学的クラス由来の分子フェニルテ
トラヒドロベンザゼピンに主に焦点が置かれていた：いくつかのフェニルテトラヒドロベンザゼピンは、Ｄ_１レセプターアゴニストで
あることが見出された。しかし、このクラス由来のアゴニスト（例えば、ＳＫＦ
３８３９３（＋）−２を含む）は、一般に、部分的アゴニストであった。完全な
アゴニストといわれているＳＫＦ８２９５８でさえ、最近は少量のレセプターで
の調製では完全な固有の有効性をもたないことが示されている。Ｄ_１アゴニスト
の完全な有効性と部分的有効性との相違は複雑な中枢神経系媒介事象に対するこ
れらの化合物の作用に影響を与え得るので医学的研究に重要である。例えば、２
つの完全なアゴニスト（ジヒドレキシジンおよびＡ−７７６３６）は、ＭＰＴＰ
処理したサルのモデルにおいて極めて優れた抗パーキンソン病効果を有する一方
で、部分的アゴニストは有意な活性を示さない。より最近のデータにより、完全
および部分的アゴニストはまた他の複雑な神経機能に対する効果が異なることが
示唆される。さらに、アゴニスト活性に影響を与え得るレセプター媒介事象（例
えば、Ｇタンパク質および結合するレセプターキナーゼの補充）が存在する。後
者のこれら生化学的事象は、薬物によって媒介されるセカンド・メッセンジャー
レベル（例えば、ｃＡＭＰ）の変化に無関係に起こり得る。

【０００６】したがって、研究者は、その労力をＤ_１レセプターの完全なアゴニスト（すな
わち、完全な固有の有効性を有する）であるリガンドの設計に傾けている。この
ような化合物の１つは式のジヒドレキシジン（３）（ヘキサヒドロベンゾ［ａ］フェナントリジン）であ
る。ジヒドレキシジン（３）の構造は、付帯的な環状構造がつなぎとめられてい
て、分子をかなり強固にしているので、他のＤ_１アゴニストとは異なる。ジヒド
レキシジン（３）の分子モデリング研究により、この化合物は低エネルギー高次
構造の数が限られており、芳香環はこれらの高次構造の全てで比較的共平面の配
置で保持されていることが示された。最近解明されたジヒドレキシジン（３）の
活性エナンチオマーの構成は、このモデルによる予測と一致した。

【０００７】三置換アミノメチルイソクロマンのような、他の高親和性で、高い固有の活性
を有するＤ_１アゴニストと異なり、ジヒドレキシジン（３）によりドーパミンリ
ガンドモデルを開発用の半ばしっかりした鋳型が得られた。このモデルの重要な
特徴は、トランソイドβ−フェニルドーパミン部分、塩基性窒素原子上の赤道面
配向孤立電子対、および懸垂フェニル環がカテコール環と近い共平面にあること
を含む。ジヒドレキシジンをベースにしたモデルは、トランソイドβ−フェニル
ドーパミン部分を有する一方で、ドーパミン作動性フェニルテトラヒドロベンザ
ゼピンはシソイドβ−フェニルドーパミン立体構造を有する。ジヒドレキシジン
をベースにしたモデルは、さらなるＤ_１レセプターアゴニスト設計の基礎として
使用されている。高い固有の活性を有するＤ_１レセプターの設計および合成は、
複雑な中枢神経系媒介事象および末梢ドーパミンレセプターが関与する病態の治
療用の完全なアゴニストとして潜在的に有用であるために、医学研究機関で重要
視されている。例えば、本発明の組成物は降圧剤ならびに肺および腎機能に影響
を与える薬剤としての潜在的有用性を有する。

【０００８】本発明の１つの実施形態は、一般式の新規のクラスのドーパミンレセプターアゴニストおよびその薬学的に受容可能
な塩ならびにこのような化合物の薬学的処方物である。本発明の化合物は、中枢
神経系のドーパミン関連機能障害（神経学的、心理学的、生理学的、および挙動
障害によって証明される）ならびに末梢ドーパミンレセプターが関与する病態（
腎臓、肺、内分泌系、および心血管系などの標的組織を含む）を罹患している患
者の治療に有用である。

【０００９】＜＜実施例＞＞本発明によれば、一般式（式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_２４アルケニル
であり、Ｒ_８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェノキシ保護基であり、Ｘ_９は水素、ハロ（クロロ、フルオロ、およびブロモを含む）、または式−ＯＲ基（
式中、Ｒは水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェノキシ保護基である）であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ハロ、また
は−ＯＲ基（式中、Ｒは上記で定義されている）からなる群から独立して選択さ
れ、Ｘ_９が式−ＯＲの基である場合はＲ_８基およびＲ基は共に式−ＣＨ_２−の基
を形成することができる）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が得られる
。

【００１０】用語「Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル」は、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、
およびビニルをいう。

【００１１】本明細書中で使用される、用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１〜４個の炭素原
子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基をいい、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロプロピルメチルを含むが、こ
れらに限定されない。

【００１２】１つの実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_５、またはＲ_６のうち少なくとも１つが水素で
ある。別の実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_５、またはＲ_６のうち少なくとも２つが水素
である。

【００１３】用語「薬学的に受容可能な塩」は、塩が望ましくない毒性、刺激、アレルギー
反応などを伴わずにヒトおよび下等動物に適切である、有機酸または無機酸を使
用して形成された塩をいう。アミン官能基を有する生物学的に活性な化合物の薬
学的に受容可能な塩に適切な酸は当該分野で周知である。この塩は、本発明の化
合物の最終単離および精製の間に、従来の方法によってその場で調製できるか、
遊離塩基形態の単離化合物と適切な塩を生成する酸との反応によって、化合物と
は別に調整することができる。

【００１４】本明細書中で使用される、用語「フェノキシ保護基」は、合成中の望ましくな
い反応および分解を防止し、その後分子上の他の官能基に影響を与えることなく
除去することができるフェノール類の酸素上の置換基をいう。このような保護基
およびその適用および除去法は当該分野で周知である。これらには、エーテル（
シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、アリルエーテルなど）、アルコキシア
ルキルエーテル（メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルエーテルなど）
、アルキルチオアルキルエーテル（メチルチオメチルエーテルなど）、テトラヒ
ドロピラニルエーテル、アリールアルキルエーテル（ベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、９−アントリルメチル、４−ピコリルエーテルな
ど）、トリアルキルシリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなど）、アルキ
ルおよびアリールエステル（アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブ
チレート、トリメチルアセテート、ベンゾエートなど）、カーボネート（メチル
、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、ベン
ジルなど）、ならびにカルバメート（メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル
、ジメチルなど）が含まれる。

【００１５】本明細書中で使用される、用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」は、酸素原子を介し
て結合した１〜４個の炭素元素を含む分枝鎖または直鎖アルキル基をいい、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定
されない。

【００１６】さらに、本発明の他の実施形態によれば、本発明の化合物を、中枢神経系また
は末梢神経系のドーパミン関連機能障害罹患患者の治療法で使用される従来の投
薬形態で処方することができる。本発明の化合物の有効量は、多数の因子（治療
される適応症、投与経路、および患者の全体的な状態を含む）に依存する。経口
投与では、例えば、本発明の化合物の有効量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、
より典型的には約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲と予想される。有効な非経口
投与量は、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。一般に、本発明
の化合物を利用する治療計画は、１日あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の
化合物の複数回投与または単回投与を含む。

【００１７】経口投与用の液体投薬形態には、当該分野で一般的に使用されている水などの
不活性な希釈剤を含む、薬学的に受容可能な乳濁液、ミクロエマルジョン、溶液
、懸濁液、およびシロップを含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化
剤および懸濁剤、甘味料および香料などの補助剤を含み得る。本発明の化合物の
注射用調製物を、水、より好ましくは等張塩化ナトリウム溶液などの非経口的に
受容可能な希釈剤中に有効用量の化合物を分散または溶解することによって当該
分野で認識された生産物を使用して処方することができる。非経口用処方物を、
当該分野で認識された微細濾過技術を使用して滅菌することができる。

【００１８】本発明の化合物を、経口投与用の固体投薬形態（カプセル、錠剤、粉剤、丸薬
など）として処方することができる。典型的には、活性化合物を、糖またはデン
プンなどの不活性な希釈剤またはキャリアおよび投薬形態に適切な他の付形剤と
混合する。したがって、錠剤処方物は、受容可能な潤滑剤、結合剤、および／ま
たは錠剤分解物質を含む。任意選択的に本発明の活性化合物を含む粉末組成物お
よび例えばデンプンまたは糖キャリアを経口投与用にゼラチンカプセルに充填す
ることができる。本発明の化合物の他の投薬形態を、当該分野で認識されている
技術を使用して特異的投与様式に適応する形態に処方することができる。

【００１９】本発明によって得られる１つの化合物は、（±）−８，９−ジヒドロキシ−１
，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリンヒ
ドロブロミド（以後、「ジノキシリン」と呼ぶ）である。スキーム１に記載のよ
うに、２，３−ジメトキシフェノールからジノキシリンを合成する。フェノール
基をメトキシメチル（「ＭＯＭ」）誘導体として保護し、その後ブチルリチウム
で処理し、例示の置換ボロランで処理してボロラン誘導体２が得られる。

【００２０】スキーム１に記載のように、次いで、このボロラン誘導体を、５−ニトロ−４
−ブロモイソキノリンとのＰｄ触媒Ｓｕｚｕｋｉ型クロスカップリング反応に使
用する。得られたカップリング生成物４を、トルエンスルホン酸のメタノール溶
液で処理して、フェノールのＭＯＭ保護基を除去する。８０℃で、このニトロフ
ェノール５を炭酸カリウムのＤＭＦ溶液で簡単な処理をすることにより、ニトロ
基を損失せずに閉環して塩基性四環系クロメノイソキノリン核６が得られる。簡
単な触媒作用による水素化により窒素含有環が還元されて７が得られる。三臭化
ホウ素を使用してメチルエーテル結合を切断して親化合物８が得られる。

【００２１】イソキノリン環上の適切な置換により、広範な種々の置換化合物を得ることが
できることが明白である。６または７のいずれかの窒素原子の置換後、還元する
ことにより窒素原子が低級アルキル基に置換された一連の化合物が容易に得られ
る。同様に、ニトロイソキノリン３の１、３、６、７、または８位でのアルキル
置換の利用により、種々の環置換化合物が得られる。さらに、６の３位を、種々
のアルキル基と直接置換することもできる。同様に、スキーム１の２の４−メト
キシ基のフルオロ、クロロ、またはアルキル基への置換により、Ｘ_９が変形した
本件の化合物が得られる。６から７への変換に使用された触媒による水素化条件
に対して安定ではない核に基が存在する場合、わずかに酸性ｐＨで水素化シアノ
ホウ素ナトリウムを使用して還元することができることを見出した。さらに、６
の誘導体のＮアルキル第四級塩の形成により、水素化ホウ素ナトリウムで容易に
還元され、７の誘導体が得られるような化合物が得られる。

【００２２】トランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキ
サヒドロベンゾ［ａ］フェナントリジン［（＋）−ジヒドレキシジン］と１２ｂ
Ｓキラル中心で（＋）−ジヒドレキシジンにホモキラルなジノキシリンの１１ｂ
Ｒエナンチオマーとの低エネルギー高次構造の空間充填を比較した。２つの主要
な構造上の特徴は明らかである。第１に、ジヒドレキシジン（３）中のＣ（７）
−Ｃ（８）エタノ架橋による立体的容積が除去されている。第２に、カテコール
環の面に関する懸垂フェニル環の角度がわずかに変化する。これは、伏せた状態
で最も明白であり、ジヒドレキシジン（３）中の芳香族水素Ｈ（１）がカテコー
ル環上に突き出す。しかし、ジノキシリンでは、この位置を使用し、酸素原子を
介してカテコール環に懸垂フェニル環をつなぎとめる。これにより、上から見た
場合、懸垂フェニル環がジヒドレキシジン（３）に対して時計回りの方向に強制
的にねじれる。複素環の立体構造の可動度の度合いを考えると、アミノ基は同様
の位置に存在する。さらに、両分子は、赤道方向にＮ−Ｈベクトルで存在し、フ
ァルマコフォアの特徴はＤ_１レセプターアゴニストに重要であると考えることが
できる。これらの観察に符合して、これら２つの分子の薬理学的特性は類似して
いる。

【００２３】Ｄ_１レセプターへのジノキシリンの結合を決定するために実験を行った。ジノ
キシリンはラット線条体Ｄ_１レセプターのジナプソリンに対する親和性（Ｋ_０． _５＜５ｎＭ）と類似の親和性を有することが見出された。さらに、競合物として
非標識ＳＣＨ２３３９０（１）を使用した競合実験により、浅い競合曲線（ｎ_Ｈ＝約０．７）を有する高親和性のジノキシリンはアゴニストの性質に一致して、
競合することが示された（図１および図２を参照のこと）。Ｄ_１レセプターに対
するジノキシリンのアゴニストとしての性質を、ジノキシリンのラット線条体お
よびＣ−６−ｍＤ_１細胞中のｃＡＭＰ生産の増加能力の測定によってｉｎｖｉ
ｔｒｏで確認した。ラット線条体およびＣ−６−ｍＤ_１の両方では、ジノキシリ
ンは、Ｄ_１レセプターを介したｃＡＭＰ合成の刺激をする際、３０ｎＭ未満のＥ
Ｃ_５０の完全なアゴニスト活性を有する。

【００２４】したがって、薬理学的データにより、ジノキシリンは［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９
０で標識したドーパミンＤ_１レセプターに高い親和性を示し、これはトランス−
１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン
ゾ［ａ］フェナントリジン（ジヒドレキシジン３）の親和性よりもわずかに高い
ことが確認される。さらに、ラット線条体膜およびクローン化し発現された霊長
類Ｄ_１Ａレセプターの両方において、ジノキシリンはドーパミンに関して完全な
アゴニストであり、これはジヒドレキシジン（３）と類似するが、部分的アゴニ
スト（＋）−ＳＫＦ３８３９３と異なる（図２および図３を参照のこと、（＋
）−ＳＫＦ３８３９３＝（＋）−２、（±）−トランス−１０，１１−ジヒド
ロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］フェナント
リジン＝（±）−３、および（±）−８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１
ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン＝４、ジナ
プソリン）。

【００２５】Ｄ_１ファルマコフォアの基本モデルに基づいて、ラセミ体ジノキシリン（およ
びその置換アナログ）の親和性および固有の活性はそのエナンチオマーの１つ（
１１ｂＲ絶対立体配置（およびそのホモキラルアナログ））にしか存在しないこ
とが予測される。当該分野で認識されている分離技術を使用したラセミ化合物の
分解によりラセミ化合物の約２倍のＤ_１親和性を有する１つのジノキシリン異性
体が得られると期待される。

【００２６】ジヒドレキシジンは約１０倍のＤ_１：Ｄ_２選択性を示すと決定された。さらに
、ジヒドレキシジンは、期待されるドーパミンアゴニスト活性を有する一方で、
本明細書中で「機能的選択性」と呼ばれる独特の性質も有していた。特に、ラッ
ト（ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏ）では、ジヒドレキシジンは、シナ
プス後に存在するＤ_２様レセプターに対するアゴニストとして作用するが、シナ
プス前に存在するＤ_２様レセプターに対するアンタゴニストとして作用する。こ
れは、一定の細胞環境に存在する特異的Ｇタンパク質によって決定されるように
、シナプス後とシナプス前とでの存在するリガンド−レセプター−Ｇタンパク質
複合体の相違によると考えられている。図１および表１に示すように、哺乳動物
の脳において第１の完全なアゴニストがＤ_１およびＤ_２レセプターの両方に非常
に高い親和性を示す場合、ジノキシリンはジヒドレキシジンよりもＤ_２様レセプ
ターへの親和性が高い。さらに、ジノキシリンはその「機能的選択」特性におい
てジヒドレキシジンと異なる。

【００２７】Ｄ_１レセプターに対して高親和性の完全なアゴニストである同一のエナンチオ
マー（すなわち、６ａＲ、１２ｂＳ）中にジヒドレキシジンのＤ_２特性が存在す
ることが示された。これに基づいて、ジノキシリンのＤ_１およびＤ_２特性はホモ
キラルエナンチオマーにも存在すると期待される。ジノキシリンの光学異性体お
よび適切なアナログは、「機能的選択性」の現象を研究するための有意なツール
を構成する。

【００２８】パーキンソン病のＭＰＴＰモデルにおけるジヒドレキシジンの抗パーキンソン
病効果は以前に報告されており、ジノキシリンが類似の効果を示すと予想される
。図４に示すように、ラット片側側面での６−ＯＨＤＡ欠損モデル（ｉｎｖｉ
ｖｏドーパミンアゴニスト活性を示す典型例）においてジオキシリンを試験し、
抗パーキンソン病効果が予想できると提唱した者もいる。認められるように、ジ
ノキシリンは有意に循環して、それは単回皮下用量から約５時間持続する。これ
は、同一経路で投与されたジヒドレキシジンの類似の用量による作用の２倍を超
える持続時間である。これらのデータと一致して、中程度の重症度のＭＰＴＰ誘
導ドーパミン脱神経罹患するマーモセットでも予備研究を行った。ジノキシリン
は、歩行運動および覚醒を増加し、パーキンソン病徴候を減少させる有意な抗パ
ーキンソン病効果を有することが見出された。したがって、ジノキシリンおよび
その誘導体は、パーキンソン病および他の病態で、ドーパミンレセプターの蹂躙
が治療に役立ち得る潜在的な臨床上の有用性を有する。さらに、ジヒドレキシジ
ンの適切な改変によりドーパミンレセプターファミリーの特異的亜集団を標的と
することができるアナログが生成されることが報告されている。ジノキシリンを
使用した同様のストラテジーにより新規のサブタイプ選択性および／または機能
的プロフィールを有する化合物が得られるはずであるが、これらの置換の効果は
ジヒドレキシジンバックボーンを使用した効果とは同一ではない。

【００２９】ドーパミン自体は、全てのドーパミンレセプターを活性化するが、静脈内投与
しなければならず、薬物動態学的半減期が非常に短く、他のモノアミンレセプタ
ーも活性化し得るので、薬物としてほとんど使用されない。この系列物質は、い
くつかの重要な経路における初期の強固なドーパミンアナログと異なる。第１に
、これは、Ｄ_２レセプターに少なくとも同等に高い親和性も有する第１の高親和
性完全Ｄ_１アゴニストの系列物質である。したがって、ジヒドレキシジンは１０
倍のＤ_１：Ｄ_２選択性であり、ジナプソリンは５倍のＤ_１：Ｄ_２選択性であり、
ジノキシリンは実際には両レセプターに対して同等に高い親和性を有する。２つ
の初期の系列物質では、Ｄ_２親和性を増加することが可能であるが、Ｄ_１親和性
を犠牲にしている場合だけである。この系列物質により、両レセプター集団に高
親和性を有する薬物を得ることができる。Ｄ_１およびＤ_２両方に同時に高親和性
を示す薬物により、主要なファミリーの１つのみに高親和性を示す薬剤を超える
特異的な臨床上の利点が得られる。この系列物質の新規性は、特異的ドーパミン
レセプターイソ型との相互作用を調べた場合により明白である。この系列物質と
ジヒドレキシジンおよびジナプソリンのような初期薬物との間の重要な相違点は
、これらの薬剤がＤ_４レセプターイソ型に本質的に親和性を示さないことである
。逆に、ジノキシリンはクローン化したヒトＤ_４レセプターに４５ｎＭ未満のＫ _０．５を有し、これはジナプソリンまたはジヒドレキシジンもしくはそれらの誘
導体のいずれかと比較すると、１，０００倍を超える。Ｄ_４アンタゴニストは精
神分裂症治療効果を欠くことが示されているにもかかわらず、選択された精神医
学的および神経学的疾患に対する有効性の高いＤ_４アゴニストとして高い潜在性
を有する。

【００３０】この系列物質との別の主要な相違点は、レセプター活性に対する置換効果であ
る。これは、Ｎ−プロピルまたはＮ−アリル付加により親リガンドのＤ_２親和性
が顕著に増加するということがジヒドレキシジンを用いた利用可能なデータに基
づいて予想されている。実際、これらのＮ置換体は親化合物のＤ_２親和性を有意
に減少させた。この劇的な相違により、ジノキシリンは予想外の方法でＤ_２レセ
プターに結合し、同様に固有の治療有用性を有することが示唆された。

【００３１】以下に記載の実験手順を基準にして、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置を
用いて融点を測定したが、修正されていない。ＶａｒｉａｎＶＸＲ５００Ｓ
（５００ＭＨＺ）ＮＭＲ装置を使用して^１ＨＮＭＲスペクトルを記録し、ＴＭ
Ｓと比較した値（ｐｐｍ）で化学シフトを報告した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
１６００シリーズＦＴＩＲ分光計を用いて、ＫＢｒペレットまたは液体フィル
ムとしてＩＲスペクトルを記録した。Ｆｉｎｎｉｇａｎ４０００四重極質量分
析計によって化学イオン化質量スペクトル（ＣＩＭＳ）を記録した。Ｋｒａｔｏ
ｓＭＳ５０分光計を使用して高分解能ＣＩスペクトルを記録した。元素分析デ
ータを、ＰｕｒｄｕｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＷｅｓｔＬａｆａｙｅｔｔｅ
，ＩＮの微量分析研究室から得た。

【００３２】使用直前に、ＴＨＦを窒素下でベンゾフェノン−ナトリウムから蒸留した。使
用前に１，２−ジクロロエタンを亜リン酸ペントキシドから蒸留した。

【００３３】実施例１Ａ．８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロ
メノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリンヒドロブロミド（ジノキシリン）の合成
。

【００３４】＜１，２−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼン（１）＞０℃のアルゴン下で、７．０６ｇ（０．１８ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６
０％鉱物油分散液）に１０００ｍｌの無水ＴＨＦを添加することによって水素化
ナトリウムの懸濁液を調製した。懸濁液に、シリンジで２，３−ジメトキシフェ
ノール（２３．６４ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に
し、２時間撹拌した。黒色溶液を０℃に冷却し、１３．２ｍｌのクロロメチルメ
チルエーテル（１４ｇ、０．１７３ｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。溶
液を室温にし、さらに８時間撹拌した。黄色混合物をオイルになるまで濃縮し、
１０００ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した。得られた溶液を、水（５００ｍ
ｌ）、２ＮＮａＯＨ（３×４００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾
過し、濃縮した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（９０〜１００℃、０．３気圧）後、
２４．６ｇの透明なオイル（８４％）が得られた：^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．７９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９、１．２
Ｈｚ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）
；３．５１（ｓ，３Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ^＋，５０％）；１
６７（Ｍ＋Ｈ_＋−ＣＨ_３ＯＨ，１００％）。Ｃ_１０Ｈ_１４Ｏ_４の分析計算：Ｃ，
６０．５９；Ｈ，７．１２。結果：Ｃ，６０．９３；Ｈ，７．１６。

【００３５】＜２−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４，４，５，
５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（２）＞ＭＯＭで保護されたフェノール１（１０ｇ；０．０５０５ｍｏｌ）を、１００
０ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブ
チルリチウム（２２．２ｍｌの２．５Ｍ溶液）の溶液を、シリンジで添加した。
冷却槽を取り除き、溶液を室温にした。室温で２時間、溶液を撹拌した後、黄色
沈殿が観察された。混合物を−７８℃に冷却し、１５ｍｌの２−イソプロポキシ
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８０
ｍｏｌ）をシリンジで添加した。２時間後、冷却槽を取り除いた。室温で４時間
撹拌を継続した。次いで、３００ｍｌの水中に混合物を注ぎ、ジエチルエーテル
（３×３００ｍｌ）で数回抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、黄色オイル（１２
．３７ｇ、７６％）になるまで濃縮し、さらなる精製を行わずに使用した。^１Ｈ
ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；３．８
７（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；１．３２７（ｓ，１２Ｈ）。

【００３６】＜４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（３）＞硝酸カリウム（５．３４ｇ；０．０５２ｍｏｌ）を２０ｍｌの濃硫酸に添加し
、慎重に加熱することにより、ゆっくりと溶解した。得られた溶液を、４０ｍｌ
の同一の酸に溶解した４−ブロモイソキノリン（１０ｇ；０．０４８ｍｏｌ）溶
液に０℃で滴下した。冷却槽の除去後、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、
反応混合物を、砕いた氷（４００ｇ）に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性にし
た。得られた黄色沈殿を、濾過によって回収し、濾過物をジエチルエーテル（３
×５００ｍｌ）で抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して黄色固体がえられ
、これを最初の沈殿と合わせた。メタノールからの再結晶により、１２．１ｇ（
８９％）のわずかに黄色の結晶が得られた。ｍｐ１７２〜１７４℃；^１ＨＮ
ＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．２７（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，
１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ）；７．９６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；Ｃ
ＩＭＳｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）；２５５（Ｍ＋Ｈ^＋＋２，１０
０％）。Ｃ_９Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_２の分析計算：Ｃ，４２．７２；Ｈ，１．９９；Ｎ
，１１．０７。結果：Ｃ，４２．５９；Ｈ，１．７６；Ｎ，１０．８７。

【００３７】＜４−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−５−ニトロイ
ソキノリン（４）＞イソキノリン３（３．３６ｇ；０．０１４３ｍｏｌ）、ピナコールボロネート
エステル２（５．５６２ｇ；０．０１７２ｍｏｌ）、および１．０ｇ（６ｍｏｌ
％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、１００ｍｌ
のジメトキシエタン（ＤＭＥ）に懸濁した。水酸化カリウム（３．６ｇ；０．０
６４ｍｏｌ）および０．４６ｇ（１０ｍｏｌ％）のテトラブチルアンモニウムブ
ロミドを１４．５ｍｌの水に溶解して、ＤＭＥ混合物に添加した。得られた懸濁
液を、３０分間アルゴンで脱気し、４時間還流して過熱した。得られた黒色溶液
を室温に冷却し、５００ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し（３×５０
０ｍｌ）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。次いで、生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して５．２９
ｇの黄色結晶（８０．１％）を得た。ｍｐ１３８〜１４０℃；^１ＨＮＭＲ：（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；
８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３，１．２Ｈｚ）；７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．０３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．８６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．９２
（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．６１３（ｓ，３Ｈ）。ＣＩＭＳｍ
／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_６の分析計算：Ｃ，
６１．６２；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．５６。結果：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．９
０；Ｎ，７．５６。

【００３８】＜２，３−ジメトキシ−６−（５−ニトロイソキノリン−４−イル）フェノール
（５）＞２００ｍｌのメタノール中にイソキノリン４（５．２８５ｇ、０．０１４ｍｏ
ｌ）を穏やかに加熱しながら溶解後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．１
５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温で４時間撹拌し続けた
。反応完了後、溶液を飽和重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にした。次い
で、生成物をジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ _４）、濃縮した。得られた黄色固体（４．６５ｇ、９８％）を、次の反応に直接
使用した。分析サンプルをメタノールから再結晶した。ｍｐ１７０〜１７４℃； ^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．６
２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ）；７．９９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ）；７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ）；５．８８（ｂｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３
Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ _５の分析計算：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．３２；Ｎ，８．５８。結果：Ｃ，６２
．１８；Ｈ，４．３８；Ｎ，８．３５。

【００３９】＜８，９−ジメトキシクロメノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（６）＞フェノール５（４．６５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を、１００ｍｌの無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。炭
酸カリウム（５．８０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を１回で黄色溶液に添加した。８
０℃で１時間の加熱後、混合物は褐色に変化し、もはや出発材料は残存していな
かった。溶液を室温に冷却後、２００ｍｌの水を添加した。水層をジクロロメタ
ンで抽出し（３×５００ｍｌ）、この有機抽出物を水で洗浄し（３×５００ｍｌ
）、脱水し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。白色粉末（３．６５ｇ、９２％）が
得られ、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。分析サンプルを酢酸エチ
ル：ヘキサンから再結晶した。ｍｐ１９５〜１９６℃；^１ＨＮＭＲ：（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．８
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；３．８８（
ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ^＋，１
００％）。

【００４０】＜８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，
２−ｄｅ］イソキノリン＞酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）を、５０ｍｌの酢酸およびイソキノリン６（
１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。２．８ｍｌの濃縮ＨＣｌの添加
後、混合物をＰａｒｒ水素付加器で、６０ｐｓｉで２４時間震盪した。緑色溶液
をＣｅｌｉｔｅで濾過して触媒を取り除き、回転式蒸発によって大部分の酢酸を
除去した。残存した酸を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエーテル
で抽出し（３×５００ｍｌ）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られたオ
イル（０．９９７ｇ；９９％）をさらに精製することなく使用した。^１ＨＮＭ
Ｒ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，８Ｈ）；２．９
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。

【００４１】＜８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３
，２−ｄｅ］イソキノリンヒドロブロミド（８）＞不純物を含んだ７（０．８３４ｇ；３．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの無水ジク
ロロメタンに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、１５．０ｍｌのホウ素トリブ
ロミド溶液（ジクロロメタン中、１．０Ｍ溶液）をゆっくり添加した。反応物を
ゆっくり室温にしながら溶液を一晩撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、５０
ｍｌのメタノールをゆっくり添加して反応を停止させた。次いで、溶液を濃縮し
て乾燥させた。メタノールを添加し、溶液を濃縮した。この工程を３回繰り返し
た。得られた褐色固体を活性炭で処理し、エタノールから再結晶させた。ｍｐ２
９８〜３０２℃ｄｅｃ；^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：７．３２（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．３７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，３Ｈ
，Ｊ＝１０Ｈｚ）。Ｃ_１５Ｈ_１４ＢｒＮＯ_３Ｈ_２Ｏの分析計算：Ｃ，５０．８７
；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．８２。結果：Ｃ，５１．１８；Ｈ，４．３１；Ｎ，３
．９５。

【００４２】＜Ｎ−アリル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメ
ノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（１０）＞テトラヒドロイソキノリン７（１．２７３ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌ
のアセトンに溶解した。炭酸カリウム（０．６１３ｇ；４．５ｍｍｏｌ）および
０．４ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）の臭化アリルを添加した。反応物を室温で４時間
撹拌した。次いで、固体を濾過して除去し、フィルター上をエーテルで数回洗浄
した。濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢
酸エチル：ヘキサン）で精製して１．０３３ｇ（７１％）の黄色オイルが得られ
、これをさらに精製することなく使用した。^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）：７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；５．９８
（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，
３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；３．３
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．５６（ｔ、１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。

【００４３】＜Ｎ−アリル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロ
メノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（１１）＞Ｎ−アリルアミン１０（０．６２５ｇ；１．９３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジ
クロロメタンに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、１０．０ｍｌのＢＢｒ_３溶
液（ジクロロメタン中、１．０Ｍ溶液）をゆっくり添加した。反応物をゆっくり
室温にしながら溶液を一晩撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却後、５０ｍｌのメ
タノールをゆっくり添加して反応を停止させた。次いで、反応物を濃縮して乾燥
した。メタノールを添加し、溶液を濃縮した。この過程を３回繰り返した。エタ
ノールから褐色固体を再結晶させて、０．６８ｇ（６１％）の白色固体を得た。
ｍｐ２５１〜２５３℃ ｄｅｃ；^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：１
０．５５（ｓ，１Ｈ）；１０．１６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ）；８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
）；７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；
７．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．５８（ｍ，３Ｈ）；５．２８（ｍ，２Ｈ）；３．７６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。ＨＲＣＩＭＳｍ／ｚ：計算：２９５．１２０８。
結果：２９５．１２１４。

【００４４】＜Ｎ−プロピル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロ
メノ−（４，３，２−ｄｅ）−イソキノリン（１２）＞Ｎ−アリルアミン１０（１．０３３ｇ；３．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノ
ールに溶解した。活性炭結合パラジウム（１０％乾燥；０．１０３ｇ）を添加し
た。混合物をＰａｒｒ水素付加器で、６０ｐｓｉで３時間震盪した。ＴＬＣがも
はや出発材料を示さなくなった後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して０
．９５ｇ（９１％）のオイルが得られ、これをさらに精製せずに使用した。^１Ｈ
ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）；６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；３
．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ）；３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２
．４７１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；１．６９（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００４５】＜Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロク
ロメノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（１３）＞Ｎ−プロピルアミン１２（０．９０ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。個別の２５０ｍｌの丸底フラスコに
、１２５ｍｌの無水ジクロロメタンを−７８℃に冷却し、１．４ｍｌ（１４．８
ｍｍｏｌ）のＢＢｒ_２をシリンジで添加した。ＢＢｒ_３溶液を、カニューレを使
用して出発材料を含むフラスコに移した。反応物をゆっくり室温にしながら溶液
を一晩撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却後、５０ｍｌのメタノールをゆっくり
添加して反応を停止させた。次いで、反応物を濃縮して乾燥させた。メタノール
を添加し、溶液を濃縮した。この過程を３回繰り返した。得られた黄褐色固体を
加熱イソプロピルアルコールに懸濁した。室温にゆっくり冷却して細かい黄色沈
殿を得た。固体を濾過によって回収した（０．６６ｇ；６３％）。ｍｐ２５９
〜２６４℃；^１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）；４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；４．１０（ｍ，３Ｈ）；３
．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１．７
３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。Ｃ_１８Ｈ_２ _０ＢｒＮＯ_３の分析計算：Ｃ，５７．１６；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．７０。結果
：Ｃ，５６．７８；Ｈ，５．２６；Ｎ，３．６５。

【００４６】＜＜ジノキシリンの薬理学。方法：脳組織中の放射受容体研究＞＞凍結ラット線条体を、４．０ｍＭＭｇＣｌ_２を含む８ｍｌの氷冷５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中でＷｈｅａｔｏｎＴｅｆｌｏｎ−ガラスホモ
ゲナイザーを使用して手動で７回ホモゲナイズした。組織を、２７，０００×ｇ
で１０分間遠心分離し、上清を捨て、ペレットをホモゲナイズし（５回）、氷冷
緩衝液中に再懸濁し、再度遠心分離した。最終ペレットを約２．０ｍｇの湿重量
／ｍｌの濃度に懸濁した。各アッセイチューブに添加した組織量は、１．０ｍｌ
の最終アッセイ体積中に１．０ｍｇであった。Ｄ_１レセプターを、［^３Ｈ］ＳＣ
Ｈ２３３９０（０．３ｎＭ）で標識した。Ｄ_２レセプターを、［^３Ｈ］スピペロ
ン（０．０７ｎＭ）で標識し、非標識ケタンセリン（５０ｎＭ）を添加して、５
ＨＴ_２部位への結合をマスクした。全結合を、競合薬の非存在下で結合した放射
性リガンドとして定義した。非特異的結合を、それぞれＤ_１およびＤ_２レセプタ
ー結合アッセイについての非標識ＳＣＨ２３３９０（１μＭ）または非標識クロ
ルプロマジン（１Ｍ）の添加によって評価した。各アッセイにおける各薬物濃度
について三連で定量を行った。アッセイチューブを、３７℃で１５分間インキュ
ベートした。ガラスファイバーフィルターマット（Ｓｋａｔｒｏｎ番号７０３４
）を使用したＳｋａｔｒｏｎ１２ウェル細胞収穫器（Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｉｎｃ．
、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、ＶＡ）上での氷冷緩衝液で濾過することによって、結合反
応を停止させた。フィルターを乾燥させ、２．０ｍｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅＨ
Ｉ−ＳＡＦＩＩシンチレーション液を添加した。３０秒間の震盪後、ＬＫＢ
Ｗａｌｌａｃ１２１９ＲａｃｋＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（
Ｗａｌｌａｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で放射能を測定した。組織の
タンパク質レベルを、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬を使用して測定した。

【００４７】＜＜脳組織の機能研究＞＞凍結線条体組織（約４０ｍｇ）を、４ｍｌの緩衝液（５ｍＭＨｅｐｅｓ、２
ｍＭＥＧＴＡ（ｐＨ７．５））中でＷｈｅａｔｏｎＴｅｆｌｏｎ−ガラスホモ
ゲナイザーを使用して１０回ホモゲナイズした。２ｍＭＥＧＴＡ緩衝液（ｐＨ
７．５）を含む４ｍｌの５０ｍＭＨｅｐｅｓを添加し、組織をさらに３回ホモ
ゲナイズした。２０μｌ画分のこの組織ホモゲネートを、準備した反応物に添加
した。反応混合物は、１００ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭＮ
ａＣｌ、４ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＥＤＴＡ、５００μＭイソブチルメチル
キサンチン（ＩＢＭＸ）、０．０１％アスコルビン酸、１０μＭパージリン、２
ｍＭＡＴＰ、５μＭＧＴＰ、２０ｍＭホスホクレアチン、５ユニットのクレ
アチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、および選択濃度のＤＡからなる。最終反応体
積は１００μｌであった。基礎ｃＡＭＰ活性を、薬物無添加の反応混合物中の組
織のインキュベーションによって測定した。チューブを、二連でアッセイした。
３０℃で１５分のインキュベーション後、反応を５００μｌの０．１ＮＨＣｌ
の添加によって停止させた。チューブを短時間ボルテックスし、ＢＨＧＨｅｒ
ｍｌｅＺ２３０Ｍ微量遠心分離機により１５，０００×ｇで５分間スピンして巨
大粒子を除去した。

【００４８】各サンプル中のｃＡＭＰ濃度を、以前に記載されたもの（Ｈａｒｐｅｒａｎ
ｄＢｒｏｏｋｅｒ、１９７５）を改変したアセチル化ｃＡＭＰのＲＩＡを使用
して測定した。以前に記載の方法（ＰａｔｅｌａｎｄＬｉｎｄｅｎ、１９８
８）を使用して、ｃＡＭＰのヨウ素化を行った。アッセイ緩衝液は、０．１％ア
ジ化ナトリウムを含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．７５）であった
。２〜５００ｆモル／アッセイチューブ濃度の緩衝液中でｃＡＭＰの検量線を作
成した。アッセイの感度を向上させるために、全サンプルおよび標準を１０μｌ
のトリエチルアミン：無水酢酸の２：１溶液でアセチル化した。サンプルを二連
でアッセイした。各アッセイチューブは、１００μｌの希釈サンプル、１００μ
ｌの一次抗体（ヒツジ、抗ｃＡＭＰ、１％ＢＳＡを含む緩衝液で１：１００，０
００希釈）、および１００μｌの［^１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（５０，０００ｄｐｍ
／１００μｌ緩衝液）を含み、全アッセイ体積は３００μｌであった。チューブ
をボルテックスし、４℃で一晩（約１８時間）保存した。２５μＬのＢｉｏＭａ
ｇウサギ抗ヤギＩｇＧ（ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｇｎｅｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ、ＭＡ）を添加した後、ボルテックスし、さらに４℃で１時間インキュベ
ーションすることによって抗体結合放射能を分離した。これらのサンプルに１ｍ
ｌの１２％ポリエチレングリコール／５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．
７５）を添加し、全チューブを１７００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を吸
引し、得られたペレット中の放射能を、ＬＫＢＷａｌｌａｃガンマカウンター
（Ｇａｉｔｈｅｒｓｖｕｒｇ、ＭＤ）を使用して測定した。

【００４９】＜＜発現させたレセプターを使用した放射受容体研究＞＞いくつかの細胞株（例えば、Ｃ−６神経膠腫またはチャイニーズハムスター卵
巣（ＣＨＯ）細胞）の１つにトランスフェクトされたクローン化ヒトまたはサル
レセプターについての放射受容体および機能研究も行った。細胞を適切な培地中
で増殖させ、密集時に膜調製用に回収した。同世代の細胞のフラスコをラバーポ
リスマンを使用してかき取り、５０ｍｌの遠心分離用チューブに回収した。これ
らを１２００×ｇで１０分間スピンして、ホールセルをペレット化した。上清を
捨て、フラスコ当たり５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）を遠心分離用
チューブに添加して細胞を再懸濁した。次いで、チューブを、２８，５００×ｇ
で２０分間再度遠心分離した。ＰＢＳを除去し、ペレットを１０％ＤＭＳＯを含
むＰＢＳ溶液に懸濁した。細胞を５に設定したポリトロンで１０秒間ホモゲナイ
ズした。１ｍｌ画分をレセプター結合研究で使用するまで−８０℃で保存した。
ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使
用して測定したところ、画分は、約１ｍｇ／ｍｌのタンパク質を含んでいた。

【００５０】Ｄ_１様レセプターについて、膜タンパク質（５０〜７５ｇ）を各試験化合物お
よび［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０（０．３ｎＭ）と１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、および１ｍＭＭｇＣｌ_２を含む５０ｍＭＴ
ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）溶液中でインキュベートした。ＳＣＨ２３３９０
（５μＭ）を使用して、非特異的結合を規定した。５００μｌの最終体積でチュ
ーブを三連で行った。３７℃で３０分のインキュベーション後、チューブをＳｋ
ａｔｒｏｎガラスファイバーフィルターマット（１１７３４）で迅速に濾過し、
ＳｋａｔｒｏｎＭｉｃｒｏＣｅｌｌ収穫器（ＳｋａｔｒｏｎＩｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓＩｎｃ．、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、ＶＡ）を使用して、５ｍｌの氷冷洗
浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））で洗浄した。フィルターを乾燥
させ、シンチレーションバイアル（ＳｋａｔｒｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｉｎｃ．、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、ＶＡ））に撃ち込んだ。ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「Ｈ
ｉＳａｆｅ」ＩＩシンチレーションカクテル（１ｍｌ）を、各バイアルに添加し
た。３０分の震盪後、ＬＫＢＷａｌｌａｃ１２１９Ｒａｃｋｂｅｔａ液体
シンチレーション計数器（ＷａｌｌａｃＩｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
、ＭＤ）によって各サンプル中の放射能を測定した。［^３Ｈ］スピペロン（０．
０７Ｍ）を放射性リガンドとして使用すること以外は、Ｄ_２様レセプターと同様
のプロトコールを使用した。

【００５１】＜＜発現させたレセプターを使用した機能研究＞＞アゴニスト内因性活性を、ホールセル中のｃＡＭＰ形成で測定した選択した化
合物のアデニル酸シクラーゼの刺激する能力によって評価した。Ｃ−６細胞では
、例えば、各薬物の用量反応曲線をＳ字形関数と一致させて、最大有効濃度（曲
線上部のプラトー部分）ならびにＥＣ_５０Ｓを測定した。細胞の継代によるゆら
ぎを減少させるために全薬物を同一のアッセイを使用した。細胞が密集したプレ
ートを、２０ｍＭＨｅｐｅｓ、０．０１％アスコルビン酸、５００μｌのイソ
ブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ｐＨ７．２、培地Ａ）を含んだＤＭＥＭ−
Ｈ単純培地中に溶解した薬物でインキュベートした。各ウェル中の最終体積は５
００μｌであった。各薬物についての用量反応曲線に加えて、各プレートについ
ての基底レベルのｃＡＭＰおよびイソプロテレノールで刺激した（内因性β_２レ
セプター、ポジティブコントロールによる）ｃＡＭＰレベルを評価した。各条件
を二連のウェルで行った。３７℃で１０分のインキュベーション後、細胞を培地
で短時間リンスし、５００μｌの０．１ＮＨＣＬの添加によって反応を停止さ
せた。次いで、細胞を４℃で５〜１０分間冷却し、ウェルをかき取り、１．７ｍ
ｌの遠心分離用チューブに入れた。さらに１ｍｌの０．１ＮＨＣｌを各チューブ
に添加し、最終体積を１．５ｍｌ／チューブとした。チューブを短時間ボルテッ
クスし、ＢＨＧＨｅｒｍｌｅＺ２３０Ｍ微量遠心分離機で１５，０００×ｇ
で５分間スピンして巨大な細胞粒子を除去した。各サンプルのサイクリックＡＭ
Ｐレベルを、上記のように測定した。

【００５２】各サンプルのデータを計算し、最初にｐｍｏｌ／ｍｇ／分ｃＡＭＰとして示し
た。各薬物条件で生成された全ｃＡＭＰ量からｃＡＭＰの基準線の値を引いた。
アッセイ間の変動を最小にするために、基準化合物（ＤＡ、１００μＭ）を各ア
ッセイに含めて、データを標準化させる内部標準として使用した。各薬物につい
てのデータを、１００ＭＤＡによって得られた刺激の百分率と比較して示した
。基準化用量反応曲線を、カーブフィッティングプログラムＩｎＰｌｏｔ（Ｇｒ
ａｐｈｐａｄ，Ｉｎｃ．、ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＳ字形曲線用
アルゴリズムを使用した非線形回帰によって分析した。各曲線について、プログ
ラムにより得られたＥＣ_５０および最大刺激の評価値（すなわち、Ｓ字形曲線の
上部のプラトー）を得た。

【００５３】＜＜本件の化合物の特許請求の範囲に記載のさらなる変形形態＞＞上記の実施例１と同一の一般的手順を使用して、以下の表ＩＩに記載の例１〜
５６の化合物を、スキーム１に例示の化合物に対応するが、各例に記載の融合ク
ロメノイソキノリン生成物を示す置換パターンの獲得に適切な官能基で置換され
ている出発化合物を使用して合成する。したがって、例えば、化合物３（スキー
ムＩ）の６置換、７置換、および／または８置換アナログにより、それぞれ式Ｉ
の対応する置換基Ｒ_６、Ｒ_５、およびＲ_４が得られる。他の１置換および３置換
イソキノリン（スキームＩの化合物３のアナログ）の使用により、式Ｉ中のＣ_３およびＣ_１での対応する置換パターンが得られた。

【００５４】前述の例は発明をわかりやすく説明したものであり、開示した化合物に限定す
るためのものではない。当業者にとって明らかな例示した化合物の変異物や修飾
物は、先の請求項で特定される発明の範囲と本質の中にあると理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】線条体Ｄ_１レセプターのジノキシリン（円）、ジナプソリン（ひ
し形）、および（＋）−ＳＣＨ２３３９０（黒塗りの円）の親和性を示すグラフ
図である。ラット線条体Ｄ_１レセプターを［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０（１）で標
識し、非標識ジノキシリン、ジナプソリン、または（＋）−ＳＣＨ２３３９０（
１）を添加してＤ_１レセプターへの各化合物の特異的結合を決定した。

【図２】Ｃ−６細胞中で発現した霊長類Ｄ_１レセプターのジノキシリン（
円）、ジナプソリン（ひし形）、および（＋）−ＳＣＨ２３３９０（黒塗りの円
）の親和性を示すグラフ図である。Ｄ_１レセプターを［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０
（１）で標識し、非標識ジノキシリン、ジナプソリン、または（＋）−ＳＣＨ２
３３９０（１）を添加してＤ_１レセプターへの各化合物の特異的結合を決定した
。

【図３】［^３Ｈ］スピペロンで標識した線条体Ｄ_２レセプターのジノキシ
リン（円）、ジナプソリン（ひし形）、およびクロルプロマジンの親和性を示す
グラフ図である。非標識ジノキシリン、ジナプソリン、またはクロルプロマジン
を添加してＤ_２レセプターへの各化合物の特異的結合を決定した。

【図４】片側側面の６−ＯＨＤＡ欠失モデルにおいてジノキシリン（ひし
形）またはジヒドレキシジン（円）で処理したラットにおける反対側側面への経
時（時間単位）的回転数を示すグラフ図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/00 25/00 25/02 25/02 25/14 25/14 25/16 25/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ユニバーシティオブノースカロライナアットチャペルヒルアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27599−4105 チャペルヒルキャンパスボックス 4105 バイナムホール 308 (72)発明者ニコルス，デヴィッド，イー．アメリカ合衆国・インディアナ州 47906・ウェストラファイエット・ウェスト 225・ノース 4740 (72)発明者グラブス，ラッセル，エー．アメリカ合衆国・インディアナ州 47901・ラファイエット・ナンバー３・サウスシックスストリート 206 (72)発明者メイルマン，リチャード，ビー．アメリカ合衆国・ノースカロライナ州 27514・チャペルヒル・ノースレイクショアドライヴ 2101 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC18 EE01 FF01 FF02 GG02 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA20 ZA36 ZA59 ZA81 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって
、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルケ
ニルであり、Ｒ_８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェノキシ保護基であり、Ｘ_９は水素、ハロ、または式−ＯＲ基（式中、Ｒは水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
またはフェノキシ保護基である）であり、さらにＸ_９が式−ＯＲの基である場合
はＲ_８基およびＲ基は共に式−ＣＨ_２−の基を形成することができ、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ハロ、ま
たは−ＯＲ基（式中、Ｒは上記で定義されている）からなる群から独立して選択
されることを特徴とする化学式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】Ｘ_９がヒドロキシであり、Ｒ_８が水素である、請求項１に記
載の化合物。
【請求項３】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項１に記載の化
合物。
【請求項４】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項２に記載の化
合物。
【請求項５】Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれ水素である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｘ_９およびＲ_８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ_１およびＲ_３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ_１およびＲ_３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１に記
載の化合物。
【請求項９】Ｒ_２がＣ_２〜Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項１０】明らかな神経学的、心理学的、生理学的、および挙動障害
によって証明される、中枢神経系、末梢神経系、またはドーパミンレセプターを
含む末梢器官のドーパミン関連機能障害罹患患者の治療法であって、前記方法は、以下の式の化合物、あるいは前記障害の徴候の緩和に十分な量の薬
学的に受容可能な塩を患者に投与するステップを含み、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルケ
ニルであり、Ｒ_８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェノキシ保護基であり、Ｘ_９は水素、ハロ、または式−ＯＲ基（式中、Ｒは水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
またはフェノキシ保護基である）であり、さらにＸ_９が式−ＯＲの基である場合
はＲ_８基およびＲ基は共に式−ＣＨ_２−の基を形成することができ、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ハロ、ま
たは−ＯＲ基（式中、Ｒは上記で定義されている）からなる群から独立して選択
されることを特徴とするドーパミン関連機能障害罹患患者の治療法。
【請求項１１】Ｘ_９がヒドロキシであり、Ｒ_８が水素である、請求項１０
に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項１０に記載
の化合物。
【請求項１３】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項１１に記載
の化合物。
【請求項１４】Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれ水素であ
る、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】Ｘ_９およびＲ_８が水素である、請求項１０に記載の化合物
。
【請求項１６】Ｒ_１およびＲ_３が水素である、請求項１０に記載の化合物
。
【請求項１７】Ｒ_１およびＲ_３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１０
に記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ_２がＣ_２〜Ｃ_４アルキルである、請求項１０に記載の化
合物。
【請求項１９】中枢神経系のドーパミン関連機能障害治療用の薬学的組成
物であって、前記組成物は、以下の式である化合物の治療有効量またはその薬学的に受容可
能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェノキシ保護基であり、Ｘ_９は水素、ハロ、または式−ＯＲ基（式中、Ｒは水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
またはフェノキシ保護基である）であり、さらにＸ_９が式−ＯＲの基である場合
はＲ基およびＲ_８基は共に式−ＣＨ_２−の基を形成することができ、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ハロ、ま
たは−ＯＲ基（式中、Ｒは上記で定義されている）からなる群から独立して選択
されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２０】Ｘ_９がヒドロキシであり、Ｒ_８が水素である、請求項１９
に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項１９に記載
の化合物。
【請求項２２】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素である、請求項２０に記載
の化合物。
【請求項２３】Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項２０に記載の化
合物。
【請求項２４】Ｒ_２がＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである、請求項１９に記載の
化合物。
【請求項２５】Ｒ_４、Ｒ_５、またはＲ_６の少なくとも１つが水素である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ_４、Ｒ_５、またはＲ_６の少なくとも２つが水素である、
請求項１９に記載の化合物。