JP3415443B2 - キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト - Google Patents

キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記に説明する式
Ｉのキナゾリン−４−オン類と、その薬学的に許容可能
な塩類と、それらを含む医薬組成物と、神経変性、向精
神性、及び薬剤及びアルコール誘発の中枢神経系及び末
梢神経系疾患の治療へのその利用とに関する。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸及びアスパラギン酸のよう
な興奮性アミノ酸類が興奮性シナプス伝達の支配的なメ
ディエーターとして中枢神経系において果たす役割は、
既に確立されている。Watkins & Evans, Ann. Rev. Pha
macol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridge
s, and Cotman, Ann. Rev. Phamacol. Toxicol., 29, 3
65 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore,
Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)。こうしたアミノ
酸類はシナプス伝達において、主として興奮性アミノ酸
受容体を介して機能する。またこうしたアミノ酸類は、
他の様々な生理学的過程、例えば運動性制御、呼吸、心
臓血管調節、感覚認知、及び認識に関与する。
【０００３】興奮性アミノ酸受容体は、大きく二つのタ
イプに分類される。ニューロンの細胞膜の陽イオンチャ
ネルの開口に直接結合する受容体は、「イオノトロピッ
ク」と呼ばれる。このタイプの受容体は、少なくとも三
つのサブタイプに細分されており、このサブタイプは、
選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテー
ト（ＮＭＤＡ）、σ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ
チルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰ
Ａ）、及びカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義
される。第二の大きなタイプは、Ｇタンパク質すなわち
第二メッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性ア
ミノ酸受容体である。この第二のタイプは、アゴニスト
であるキスカレート、イボテネート、またはトランス−
アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸により活
性化されると、シナプス後細胞中でのホスホイノソイチ
ド加水分解が高まる原因となる。両方のタイプの受容体
は、興奮性経路に沿った正常なシナプス伝達を仲介する
のみならず、一生を通じたシナプス伝達の効率の発達と
変化との最中のシナプス連結の変更に関与するようであ
る。Schoepp, Bockaert, and Sladeczek. Trends in Ph
armacol. Sci., 11, 508(1990); McDonald and Johnso
n, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)。
【０００４】興奮性アミノ酸受容体を過度にまたは不適
切に刺激することは、興奮毒性として周知である機序に
よるニューロン細胞の損傷または損失を引き起こす。こ
の過程は、様々な状態において神経変性を仲介すると示
唆されてきた。そのような神経変性の医学的影響を考え
ると、こうした変性神経系過程の緩和は治療上の重要な
目標となる。
【０００５】興奮性アミノ酸興奮毒性は、多くの神経系
疾患の病理生理学に関係している。この興奮毒性は、急
性及び慢性の神経変性状態の病理生理学に関係し、この
神経変性状態としては、卒中、脳虚血、脊椎外傷、頭部
外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、分娩前後の低
酸素症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸
入、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコ
ール過剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、
低血糖ニューロン損傷、眼球損傷及び網膜症、特発性及
び薬剤誘発パーキンソン病、及び心臓バイパス外科手術
及びバイパス移植の後に起きる大脳欠損が挙げられる。
グルタミン酸塩機能不全により引き起こされる他の神経
系状態は、ニューロン調節を必要とする。こうした他の
神経系状態としては、筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神
病、嗜癖離脱（例えばアルコール中毒症や、アヘン類嗜
癖、コカイン嗜癖及びニコチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、
アヘン類耐性、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性及び急性の痛
み、痙攣、網膜神経障害、耳鳴り及び遅発性ジスキネジ
ーが挙げられる。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのよう
なニューロン保護剤を利用することは、こうした疾患の
治療及び／またはこうした疾患に関連した神経系損傷の
量を低減するために有用であると考えられている。興奮
性アミノ酸受容体（ＥＥＡ）アンタゴニストはまた、頭
痛薬としても有用である。
【０００６】幾つかの研究によると、ＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニストは、限局性及び全体的虚血モデルにおいて
ニューロン保護性であることが示されている。競合的Ａ
ＭＰＡ受容体アンタゴニストであるＮＢＱＸ（２，３−
ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ−］キノキサリン）は、全体的及び限局性虚血性損
傷の予防に有効であると報告されている。Sheardown et
al., Science, 247,571 (1900); Buchan et al., Neur
oreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al.,Brain Res
earch, 571, 115 (1992)。非競合的ＡＭＰＡ受容体ア
ンタゴニストであるＧＫＹＩ５２４６６は、ラットの全
体的虚血モデルにおいて有効なニューロン保護剤である
ことが示されている。LePeillet et al., Brain Resear
ch, 571, 115 (1992)。こうした研究では、脳虚血にお
ける遅発性神経変性は、ＡＭＰＡ受容体活性化により少
なくとも部分的に仲介されるようなグルタミン酸塩興奮
毒性を伴うことが強く示唆されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従ってＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストは、ニューロン保護剤として有用である
と判明しかつヒトの脳虚血による神経系の結果を改良す
る可能性がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ａは、ベンゾまたはチエノ縮合芳香族環であ
り；Ｂは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであ
り；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；ＹとＺとは共に、すな
わち、Ｙ−Ｚは−ＣＨ2ＮＨ−または−ＮＨＣＨ2−であ
り；Ｒ1は、水素、任意で１〜３個のフッ素原子により
置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ、アミ
ノ、ニトロ、及び任意で１〜３個のフッ素原子により置
換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択され；Ｒ
2は、ハロ、シアノ、任意で１〜３個のフッ素原子によ
り置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロ、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、任意で１〜３個のフッ素原
子により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキ
シ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−またはＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ3とＲ
4とは独立に、水素、任意で１〜３個のフッ素原子によ
り置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、任意で１〜３個のフッ素原子により置換され
た（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2
ＯＲ5及び−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7から選択され；Ｒ5は、水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；及びＲ6とＲ7とは独立に、水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；またはＲ
6とＲ7とは、Ｒ6とＲ7とが結合している窒素と共に、飽
和または不飽和四〜七員環を形を形成し、この環におい
て環の炭素原子のうち一個は任意で酸素または窒素で置
換できる（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、アゼチジン、ピロール、ピリジンまた
はオキサゾリン環類）］で表わされる化合物とそのよう
な化合物の薬学的に許容可能な塩類に関する。
【０００９】本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な酸付加塩類に関する。本発明の上記塩基化合物
の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造するために使わ
れる酸類は、無毒の酸付加塩類を形成するもの、すなわ
ち、薬学的に許容可能な陰イオン類を含有する塩類、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネ
ート、ｐ−トルエンスルホネート及びパーモエート［す
なわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ
−３−ナフトエート）］塩類を形成するものである。
【００１０】式Ｉの好適な化合物の例は、Ｒ1がフルオ
ロである化合物である。
【００１１】他の式Ｉの好適な化合物の例は、Ｙ−Ｚが
−ＣＨ2ＮＨ−、環Ａがベンゾ環及びＲ1がフルオロであ
る化合物である。
【００１２】他の式Ｉの好適な化合物の例は、Ｒ2がハ
ロ、メチルまたはトリフルオロメチルである化合物であ
る。
【００１３】また他の式Ｉの好適な化合物の例は、Ｙ−
Ｚが−ＣＨ2ＮＨ−、環Ａがベンゾ環、Ｒ1がフルオロ、
環Ｂが２−ピリジルまたはフェニル及びＲ3がシアノ、
フルオロ、メチルまたは−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7である化合物
である。
【００１４】本発明の他のより具体的な実施例は以下の
ものである。
【００１５】（ａ）環Ａがベンゾである式Ｉの化合物； （ｂ）環Ａがチエノである式Ｉの化合物； （ｃ）環Ｂがフェニルである式Ｉの化合物； （ｄ）環Ｂがピリジンまたはピリミジン環である式Ｉの
化合物； （ｅ）Ｒ6とＲ7とが、結合している窒素と共にモルホリ
ンまたはピロリジンを形成する式Ｉの化合物。
【００１６】本発明の具体的な化合物の例は、以下の通
りである。
【００１７】３−（２−クロロ−フェニル）−６−フル
オロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］
−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；６−フルオロ−３−
（２−メチル−フェニル）−２−［（ピリジン−２−イ
ルメチル）−アミノ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（２−フルオロフェニル−メチル）−アミノ］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン；３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−［（２−シアノフェニル−メチル）−アミ
ノ］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３
−（２−クロロ−フェニル）−２−［（６−ジエチルア
ミノメチルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６
−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−（２−
クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［（６−ピロ
リジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルメチル）
−アミノ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−（２−
クロロ−フェニル）−２−［（３−ピロリジン−１−イ
ルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチ
ル−フェニル）−２−［（３−ピロリジン−１−イルメ
チル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−クロ
ロ−フェニル）−２−［（２−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン；３−（２−クロロ−ピリド−３−イル）
−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル
アミノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；２−｛［３−（２−クロロ−ピリド
−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アミ
ノ｝−ベンゾニトリル；３−（２−クロロ−フェニル）
−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル
アミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；６
−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３
−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メ
チル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；６−クロロ−３
−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ジエチルア
ミノメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン；６−クロロ−３−（２−クロロ−ピ
リド−３−イル）−２−［（３−ジエチルアミノメチル
−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン；６−クロロ−３−（２−トリフルオロメチル−
フェニル）−２−［（３−ジエチルアミノメチル−フェ
ニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン；２−｛［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリル；２−｛［３−
（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル］−ア
ミノ｝−ベンゾニトリル；２−｛［６−フルオロ−３−
（２−メチル−フェニルl）−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル］−アミノ｝−ニ
コチノニトリル；及び２−｛［３−（２−クロロ−フェ
ニルl）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル。
【００１８】本発明はまた、卒中、脳虚血、脊椎外傷、
頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、筋肉痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、分娩前後の低酸素
症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸入、仮
死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコール過
剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、低血糖
ニューロン損傷、アヘン類耐性、嗜癖離脱（例えば、ア
ルコール中毒症や、アヘン類嗜癖、コカイン嗜癖及びニ
コチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、特発性及び薬剤誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性または急性の痛み、遅発
性ジスキネジー、及び心臓バイパス外科手術及びバイパ
ス移植の後に起きる大脳欠損から選択される哺乳動物の
状態を治療するための医薬組成物であり、そのような状
態を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許
容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【００１９】本発明はまた、卒中、脳虚血、脊椎外傷、
頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、筋肉痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、分娩前後の低酸素
症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸入、仮
死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコール過
剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、低血糖
ニューロン損傷、アヘン類耐性、嗜癖離脱（例えば、ア
ルコール中毒症や、アヘン類嗜癖、コカイン嗜癖及びニ
コチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、特発性及び薬剤誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性または急性の痛み、遅発
性ジスキネジー、及び心臓バイパス外科手術及びバイパ
ス移植の後に起きる大脳欠損から選択される哺乳動物の
状態を治療する方法であり、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に、そのような状態を治療する際に有効な量
の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法に関す
る。
【００２０】本発明はまた、疾患または状態を治療する
ための医薬組成物であり、疾患または状態の治療は哺乳
動物中のグルタミン酸塩神経伝達を低減また阻害するこ
とで実行または促進できるもので、そのような疾患また
は状態を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に有効な塩と薬学的に許容可能なキャリアとを
含む医薬組成物に関する。
【００２１】本発明はまた、疾患または状態を治療する
方法であり、疾患または状態の治療または予防は哺乳動
物中のグルタミン酸塩神経伝達を低減また阻害すること
で実行または促進できるもので、そのような治療を必要
とする哺乳動物に、そのような疾患または状態を治療す
る際に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に有効
な塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００２２】本発明はまた、卒中、脳虚血、脊椎外傷、
頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、筋肉痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、分娩前後の低酸素
症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸入、仮
死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコール過
剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、低血糖
ニューロン損傷、アヘン類耐性、嗜癖離脱（例えば、ア
ルコール中毒症や、アヘン類嗜癖、コカイン嗜癖及びニ
コチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、特発性及び薬剤誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性または急性の痛み、遅発
性ジスキネジー、及び心臓バイパス外科手術及びバイパ
ス移植の後に起きる大脳欠損から選択される哺乳動物の
状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡ受容
体拮抗に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的な塩
と薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関
する。
【００２３】本発明はまた、卒中、脳虚血、脊椎外傷、
頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、筋肉痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、分娩前後の低酸素
症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸入、仮
死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコール過
剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、低血糖
ニューロン損傷、アヘン類耐性、嗜癖離脱（例えば、ア
ルコール中毒症や、アヘン類嗜癖、コカイン嗜癖及びニ
コチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、特発性及び薬剤誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性または急性の痛み、遅発
性ジスキネジー、及び心臓バイパス外科手術及びバイパ
ス移植の後に起きる大脳欠損から選択される哺乳動物の
状態を治療する方法であり、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に、ＡＭＰＡ受容体拮抗に有効な量の式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与するステ
ップを含む方法に関する。
【００２４】本発明はまた、疾患または状態を治療する
ための医薬組成物であり、疾患または状態の治療は哺乳
動物中のグルタミン酸塩神経伝達を低減また阻害するこ
とで実行または促進できるもので、ＡＭＰＡ受容体拮抗
に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能
な塩と薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物
に関する。
【００２５】本発明はまた、疾患または状態を治療する
方法であり、疾患または状態の治療は哺乳動物中のグル
タミン酸塩神経伝達を低減また阻害することで実行また
は促進できるもので、そのような治療を必要とする哺乳
動物に、ＡＭＰＡ受容体拮抗に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを
含む方法に関する。
【００２６】特に断わらない限り、本明細書中に言及す
るアルキル基並びに本明細書中に言及する他の基（例え
ば、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分岐鎖
とすることができ、かつこれらは環状（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシク
ロヘキシル）または直鎖または分岐鎖とすることがで
き、かつ環状部分を含むことができる。
【００２７】本明細書中で使う「治療する」という用語
は、そのような用語が当てはまる疾患または状態または
そのような疾患または状態の一つ以上の症状の進行を逆
転、緩和、抑制するか、またはそのような用語が当ては
まる疾患または状態またはそのような疾患または状態の
一つ以上の症状を予防することを指す。本明細書中で使
う「治療」という用語は、治療する行為を指し、「治療
する」はすぐ上に定義した通りである。
【００２８】特に断わらない限り、本明細書中で使う
「ハロ」と「ハロゲン」とはフッ素、臭素、塩素または
ヨウ素を指す。
【００２９】式Ｉの化合物は、キラル中心を有すること
ができ、従って様々な鏡像異性体及びジアステレオマー
形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物
の全ての光学異性体と全ての立体異性体とこれらの混合
物とに関し、かつ、各々それらを含むかまたは採用する
全ての医薬組成物と上記に定義した治療方法とに関す
る。
【００３０】式Ｉのキナゾリン−４−オンの、「２」位
の炭素の置換基と「４」位の炭素のカルボニル基とが原
因で、「３」位の窒素に結合した環は自由に回転するこ
とができない。この束縛回転の意味するところは、式Ｉ
の化合物は、二つの異性体形態で存在するかまたはアト
ロプ異性体で存在するということである。こうしたアト
ロプ異性体は分離できる。
【００３１】本発明は、例えば、アトロプ異性体である
ような式Ｉの化合物の立体異性体を含む。アトロプ異性
体は、キラルな異性体化合物であり、すなわち、各異性
体はその鏡像と重ね合わせることができず、そしてそう
した異性体はいったん分離されると、等しい角度で正反
対の方向に偏光を回転させる。アトロプ異性体は、は単
一の不斉原子を持たないという点で鏡像異性体と区別で
きる。そのような化合物は配座異性体であり、これが生
じるのは、分子の他の部分との立体相互作用の結果とし
て、分子内の単結合を中心とした回転が妨げられるかま
たは非常にゆっくりになり、その単結合の両端の置換基
同士が非対称になる場合である。アトロプ異性体に関す
る詳細な説明は、Jerry March, Advanced Organic Chem
istry, 101-102 (4th ed. 1992)及びOki, Top. Stereoc
hem., 14, 1-81 (1983)に見い出される。
【００３２】以下の構造は、式Ｉの化合物のアトロプ異
性を描写するものである。
【００３３】
【化３】 式Ｉａの太線が示すのは、太線の部分の原子及びそれに
結合した基は、キナゾリノン環の平面の上に直交して存
在するように立体的に束縛されているということであ
る。この立体束縛の原因は、単結合を中心とした自由回
転を妨げる回転エネルギー障壁である。この単結合は、
キナゾリノン環の「３」位の窒素と、Ｘを含有する（す
なわち、フェニルまたはピリジル）アリール基とを連結
するものである。
【００３４】上記の式ＩとＩａとは、描写した化合物と
同一だが実際は一つ以上の水素、炭素または他の原子が
その同位元素に置換された化合物を含む。そのような化
合物は、代謝薬物動態学研究及び結合測定法の研究手段
及び診断手段として有用である。研究における具体的な
用途としては、放射リガンド結合測定法、オートラジオ
グラフィ研究及び生体内結合測定法が挙げられる。
【００３５】
【発明の実施の形態】式Ｉの化合物は、スキーム１の方
法によって製造できる。この後に続く反応スキームと考
察とにおいては、特に断わらない限り、環ＡとＢ、置換
基Ｒ1乃至Ｒ7、Ｙ及びＺは、式Ｉについて上記に定義し
た通りである。
【００３６】スキーム１
【化４】 スキーム２
【化５】 スキーム３
【化６】 スキーム４
【化７】 スキーム５
【化８】 スキーム１に示すものは、中間生成物である式ＩＩの製
造方法であり、この式ＩＩを次に転化して式Ｉの化合物
にできる。スキーム１を参照すると、式Ｖの化合物を式
ＩＶのアセトアミドに転化でき、そのために、これを反
応不活性溶媒中において、塩基の存在下で、塩化アセチ
ルまたは無水酢酸と反応させる。適切な溶媒としては、
塩化メチレン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びジオ
キサンが挙げられる。適切な塩基としては、トリエチル
アミン及びトリブチルアミンのようなトリアルキルアミ
ン類と、ジメチルアミノピリジンと、炭酸カリウムとが
挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。この反
応の温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であり、約１時
間〜約１０時間行い、好ましくは約０℃〜約３０℃で約
３時間である。
【００３７】式ＩＶのアセトアミドを、無水反応不活性
溶媒中において、触媒の存在下で脱水剤と反応させるこ
とで、環化して式ＩＩＩの化合物を形成することができ
る。適切な脱水剤としては、無水酢酸、五酸化第二リ
ン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び塩化アセチ
ルが挙げられ、好ましくは無水酢酸である。適切な触媒
としては、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、または三フッ化ホウ素エーテ
ラートが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムである。
適切な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、ジグリム
またはジクロロエタンが挙げられ、好ましくはジオキサ
ンである。この反応の温度は、約０℃〜約１５０℃の範
囲とすることができ、この反応は概して約１時間〜約２
４時間実行される。好ましくはこの反応は、約８０℃〜
１００℃で約３〜１０時間行う。
【００３８】代わりに、式Ｖの化合物を式ＩＩＩの化合
物に直接転化でき、そのために、これを溶媒中におい
て、酸触媒の存在下で、無水酢酸と反応させる。使用で
きる酸触媒の例は、酢酸、硫酸及びｐ−トルエンスルホ
ン酸である。酢酸が、好適である。使用できる溶媒の例
は、トルエンとキシレンである。酢酸は好適な溶媒でも
ある。この反応の温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲
とすることができ、この反応は典型的には約１０分〜約
１０時間進む。この反応は好ましくは、約８０℃〜１２
０℃で約２〜５時間実行する。
【００３９】式ＩＩＩの化合物は、上記のどちらの方法
でも形成でき、次に極性プロトン溶媒中において酸触媒
の存在下で式ＶＩＩＩのアミンと反応させ、式ＩＩの化
合物を形成できる。
【００４０】
【化９】 適切な酸触媒としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
及び硫酸が挙げられ、酢酸が好適である。適切な極性プ
ロトン溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール及
びイソプロパノールが挙げられ、酢酸が好適である。こ
の反応は概して温度約２０℃〜約１５０℃で約１時間〜
約２４時間実行され、好ましくは約６時間で約８０℃〜
１２０℃である。
【００４１】代わりに、式ＩＶの化合物を式ＩＩの化合
物に直接転化でき、そのために、反応不活性溶媒中にお
いて、脱水剤、上記に説明した式ＶＩＩＩのアミン、及
び塩基と反応させる。使用できる脱水剤の例は、三塩化
リン、オキシ塩化リン、五塩化リン及び塩化チオニルで
あり、三塩化リンが好適である。適切な塩基として、ピ
リジン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ−メチル
モルホリンが挙げられる。適切な溶媒として、トルエ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン及びキシレンが挙げられ
る。好ましくは、ピリジンを塩基として使い、反応をト
ルエン溶媒中で進ませる。ある状況では、合わせた反応
物が液体の場合には、反応はきちんと行うことができ
る。温度は約５０℃〜約１５０℃の範囲とすることがで
き、この反応を概して約１時間〜約２４時間行わせる。
好ましくは、約８０℃〜１２０℃で約２〜８時間実行す
る。
【００４２】スキーム２に示すものは、式Ｉの化合物
を、対応する式ＩＩの化合物から合成することである。
スキーム２を参照すると、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中において、式ＩＩの化合物とジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール錯体（ＤＭＦ・ＤＭＡ）との反応
を、温度約５０℃〜約１８０℃で、好ましくは約１００
℃〜約１５０℃で行い、対応する式ＩＸのアミン類を生
じる。
【００４３】式Ｘのアルデヒド類を形成でき、そのため
に、溶媒混合物中において、対応する式ＩＸのエナミン
類を過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）または過マン
ガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）と反応させるが、この溶
媒混合物は、水と、エーテル、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
ような有機溶媒とを含み、好ましくはＴＨＦであり、ま
た温度は約０℃〜約８０℃で、好ましくはほぼ室温で反
応させる。好ましくは水性緩衝液を反応混合物に加え、
pHを約７に維持する。
【００４４】上記の反応で形成したアルデヒド類を、対
応する式Ｉの化合物に転化でき、そのために、アミンと
して式ＸＩの化合物を使って、還元的アミノ化を行う。
【００４５】
【化１０】 この還元的アミノ化は、温度範囲約０℃〜約１５０℃
で、好ましくは約２０℃〜１００℃で実行でき、様々な
還元剤のどれを使ってもよく、例えばナトリウムシアノ
ボロハイドライド（ＮａＢＨ3ＣＮ）、ナトリウムトリ
アセトキシボロハイドライド（ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）3）、または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）
を使い、溶媒としては例えば塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタン、トルエン、ベンゼン、酢酸、メタノール
及びエタノールのような溶媒中で実行できる。好適な溶
媒は選択する還元剤によって変わるが、これは当業者に
は明らかであろう。還元は水素添加によっても成し遂げ
ることができ、この際、圧力約１〜約５気圧の水素ガス
と、ロジウム、パラジウム、水酸化パラジウム及び酸化
白金から選択される触媒とを使う。水素添加はまた、ギ
酸アンモニウムまたはギ酸のような化学的水素源を使っ
て実行することもできる。そのような移動水素添加で
は、上記に説明したものと同じ触媒を使う。この還元的
アミノ化は任意で、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウ
ム、硫酸カルシウムまたはモレキュラーシーブのような
脱水剤の存在下で実行することができる。
【００４６】上記に説明した還元的アミノ化は、スキー
ム３に描写するように、イミン中間体を経て進む。希望
するなら、式ＸＩＩＩのイミン中間体を形成でき（そし
て任意で単離できる）、そのために、ｐ−トルエンスル
ホン酸または硫酸のような酸を使って、水の共沸除去は
してもしなくてもよいが、反応混合物を予め脱水し、そ
の後還元剤を加える。前に説明したいずれの条件ででも
式ＸＩＩＩのイミンを処理すると、対応する式Ｉの化合
物が得られる。
【００４７】スキーム４に示すものは、式ＩＩの化合物
を式Ｖの化合物から製造する代わりの方法である。形成
された式ＩＩの化合物は、次にスキーム２で示しかつ上
記に説明した手順を使って、所望の式Ｉの化合物に転化
できる。スキーム４を参照すると、反応不活性溶媒中に
おいて、式Ｖの化合物を、カップリング試薬と、上記に
説明した式ＶＩＩＩのアミンと、塩基と反応させて、式
ＶＩの化合物を形成する。カルボキシル基官能性を活性
化する適切なカップリング試薬の例は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−
Ｎ’−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びシアノ
リン酸ジエチルである。適切な塩基としては、ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンが挙
げられる。ジメチルアミノピリジンが好適である。ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）のような触媒も使
うことができる。カップリングは、不活性溶媒中で、好
ましくはプロトン溶媒中で行う。適切な溶媒として、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及び
ジメチルホルムアミドが挙げられる。好適な溶媒はジク
ロロメタンである。上記の反応の温度は概して約−３０
℃から約８０℃であり、好ましくは約０℃から約２５℃
である。
【００４８】式ＶＩの化合物をＶＩＩの化合物に転化で
き、そのために、反応不活性溶媒中において、塩基（例
えば、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンのよう
なトリアルキルアミン類、ジメチルアミノピリジン、ま
たは炭酸カリウム）の存在下で、塩化アセチルまたは無
水酢酸と反応させる。適切な溶媒としては、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン及びクロロホルムが挙げられ、
好ましくは塩化メチレンである。好ましくはトリエチル
アミンを塩基として使う。この反応を概して温度約０℃
〜約３５℃で約１時間〜約１０時間進ませ、好ましくは
約３０℃で約３時間である。
【００４９】式ＶＩＩの化合物を環化して式ＶＩＩの化
合物にするために、反応不活性溶媒中において、トリフ
ェニルホスフィン、塩基、及びジアルキルアゾジカルボ
キシレート類と共に反応させる。この反応で使うことが
できる塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン
及び４−ジメチルアミノピリジンであり、４−ジメチル
アミノピリジンが好適である。適切な溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサ
ンが挙げられ、ジオキサンが好適である。典型的にはこ
の反応は、温度約２５℃〜約１２５℃で約１時間〜約２
４時間行われ、好ましくは約８０℃〜１２０℃で約８〜
１５時間である。
【００５０】式ＩＩの化合物は、Miyashita, et al., H
eterocycles, 42, 2, 691-699 (1996)で説明する方法に
よって製造できる。
【００５１】スキーム５に示すものは、ＹＺがＮＨＣＨ
2である式Ｉの化合物の製造方法である。スキーム５を
参照すると、式Ｖの２−アミノカルボン酸を、式ＸＩＶ
のイソチオシアネートと反応させて、式ＸＶのチオン生
成物を形成する。この反応は概して、酢酸、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンまたはベンゼンのような溶媒中で、好ましくは酢酸中
で、温度約２０℃〜約１５０℃で、好ましくはこの溶媒
のほぼ還流温度で、約０．２５時間〜２４時間、概して
約１〜６時間実行される。
【００５２】得られた式ＸＶのチオンを次に式ＸＶＩの
塩素化化合物に転化でき、そのために、例えば三塩化リ
ン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化
スルフリルまたは一つ以上のこれらの塩素化剤の混合物
のような塩素化剤と共に、好ましくはオキシ塩化リンと
五塩化リンとの混合物と共に反応させる。反応は、溶媒
なしか、またはトルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジ
クロロエタンまたはジメトキシエタンのような不活性溶
媒中で実行できる。試薬類が自由に溶液を形成しないの
でなければ、溶媒なしでの反応が好適である。この反応
は概して温度約２０℃〜約１８０℃で実行され、好まし
くは、約８０℃〜１５０℃で約０．５〜２４時間、好ま
しくは約１〜６時間である。
【００５３】式ＸＶＩの塩化物と式ＸＶＩＩのアミンと
の反応は、対応する式Ｉの化合物で、ＹＺがＮＨＣＨ2
であるものを生じる。
【００５４】
【化１１】 この反応は典型的には、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジクロロエタンのような溶媒中で実行で
き、エタノールが好適である。この反応を約１〜２４時
間、温度約２０℃〜約１５０℃で進ませる。好ましく
は、この反応を約４〜１６時間、温度約８０℃〜約１２
０℃で進ませる。
【００５５】特に断わらない限り、上記各反応の圧力は
重要ではない。概して反応は約１〜約３気圧で、好まし
くは周囲圧力（約１気圧）で行う。
【００５６】事実上塩基性である式Ｉの化合物は、様々
な無機酸類及び有機酸類と共に広範囲の様々な塩類を形
成できる、そのような塩類は、動物に投与するためには
薬学的に許容可能でなければならないが、しばしば実際
には望ましいのは、最初は式Ｉの化合物を反応混合物か
ら薬学的に許容可能でない塩として単離し、次にアルカ
リ性試薬で処理して、単に後者の塩を転化して遊離塩基
化合物に戻し、その後にこの遊離塩基を薬学的に許容可
能な酸付加塩に転化することである。水性溶媒媒質中ま
たはメタノールまたはエタノールのような適切な有機溶
媒中において、塩基化合物を実質的に同等な量の選択さ
れた鉱酸または有機酸で処理することで、本発明の塩基
化合物の酸付加塩類は容易に製造できる。溶媒を注意深
く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００５７】本発明の塩基化合物の薬学的に許容可能な
酸付加塩類を製造するために使われる酸は、無毒の酸付
加塩類を形成するものであり、すなわち、薬学的に許容
可能な陰イオン類を含有する塩類、例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重
硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または
酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩及びパーモエート［すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］塩類を形成するものである。
【００５８】式Ｉの化合物とその薬学的に許容可能な塩
類と（以下ではまた本発明の有効化合物とも呼ぶ）は、
神経変性、向精神性、及び薬剤及びアルコール誘発の中
枢神経系及び末梢神経系疾患の治療に有用であり、かつ
また、効力のあるＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであ
る。本発明の有効化合物は、従って、卒中、脳虚血、脊
椎外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞
踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、
筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、分娩前後の
低酸素症、低酸素症（例えば、絞扼、外科手術、煙の吸
入、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬剤またはアルコ
ール過剰服用により引き起こされる状態）、心拍停止、
低血糖ニューロン損傷、アヘン類耐性、嗜癖離脱（例え
ば、アルコール中毒症や、アヘン類嗜癖、コカイン嗜癖
及びニコチン嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜
症、網膜神経障害、耳鳴り、特発性及び薬剤誘発パーキ
ンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性または急性の痛
み、遅発性ジスキネジー、及び心臓バイパス外科手術及
びバイパス移植の後に起きる大脳欠損の治療または予防
のために使うことができる。
【００５９】ＡＭＰＡ受容体拮抗作用のための本発明の
化合物の生体外及び生体内活性は、当業者に利用可能な
方法で測定できる。本発明の化合物の活性を測定する一
つの方法は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作を抑制することによる。本発明の化合物の活性を測定
する別の方法は、ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃａ2+取
り込みを遮断することによる。
【００６０】ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作の抑制を測定するための一つの具体的な方法は、次の
通りである。マウスにおけるペンチレンテトラゾール
（ＰＴＺ）誘発発作抑制に関する本発明の化合物の活性
は、以下の手順によって測定できる。この分析では、Ｐ
ＴＺにより引き起こされる発作及び死を阻害するための
化合物の能力を調べる。採用した基準は、間代発作及び
強直発作及び死までの潜伏期間である。ＩＤ50をパーセ
ント防護に基づいて決定する。
【００６１】Charles Riverから得た雄のＣＤ−１マウ
スは、体重が到着時には１４〜１６gで、試験時には２
５〜３５gであり、この実験の被験体となる。マウスは
おり１つ当たり１３匹毎に収容され、標準研究室条件
下、Ｌ：Ｄ／７a.m.：７p.m.の照明サイクルで、実験前
少なくとも７日間置く。食物と水とは、試験時まで随意
に利用可能である。
【００６２】全ての化合物を体積で１０ml／kg投与す
る。薬剤賦形剤は化合物の溶解度によって決まるが、注
射賦形剤としてサリン、蒸留水、またはＥ：Ｄ：Ｓ／
５：５：９０（５％emulphor、５％ＤＭＳＯ、及び９０
％サリン）を使って一般的にはスクリーニングを行う。
【００６３】マウスには試験化合物または賦形剤（ｉ．
ｐ．、ｓ．ｃ、またはｐ．ｏ．）を投与し、５匹一組で
プレキシガラスのおり内に置く。この注射後予め定めら
れた時刻に、マウスにＰＬＺ（ｉ．ｐ．、１２０mg／k
g）を注射し、一匹ずつ別個のプレキシガラスのおり内
に置く。この５分間の試験期間中に採用した基準は、
（１）間代発作までの潜伏期間、（２）強直発作までの
潜伏期間、及び（３）死までの潜伏期間である。投与群
を賦形剤投与群と比較するために、クルスカル・ウォリ
スの分散分析とマン・ホィットニーのＵ検定（Statvie
w）とを使う。各基準で、パーセント防護を各群に関し
て計算する（３００秒の得点により示される発作または
死を見せない被験体の数）。ＩＤ50をプロヒビット法で
決定する（Biostat）。
【００６４】本化合物の活性を決定するための別の方法
は、マウスの運動性協調への本化合物の影響を測定する
ことである。この活性は、以下の手順により測定でき
る。
【００６５】Charles Riverから得た雄のＣＤ−１マウ
スは、体重が到着時には１４〜１６gで、試験時には２
５〜３５gであり、この実験の被験体となる。マウスは
おり１つ当たり１３匹毎に収容され、標準研究室条件
下、Ｌ：Ｄ／７a.m.：７p.m.の照明サイクルで、実験前
少なくとも７日間置く。食物と水とは、試験時まで随意
に利用可能である。
【００６６】全ての化合物を体積で１０ml／kg投与す
る。薬剤賦形剤は化合物の溶解度によって決まるが、注
射賦形剤としてサリン、蒸留水、またはＥ：Ｄ：Ｓ／
５：５：９０（５％emulphor、５％ＤＭＳＯ、及び９０
％サリン）を使って一般的にはスクリーニングを行う。
【００６７】この研究で使用する装置は、５枚一組の１
３．３４×１３．３４cmの四角の金網からなり、この四
角の金網は１１．４３cmの鉄柱に取り付けてあり、この
鉄柱は１６５．１cmの柱に連結され、この柱は実験台上
３８．１cm持ち上げてある。この四角の金網は逆さまに
することができる。
【００６８】マウスには試験化合物または賦形剤（ｉ．
ｐ．、ｓ．ｃ、またはｐ．ｏ．）を投与し、５匹一組で
プレキシガラスのおり内に置く。この注射後予め定めら
れた時刻に、マウスを四角の金網の上に置き、ひっくり
返すのでマウスは逆さまにぶら下がる。この１分間の試
験の間に、マウスは金網から落ちると０とランク付けさ
れ、逆さまにしがみついていれば１、上によじ登れば２
である。投与群を賦形剤投与群と比較するために、クル
スカル・ウォリスとマン・ホィットニーのＵ検定（Stat
view）とを使う。
【００６９】ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃａ2+取り込
みの遮断を測定するための一つの具体的な方法を下記に
説明する。
【００７０】ニューロン初代培養 ラットの小脳顆粒ニューロンの初代培養を、Parks, T.
N., Artman, L.D., Alasti, N., and Nemeth, E.F., Mo
dulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-M ediated
Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Ce
rebellar Granul e Cells, Brain Res. 552, 13-22 (199
1)に説明するようにして作る。この方法によると、小脳
顆粒を生後８日のＣＤラットから取り出し、１mmの断片
に刻み、そして１５分間、３７℃、カルシウム−マグネ
シウムがなく０．１％トリプシンを含有するタイロード
液中で温置する。次にこの組織を、細孔パスツールピペ
ットを使ってすり砕く。ポリ−Ｄ−リシンでコートした
９６穴の組織培養プレート上で、細胞懸濁液を１穴当た
り１０5細胞で平板培養する。培地は最小必須培地（Ｍ
ＥＭ）からなり、これにEarle塩類、１０％熱失活ウシ
胎児血清、２mMのＬ−グルタミン、２１mMブドウ糖、ペ
ニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ml）及び
２５mMのＫＣｌを加えたものである。２４時間後、細胞
分裂を阻害するために、この培地を、１０μMシトシン
アラビノシドを含み作られたばかりの培地と取り替え
る。培養物は６〜８ＤＩＶで使うべきである。
【００７１】ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃａ2+取り込
み ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃａ2+取り込みへの薬剤の
影響は、ラットの小脳顆粒細胞培養物で調べられる。９
６穴プレート中の培養物を無血清培地中で約３時間予め
温置し、次に、０．５mMのＤＴＴと１０uMグリシンと２
×最終濃度の薬剤とを含みかつＭｇ2+のない平衡塩類溶
液（mMで：１２０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、０．３３ＮａＨ
2ＰＯ4、１．８ＣａＣｌ2、２２．０ブドウ糖及び１
０．０ＨＥＰＥＳであり、pHは７．４）中で、１０分間
予め温置する。反応を開始するために、１００μMのＡ
ＭＰＡ受容体アゴニストであるカイニン酸と45Ｃａ
2+（最終比活性２５０Ci／mmol）とを含有する等しい体
積の平衡塩類溶液を、速やかに加える。２５℃で１０分
間おいた後、反応を止めるために、45Ｃａ2+含有溶液を
吸引し、細胞を、カルシウムを加えず０．５mMのＥＤＴ
Ａを含有し氷のように冷たい平衡塩類溶液中で５回洗浄
する。次に細胞を０．１％Triton-X100中で一晩温置し
て溶菌し、次に溶菌液中の放射能を測定する。試験され
た本発明の化合物は全て、ＩＣ50は５μM未満だった。
【００７２】本発明の組成物は従来の方法で、一種類以
上の薬学的に許容可能なキャリアを使って調合できる。
従って、本発明の有効化合物は、経口投与、頬粘膜投
与、経皮投与（例えば、パッチ）、鼻腔内投与、非経口
投与（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸
内投与用に調合でき、または吸入または通気による投与
に適切な形態に調合できる。
【００７３】経口投与用としては本医薬組成物は、薬学
的に許容可能な賦形剤を使って従来の手段により製造さ
れた錠剤またはカプセルの形態を例えば取ることができ
る。この賦形剤は、例えば、結合剤（例えば、予めゼラ
チン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形
剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カル
シウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、じゃがいもデ
ンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；また
は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）である。
錠剤は周知の方法でコートできる。経口投与用の液体製
剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取る
ことができ、または、使用前に水または他の適切な賦形
剤で構成するための乾燥生成物として提供できる。その
ような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤を使って
従来の手段により製造でき、この添加剤は例えば、沈殿
防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロ
ースまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチ
ンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモン
ド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；及び防
腐剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）
である。
【００７４】頬粘膜投与用としては本組成物は、従来の
方法により調合できる錠剤またはロゼンジの形態を取る
ことができる。
【００７５】本発明の有効化合物は、従来のカテーテル
法または注入を使うことを含む注射による非経口投与用
に調合できる。注射用調合物は、例えばアンプルのよう
なユニットドーズ形態またはマルチドーズ容器形態にで
き、防腐剤を加えて提供できる。本組成物は、油性また
は水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルションの形
態を取ることができ、かつ沈殿防止剤、安定化剤及び／
または分散剤のような調合剤を含むことができる。他に
本有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば無菌で発
熱源のない水に溶くための粉末形態とすることができ
る。
【００７６】本発明の有効化合物はまた、坐剤または停
留浣腸剤のような直腸用組成物に調合でき、例えば、カ
カオ脂または他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤
を含ませる。
【００７７】鼻腔内投与用または吸入による投与用とし
ては、本発明の有効化合物は、患者が絞り出すかまたは
ポンプ式に押出すポンプスプレー容器から溶液または懸
濁液の形態で適宜に供給されるか、または、適切な噴射
剤を使って加圧容器またはネブライザからエアロゾルス
プレー形式として供給される。この噴射剤は例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の
適切なガスである。加圧エアロゾルの場合は、計量され
た量を供給するための弁を設けることで、用量単位を決
めることができる。加圧容器またはネブライザは、有効
化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器
または通気器で使用するためのカプセル及びカートリッ
ジ（例えばゼラチンで作られる）は、本発明の化合物と
乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混
合物を含ませて調合できる。
【００７８】上記に言及した状態（例えば、卒中）の治
療のための、平均的な成人への経口投与、非経口投与ま
たは頬粘膜投与用に、本発明の有効化合物の用量として
提案されるのは、単位用量当たり０．０１〜５０mg／kg
の有効成分であり、単位用量は例えば一日当たり１〜４
回経口投与可能である。
【００７９】平均的な成人における上記に言及した状態
（例えば、卒中）の治療のためのエアロゾル調合物は、
好ましくは、各計量された用量またはエアロゾルの「一
吹き」が、２０μg〜１０００μgの本発明の化合物を含
むように整える。エアロゾルを使った１日当たり総用量
は、１００μg〜１０mgの範囲である。投与は１日数
回、例えば２、３、４または８回でき、例えば１回に
１、２または３用量投与できる。
【００８０】
【実施例】以下の例は、本発明の化合物の製造を示す。
市販の試薬はそれ以上精製せずに利用した。融点は補正
していない。全てのＮＭＲデータを、特に断わらない限
り、ジューテロクロロホルム中で２５０、３００または
４００MHzで記録した。そして百万分の一（σ）で報告
し、試料溶媒から得られた重水素ロック信号を基準とす
る。便宜上かつ収率を最大にするために、全ての非水性
反応を、乾燥したガラス器具中で水を含まない溶媒を用
いて、不活性雰囲気中で実行した。全ての反応混合物
を、特に断わらない限り撹拌用棒磁石で撹拌した。特に
断わらない限り、全ての質量スペクトルは化学インパク
ト状態を使って得られた。周囲温度または室温は、２０
〜２５℃を指す。融点は補正していない。
【００８１】実施例１ ２−｛［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６
−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリル ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒドハイドレート（０．１６４g、０．
５１mmol）と、トルエン（２５mL）と、アントラニロニ
トリル（０．１３５g、１．１２mmol）と、氷酢酸
（０．０６４mL、１．１２mmol）との混合物を、６時
間、水を共沸除去しながら還流した。この混合物を冷却
して周囲温度にし、アントラニロニトリル（０．１３５
g、１．１２mmol）と氷酢酸（１mL）とを加えた。反応
混合物を２４時間還流した。触媒ｐ−トルエンスルホン
酸（２〜３mg）を加え、反応混合物をさらに２４時間還
流した。混合物を冷却して周囲温度にし、酢酸エチルで
希釈し、そして飽和水性重炭酸塩と水とブラインとで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
て、黒っぽい油である０．３７８gの粗イミンを得た。
このイミンは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで展開し、
ＵＶ検出したシリカゲル上のｔｌｃでは、Ｒfが０．１
５だった。
【００８２】粗イミン（０．３７８g）をエタノール
（１０mL）と１０％パラジウム担持炭素（０．１４g）
との中に溶解させて、ギ酸（０．５mL）を加えた。混合
物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をシーライトを通
してろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を１mLの５０％酢
酸エチル／ヘキサン中に溶解させ、シリカゲルカラム
（２．５４×１０．１６cm（１×４インチ）、２５％酢
酸エチル／ヘキサンで充填）に加え、フラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。溶出は次の通り進んだ：２５
％酢酸エチル／ヘキサン（５０mL）、重量未測定の回収
したアントラニロニトリル（５０mL）、微量不純物（２
５０mL）、そして、０．１１２g（５４％）の２−
｛［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
２−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリルを油とし
て得た。これは放置により凝固した。また次のような分
析結果を得た。ｍｐ183-187℃。1ＨＮＭＲσ8.66(dd, J
=1.8, 4.8Hz, 1H)、7.95-7.86(m, 2H)、7.79(dd, J=1.
8, 7.8Hz, 1H)、7.60-7.53(m, 2H)、7.43(dd, J=1.5,
7.7Hz, 1H)、7.33(t, J=8Hz, 1H)、6.73(t, J=7Hz, 1
H)、6.42(d, J=8.4Hz, 1H)、6.02(br s, 1H)、3.95(AB
q, Δν1-3=4.5Hz, J=2Hz, 2H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=4
06（P+1)。
【００８３】実施例２ ３−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリル ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．１５g、０．５０mmol）と、氷酢酸（１
０mL）と、３−アミノベンゾニトリル（０．０５０g、
０．４２mmol）と、無水硫酸ナトリウム（０．７１g、
５mmol）との混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。ｔｌ
ｃの結果からは、イミンが形成されていることが示され
た（３０％酢酸エチル／ヘキサンで展開し、ＵＶ検出し
たシリカゲル上のｔｌｃでは、Ｒf＝０．４３）。ナト
リウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２６７
g、１．２６mmol）を加え、反応混合物を週末中（７２
時間）撹拌させた。混合物を飽和水性重炭酸塩中に注
ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体
を得た。この固体を５０％エチルエーテル／イソプロピ
ルエーテルと共にすり砕き、０．１３３g（７８％）の
３−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリルをオフホワイト
の固体として得た。次の分析結果を得た。ｍｐ225-228
℃；1ＨＮＭＲσ7.93(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.87(dd, J=
4.5, 8.5Hz, 1H)、7.70(dd, J=1.5, 7.5Hz, 1H)、7.62-
7.52(m, 4H)、7.40(dd, J=1.5, 7.5Hz, 1H)、7.20(t,
J=8Hz,1H)、6.97(d, J=7.5Hz, 1H)、6.80(dd, J=2, 8H
z, 1H)、6.66(s, 1H)、3.88(ABq, Δν1-3=39.5Hz, J=1
7Hz, 2H)。Ｃ22Ｈ14ＣｌＦＮ4Ｏ・０．５Ｈ2Ｏについて
計算から推定された分析結果：Ｃ、６３．８５；Ｈ、
３．６５；Ｎ、１３．５４。実測：Ｃ、６３．９０；
Ｈ、３．３１；Ｎ、１３．４６。
【００８４】実施例３ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ジエチル
アミノメチル−フェニルアミノ）−メチル］−６−フル
オロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル）−アニリン
（０．０８０g、０．４５mmol）と３−（２−クロロ−
フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾ
リン−４−オン−２−カルボキシアルデヒド（０．１５
０g、０．５０mmol）とのメタノール（１５mL）中の混
合物を、４８時間還流し、イミン中間生成物を形成し
た。反応混合物を冷却して周囲温度にし、水素化ホウ素
ナトリウム（０．０３８g、１mmol）を加え、混合物を
２４時間還流した。さらに水素化ホウ素ナトリウム
（０．０３８g、１mmol）を加え、還流を２時間続け
た。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８g、１mmol）
を加え、混合物をさらに１８時間還流した。反応混合物
を一晩周囲温度で撹拌させた。水を加え、混合物を３０
分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し
た。合わせた有機相を飽和水性重炭酸塩とブラインとで
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮して、濃黄色の油を得た。この油をシリカゲル（３０
g）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出は
次の通り進んだ：２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０
mL）、無；（５０mL）、０．０１５gの未確認生成物；
（７５mL）、無；（１２５mL）、０．０１gの３−（２
−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒド
ロ−キナゾリン−４−オン−２−メタノール；（３５０
mL）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（３００mL）、
無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（４５０mL）、無；
（３５０mL）及びクロロホルム（５０mL）、０．０１６
g（０．８％）の３−（２−クロロ−フェニル）−２−
［（３−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−メ
チル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
粘性のある黄色の油として得た。次の分析結果を得た。
1ＨＮＭＲσ7.92(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.82(dd, J=5, 9
Hz, 1H)、7.66-7.65(m, 1H)、7.57-7.46(m, 4H)、7.14
(t, J=8Hz, 1H)、7.08(s, 1H)、6.70(d, J=7Hz, 1H)、
6.59(d, J=8Hz, 1H)、5.28(s, 1H)、4.06-3.81(m, 4
H)、3.46(q, J=7Hz, 4H)、1.19(t, J=7Hz, 6H)；ＡＰＣ
Ｉ ＭＳ m/z=465.1(P+1)。
【００８５】実施例４ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．２００g、０．６６mmol）と、メタノー
ル（２０mL）と、２−アミノピリミジン（０．０５９
g、０６２mmol）との混合物を２９時間還流した。混合
物を冷却して室温にし、１０％パラジウム担持炭素
（０．２３６g）とギ酸（１．１mL）とを加えた。混合
物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を６Ｎの水酸
化ナトリウムで処理してpHを１０に調整した。混合物を
シーライトを通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄
した。ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。残留物をシリカゲル（２０g）上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、溶出は次の通り進んだ：１０％
酢酸エチル／ヘキサン（５００mL）、無；２０％酢酸エ
チル／ヘキサン（２５０mL）、重量未測定の不純物、２
０％酢酸エチル／ヘキサン（１００mL）、混合画分、重
量未測定；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０mL）と
３０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０mL）、重量未測定
の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−メタノール
（副生物）。溶出は続いた：３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン（４１０mL）、無；４０％酢酸エチル／ヘキサン（４
５０mL）、無；４０％酢酸エチル／ヘキサン（５０mL）
及び５０％酢酸エチル／ヘキサン（４５０mL）、０．０
２８g（８％）の３−（２−クロロ−フェニル）−６−
フルオロ−２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）
−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、白色の固体として得
た。次の分析結果を得た。ｍｐ182-185℃；1ＨＮＭＲσ
8.29(d, J=5Hz, 2H)、7.92(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.82(d
d, J=5, 9Hz, 1H)、7.66-7.64(m, 1H)、7.55-7.49(m, 3
H)、7.40-7.38(m, 1H)、6.63(t, J=5Hz, 1H)、4.28(dd,
J=4.5, 18Hz, 1H)、4.11(dd, J=4, 18Hz, 1H)。Ｃ19Ｈ
11ＣｌＦＮ5Ｏ．０．７５Ｈ2Ｏについて計算から推定さ
れた分析結果：Ｃ、５８．０５；Ｈ、３．２０；Ｎ、１
７．８１。実測：Ｃ、５８．０６；Ｈ、３．２５；Ｎ、
１７．３３。ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=382(P+1)。
【００８６】実施例５ ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド（０．１５g、０．４９mmol）と３
−ジエチルアミノメチルアニリン（０．０７３g、０．
４１mmol）とのメタノール中（１０mL）中の混合物を、
周囲温度で７２時間撹拌し、次に濃縮して、０．２５２
gの黄色の固体イミンを得た。これはＡＰＣＩ ＭＳm/z
=464(P+1)だった。この粗イミンをエタノール（１０m
L）と１０％パラジウム担持炭素（０．２５２g）との中
に溶解させて、ギ酸（０．９０mL、２４．３mmol）を加
えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。固体炭酸カ
リウム（０．５g）を加え混合物を１時間より長く撹拌
した。反応混合物をシーライトを通してろ過し、パッド
を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した。残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸塩とブラインとで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色
の油を得た。この油をシリカゲル（１５g）上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、溶出は次の通り進ん
だ：１０％酢酸エチル／ヘキサン（３００mL）、無；２
０％酢酸エチル／ヘキサン（４００mL）、無；２０％酢
酸エチル／ヘキサン（１５０mL）、０．０３３g（２０
％）の３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−
フルオロ−２−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オンを、白色の固体として得た。次の
分析結果を得た。ｍｐ177-180℃；1ＨＮＭＲσ8.63(dd,
J=2, 5Hz, 1H)、7.92(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.83(dd,J=
5, 9Hz, 1H)、7.76(dd, J=2, 5Hz, 1H)、7.58-7.50(m,
2H)、7.05(t, J=8Hz,1H)、6.61(d J=7Hz, 1H)、6.43-6.
39(m, 2H)、3.90(ABq, Δν1-3=23Hz, J=7Hz, 2H)、2.2
5(s, 3H)。Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏについ
て計算から推定された分析結果：Ｃ、６３．１６；Ｈ、
４．１６；Ｎ、１４．０３。実測：Ｃ、６３．０６；
Ｈ、４．２８；Ｎ、１３．７２。
【００８７】実施例６ ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）
−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド（０．２０g、０．６６mmol）と２
−アミノ−６−メチルピリジン（０．０４７６g、０．
４４mmol）とのメタノール（１０mL）中の混合物に、無
水酢酸（０．０４２mL、０．４４mmol）を加えた。この
混合物を一晩穏やかに還流し、冷却して周囲温度にし、
飽和水性重炭酸塩で希釈した。この水性混合物を酢酸エ
チルで繰り返し抽出した。合わせた有機層を飽和水性重
炭酸塩とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮して、０．３０３gの粗イミンを黄色の油
として得た。このイミンをエタノール（１０mL）と１０
％パラジウム担持炭素（０．１７g）との中に溶解さ
せ、ギ酸（０．７５mL）を加えた。混合物を周囲温度で
一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（０．５g）を加え
た。混合物をさらに１時間撹拌し、次にシーライトを通
してろ過し、パッドをエタノールと酢酸エチルとで洗浄
した。ろ液を濃縮して無色の固体にした。この固体を酢
酸エチルと共にすり砕き、生成物を溶媒中に溶解させ
た。溶液を濃縮し、シリカゲル（２０g）上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。溶出は次の通り進ん
だ：５０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０mL）、無；５
０％酢酸エチル／ヘキサン（５５０mL）、所望の生成物
と３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−
メタノールとの混合物を白色の固体として得た。この混
合物を５０％イソプロピルエーテル／ヘキサンと共にす
り砕き、０．０２５g（１４％）の３−（２−クロロ−
ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−［（６−メ
チル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３Ｈ−
キナゾリン−４−オンを白色の固体として得た。次の分
析結果を得た。ｍｐ190-195℃；1ＨＮＭＲσ8.56(dd, J
=1, 5Hz, 1H)、7.91(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.80-7.76(m,
2H)、7.53(dt, J=3, 8Hz, 1H)、7.46(dd, J=5, 8Hz, 1
H)、7.29(t, J=8Hz, 1H)、6.44(d, J=7Hz, 1H)、6.24
(d, J=8Hz, 1H)、5.64(s, 1H)、4.27(dd, J=6, 17Hz, 1
H)、4.10(dd, J=5, 17Hz, 1H)、2.03(s, 3H)。Ｃ20Ｈ15
ＣｌＦＮ5Ｏ・Ｈ2Ｏについて計算から推定された分析結
果：Ｃ、５８．０５；Ｈ、４．１４；Ｎ、１６．９２。
実測：Ｃ、５８．４５；Ｈ、３．７１；Ｎ、１６．５
３。
【００８８】実施例７ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（ピリジン−２−イルアミノメチル）−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン−ハイドロクロライド ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．２０g、０．６６mmol）と、２−アミノ
ピリジン（０．０６９g、０．７３mmol）と、酢酸
（０．０７５mL、１．３２mmol）とのトルエン（２５m
L）中の混合物を、５時間、水を共沸除去しながら還流
した。反応混合物を冷却して周囲温度にし、飽和水性重
炭酸塩で抽出した。各相を分離し有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮して、粗イミンを茶褐色の発泡体
として得た。これはｍｐ158-162℃だった。このイミン
の一部（０．１０g、０．２６４mmol）をエタノール
（１０mL）と１０％パラジウム担持炭素（０．１０g）
との中に溶解させて、ギ酸（０．４５mL、１１．９mmo
l）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に
シーライトを通してろ過し、パッドを酢酸エチルと水と
で濯いだ。二つの相ろ液から得られた各相を分離し、有
機層を飽和水性重炭酸塩で洗浄して、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濃縮して、０．０６５g（６５％）の遊
離塩基生成物を茶褐色の油として得た。次の分析結果を
得た。1ＨＮＭＲσ8.02(d, J=4Hz, 1H)、7.94(dd, J=5,
9Hz, 1H)、7.66-7.61(m, 1H)、7.57-7.36(m, 6H)、6.5
8(t, J=5Hz, 1H)、6.50(d, J=8Hz, 1H)、5.83(br s, 1
H)、4.25(dd, J=5, 18Hz, 1H)、4.03(dd, J=4, 18Hz, 1
H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=381.1(P+1)。遊離塩基をエー
テル（１５mL）中に溶解させ、０℃に冷却した。エーテ
ル塩酸（０．２０mL、０．２mmol、約１Ｎ）を溶液に加
えた。沈殿物を集め、乾燥させて０．０２５gの３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（ピリ
ジン−２−イルアミノメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４
−オンハイドロクロライドを非晶質固体として得た。次
の分析結果を得た。ｍｐ90-100℃。
【００８９】実施例８ ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニ
ルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド（０．１５０g、０．４９mmol）
と、３−ピロリジン−１−イルメチルアニリン（０．０
４４g、０．２５mmol）と、酢酸（０．１４mL、２．４
５mmol）とのジクロロエタン（１０mL）中の混合物を０
℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド（０．３１２g、１．４７mmol）を加えた。反応混合
物を１時間、０℃で撹拌し、次に周囲温度に暖めた。反
応混合物に飽和水性重炭酸塩を加えることでクエンチ
し、３０分間撹拌し続けた。各相を分離し、水層を塩化
メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物
をシリカゲル（４５g）上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、溶出は次の通り進んだ：１０％メタノール
／０．５％水酸化アンモニウム／クロロホルム（２００
mL）、無；（５０mL）、重量未測定不純物；（２５m
L）；無；（７５mL）、重量未測定混合画分；（２００m
L）、０．０１０g（８％）の３−（２−クロロ−ピリジ
ン−３−イル）−６−フルオロ−２−［（３−ピロリジ
ン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３
Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色の固体として得た。
次の分析結果を得た。1ＨＮＭＲσ8.60(d, J=5Hz, 1
H)、7.80(t,J=5Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz, 1H)、7.71(d
d, J=3, 9Hz, 1H)、7.58-7.50(m, 2H)、7.35(dd, J=5,
8Hz, 1H)、7.14-7.08(m, 2H)、6.80(dd, J=4, 9Hz, 1
H)、4.44(s, 1H)、3.90-3.65(m, 4H)、2.79(br s, 4
H)、1.90(br s, 4H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=464(P+1)。
【００９０】実施例９ ６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェ
ニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド（０．１５８g、０．５６mmol）
と、３−ピロリジン−１−イルメチルアニリン（０．０
５０g、０．２８mmol）と、酢酸（０．１６mL、２．８m
mol）とのジクロロエタン（１５mL）中の混合物を、０
℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド（０．２９７g、１．４mmol）を加えた。反応混合物
を１時間、０℃で撹拌し、次に周囲温度に暖め、１６時
間撹拌した。反応混合物に飽和水性重炭酸塩を加えるこ
とでクエンチし、３０分間撹拌し続けた。各相を分離
し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮した。残留物をシリカゲル（３５g）上でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけると、溶出は次の通り進ん
だ：１０％メタノール／０．５％水酸化アンモニウム／
クロロホルム（５０mL）、無；（７５mL）、重量未測定
不純物；（５０mL）、重量未測定の３−（２−メチル−
ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３，４−ジヒド
ロ−キナゾリン−４−オン−２−メタノール；（５０m
L）、重量未測定混合画分；（１００mL）、０．０３１g
（２５％）の３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）
−６−フルオロ−２−［（３−ピロリジン−１−イルメ
チル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン
−４−オンを黄色の発泡体として得た。次の分析結果を
得た。1ＨＮＭＲσ8.72(d, J=5Hz, 1H)、7.92(dd, J=3,
8Hz, 1H)、7.82(dd, J=5, 9Hz, 1H)、7.58-7.52(m, 2
H)、7.39(dd, J=5, 8Hz, 1H)、7.08(t, J=8Hz, 1H)、6.
67-6.64(m, 2H)、6.37(d, J=8Hz, 1H)、5.10(s, 1H)、
3.90(dd, J=4.5, 17Hz, 1H)、3.70(dd, J=5, 17Hz, 1
H)、3.56(ABq, Δν1-3=21Hz, J=12.5Hz, 2H)、2.54(s,
4H)、2.36(s, 3H)、1.78(s，4H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z
=444(P+1)。
【００９１】実施例１０ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．２０g、０．６６mmol）と、２−フルオ
ロベンジルアミン（０．０３８g、０．３３mmol）と、
酢酸（０．１９mL、３．３mmol）とのジクロロエタン
（１０mL）中の混合物を、０℃に冷却し、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド（０．３５g、１．６５m
mol）を加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、
次に周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物に
飽和水性重炭酸塩を加えることでクエンチし、３０分間
撹拌し続けた。各相を分離して、水層を塩化メチレンで
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲ
ル（３０g）上でフラッシュクロマトグラフィーにか
け、溶出は次の通り進んだ：３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン（１００mL）、無；（５０mL）、重量未測定不純物；
（１００mL）、無；（１２５mL）、重量未測定不純物；
（１５０mL）、重量未測定の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
４−オン−２−メタノール；（４５０mL）、重量未測定
の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オンを淡いピンクの固体として得
た。次の分析結果を得た。ｍｐ140℃；1ＨＮＭＲσ7.89
(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.76(dd,J=4, 9Hz, 1H)、7.58(d
d, J=2, 8Hz, 1H)、7.53-7.41(m, 4H)、7.35-7.30(m, 2
H)、7.07(t, J=8Hz, 1H)、6.99(t, J=10Hz, 1H)、3.89
(ABq, Δν1-3=21Hz, J=13Hz, 2H)、3.46(ABq, Δν1-3
=31Hz, J=17Hz, 2H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=412(P+ 1)。
【００９２】実施例１１ Ｎ−（３−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
２−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−アセトアミ
ド ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．２０g、０．６６mmol）と、３−アミノ
アセトアニリドハイドロクロライド（０．０６２g、
０．３３mmol）と、トリエチルアミン（０．０９２mL、
０．６６mmol）と、酢酸（０．１９mL、３．３mmol）と
のジクロロエタン（１０mL）中の混合物を、０℃に冷却
し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．
３５０g、１．６５mmol）を加えた。反応混合物を１時
間、０℃で撹拌し、次に周囲温度に暖め、１６時間撹拌
した。反応混合物に飽和水性重炭酸塩を加えることでク
エンチし、３０分間撹拌し続けた。各相を分離し、水層
を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
残留物を５０％イソプロピルエーテル／ヘキサンと共に
すり砕き、０．０３５g（２４％）のＮ−（３−｛［３
−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル］
−アミノ｝−フェニル）−アセトアミドを黄色の固体と
して得た。次の分析結果を得た。1ＨＮＭＲσ7.92(dd,
J=3, 8Hz, 1H)、7.86(dd, J=5, 9Hz, 1H)、7.67-7.64
(m, 1H)、7.56-7.48(m, 4H)、7.40(dd, J=2, 7Hz, 1
H)、7.32(d, J=7Hz, 1H)、7.13(s, 1H)、7.06(t, J=8H
z, 1H)、6.65(d, J=8Hz, 1H)、6.28(d, J=8Hz, 1H)、3.
89(ABq, Δν1-3=49Hz, J=17Hz,2H)、2.12(s, 3H)；Ａ
ＰＣＩ ＭＳ m/z=437(P+1)。
【００９３】実施例１２ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミ
ノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．５０g、１．６５mmol）と、３−ピロリ
ジン−１−イルメチルアニリン（０．２９１g、１．６
５mmol）と、無水硫酸ナトリウム（２．３g、１６．５m
mol）とのジクロロエタン（２０mL）中の混合物を２４
時間還流した。混合物を水で希釈し、２０分撹拌した。
各相を分離し、有機層を飽和水性重炭酸塩とブラインと
で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て、０．６１gの粗イミンを得た。イミンをエタノール
（２０mL）と１０％パラジウム担持炭素（０．６１g）
との中に溶解させて、ギ酸（２．６mL、６９．７mmol）
を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に
飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をシーラ
イトを通してろ過し、ろ液を濃縮して大部分のエタノー
ルを除去した。乳状の水性残留物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（４５
g）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると、溶
出は次の通り進んだ：１０％メタノール／０．５％水酸
化アンモニウム／クロロホルム（２００mL）、無；（２
００mL）、０．３２２g（５３％）の３−（２−クロロ
−フェニル）−６−フルオロ−２−［（３−ピロリジン
−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オンをオフホワイトの発泡体として
得た。次の分析結果を得た。ｍｐ105-110℃；1ＨＮＭＲ
σ7.92(dd, J=3, 8Hz,1H)、7.80(dd, J=5, 9Hz, 1H)、
7.67-7.65(m, 1H)、7.59-7.50(m, 3H)、7.40-7.38(m, 1
H)、7.08(t, J=8Hz, 1H)、6.69-6.65(m, 2H)、6.40(d,
J=8Hz, 1H)、5.13(s, 1H)、3.94(dd, J=5, 17Hz, 1H)、
3.81(dd, J=4.5, 17Hz, 1H)、3.59(br s, 2H)、2.58(br
s, 4H)、1.80(br s, 4H)。Ｃ26Ｈ24ＣｌＦＮ4Ｏ・Ｈ2
Ｏについて計算から推定された分析結果：Ｃ、６４．９
３；Ｈ、５．４５；Ｎ、１１．６５。実測：Ｃ、６５．
０９；Ｈ、５．０４；Ｎ、１１．４８。
【００９４】実施例１３ ２−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．４３９g、１．４５mmol）と、２−アミ
ノニコチノニトリル（０．１５０g、１．２６mmol）
と、無水硫酸ナトリウム（２．１g、１４．５mmol）と
の酢酸（１０mL）中の混合物を、周囲温度で２４時間撹
拌した。混合物を８０℃、２４時間暖めた。反応混合物
を冷却して周囲温度にし、ナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド（１．３g、６．１３mmol）を一部ずつ
加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次にこれを飽和
水性炭酸水素ナトリウム（１５０mL）と酢酸エチル（２
０mL）との混合物中に注意深く注ぐことでクエンチし
た。このクエンチ溶液を３０分間撹拌した。各相を分離
し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（５０g）上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出は次の通
り進んだ：２０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０mL）、
無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０mL）、重量未
測定の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−メタノ
ール；４０％酢酸エチル／ヘキサン（４００mL）、不純
な生成物。このある程度精製した生成物を、シリカゲル
（２０g）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
溶出は次の通り進んだ：５％酢酸エチル／ヘキサン（１
０００mL）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００
０mL）、無；１５％酢酸エチル／ヘキサン（７５０m
L）、無；（５００mL）、重量未測定不純物；２０％酢
酸エチル／ヘキサン（１０００mL）、無；（１０００m
L）、重量未測定不純物；３０％酢酸エチル／ヘキサン
（６００mL）、０．０５０g（１０％）の２−｛［３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチル］−
アミノ｝−ニコチノニトリルを薄い黄褐色の固体として
得た。次の分析結果を得た。ｍｐ145-150℃；1ＨＮＭＲ
σ8.16(d, J=5Hz, 1H)、7.93(dd, J=3,8Hz, 1H)、7.84
(dd, J=5, 9Hz, 1H)、7.71-7.63(m, 2H)、7.56-7.51(m,
3H)、7.40(d, J=7Hz, 1H)、6.85(s, 1H)、6.62(dd, J=
5, 7Hz, 1H)、4.23(ABq, Δν1-3=74Hz, J=19Hz, 2
H)。；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=406.2(P+1)実施例１４ ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−［（２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド（０．２０g、０．６６mmol）と、
２−フルオロアニリン（０．０５３mL、０．５５mmol）
と、無水硫酸ナトリウム（０．９g、６．６mmol）との
ジクロロエタン（１０mL）中の混合物を、１８時間還流
した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水と
に分配した。各相を分離し、有機層を飽和水性重炭酸塩
とブラインとで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して、０．１８６gの粗イミンを黄色の発泡体
として得た。イミン（０．３７８g）をエタノール（１
０mL）と１０％パラジウム担持炭素（０．１８６g）と
の中に溶解させて、ギ酸（０．９０mL、２３．５mmol）
を加えた。反応混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌し
た。酸に固体炭酸カリウムを加えることでクエンチし、
３０分間撹拌した。混合物をシーライトを通してろ過
し、パッドをエタノールと酢酸エチルとで洗浄した。ろ
液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。有機
相を水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（１３g）上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出は次の通り
進んだ：１０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０mL）、
無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０mL）、０．０１
２g、回収したイミン；（１５０mL）、無；（２５０m
L）、０．０４８g（２４％）の３−（２−クロロ−ピリ
ジン−３−イル）−６−フルオロ−２−［（２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−
４−オンを白色の固体として得た。次の分析結果を得
た。ｍｐ180-182℃；1ＨＮＭＲσ8.62(d, J=5Hz,1H)、
7.95-7.91(m, 2H)、7.80(d, J=8Hz, 1H)、7.57(dt, J=
3, 8Hz, 1H)、7.50(dd, J=5, 8Hz, 1H)、7.01-6.91(m,
2H)、6.71(dd, J=7, 12Hz, 1H)、6.53(t, J=9Hz, 1H)、
4.05(ABq, Δν1-3=19Hz, J=17Hz, 2H)；ＡＰＣＩ Ｍ
Ｓ m/z=339(P+1)。
【００９５】実施例１５ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．１０g、０．３３mmol）と、２−フルオ
ロアニリン（０．０６４mL、０．６６mmol）と、酢酸
（０．０３８mL、０．６６mmol）とのメタノール（１０
mL）中の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。ナ
トリウムシアノボロハイドライド（０．０８３g、１．
３２mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混
合物を水で希釈し、濃縮して大部分のメタノールを除去
した。乳状の白色液体残留物を飽和水性重炭酸塩で処理
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性重炭酸塩とブ
ラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮した。残留物をシリカゲル（２０g）上でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、生成物を、５％の次に１０
％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。この方法で、
０．１０g（７６％）の３−（２−クロロ−フェニル）
−６−フルオロ−２−［（２−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色の
発泡体として単離した。次の分析結果を得た。1ＨＮＭ
Ｒσ7.95(dd, J=3, 8.5Hz, 1H)、7.85(dd, J=5, 9Hz, 1
H)、7.69(dd, J=2, 7.5Hz, 1H)、7.63-7.46(m, 3H)、7.
43-7.37(m, 1H)、7.05-6.90(m, 2H)、6.70-6.62(m, 1
H)、6.43(dt, J=1, 9Hz, 1H)、5.30(br s, 1H)、3.91(A
Bq, Δν1-3=27.5Hz, J=17Hz, 2H)。Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ2Ｎ
3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏについて計算から推定された分析結
果：Ｃ、６２．７０；Ｈ、３．６３；Ｎ、１０．４４。
実測：Ｃ、６２．７８；Ｈ、３．５１；Ｎ、１０．２
９。
【００９６】実施例１６ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．１７０g、０．５６mmol）と２−アミノ
−６−ピコリン（０．０５０g、０．４６mmol）とのメ
タノール（１０mL）中の混合物を、一晩還流した。反応
混合物を濃縮して、残留物をシリカゲル（２５g）上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。、溶出は次の
通り進んだ：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００m
L）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（３００mL）、
無；（１００mL）、０．０８２gの中間生成物イミン；
（３００mL）、０．１９２gの出発物質とイミンとの混
合物。純粋イミン（０．０８２g、０．２１mmol）をエ
タノール（１０mL）と１０％パラジウム担持炭素（０．
０８２g）との中に溶解させて、ギ酸（０．３５７mL、
９．４５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４
時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムで注
意深く中和し、次にシーライトを通してろ過した。パッ
ドを酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、０．
０６８g（８２％）の３−（２−クロロ−フェニル）−
６−フルオロ−２−［（６−メチル−ピリジン−２−イ
ルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
無色の油として得た。次の分析結果を得た。1ＨＮＭＲ
σ7.92(dd, J=3, 8Hz, 1H)、7.80(dd, J=5, 9Hz, 1H)、
7.65-7.64(m, 1H)、7.53-7.48(m, 4H)、7.43-7.40(m, 1
H)、7.37-7.31(m, 1H)、6.47(d,J=7Hz, 1H)、6.25(d J=
8Hz, 1H)、4.18(dd, J=5, 18Hz, 1H)、4.00(dd, J=5, 1
8Hz, 1H)、2.37(s, 3H)；ＡＰＣＩ ＭＳ m/z=395(P+
1）。
【００９７】実施例１７ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（２−フルオロ
−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カル
ボキシアルデヒド（０．４３５g、１．５mmol）と、２
−フルオロアニリン（０．１２１mL、１．２５mmol）
と、無水硫酸ナトリウム（２．１g、１５mmol）との氷
酢酸（１０mL）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌し
た。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．
７９５g、３．７５mmol）を加え、反応混合物を４時間
撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム中
に注意深く注ぎ、塩化メチレンで繰り返し抽出した。合
わせた有機層を水とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、２：１ヘキサン／
酢酸エチルで溶出した。５０mLのフォアランの溶出の後
で、１５mLの画分を集めた。画分３〜１２を合わせて、
濃縮し、０．１９０g（３９％）の３−（２−クロロ−
フェニル）−２−［（２−フルオロ−フェニルアミノ）
−メチル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−オンを、黄褐色の固体として得た。次の分析結果を
得た。ｍｐ175-176℃；1ＨＮＭＲσ7.84(d, J=5.5Hz, 1
H)、7.66(dd, J=1.5, 8Hz, 1h)、7.53(sym m, 2H)、7.4
2(d, J=5.5Hz, 1H)、7.37(dd, J=2,7Hz, 1H)、6.97(dd
d, J=1.5, 8Hz, 1H)、6.90(t, J=7.5Hz, 1H)、6.63(sym
m,1H)、6.40(dt, J=1.5, 9Hz, 1H)、5.17(br s, 1H)、
3.96(dd, J=5.5, 17Hz, 1H)、3.87(dd, J=5, 17Hz, 1
H)。Ｃ19Ｈ13ＣｌＦＮ3ＯＳについて計算から推定され
た分析結果：Ｃ、５９．１５；Ｈ、３．４０；Ｎ、１
０．８９。実測：Ｃ、５８．９６；Ｈ、３．４１；Ｎ、
１１．１７。
【００９８】実施例１８ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ピロリジ
ン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンハイド
ロクロライド ３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カル
ボキシアルデヒド（０．３２６g、１．１３mmol）と３
−ピロリジン−１−イル−メチル）−アニリン（０．１
３２g、０．７５mmol)とのジクロロエタン（１０mL）中
の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド（０．４７７g、２．２５mmol）を一部ずつ加えた。
反応混合物を２４時間撹拌し、次にこれを、飽和水性炭
酸水素ナトリウム中に注意深く注ぎ、クロロホルムで繰
り返し抽出した。合わせた有機相を水とブラインとで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留
物をシリカゲル（１２g、クロロホルム中に充填）上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。クロロホルム
（２５mL）で溶出した後、溶出を２〜５％メタノール／
クロロホルムで続けた。生成物を含む画分［シリカゲル
ｔｌｃＲf＝０．２０（９：１クロロホルム／メタノー
ルに１％トリエチルアミンを加える）］を合わせ、濃縮
して、０．１６６g（５３％）の標題生成物の遊離塩基
を、粘性のある油として得た。次の分析結果を得た。1
ＨＮＭＲσ7.84(d, J=5.5Hz, 1H)、7.65(m, 1H)、7.52
(sym m,2H)、7.40(d, J=5Hz, 1H)、7.37(m, 1H)、7.07
(t, J=8Hz, 1H)、6.66(d, J=7.5Hz, 1H)、6.61(s, 1
H)、6.37(dd, J=2, 8Hz, 1H)、5.02(br t , J=5Hz, 1
H)、3.94(dd, J=5, 17Hz, 1H)、3.84(dd, J=5, 17Hz, 1
H)、3.51(s, 2H)、2.48(br s, 4H)、1.75(br s, 4H)。
この油をエーテルに溶解し、１Ｎのエーテル塩酸（０．
７５mL、０．７５mmol）で処理した。得られたスラリー
を濃縮し、乾燥させて、０．１１５g（３１％）の３−
（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ピロリジン−
１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンハイドロク
ロライドを黄褐色の固体として得た。ｍｐ148-151℃。
【００９９】実施例１９ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン ２６５mg（０．８７mmol）の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−キナゾリン−４−オンの２．０mLのＰＯＣｌ5
中の懸濁液を、３００mgのＰＣｌ5で処理し、この混合
物を２．５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、水とブラインとで洗浄し、次に
溶媒を蒸発させ、２−クロロ−３−（２−クロロ−フェ
ニル）−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
固体として得た。この材料を、１０mLの無水エタノール
と２１６mg（１．７３mmol）の２−フルオロベンジルア
ミンとの中に溶解させ、その混合物を一晩還流した。反
応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルと希ＨＣｌとに分配し、水性相を酢酸エチルでさら
に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインと硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ4）とで乾燥させ、蒸発させてガム
を得、これをエーテルから結晶化して１５７mg（４５
％）の所望の生成物を得た。ｍ.ｐ.163-165℃。
【０１００】実施例２０ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン ３０６mg（１．０mmol）の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−キナゾリン−４−オンの２．０mLのＰＯＣｌ5
中の懸濁液を、３５０mgのＰＣｌ5で処理し、この混合
物を２．５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、水とブラインとで洗浄し、次に
溶媒を蒸発させ、２−クロロ−３−（２−クロロ−フェ
ニル）−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
固体として得た。この材料を、１５mLの無水エタノール
と２３８mg（２．２０mmol）の２−アミノメチルピリジ
ンとの中に溶解させ、混合物を一晩還流した。反応混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中
に溶解させ、水で２回洗浄した。有機層をブラインとＭ
ｇＳＯ4とで乾燥させ、蒸発させてガムを得、これをエ
ーテルから結晶化して１９０mg（５０％）の所望の生成
物を得た。ｍ.ｐ.156-158℃。
【０１０１】製造例１ ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−
オン（３．５g、１２．０mmol）とジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（３．２mL、２４mmol）とのジメ
チルホルムアミド（１２mL）中の混合物を、２４時間還
流した。反応混合物を冷却して周囲温度にし、減圧下で
濃縮し、オレンジ色の固体を得た。この固体をエタノー
ルと共にすり砕き、黄色の結晶質固体を集め、乾燥させ
て、３．６１g（８７％）の３−（２−クロロ−ピリジ
ン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−ジメチルア
ミノ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−
オンを得た。次の分析結果を得た。ｍｐ197-200℃；1Ｈ
ＮＭＲσ8.46(dd, J=1.5, 5Hz, 1H)、7.85(d, J=12.2H
z, 1H)、7.70(dd, J=3, 8.5Hz, 1H)、7.68-7.65(m, 1
H)、7.45-7.38(m, 2H)、7.31(dt, J=3, 8.5Hz, 1H)、3.
87(d, J=12.2Hz, 1H)、2.80(br s, 6H)。Ｃ17Ｈ14Ｃｌ
ＦＮ4Ｏについて計算から推定された分析結果：Ｃ、５
９．２２；Ｈ、４．０９；Ｎ、１６．２５。実測：Ｃ、
５９．１４；Ｈ、３．９６；Ｎ、１６．２５。
【０１０２】テトラヒドロフラン（１０mL）と水性pH７
緩衝液（１５mL）との中に過ヨウ素酸ナトリウム（１．
９g、８．７mmol）を加えた混合物に、３−（２−クロ
ロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−
ジメチルアミノ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾ
リン−４−オン（１．０g、２．９０mmol）を一度に加
えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を集め、水
でよく洗浄し、窒素流下で乾燥させ、０．８６３g（９
２％）の３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン
−２−カルボキシアルデヒドを黄色固体として得た。こ
れは、水和物と遊離アルデヒドとの約２５：１の混合物
だった。生成物は次の通り特徴付けられた。ｍｐ160-16
4℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）σ（水和物）8.51(dd, J
=2.5Hz, 1H)、8.08(dd, J=2, 8Hz, 1H)、7.87-7.78(m,
3H)、7.60(dd, J=5, 8Hz, 1H)、6.64[ABq, Dn1-3=18Hz,
J=7Hz, 2H（水和物ＯＨ）]、5.27[br s, 1H（水和物メ
チンＣＨ）]。Ｄ2ＯをＮＭＲ試料に加えることで、６．
６４ppmのマルチプレットが消え、５．２７ppmのシング
レットが鋭くなった。遊離アルデヒドが存在すること
は、９．５１ppmの小さなシングレットにより証明され
た。
【０１０３】製造例２ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシア
ルデヒド ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メ
チル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン（１．
０g、３．４６mmol）とジメチルホルムアミドジメチル
アセタール（０．９２mL、６．９２mmol）とのジメチル
ホルムアミド（４mL）中の混合物を、１４０℃、２４時
間加熱した。反応混合物を冷却して周囲温度にし、減圧
下で濃縮した。黒っぽい残留物をメタノールと共にすり
砕き、形成された鮮やかな黄色の結晶質固体を集め、乾
燥させて１．０７５g（９０％）の３−（２−クロロ−
フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ジメチルアミノ
−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン
を得た。次の分析結果を得た。ｍｐ210-211℃；1ＨＮＭ
Ｒσ7.86(d, J=12.3Hz, 1H)、7.79(dd, J=3, 8.5Hz, 1
H)、7.61-7.54(m, 1H)、7.51-7.29(m, 5H)、4.06(d, J=
12.3Hz, 1H)、2.80(br s, 6H)。Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ3Ｏに
ついて計算から推定された分析結果：Ｃ、６２．８９；
Ｈ、４．４０；Ｎ、１２．２２。実測：Ｃ、６２．７
５；Ｈ、４．２８；Ｎ、１２．２９。
【０１０４】pH７緩衝液（１０mL）とテトラヒドロフラ
ン（１０mL）との中に過ヨウ素酸ナトリウム（２．２４
g、１０．４７mmol）を加えてよく撹拌した混合物に、
３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−
キナゾリン−４−オン（０．９０g、２．６２mmol）を
一度に加えた。混合物は触ってみるとわずかに暖かくな
り、これを周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をシ
ーライトを通してろ過し、パッドを酢酸エチルで濯い
だ。各相をろ液から分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、０．８０２g（９７％）
の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−カルボキシ
アルデヒドを、遊離アルデヒドと水和物との１：２の混
合物として得た。次の分析結果を得た。1ＨＮＭＲσ9.5
2(s,)[ＣＨＯ]、8.20-7.45(m, 7H)、6.75(d, J=7.4Hz)
[水和物ＯＨ]及び6.49(d, J=8Hz)[水和物ＯＨ]、5.14
(t, J=7.5Hz)、[水和物メチンＣＨ]。
【０１０５】製造例３ ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−（２−メチル−
ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−オン−２−カ
ルボキシアルデヒド ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−
（２−メチル−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４
−オン（１．０２g、３．７９mmol）とジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（１．０１mL、７．５８mmo
l）とのジメチルホルムアミド（５mL）中の混合物を、
１４０℃、２４時間加熱した。さらにジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（２mL）を加え、反応混合物
を、１４０℃、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し
て周囲温度にし、減圧下で濃縮した。黒っぽい残留物を
エーテルと共にすり砕き、形成された濃紫色の結晶質固
体を集め、乾燥させて０．６９g（５６％）の６−フル
オロ−２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，４−
ジヒドロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−
キナゾリン−４−オンを得た。次の分析結果を得た。1
ＨＮＭＲσ8.61(dd, J=1.5,5Hz, 1H)、7.87(d, J=12.3H
z, 1H)、7.78(dd, J=3, 8.5Hz, 1H)、7.50-7.45(m,2
H)、7.39-7.29(m, 2H)、3.97(d, J=12.3Hz, 1H)、2.86
(br s, 6H)、2.35(s, 3H)。
【０１０６】pH７緩衝液（１０mL）とテトラヒドロフラ
ン（１５mL）との中に過ヨウ素酸ナトリウム（１．７６
g、８．２６mmol）を加えてよく撹拌した混合物に、６
−フルオロ−２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−
３，４−ジヒドロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−
イル）−キナゾリン−４−オン（０．６９g、２．１２m
mol）を一度に加えた。混合物は触ってみるとわずかに
暖かくなり、これを周囲温度で１時間撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とクロロホルムとの
１：２混合物で処理した。黄褐色の固体を集め、水とク
ロロホルムとでよく洗浄し、窒素流下で乾燥させ、０．
５０g（８０％）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−キナゾリン
−４−オン−２−カルボキシアルデヒドを、遊離アルデ
ヒドと水和物との１：１の混合物として得た。次の分析
結果を得た。ｍｐ175-177℃；1ＨＮＭＲσ9.46(s, 0.5
H)[ＣＨＯ]、8.53(br s, 1H)、8.10-8.07(s, 0.5H)、7.
94-7.70(m, 3.5H)、7.39-7.32(m, 1H)、6.59(br s, 0.5
H)[水和物ＯＨ]、6.47(br s, 0.5H)[水和物ＯＨ]、5.17
(s, 0.5H)[[水和物メチンＣＨ]、2.20(s, 3H)；ＡＰＣ
Ｉ ＭＳ m/z=284.1(P+1)。
【０１０７】製造例４ ３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カル
ブアルデヒド ３−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン（９．４g、３４．０６mmol）とジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（９．０、６８．１２mmol）との
ジメチルホルムアミド（７０mL）中の混合物を、１４０
℃、２４時間加熱した。反応混合物を冷却して周囲温度
にし、減圧下で濃縮した（浴温度５０℃）。残留物をメ
タノール中でスラリーにし、減圧下で濃縮した。このメ
タノールスラリー化／濃縮手順を２回繰り返した。残留
物をメタノールと共にすり砕き、形成された薄い黄色の
結晶質固体を集め、乾燥させて１０．１g（８５％）の
３−（２−クロロ−フェニル）−２−（ジメチルアミノ
−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。次の分析結果を得
た。1ＨＮＭＲσ7.83(d,J=12.5Hz, 1H)、7.68(d, J=5H
z, 1H)、7.57(m, 1H)、7.41(m, 2H)、7.31(m, 1H)、7.1
4(d, J=5Hz, 1H)、4.06(d, J=12.5Hz, 1H)、2.77(br s,
6H)。
【０１０８】pH７緩衝液（１１５mL）とテトラヒドロフ
ラン（１１５mL）との中に過ヨウ素酸ナトリウム（９．
７g、４５．３mmol）を加えてよく撹拌した混合物に、
３−（２−クロロ−フェニル）−２−（ジメチルアミノ
−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン（５．０g、１５．１mmol）
を一度に加えた。混合物は触ってみるとわずかに暖かく
なり、これを周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を
シーライトを通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄
した。各相をろ液から分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得た。この油
をシリカゲル（７０g）上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけると、溶出は次の通り進んだ：５０％塩化メ
チレン／ヘキサン（５００mL）、重量未測定のフォアラ
ン；５０％酢酸エチル／ヘキサン（１０００mL）、４．
６g（１００％）の３−（２−クロロ−フェニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−２−カルブアルデヒドを発泡体として得、こ
れは遊離アルデヒドと水和物との２：１の混合物だっ
た。次の分析結果を得た。1ＨＮＭＲσ9.56(s)[ＣＨ
Ｏ]、7.94と7.87(各々d, J=5.2, 5.4Hzのペア, 1H)、7.
60-7.30(m, 5H)、5.30(dd, J=7, 9.5Hz)[水和物メチン
ＣＨ]、4.76(d, J=9.5Hz)[水和物ＯＨ]、3.79(d, J=7H
z)[水和物ＯＨ]。酸化ジュウテリウムをＮＭＲ試料に加
えた時に、４．７６ppm及び３．７９ppmのダブレットは
ぼやけ、５．３０ppmのｄｄはシングレットに変化した
点に注意されたい。
【０１０９】製造例５ ３−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キ
ナゾリン−４−オン−２−カルボキシアルデヒド （Ａ）３−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン（１．０g、
３．６９mmol）とジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（０．６４mL、４．８mmol）とのジメチルホルムア
ミド（４mL）中の混合物を、１４０℃、２４時間加熱し
た。さらにジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（０．３２mL、２．４mmol）を加え、加熱をさらに２４
時間続けた。反応混合物を冷却して周囲温度にし、減圧
下で濃縮した（浴温度６０℃）。黒っぽい残留物をメタ
ノールと共にすり砕き、形成された淡いオレンジ色の固
体を集め、乾燥させて０．７５g（６２％）の３−（２
−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−ビ
ニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オンを得
た。次の分析結果を得た。ｍｐ228-230℃；1ＨＮＭＲσ
8.19(d, J=8Hz, 1H)、7.91(d, J=12.3Hz, 1H)、7.71-7.
18(m, 7H)、4.10(d, J=12.3Hz, 1H)、2.81(br s,6H)。
Ｃ18Ｈ16ＣｌＮ3Ｏについて計算から推定された分析結
果：Ｃ、６６．３６；Ｈ、４．９５；Ｎ、１２．９０。
実測：Ｃ、６６．２０；Ｈ、５．０３；Ｎ、１２．７
９。
【０１１０】（Ｂ）水（６mL）とテトラヒドロフラン
（６５mL）との中に過ヨウ素酸ナトリウム（１．３８
g、６．４５mmol）を加えてよく撹拌した混合物に、３
−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミ
ノ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オ
ン（０．７０g、２．１５mmol）を一度に加えた。混合
物は触ってみるとわずかに暖かくなり、これを周囲温度
で１時間撹拌した。反応混合物をシーライトを通してろ
過し、パッドをエーテルで濯いだ。ろ液に飽和水性炭酸
水素ナトリウムを加えて塩基性にし、相を分離した。水
層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留
物をシリカゲル（２．５４×７．６２cm（１×３イン
チ））上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出
は次の通り進んだ：５０％塩化メチレン／ヘキサン（４
００mL）、無；（１００mL）及び５０％酢酸エチル／ヘ
キサン（１５０mL）、０．５１g（８２％）の３−（２
−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−４−オン−２−カルボキシアルデヒドを、遊離アルデ
ヒドと水和物との約１：１の混合物として得た。これは
約２０％の３−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−キナゾリン−４−オン−２−アセトアルデヒド
（エナミンの単なる加水分解から得られた；キナゾリン
−４−オンのＮ１の内部水素結合を利用するために、専
らエノール化した形態で存在する）を含んだ。この混合
物の各成分を同定する際の特徴は、ＮＭＲスペクトルに
おいては、下記の表に定義するように観測される。
【０１１１】 表：製造例５の成分の重要なＮＭＲシフト（ppm） ２−カルボキシアルデヒド 水和した２−カルボキシ エノール化した アルデヒド ２−アセトアルデヒド 9.60(s)[ＣＨＯ] 5.30(m)[メチンＣＨ] 8.71(d, J=3.7Hz) 4.94(d, J=9.3Hz)[ＯＨ] 及び4.40(d, J=3.7Hz) 3.90(d, J=7.2Hz)[ＯＨ] [エノールプロトン、 シス結合している] 製造例１〜４と矛盾しないことに、pH７に緩衝した水中
で製造例５を実行すると、エノール化した２−アセトア
ルデヒド副成物の形成が抑制される。
【０１１２】製造例６ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−チ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン ０．１４g（６．７１mmol）の５−フルオロアントラニ
ル酸と１．１３g（６．７１mmol）の２−クロロフェニ
ルイソチオシアネートとを１０mlの氷酢酸に加えた溶液
を、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸を
蒸発させて黄色の固体残留物を得た。これを酢酸エチル
とエーテルとの中に溶解させ、固体をろ過して除き、エ
ーテルで洗浄し、空気乾燥させ、１．４８g（７２％）
の所望の生成物を得た。ｍ.ｐ.295-297℃。
【０１１３】ＨＰＬＣによるアトロプ異性体の分離 実施例２１ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミ
ノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンのアトロ
プ異性体をＨＰＬＣにより分離する例を、下記に説明す
る。 カラム Chiralpak AD 移動相 ８５／１５ヘキサン／イソプロピルアル コールに０．１％ジエチルアミンを加える 流速 １mL／分 検出 ＵＶ（２５０nM） 保持時間（第一のアトロプ異性体） １３．６３５分 保持時間（第二のアトロプ異性体） １６．５０９分
【０１１４】実施例２２ ２−｛［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６
−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリルのア
トロプ異性体をＨＰＬＣにより分離する例を、下記に説
明する。 カラム Chiralpak AD 移動相 ７０／３０ヘキサン／イソプロピルアル コールに０．１％ジエチルアミンを加える 流速 １mL／分 検出 ＵＶ（３３５nM） 保持時間（第一のアトロプ異性体） ８．５２２分 保持時間（第二のアトロプ異性体） １４．１０１分
フロントページの続き (72)発明者 ウィラード・マクコーワン・ウェルチ アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ピークォット・アベニュ ー 116 (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1996，Ｖｏｌ．125，Ｎｏ．１，ｐ ｐ．1180, Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．1995，Ｖ ｏｌ．38，Ｎｏ．１，ｐｐ．113−23 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，1979，Ｖｏｌ. 34，ｐｐ．753−754 Ｊ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍｉｓｔｓ（Ｉ ｎｄｉａ），1992，Ｖｏｌ．64，ｐｐ. 184−185 Ｊ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍｉｓｔｓ（Ｉ ｎｄｉａ），1992，ｐｐ．238−241 Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1979，Ｖｏｌ. 18Ｂ，ｐｐ．22− (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/95 C07D 401/04 C07D 495/04 A61K 31/505 A61P 9/00 A61P 9/10 A61P 25/00 A61P 25/28 A61P 25/14 A61P 25/06 A61P 13/02 A61P 25/18 A61P 25/08 A61P 7/00 A61P 9/04 A61P 25/36 A61P 27/02 A61P 25/16 A61P 25/22 A61P 1/08 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは、ベンゾまたはチエノ縮合芳香族環であ
    り； Ｂは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり； Ｘは、ＮまたはＣＨであり； ＹとＺとは共に、すなわち、Ｙ−Ｚは−ＣＨ2ＮＨ−ま
    たは−ＮＨＣＨ2−であり； Ｒ1は、水素、任意で１〜３個のフッ素原子により置換
    された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ、アミノ、
    ニトロ、及び任意で１〜３個のフッ素原子により置換さ
    れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択され； Ｒ2は、ハロ、シアノ、任意で１〜３個のフッ素原子に
    より置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロ、アミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、任意で１〜３個のフッ
    素原子により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒド
    ロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｒ3とＲ4とは独立に、水素、任意で１〜３個のフッ素原
    子により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、シア
    ノ、ヒドロキシ、任意で１〜３個のフッ素原子により置
    換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−
    ＣＨ2ＯＲ5及び−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7から選択され； Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−Ｃ（＝
    Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；及び Ｒ6とＲ7とは独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され； またはＲ6とＲ7とは、Ｒ6とＲ7とが結合している窒素と
    共に、飽和または不飽和四〜七員環を形成し、該環にお
    いて環の炭素原子のうち一個は任意で酸素または窒素で
    置換できる。］で表わされる化合物または該化合物の薬
    学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｙ−Ｚが−ＣＨ2ＮＨ−であり、環Ａが
    ベンゾ環であり、Ｒ1がフルオロである、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がハロ、メチルまたはトリフルオロ
    メチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙ−Ｚが−ＣＨ2ＮＨ−であり、環Ａが
    ベンゾ環であり、Ｒ1がフルオロであり、環Ｂが２−ピ
    リジルまたはフェニルであり、Ｒ3とＲ4とが独立に、フ
    ルオロ、シアノ、メチル、ホルミル、水素、ヒドロキシ
    メチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 環Ａがベンゾであり、環Ｂがフェニルで
    あり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ2がメチルまたはクロロ
    であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり、ＮＲ6Ｒ7部分は
    モルホリン、ピロリジンまたはピペリジン環であるかま
    たはＲ6とＲ7とは独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−｛［３−（２−クロロ−ピリジン−
    ３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−キナゾリン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベン
    ゾニトリルと； ３−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
    −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
    ルメチル］−アミノ｝−ベンゾニトリルと； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ジエチル
    アミノメチル−フェニルアミノ）−メチル］−６−フル
    オロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    （ピリミジン−２−イルアミノメチル）−３Ｈ−キナゾ
    リン−４−オンと； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
    ロ−２−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−３Ｈ−キナゾ
    リン−４−オンと； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
    ロ−２−［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）
    −メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    （ピリジン−２−イルアミノメチル）−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オンと； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
    ロ−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニ
    ルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    と； ６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
    ル）−２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェ
    ニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    と； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−３Ｈ
    −キナゾリン−４−オンと； Ｎ−（３−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
    ルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
    ２−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−アセトアミ
    ドと； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミ
    ノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと； ２−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
    −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
    ルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリルと； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
    ロ−２−［（２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチ
    ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［（２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ
    −キナゾリン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチ
    ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（２−フルオロ
    −フェニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−チエノ［３，２
    −ｄ］ピリミジン−４−オンと； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［（３−ピロリジ
    ン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチル］−３
    Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと； これらの化合物の薬学的に許容可能な塩と；からなる群
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
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