JP3241388B2 - 新規２，３二置換―４（３ｈ）―キナゾリノン - Google Patents

新規２，３二置換―４（３ｈ）―キナゾリノン

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JP3241388B2 JP54068297A JP54068297A JP3241388B2 JP 3241388 B2 JP3241388 B2 JP 3241388B2 JP 54068297 A JP54068297 A JP 54068297A JP 54068297 A JP54068297 A JP 54068297A JP 3241388 B2 JP3241388 B2 JP 3241388B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は以下に示される式Ｉの新規化合物及びそれら
の薬学的に許容し得る塩、並びに神経変性及びCNS−外
傷関連状態を治療する医薬組成物及び方法に関する。
本発明の化合物は強力なAMPA受容体アンタゴニストで
ある。AMPA受容体は、興奮性アミノ酸のシナプス後神経
伝達物質受容体に関係する、α−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−４−イソキナゾールプロピオン酸（AM
PA）を結合するそれらの能力によって同定される、グル
タミン酸受容体の亜種である。
中枢神経系における興奮性シナプス伝達の優性媒介物
としてのグルタミン酸及びアスパラギン酸のような興奮
性アミノ酸の役割は十分に確立されている。Watkins ＆
Evans,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165（1981）;M
onaghan,Bridges,及びCotman,Ann.Rev.Pharmacol.Toxic
ol.,29,365（1989）;Watkins,Krogsgaard−Larsen,及び
Honore,Trans.Pharm.Sci.,11,25（1990）。これらのア
ミノ酸は、シナプス伝達において、主として興奮性アミ
ノ酸受容体によって機能する。また、これらのアミノ酸
及びそれらの受容体は、様々な他の生理学的プロセス、
例えば、運動制御、呼吸、心血管調節、知覚、及び認識
にも関与する。
興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的なタイプに分類
される。ニューロン細胞膜のカチオンチャネルの開口に
直接結合する受容体は“イオンチャネル型”と呼ばれ
る。このタイプの受容体は少なくとも３つのサブタイプ
に細分されており、それらは選択的アゴニストＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）、α−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン
酸（AMPA）、及びカイニン酸（KA）の脱分極作用によっ
て定義される。第２の一般的なタイプはＧ−タンパク
質、すなわち、第２メッセンジャー連結“代謝調節型”
興奮性アミノ酸受容体である。この第２の型は、アゴニ
ストであるキスカル酸、イボテン酸、又はトランス−１
−アミノシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸によって
活性化される場合、シナプス後細胞におけるホスホイノ
シチド（phosphoinosoitide）の加水分解の増強につな
がる。両タイプの受容体は興奮経路に沿う正常シナプス
伝達に介在するだけではなく、一生を通してのシナプス
伝達の効率の発達及び変化の過程でのシナプスの接続の
修正に関与するものと思われる。Schoepp,Bockaert,及
びSladeczek.Trends in Pharmacol.Sci.,11,508（199
0）;McDonald及びJohnson,Brain Research Reviews,15,
41（1990）。
興奮性アミノ酸受容体の過剰の、又は不適切な刺激
は、興奮毒性として知られる機構によるニューロン細胞
の損傷又は喪失につながる。このプロセスは、様々な条
件においてニューロンの変性を介在することが示唆され
ている。このようなニューロンの変性の医学的な結末
は、これらの変性の神経学的プロセスの寛解を重要な治
療上の目的とする。
興奮性アミノ酸の興奮毒性は多くの神経学的障害の病
態生理に関係付けられている。この興奮毒性は、心臓バ
イパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚
血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチン
トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴
呆、周産期低酸素血症、低酸素血症（例えば、絞扼症、
手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物
もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる
状態）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、眼の損傷及
び網膜症、並びに突発性及び薬物誘発パーキンソン病を
含む急性及び慢性神経変性状態の病態生理に関係付けら
れている。グルタミン酸の機能不全によって引き起こさ
れる他の神経学的状態は神経調節を必要とする。これら
の他の神経学的状態には、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、
精神病、中毒離脱症状（例えば、アルコール依存症並び
にアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中
毒）、アヘン寛容、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、
痙攣、網膜神経障害、耳鳴り及び遅発性ジスキネジアが
含まれる。AMPA受容体アンタゴニストのような神経保護
剤の使用は、これらの障害の治療及び／又はこれらの障
害に関連する神経学的損傷の量の低減において有用であ
るものと信じられる。EAAアンタゴニストも鎮痛剤とし
て有用である。
幾つかの研究が、AMPA受容体アンタゴニストが限局的
及び全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを
示している。競合性AMPA受容体アンタゴニストNBQX（2,
3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベ
ンゾ［ｆ−］キノキサリン）は全体的及び限局的虚血損
傷の予防において有効であることが報告されている。Sh
eardownら,Science,247,571（1990）;Buchanら,Neurore
port,2,473（1991）;LePeilletら,Brain Research,571,
115（1992）。非競合性AMPA受容体アンタゴニストGKYI
52466はラット全体的虚血モデルにおける有効な神経保
護剤であることが示されている。LaPeilletら,Brain Re
search,571,115（1992）。これらの研究は、脳虚血にお
ける遅発性ニューロン変性が、AMPA受容体の活性化が少
なくとも部分的に介在するグルタミン酸の興奮毒性に関
与することを強く示唆する。このように、AMPA受容体ア
ンタゴニストが神経保護剤として有用であることを立証
することが可能であり、かつそれによりヒトにおける脳
虚血の神経学的な結果が改善される。
発明の要約 本発明は、下記式の二環式化合物及びこれらの化合物
の薬学的に許容し得る塩に関する。
（ここで、R1は任意に置換された式Ph1のフェニル又は
ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールはピリジン
−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イ
ルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、さら
なる結合を形成することが可能なあらゆる環炭素原子上
で、最大で環当たり３つの置換基まで、水素、（C1−
C6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ
−（CH2）ｎ−、（C1−C6）アルキルアミノ−（CH2）ｎ
−、ジ（C1−C6）アルキル−アミノ−（CH2）ｎ−、（C
1−C6）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アルキル、
（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）−アルキル−、−
CN、（C1−C6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（C1−C6）
アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−、ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（C1−C6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、HO−Ｃ（＝Ｏ）−
（CH2）ｎ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
（CH2）ｎ−、NH2−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、（C1−C
6）アルキル−NH−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、及びジ
（C1−C6）アルキル−NH−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−か
ら選択される置換基で任意に置換されていてもよく； 該Ph1は下記式の基であり R2は下記式Ph2のフェニル又は５もしくは６員ヘテロ
環であって、該６員ヘテロ環は下記式を有し、 ここで、“N"は窒素であり；該環位置“K"、“L"及び
“M"は独立に炭素又は窒素から選択され、ただしｉ）
“K"、“L"又は“M"のうちのただ１つが窒素であり得、
かつii）“K"、“L"又は“M"が窒素である場合にはそれ
ぞれR15、R16又はR17は存在せず； 該５員ヘテロ環は下記式を有し、 ここで、該“T"は−CH−、Ｎ、NH、Ｏ又はＳであり；該
環位置“P"及び“Q"は独立に炭素、窒素、酸素又はイオ
ウから選択され；ただし“P"、“Q"又は“T"のうちのた
だ１つが酸素又はイオウであり得、かつ“P"、“Q"又は
“T"のうちの少なくとも１つはヘテロ原子でなければな
らず； 該Ph2は下記式の基であり、 R3は水素、ハロ、−CN、−NO2、CF3、（C1−C6）アル
キル又は（C1−C6）アルコキシであり； R5は水素、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、（C1−C
6）アルコキシ又は（C1−C6）アルキルチオールであ
り； R6は水素又はハロであり； R7は水素又はハロであり； R8は水素又はハロであり； R9は水素、ハロ、CF3、１ないし３個のハロゲン原子
で任意に置換されている（C1−C6）アルキル、１ないし
３個のハロゲン原子で任意に置換されている（C1−C6）
アルコキシ；（C1−C6）アルキルチオール、アミノ−
（CH2）ｓ−、（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｓ−、
ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｓ−、（C3−C7）
シクロアルキル−NH−（CH2）ｓ−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−
（CH2）ｓ、（C1−C6）アルキル−HN−（Ｃ＝Ｏ）−（C
H2）ｓ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
（CH2）ｓ−、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｓ−、R13O−（CH2）ｓ−、R13O−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｓ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、
（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、
（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−（CH2）ｓ−、
Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｓ−、
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｓ−、（C1−C6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）ア
ルキル、（C1−C6）アルキル−、（C1−C6）アルキル−
Ｏ−（C1−C6）アルキル−、及び−CNであり； R10及びR14は、独立に、水素、ハロ、CF3、１ないし
３個のハロゲン原子で任意に置換されている（C1−C6）
アルキル、１ないし３個のハロゲン原子で任意に置換さ
れている（C1−C6）アルコキシ；（C1−C6）アルキルチ
オール、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−N
H−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
ｐ−、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、
アミノ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1
−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−NH−（C
H2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アル
キル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ（C
1−C6）アルキル−（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ
−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキ
ル−HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アル
キル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3−C7）シク
ロアルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（C
H2）ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝
Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル
−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アル
キル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ
＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）
−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、HO−（C1−
C6）アルキル−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、
（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ
−、アミノ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（CH
2）ｐ、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキ
ル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（C
H2）ｐ−、アミノ−（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｐ、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−
C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1
−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C
6）アルキル−、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル−NH
−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）
アルキル−、−CN、ピペリジン−（CH2）ｐ−、ピロリ
ジン−（CH2）ｐ−、及び３−ピロリン−（CH2）ｐ−か
ら選択され、該ピペリジン−（CH2）ｐ−、ピロリジン
−（CH2）ｐ−及び３−ピロリン−（CH2）ｐ−部分の該
ピペリジン、ピロリジン及び３−ピロリンは、さらなる
結合を支持することが可能なあらゆる環炭素原子上で、
好ましくは０ないし２個の置換基だけ、ハロ、CF3、１
ないし３個のハロゲン原子で任意に置換されている（C1
−C6）アルキル、１ないし３個のハロゲン原子で任意に
置換されている（C1−C6）アルコキシ；（C1−C6）アル
キルチオール、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アル
キル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−
（CH2）ｐ−、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（CH2）
ｐ−、アミノ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）
ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−
NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
Ｏ−（C1−C6）アルキル−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ
−（C1−C6）アルキル−Ｎ（C1−C6）アルキル−（C
H2）ｐ−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）
アルキル−HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−
C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ、（C3−
C7）シクロアルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R
13O−（CH2）ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、
Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）ア
ルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−
C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ
（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ
（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、HO−（C1−C6）ア
ルキル−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、（C1−C
6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ−、アミ
ノ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（C
H2）ｐ、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキ
ル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（C
H2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキ
ル−、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）
ｐ−及び−CNから独立に選択される置換基で任意に置換
されていてもよく； R11は水素又はハロであり； R12は水素、−CN又はハロであり； R13は水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）、（C1−C6）アルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−、又はジ
（C1−C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり； R15は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、
−CHO又は（C1−C6）アルコキシであり； R16は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、
−CHO又は（C1−C6）アルコキシであり； R17は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、アミノ−（C
1−C6）アルキル−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C
6）アルキル−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−
C6）アルキル−、ハロ、CF3、−CHO又は（C1−C6）アル
コキシであり； ｎは０ないし３の整数であり； 各々のｐは独立に０ないし３の整数であり； ｓは０ないし４の整数であり； 点線は任意の二重結合を表し； ただし、ｉ）R9が水素である場合、R11及びR12の一方
は水素以外であり;ii）R1が非置換フェニルであり、か
つR3が水素である場合、（ａ）R2は非置換フェニル、チ
エニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（ｂ）R9
もしくはR12はR10及びR11が水素である場合にClもしく
はヒドロキシではあり得ないか、又は（ｃ）R10もしく
はR11はR9及びR12が水素である場合にクロロではあり得
ず;iii）R3が水素であり;R6、R7、及びR8が水素であ
り；かつR5がクロロもしくはメチルである場合、（ａ）
R2は非置換フェニル、チエニルもしくはフリルであり得
ないか、又は（ｂ）R10もしくはR11はクロロではあり得
ないか、又は（ｃ）R9もしくはR12はヒドロキシ、メチ
ルもしくはメトキシではあり得ず;iv）R3が水素もしく
はクロロであり;R5がメチルであり;R6、R7、及びR8が水
素であり；かつＫ、Ｌ及びＭが炭素に等しい場合、
（ａ）R14ないしR17のうちの１つは水素以外でなければ
ならないか、又は（ｂ）R17は水素もしくはメチル以外
でなければならず;v）R1が非置換ピリジン−２−イルで
あり、かつR3が水素、ブロモもしくはヨードである場
合、R2は非置換フェニルではあり得ず;vi）R7がクロロ
であり;R5、R6、及びR8が水素であり；かつR3が水素で
ある場合、（ａ）R2は非置換フェニル、ピリジル、チエ
ニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（ｂ）R9も
しくはR12はR10及びR11が水素である場合にはヒドロキ
シではあり得ず;vii）R2が非置換フェニルであり、R6、
R7、及びR8が水素であり、かつR3が水素である場合、R5
は−CO2Hではあり得ず;viii）R2が非置換ピリジン−２
−イルであり、R5及びR7が水素であり、かつR3が水素で
ある場合、R6もしくはR8はクロロ以外でなければなら
ず;ix）R2が非置換フェニルであり、R3が水素であり、
かつR5及びR7が水素である場合、R6もしくはR8の一方は
クロロ以外でなければならない） また、本発明は式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸
付加塩にも関する。前述の本発明の塩基化合物の薬学的
に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、
非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るアニ
オンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ
エート［すなわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものであ
る。
また、本発明は式Ｉの塩基付加塩にも関する。自然状
態で酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基
塩を調製するのに試薬として用いることができる化学的
塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するも
のである。このような非毒性塩基塩には、アルカリ金属
カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアル
カリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネ
シウム）のような薬理学的に許容し得るカチオンから誘
導されるもの、アンモニウム塩又はＮ−メチルグルカミ
ン（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、並びに
低級アルカノールアンモニウム塩及び薬学的に許容し得
る有機アミンの他の塩基塩が含まれるがこれらに限定さ
れるものではない。
式Ｉの好ましい化合物はR3がフルオロ又はクロロであ
るものである。
R1がPh1である式Ｉの好ましい化合物はR5、R6、R7又
はR8のうちの１つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル
又はトリフルオロメチルであり、好ましくはR5がフルオ
ロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルで
あるものである。R1がPh1である式Ｉの最も好ましい化
合物はR5がクロロ又はメチルであるものである。
R1がヘテロアリールである式Ｉの好ましい化合物は、
ヘテロアリールが、任意にハロ、−CN、CF3、又は（C1
−C6）アルキルで、より好ましくはクロロ又はメチル
で、最も好ましくは２−位で置換されているピリジン−
３−イルであるものである。
R2がPh2である式Ｉの好ましい化合物は、R9がフルオ
ロ、クロロ−、−CNもしくはヒドロキシであるか；又は
R10が−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）ア
ルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ
−（CH2）ｐ−、もしくはシアノであるものである。R2
がPh2である式Ｉの最も好ましい化合物はR9がフルオロ
もしくは−CNであるか；又はR10がメチル、（C1−C6）
アルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−
Ｎ−（CH2）ｐ−、もしくはシアノであるものである。
R2がヘテロアリールである式Ｉの好ましい化合物は、
そのヘテロアリールが、“K"、“L"及び“M"が炭素であ
る（すなわちピリジン−２−イル）か、又は“K"及び
“L"が炭素であり、かつ“M"が窒素である（すなわち、
ピリミジン−２−イル）任意に置換された６員ヘテロ環
であり、あるいは“T"が窒素、“P"がイオウ、かつ“Q"
が炭素である（すなわち、1,3−チアゾル−４−イル）
か、又は“T"が窒素もしくはイオウであり、“Q"が窒素
もしくはイオウであり、かつ“P"が炭素である（すなわ
ち、1,3−チアゾール−２−イル）か、又は“T"が酸素
であり、かつ“P"及び“Q"が各々炭素である（すなわ
ち、フル−２−イル）任意に置換された５員ヘテロ環で
あるものである。
R2が、“K"、“L"及び“M"が炭素である任意に置換さ
れた６員ヘテロ環（すなわち、ピリジン−２−イル）で
ある式Ｉの好ましい化合物は、R14が水素、−CHO、クロ
ロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−NH−（CH
2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、も
しくはシアノであるか;R17が水素、−CHO、クロロ、フ
ルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）
アルキル、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アル
キル、もしくはシアノであるか；又はR15もしくはR16が
独立に水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチルもしく
はシアノであるものである。R2が、“K"、“L"及び“M"
が炭素である任意に置換された６員ヘテロ環（すなわ
ち、ピリジン−２−イル）である式Ｉの最も好ましい化
合物は、R14が水素、−CHO、メチル、（C1−C6）アルキ
ル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C
H2）ｐ−、又はシアノであるものである。
R2が、“T"が窒素であり、“P"がイオウであり、かつ
“Q"が炭素である任意に置換された５員ヘテロ環（すな
わち、1,3−チアゾル−４−イル）である式Ｉの好まし
い化合物は、R14、R15又はR16が各々独立に水素、クロ
ロ、フルオロ、メチル又はシアノであるものである。
R2が、“T"が窒素もしくはイオウであり、“Q"がイオ
ウもしくは窒素であり、かつ“P"が炭素である任意に置
換された５員ヘテロ環（すなわち、1,3−チアゾル−２
−イル）である式Ｉの好ましい化合物は、R14又はR15が
独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシアノであ
るものである。
特に好ましい本発明の化合物には以下のものが含まれ
る： ３−（２クロロ−フェニル）−２−［２−（５−ジエ
チルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−
６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−
ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； ６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
｛２−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジ
ン−２−イル］−エチル｝−3H−キナゾリン−４−オ
ン； 及び ２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３−（２−
メチル−ピリジン−３−イル）−3H−キナゾリン−４−
オン。
本発明の他の具体的な化合物には以下のものが含まれ
る： ６−フルオロ−３−（３−メチル−ピラジン−２−イ
ル）−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−
キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン
−４−オン； ３−（２−ブロモ−フェニル）−２−（２−ピリジン
−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−４−オン； ６−クロロ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニ
ル）−３−ｏ−トリル−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−メ
チル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−3H−キナゾリ
ン−４−オン； ６−クロロ−２−［２−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−3H−キナゾリン
−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−3H−キナゾリン
−４−オン； ６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−カルバルデヒド； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イ
ル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； Ｎ−（６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルメチ
ル）−Ｎ−メチル−アセトアミド； ６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル； ３−（２−フルオロ−フェニル）２−（２−ピリジン
−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン
−４−オン； ３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H
−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン； Ｎ−（６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルメチ
ル）−Ｎ−エチル−アセトアミド； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−
ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−
２−イル）−エチル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−
｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−
メチル｝−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フル
オロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
｛２−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジ
ン−２−イル］−ビニル｝−3H−キナゾリン−４−オ
ン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
｛２−［６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチ
ル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−3H−キナゾリ
ン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エ
トキシメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−
フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−｛２−［６−
（2,5−ジヒドロ−ピロル−１−イルメチル）−ピリジ
ン−２−イル］−ビニル｝−６−フルオロ−3H−キナゾ
リン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
｛２−［６−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチ
ル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−3H−キナゾリ
ン−４−オン； ６−ブロモ−２−［２−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−3H−キナゾリン
−４−オン； ６−ブロモ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニ
ル）３−ｏ−トリル−3H−キナゾリン−４−オン； ６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２
−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン； １−ベンジル−５−（２−メチル−［1,3］ジオキソ
ラン−２−イル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−1H
−インドール−３−カルボン酸（３−フェニルカルバモ
イル−フェニル）−アミド； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン
−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２
−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−
｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミ
ノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６
−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； 酢酸６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６
−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルメチルエ
ステル； ６−｛２−［３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−カルバルデヒド； ３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン； 酢酸６−｛２−［３−（２−ブロモ−フェニル）−６
−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルメチルエ
ステル； ジエチルアミノ−酢酸６−｛２−［３−（２−クロロ
−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−
２−イルメチルエステル； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６
−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； ２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル； ２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−エチル｝−６−メチル−ニコチノニトリル； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（4,6−
ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−６−フ
ルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−ニコチノニトリル； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−｛６−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチ
ル］−ピリジン−２−イル｝−エチル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン； ２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−エチル｝−ニコチノニトリル； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フル
オロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； ２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリ
ジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナ
ゾリン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニ
トリル； ２−［２−（６−クロロ−４−オキソ−３−ｏ−トリ
ル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ビニ
ル］−ベンゾニトリル； ２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル； ３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン；及び ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−ピリジン−１−イルメチル−ピリジン−２
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン。
また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手
術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血
症、低酸素血症（例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮
死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコール
の過剰投与によって引き起こされる状態）、心停止、低
血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状（例
えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニ
コチン中毒を含む麻薬中毒）、眼の損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又
は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予
防するための医薬組成物であって、このような状態の治
療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物及び薬学的に許容
し得る坦体を含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手
術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血
症、低酸素血症（例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮
死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコール
の過剰投与によって引き起こされる状態）、心停止、低
血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状（例
えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニ
コチン中毒を含む麻薬中毒）、眼の損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又
は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予
防するための方法であって、このような治療又は予防を
必要とする哺乳動物にこのような状態の治療又は予防に
有効な量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法
にも関する。
また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手
術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血
症、低酸素血症（例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮
死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコール
の過剰投与によって引き起こされる状態）、心停止、低
血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状（例
えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニ
コチン中毒を含む麻薬中毒）、眼の損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又
は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予
防するための医薬組成物であって、AMPA受容体拮抗有効
量の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る坦体を含む医
薬組成物にも関する。
また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手
術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血
症、低酸素血症（例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮
死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコール
の過剰投与によって引き起こされる状態）、心停止、低
血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状（例
えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニ
コチン中毒を含む麻薬中毒）、眼の損傷、網膜症、網膜
神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン
病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又
は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予
防するための方法であって、このような治療又は予防を
必要とする哺乳動物にAMPA受容体拮抗有効量の式Ｉの化
合物を投与することを包含する方法にも関する。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体
及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）
を含むのはもちろん、ラセミ混合物、ジアステレオマー
混合物及びそのような異性体の他の混合物を含む。
本発明の化合物はオレフィン様の二重結合を含んでい
てもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化
合物はシス及びトランス立体配置並びにそれらの混合物
として存在する。
他に指示されない限り、ここで引用されるアルキル基
はもちろん、ここで引用される他の基（例えば、アルコ
キシ）のアルキル部分は直鎖であっても分岐鎖であって
もよく、かつ環状（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であって
も環状部分を含む直鎖又は分岐鎖であってもよい。
他に指示されない限り、ハロ及びハロゲンはフッ素、
臭素、塩素又はヨウ素を指す。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物はスキーム１の方法に従って調製するこ
とができる。以下の反応スキーム及び考察において、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、R1、R2、R5、R6、R7、R8、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph1、P
h2、ｎ、ｍ、及びｐは、他に指示されない限り、式Ｉに
ついて上に定義される通りである。
スキーム１では式Ｖの化合物からの式Ｉの化合物の調
製が引用されている。式Ｖの化合物は商業的に入手可能
であり、又は当業者に公知の方法で調製することができ
る。
式Ｖの化合物は、塩基の存在下において反応不活性溶
媒中で塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることによ
り、式IVのアセトアミドに変換することができる。適切
な溶媒には塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン及びジオキサンが含まれ、好ましくは塩化メチ
レンである。適切な塩基にはトリエチルアミン及びトリ
ブチルアミンのようなトリアルキルアミン、ジメチルア
ミノピリジン及び炭酸カリウムが含まれ、好ましくはト
リエチルアミンである。前述の反応の温度は約０℃ない
し約35℃の範囲で約１時間ないし約10時間であり、好ま
しくは約30℃で約３時間である。
式IVのアセトアミドを、触媒の存在下において乾燥反
応不活性溶媒中で脱水剤と反応させることにより環化し
て式IIIの化合物にする。適切な脱水剤には無水酢酸、
五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び塩
化アセチルが含まれ、好ましくは無水酢酸である。適切
な触媒には酢酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、又は三フッ化ホウ素エテラート
が含まれ、好ましくは酢酸ナトリウムである。前述の反
応の温度は約80℃ないし約110℃の範囲で約１時間ない
し約24時間であり、好ましくは約100℃で約３ないし10
時間である。
代わりに、酸触媒の存在下において溶媒中で無水酢酸
と反応させることにより、式Ｖの化合物を直接式IIIの
化合物に変換することができる。適切な酸触媒には酢
酸、硫酸、又はｐ−トルエンスルホン酸が含まれ、好ま
しくは酢酸である。適切な溶媒には酢酸、トルエン又は
キシレンが含まれ、好ましくは酢酸である。前述の反応
の温度は約20℃ないし約150℃で約10分間ないし約10時
間であり、好ましくは約120℃で約２ないし５時間であ
る。
上記方法のいずれかで形成した式IIIの化合物を、極
性プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下において式R1NH2
のアミンと反応させて式IIの化合物を形成する。適切な
酸触媒には酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は硫酸が含
まれ、好ましくは酢酸である。適切な極性プロトン性溶
媒には酢酸、メタノール、エタノール又はイソプロパノ
ールが含まれ、好ましくは酢酸である。前述の反応の温
度は約20℃ないし約117℃で約１時間ないし約24時間で
あり、好ましくは約117℃で約６時間である。
代わりに、反応不活性溶媒中で脱水剤、式R1NH2のア
ミン、及び塩基と反応させることにより、式IVの化合物
を直接式IIの化合物に変換することができる。適切な脱
水剤には四塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン又は
塩化チオニルが含まれ、好ましくは五塩化リンである。
適切な塩化にはピリジン、ルチジン、ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンが
含まれ、好ましくはピリジンである。適切な溶媒にはト
ルエン、シクロヘキサン、ベンゼン又はキシレンが含ま
れ、好ましくはトルエンである。ある環境下では、合わ
せた反応物が液体である場合、反応を正味で行うことが
できる。前述の反応の温度は約50℃ないし約150℃で約
１時間ないし約24時間であり、好ましくは約110℃で約
４時間である。
式IIの化合物を、触媒及び脱水剤の存在下において、
適切な溶媒中で式R2CHOのアルデヒドと反応させて式Ｉ
の化合物を形成する。適切な触媒には塩化亜鉛、酢酸ナ
トリウム、塩化アルミニウム、塩化スズ、又は三フッ化
ホウ素エテラートが含まれ、好ましくは塩化亜鉛又は酢
酸ナトリウムである。適切な脱水剤には無水酢酸、無水
メタンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸又は無水プロ
ピオン酸が含まれ、好ましくは無水酢酸である。適切な
極性溶媒には酢酸、ジオキサン、ジメトキシエタン又は
プロピオン酸が含まれる。前述の反応の温度は約60℃な
いし約100℃で約30分間ないし約24時間であり、好まし
くは約100℃で約３時間である。
点線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、当業
者に公知の標準技術を用いて、点線が炭素−炭素二重結
合を表す対応化合物を水素化することにより調製するこ
とができる。例えば、二重結合の還元は、有機合成にお
ける触媒水素化（Catalytic Hydrogenation in Organic
Synthesis）,Paul Rylander,Academic Press Inc.,San
Diego,1979,31−63頁に記述されるように、パラジウム
付着炭素（Pd/C）、パラジウム付着硫酸バリウム（Pd/B
aSO4）、白金付着炭素（Pt/C）、もしくはトリス（トリ
フェニルホスフィン）ロジウム塩化物（ウィルキンソン
触媒）を用いて、メタノール、エタノール、THF、ジオ
キサンもしくは酢酸エチルのような適切な溶媒中、約１
ないし約５気圧の圧力及び約10℃ないし約60℃の温度
で、水素ガス（H2）を用いて行うことができる。以下の
条件が好ましい:Pd付着炭素、メタノール、25℃及び50p
siの水素ガス圧。また、この方法は、上述の手順におい
て1H2を2H2又は3H2で置換することによる水素同位体
（すなわち、重水素、三重水素）の導入にも備える。
代わりに、スキーム２に説明される方法に従って式Ｖ
の化合物を式IIの化合物に変換することができる。この
ようにして形成した式IIの化合物はスキーム１の方法に
従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム
２を参照すると、式Ｖの化合物を反応不活性溶媒中でカ
ップリング剤、式R1NH2のアミン、及び塩基と反応させ
て式VIの化合物を形成する。カルボキシル官能性を活性
化する適切なカップリング剤の例は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−
Ｎ′−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カ
ルボニルジイミダゾール（CDI）、及びシアン化ジエチ
ルホスホリルである。適切な塩基にはジメチルアミノピ
リジン（DMAP）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HB
T）、又はトリエチルアミンが含まれ、好ましくはジメ
チルアミノピリジンである。カップリングは不活性溶
媒、好ましくはプロトン性溶媒中で行う。適切な溶媒に
はアセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
及びジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒は
ジクロロメタンである。前述の反応の温度は、一般に
は、約−30ないし約80℃であり、好ましくは約０ないし
約25℃である。
式VIの化合物は、塩基の存在下において、反応不活性
溶媒中で塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることに
より式VIIの化合物に変換する。適切な溶媒には塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン及びクロロホルムが含ま
れ、好ましくは塩化メチレンである。適切な塩基には、
トリエチルアミン及びトリブチルアミンのようなトリア
ルキルアミン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸カリウ
ムが含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。前述
の反応の温度は約０℃ないし約35℃の範囲で約１時間な
いし約10時間であり、好ましくは約30℃で約３時間であ
る。
式VIIの化合物を、反応不活性溶媒中でトリフェニル
ホスフィン、塩基、及びジアルキルアゾジカルボキシレ
ートと反応させることにより環化して式IIの化合物にす
る。適切な塩基にはピリジン、トリエチルアミン及び４
−ジメチルアミノピリジンが含まれ、好ましくは４−ジ
メチルアミノピリジンである。適切な溶媒にはジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含
まれ、好ましくはジオキサンである。前述の反応の温度
は約25℃ないし約125℃の範囲で約１時間ないし約24時
間であり、好ましくは約100℃で約８ないし15時間であ
る。式IIの化合物は、スキーム１に説明される方法に従
って式Ｉの化合物に変換することができる。
また、式IIの化合物は、Miyashitaら,Heterocycles,4
2,2,691−699（1996）に記述される方法に従って製造す
ることもできる。
他に指示されない限り、上記反応の各々の圧力は重要
ではない。一般には、これらの反応は約１ないし約３気
圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行う。
R2がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールはピ
リジン−２−イル、1,3−ピラジン−４−イル、1,4−ピ
ラジン−３−イル、1,3−ピラジン−２−イル、ピロル
−２イル、1,3−イミダゾル−４−イル、1,3−イミダゾ
ル−２−イル、1,3,4−チアゾル−２−イル、1,3−オキ
サゾル−４−イル、1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−
チアゾル−４−イル、1,3−チアゾル−２−イル、1,2,4
−オキサジアゾル−３−イル、1,2,4−オキサジアゾル
−５−イル、フル−２−イル、1,3−オキサゾル−５−
イル、及び1,3,4−オキサジアゾル−２−イルからなる
群より選択され、さらなる結合を形成することが可能な
あらゆる原子上で最大３個までの置換基で任意に置換さ
れていてもよいことを当業者は理解するであろう。
自然状態で塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機
及び有機酸と多種の異なる塩を形成することが可能であ
る。そのような塩は動物に投与するに当たって薬学的に
許容し得るものでなければならないが、実際には、最初
に反応混合物から薬学的に許容できない塩として式Ｉの
化合物を単離し、次いで、その薬学的に許容できない塩
をアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基に単純
に変換し、その後、その遊離塩基を薬学的に許容し得る
酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。この本発
明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、水性
溶媒媒体又はメタノールもしくはエタノールのような適
切な有機溶媒中で実質的に等量の選択された無機又は有
機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を注
意深く蒸発させることにより、所望の固体状の塩が得ら
れる。
本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を
調製するのに用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわ
ち薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩
もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒
石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、
1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート）］を形成するものである。
自然状態で酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学
的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成することが可能
である。このような塩の例にはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属塩、特に、ナトリウム及びカリウム塩が含ま
れる。これらの塩は全て従来の技術で調製される。本発
明の薬学的に許容し得る塩基塩の調製に試薬として用い
られる化学的塩基は、ここに説明される式Ｉの酸性化合
物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの非毒
性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び
マグネシウムのような薬理学的に許容し得るカチオンか
ら誘導されるものが含まれる。これの塩は、所望の薬理
学的に許容し得るカチオンを含む水溶液で対応する酸性
化合物を処理し、次いで生じた溶液を、好ましくは減圧
下で、蒸発させて乾固することにより容易に調製するこ
とができる。その代わりに、酸性化合物の低級アルコー
ル溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混
合し、次いで、前述と同じ方法で生じた溶液を蒸発させ
て乾固することにより調製することもできる。いずれの
場合においても、最大生成収率の所望の最終生成物の反
応の完了を確実なものとするため、好ましくは化学量論
的量の試薬が用いられる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩（以
下、本発明の活性化合物とも呼ぶ）は神経変性及びCNS
−外傷関連状態の治療に有用であり、かつ強力なAMPA受
容体アンタゴニストである。したがって、本発明の活性
化合物は、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠
損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイ
マー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲
癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神
病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症（例えば、絞
扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又
は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こ
される状態）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘ
ン寛容、中毒離脱症状（例えば、アルコール依存症並び
にアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中
毒）、眼の損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発
性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、
慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアの治
療又は予防において用いることができる。
AMPA受容体拮抗作用についての本発明の化合物のイン
・ビトロ及びイン・ビボ活性は当業者が利用可能な方法
によって決定することができる。本発明の化合物の活性
を決定するための方法の１つは、ペンチレンテトラゾー
ル（PTZ）誘発発作の阻害によるものである。本発明の
化合物の活性を決定するための他の方法は、AMPA受容体
活性化によって誘発される45Ca2+の取り込みの遮断によ
るものである。
マウスにおけるペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発
発作の阻害に対する本発明の化合物の活性を決定するた
めの具体的な方法の１つは、以下の手順に従って決定す
ることができる。この検定は、PTZによって生じる発作
及び死亡を阻止する化合物の能力を調べる。間代性及び
持続性発作の潜伏期及び死亡を測定する。防御パーセン
トに基づいてID50を決定する。
到着時に14−16g、試験時に25−35gの体重の、チャー
ルズ・リバー（Charles River）からの雄CD−１マウス
をこれらの実験の被検体とする。マウスを、実験に先立
って少なくとも７日、標準的な実験室条件の下、L:D/午
前７時：午後７時の照明サイクルで、ケージ当たり13匹
を収容する。食物及び水は、実験時まで自由に摂取可能
である。
全ての化合物を10ml/kgの容量で投与する。薬物ビヒ
クルは化合物の溶解度に依存するが、スクリーニング
は、典型的には、生理食塩水、蒸留水、又はE:D:S/5:5:
90（５％エマルファー（emulphor）、５％DMSO、及び90
％生理食塩水）を注射ビヒクルとして用いて行う。
マウスに試験化合物又はビヒクルを投与し（i.p.、s.
c.、又はp.o.）、５匹の群にしてプレキシガラスケージ
に入れる。これらの注射の予め決められた時間の後、マ
ウスにPTZを注射し（i.p.、120mg/kg）、個別のプレキ
シガラスケージに入れる。この５分間の試験期間に行わ
れる測定は、（１）間代性発作までの潜伏期間、（２）
持続性発作までの潜伏期間、及び（３）死亡までの潜伏
期間である。クルスカル−ウォリス・アノバ及びマン−
ホィットニー（Kruskal−Wallis Anova and Mann−Whit
ney）Ｕ試験（スタットビュー（Statview）により処置
群をビヒクル処置群と比較する。各測定毎に、各群の防
御パーセント（300秒の評点によって示される、発作又
は死亡を示さない被検体の数）を算出する。プロビット
分析（バイオスタット（Biostat））によりID50を決定
する。
化合物の活性を決定するための他の方法は、マウスに
おける運動協調性に対するその化合物の効果を決定する
ことである。この活性は以下の手順に従って決定するこ
とができる。
到着時に14−16g、試験時に23−35gの体重の、チャー
ルズ・リバーからの雄CD−１マウスをこれらの実験の被
検体とする。マウスを、実験に先立って少なくとも７
日、標準的な実験室条件の下、L:D/午前７時：午後７時
の照明サイクルで、ケージ当たり13匹を収容する。食物
及び水は、実験時まで自由に摂取可能である。
全ての化合物を10ml/kgの容量で投与する。薬物ビヒ
クルは化合物の溶解度に依存するが、スクリーニング
は、典型的には、生理食塩水、蒸留水、又はE:D:S/5:5:
90（５％エマルファー、５％DMSO、及び90％生理食塩
水）を注射ビヒクルとして用いて行う。
これらの研究において用いられる装置は、実験台から
38.1cmの高さで165.1cmのポールに接続された11.43cmの
スチールポールに懸下された、５つの13.34×13.34cmの
方形金網の群からなる。これらの方形金網は反転させる
ことができる。
マウスに試験化合物又はビヒクルを投与し（i.p.、s.
c.、又はp.o.）、５匹の群にしてプレキシガラスケージ
に入れる。これらの注射の予め決められた時間の後、マ
ウスをこれらの方形金網の頂部にのせ、反転した状態で
懸下されるようにひっくり返す。１分間の試験の間、マ
ウスを、網から落下した場合には０、反転した状態でし
がみついている場合には１、頂部に登り上がる場合には
２と評価する。クルスカル−ウォリス及びマン−ホィッ
トニーＵ試験（スタットビュー）を用いて処置群をビヒ
クル処置群と比較する。
AMPA受容体活性化によって誘発される45Ca2+の取り込
みの阻止を決定するための具体的な方法の１つを以下に
説明する。
ニューロン一次培養 ラット小脳顆粒ニューロンの一次培養物を、Parks,T.
N.,Artman,L.D.,Alasti,N.,及びNemeth,E.F.,培養ラッ
ト小脳顆粒細胞における細胞質ゾルカルシウムのＮ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸受容体介在性の増加の調節
（Modulation Of N−Methyl−Ｄ−Aspartate Receptor
−Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultu
red Rat Cereleellar Granule Cells）,Brain Res.552
13−22（1991）に記述されるように調製する。この方法
によると、８日齢CDラットから小脳を取り出し、細かく
刻んで1mm断片にし、0.1％トリプシンを含むカルシウム
−マグネシウム非含有タイロード液において37℃で15分
間インキュベートする。その組織を、細孔パスツールピ
ペットを用いて摩砕する。その細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ
−リジン被覆96−ウェル組織培養プレートにウェル当た
り105細胞で入れる。培地は、イーグル塩を含む最小必
須培地（MEM）、10％熱不活性化ウシ胎児血清、2mM L−
グルタミン、21mMグルコース、ペニシリン−ストレプト
マイシン（ml当たり100単位）及び25mM KClからなる。2
4時間後、培地を10μＭシトシンアラビノシドを含む新
鮮な培地に置き換えて細胞の分裂を抑制する。培養物は
６−8DIVで用いるべきである。
AMPA受容体の活性化により誘発される45Ca2+の取り込み AMPA受容体の活性化により誘発される45Ca2+の取り込
みに対する薬物の効果を、ラット小脳顆粒細胞培養物に
おいて試験することができる。96ウェルプレート内の培
養物を、血清非含有培地において約３時間、次いで、0.
5mM DTT、10μＭグリシン及び２×最終濃度の薬物を含
むMg2+−非含有平衡塩類溶液（mMで:120NaCl、5KCl、0.
33NaH2PO4、1.8CaCl2、22.0グルコース及び10.0HEPES、
pH7.4）において10分間予備インキュベートする。100μ
ＭのAMPA受容体アゴニスト、カイニン酸及び45Ca2+（最
終比活性250Ci/ミリモル）を含むこの平衡塩類溶液を等
量急速に添加することにより、反応を開始させる。25℃
で10分後、45Ca2+含有溶液を吸引し、カルシウムが添加
されずに0.5mM EDTAを含む氷冷平衡塩類溶液で細胞を５
×洗浄することにより反応を停止させる。次に、細胞を
0.1％トリトン−X100中で一晩インキュベートすること
により溶解した後、その溶解物中の放射能を決定する。
試験した本発明の化合物は全て、５μＭ未満のIC50を有
していた。
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る坦
体を用いて通常の方法で処方することができる。したが
って、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経
口（例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下）、経皮又は
直腸投与用に、あるいは吸入又はガス注入による投与に
適する形態に処方することができる。
経口投与に対しては、医薬組成物は、例えば、結合剤
（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、
ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロ
ースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩
壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはナトリウム
デンプングリコラート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容し得る賦形剤
を用いて通常の手段により調製される錠剤又はカプセル
の形態をとることができる。錠剤は当該技術分野におい
て公知の方法によって被覆することができる。経口投与
用の液状調製品は、例えば、溶液、シロップもしくは懸
濁液の形態をとることが可能であり、又は使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品と
してもたらされてもよい。このような液状調製品は、懸
濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロー
スもしくは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチ
ンもしくはアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、
扁桃油、油状エステルもしくはエチルアルコール）；及
び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸）を用いて通常の手段
により調製することができる。
頬投与に対しては、組成物は通常の方法で処方された
錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル処置技術又
は輸液を用いるものを含む注入による非経口投与用に処
方することができる。注入用の処方は、単位投与形態
で、例えば、保存剤が添加されたアンプル又は複数回投
与容器としてもたらすことができる。これらの組成物
は、油状もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエ
マルジョンのような形態をとることが可能であり、かつ
懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含
んでいてもよい。その代わりに、活性成分は、使用前に
適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水で戻
すための粉末形態であってもよい。
本発明の活性化合物は、例えば通常の座剤基剤、例え
ばカカオ脂又は他のグリセリド、を含む座剤又は持続性
浣腸剤のような直腸組成物の形態に処方することもでき
る。
鼻腔内投与又は吸入による投与に対しては、本発明の
活性化合物は、患者が押し込み、又は汲み上げるポンプ
スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、あるいは適
切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体を用いて加圧容
器又は噴霧機からエアロゾル噴霧の形で都合よく送達さ
れる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、秤量された
量を送達するための弁を設けることにより決定すること
ができる。加圧容器又は噴霧機には活性化合物の溶液又
は懸濁液を収容することもできる。吸入機又はガス注入
機において用いるための（例えば、ゼラチン製の）カプ
セル及びカートリッジは、本発明の化合物と乳糖もしく
はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含
めて処方することができる。
上に引用される状態（例えば、脳卒中）の治療のため
の、平均的な成人に対する経口、非経口又は頬投与につ
いての本発明の活性化合物の提案される投与量は、例え
ば１日当たり１ないし４回投与することができる単位投
与量当たり活性成分0.01ないし50mg/kgである。
平均的な成人での上に引用される状態（例えば、脳卒
中）の治療のためのエアロゾル処方は、好ましくは、エ
アロゾルの秤量された投与量、すなわち“一吹き”の各
々が本発明の化合物を20μｇないし1000μｇ含むように
整えられている。エアロゾルでの１日用量全体は100μ
ｇないし10mgの範囲内にある。投与は１日数回、例え
ば、２、３、４又は８回行うことができ、毎回、例え
ば、１、２又は３投与量を投与することができる。
以下の例では本発明の化合物の調製を説明する。市販
の試薬はさらに精製することなく用いた。融点は未補正
である。NMRデータは百万分率（δ）で報告され、試料
溶媒からの重水素ロックシグナル（lock signal）を基
準にするものである。他に述べられていない限り、全て
の質量スペクトルは化学的衝撃条件を用いて行った。周
囲温度もしくは室温は20−25℃を指す。
実施例１ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−3H−キナゾリン
−４−オン塩酸塩 酢酸エチル約100mL中1.00グラム（2.65ミリモル）の
３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−3H−キナゾリン
−４−オンの溶液を0.5グラムの10％Pd/Cで処理し、得
られた混合物を約2cmHgで２時間水素化した。その時点
で水素の取り込みは終了していた。触媒をスーパーセル
（supercel）（濾過助剤）の助けを借りて濾別し、酢酸
エチルを蒸発により除去した。その残滓をジエチルエー
テルに溶解し、過剰の、ジエチルエーテル中の気体HCl
の溶液で処理した。生成物が直ちに沈殿した。それを３
時間撹拌し、その時点で濾過により分離して乾燥窒素流
中で乾燥させた。この生成物は、1.15g（100％）の３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−
ピリジン−２−イル−エチル）−3H−キナゾリン−４−
オン塩酸塩、非晶質白色固体であった。
実施例２ ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチ
ルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル−６−フ
ルオロ−3H−キナゾリン−４−オン 方法Ａ ６−フルオロ−２−メチルキノキサリン−４−オン 200mLの氷酢酸及び20mLの無水酢酸中12.95g（70.0ミ
リモル）の２−ニトロ−５−フルオロ安息香酸の溶液を
0.625gの10％パラジウム付着炭素で処理し、54.5psiの
初期圧力で還元する。水素の取り込みは２時間後に完了
した。触媒を濾過により除去し、その濾液を還流温度で
２時間加熱した。その時点でTLC（1:1ヘキサン／酢酸エ
チル）は反応が完了していることを示した。この反応混
合物を蒸発させて半結晶性塊とし、それを最小量の２−
プロパノール中で粉砕して氷浴中で１時間撹拌した。結
晶性固体を濾過により分離して最小量の冷２−プロパノ
ールで洗浄し、風乾して所望の生成物5.79g（46％）を
褐色固体、m.p.127.5−128.5℃を得た。
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の合成は、Slotho
uwer,J.H.,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas.33,336（1914）
によって記述される。
方法Ｂ ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチ
ル−４−（3H）−キナゾリン 氷酢酸約20mL中2.50g（14.0ミリモル）の６−フルオ
ロ−２−メチルキノキサリン−４−オン及び1.96g（15.
4ミリモル）の２−クロロアニリンの溶液を窒素雰囲気
下において還流温度で６時間加熱した。冷却した反応混
合物から大部分の溶媒を蒸発させ、その残滓をエタノー
ル中にとって冷蔵した。冷蔵庫内で６日後、形成した結
晶を濾別して最小量の冷エタノールで洗浄し、風乾して
1.79g（44％）の生成物、m.p.137−138℃を得た。
方法Ｃ ６−（２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオ
ロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−２−イル
−ビニル）ピリジン−２−カルバルデヒド 20−25mLのジオキサン及び1.0mLの無水酢酸中576mg
（2.0ミリモル）の３−（２−クロロフェニル）−６−
フルオロ−２−メチル−４（3H）−キナゾリノン及び27
0mg（2.0ミリモル）の2,6−ピリジンジカルボキサルデ
ヒドの溶液に触媒量（約100mg）の無水塩化亜鉛を添加
した。この反応混合物を窒素雰囲気下において還流温度
で、出発物質が消費されていることをTLCが示すまで３
時間、加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、その
混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を鹹水
及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色（decolonizin
g）炭素で処理して濾過し、溶媒を除去して所望の生成
物を得た。これを2:1エーテル／ペンタンにとり、その
結晶を濾過して266mgの生成物、33％、m.p.247−248℃
を得た。
ピリジン−2,6−ジカルボキサルデヒドの合成は、Pap
adopoulosら,J.Org.Chem.,31,615（1966）によって記述
されている。
方法Ｄ ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチ
ルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル−６−フ
ルオロ−3H−キナゾリン−４−オン 室温で窒素雰囲気下の、塩化メチレン10mL中65mg（0.
16ミリモル）の６−｛２−［３−（２−クロロフェニ
ル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロキナ
ゾリン−２−イル）−ビニル）ピリジン−２−カルバル
デヒドの溶液を３滴のジエチルアミン及び73mg（0.34ミ
リモル）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムで処理
した。室温で２時間半撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残
滓を希塩酸とエーテル（either）とに分配して30分間撹
拌した。エーテル層を分離し、水層をもう一度エーテル
で抽出した；エーテル抽出物は廃棄した。この水性酸性
溶液を10％水酸化ナトリウムでpH＝14に調整し（氷浴冷
却）、その後エーテルで２回抽出した。合わせたエーテ
ル抽出物を鹹水及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を蒸発させた。メシレート塩の形成を１回試みた後、作
製し直した酢酸エチル中の遊離塩基を少量の酢酸エチル
に溶解したマレイン酸7.5mg（0.06ミリモル）で処理し
た。得られた溶液から結晶が形成し、それを濾過して酢
酸エチルで洗浄し、22mgのモノマレイン酸塩（24％）、
m.p.170.5−171.5℃を得た。
NMR:（CDCl3）δ 2.44（3H、ｓ）、6.83（1H、Ｄ、Ｊ＝
13）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝10）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝1
0）、7.50−7.58（3H、ｍ）、7.78−7.84（2H、ｍ）、
7.92（1H、ｍ）、7.96（1H、ｄ、Ｊ＝10）、8.61（1H、
ｍ）。
NMR:（CDCl3）δ 2.09（3H、ｓ）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝
15）、7.03−7.18（3H、ｍ）、7.31−7.40（2H、ｍ）、
7.75（2H、ｓ）、8.14（1H、ｄ、Ｊ＝15）、8.22−8.71
（3H、ｍ）。
NMR:（CDCl3）（2.05（3H、ｓ）、4.95（2H、ｓ）、6.1
2（1H、ｄ、Ｊ＝15）、6.40（1H、ｓ）、6.50（1H、
ｓ）、7.35−7.37（1H、ｍ）、7.47−7.55（3H、ｍ）、
7.63−7.65（1H、ｍ）、7.72−7.75（2H、ｍ）、7.89−
7.92（1H、ｍ）。
NMR:（CDCl3）（7.10−7.12（1H、ｍ）、7.15（1H、
ｄ、Ｊ＝15）、7.38−7.40（1H、ｍ）、7.48−7.55（3
H、ｍ）、7.63−7.65（1H、ｍ）、7.81−7.84（1H、
ｍ）、7.92−7.97（2H、ｍ）、8.64（2H、ｓ）。
NMR:（CDCl3）（7.98（dd、1H）、7.85（ｍ、1H）、7.5
0−7.70（ｍ、6H）、7.12（ｄ、1H）、7.05（ｄ、1
H）、6.00（ｄ、1H）、5.15（ｄ、1H）、2.46（ｓ、3
H）。
NMR:（CDCl3）（7.90（dd、1H）、7.70（dd、1H）、7.6
0（ｍ、1H）、7.40−7.55（ｍ、4H）、7.20−7.35
（ｍ、2H）、7.00（ｄ、1H）、3.65（ｓ、2H）、3.25
（ｍ、2H）、2.75（ｍ、2H）、2.55（ｑ、4H）、1.00
（ｔ、6H）。
NMR:（CDCl3）δ 2.92（1H、ｍ）、3.10（2H、ｍ）、3.
42（1H、ｍ）、6.80−6.88（1H、ｍ）、6.99−7.06（1
H、ｍ）、7.12−7.20（2H、ｍ）、7.34−7.42（1H、
ｍ）、7.56−7.72（4H、ｍ）、7.88−7.96（1H、ｍ）、
8.56（1H、ｍ）。
実施例70 ６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オンメシレート 無水塩化亜鉛（2.7g、20ミリモル）を、窒素パージを
用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反
応容器を周囲温度に戻し、その時点でジオキサン（150m
L）を添加した。この混合物に、６−フルオロ−２−メ
チル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−3H−
キナゾリン−４−オン（2.6g、10ミリモル）、無水酢酸
（2.8mL、30ミリモル）、及び２−メチルチアゾル−４
−カルボキサルデヒド（3.7g、30ミリモル）を添加し
た。この反応物を２時間還流し、周囲温度に冷却して水
で希釈した。この混合物が塩基性になるまで炭酸ナトリ
ウムを添加した。この混合物をクロロホルムで繰り返し
抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄
し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗
色残滓を得た。この残滓をメタノールで処理して濃縮
（この残滓から残留クロロホルムを効率的に共沸）し、
このプロセスを繰り返して残留褐色固体を得た。この固
体をエーテルで摩砕（２回）して濾過し、乾燥させて3.
1g（82％）の６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジ
ン−３−イル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−
４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オンを黄
褐色固体として得た。
融点:223−224℃;NMR δ 8.70（dd、Ｊ＝1.5、5Hz、1
H）、7.90（dd 部分的に不明瞭、Ｊ＝3Hz、1H）、7.89
（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、7.78（dd、Ｊ＝５、9Hz、1
H）、7.54（ｍ、2H）、7.39（dd、Ｊ＝５、8Hz、1H）、
7.23（ｓ、1H）、6.57（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.61
（ｓ、3H）、2.36（ｓ、3H）。C20H15FN4OS・0.5H2Oに
ついて算出された分析値:C、62.06;H、4.13;N、14.58。
実測値:C、62.39;H、3.96;N、14.33。
試料を酢酸エチル中にとり、酢酸エチル中の1Nメタン
スルホン酸で処理してメシレート塩を形成した。沈殿を
集めて酢酸エチルですすぎ、乾燥させて６−フルオロ−
３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−
（２−メチル−チアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−
キナゾリン−４−オンメシレートを明黄色固体として得
た。
融点:230−231℃;NMR（メタノールd4）δ 9.01（dd、
Ｊ＝1.2、5.8Hz、1H）、8.65（dd、Ｊ＝1.3、8.2Hz、1
H）、8.15（dd、Ｊ＝5.9、8.2Hz、1H）、8.00（ｄ、Ｊ
＝15Hz、1H）、7.88（sym m、2H）、7.71（ｍ、2H）、
6.56（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.68（ｓ、3H）、2.65
（ｓ、3H）、2.62（ｓ、3H）。C20H15FN4OS・CH3SO3H・
0.75H2Oについて算出された分析値:C、51.69;H、4.20;
N、11.48。実測値:C、51.80;H、4.18;N、11.35。
実施例71 ６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４
−イル）−ビニル］−３−（２−メチル−フェニル）−
3H−キナゾリン−４−オン 無水塩化亜鉛（0.136g、1.0ミリモル）を、窒素パー
ジを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。こ
の反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（10mL）
を添加した。この混合物に、６−フルオロ−２−メチル
−３−（２−メチル−フェニル）−3H−キナゾリン−４
−オン（0.134g、0.5ミリモル）、無水酢酸（0.141mL、
1.5ミリモル）、及び２−メチルチアゾル−４−カルボ
キサルデヒド（0.191g、1.5ミリモル）を添加した。こ
の反応物を3.5時間還流し、周囲温度に冷却して水で希
釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出し
た。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最
後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓
を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥さ
せて0.04g（21％）の６−フルオロ−２−［２−（２−
メチル−チアゾル−４−イル）−ビニル］−３−（２−
メチル−フェニル）−3H−キナゾリン−４−オンを黄褐
色固体として得た。
融点:211−212℃;NMR δ 7.91（dd、Ｊ＝３、8.3Hz、
1H）、7.87（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、7.75（dd、Ｊ＝５、
9Hz、1H）、7.49（dt、Ｊ＝３、9Hz、1H）、7.42（sym
m、3H）、6.61（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.60（ｓ、3
H）、2.09（ｓ、3H）。
実施例72 ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン 無水塩化亜鉛（0.133g、0.98ミリモル）を、窒素パー
ジを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。こ
の反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（7mL）
を添加した。この混合物に、３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−3H−キナゾリン−４
−オン（0.14g、0.49ミリモル）、無水酢酸（0.138mL、
1.46ミリモル）、及び２−メチルチアゾル−４−カルボ
キサルデヒド（ジオキサン4mL中0.185g、1.46ミリモ
ル）を添加した。この反応物を４時間還流し、周囲温度
に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルムで
繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹
水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して
濾過し、乾燥させて0.16g（57％）の３−（２−クロロ
−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル
−チアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−
４−オンを黄褐色固体として得た。
融点:231−232℃;NMR δ 7.87−7.84（ｍ、2H）、7.8
0（dd、Ｊ＝4.8、9Hz、1H）、7.63−7.61（ｍ、1H）、
7.52−7.47（ｍ、3H）、7.38−7.35（ｍ、1H）、7.20
（ｓ、1H）、6.60（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.60（ｓ、3
H）。C20H13ClFN3OSについて算出された分析値:C、60.4
5;H、3.27;N、10.58。実測値:C、59.68;H、3.17;N、10.
44。
実施例73 ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾル−４
−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−3H−キナゾリン−４−オン 無水塩化亜鉛（0.106g、0.78ミリモル）を、窒素パー
ジを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。こ
の反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（6mL）
を添加した。この混合物に、６−フルオロ−３−（２−
フルオロ−フェニル）−２−メチル−3H−キナゾリン−
４−オン（0.108g、0.39ミリモル）、無水酢酸（0.111m
L、1.18ミリモル）、及び２−ジメチルアミノメチルチ
アゾル−４−カルボキサルデヒド（ジオキサン4mL中0.2
80g、1.18ミリモル）を添加した。この反応物を４日間
還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物
が塩基性になるまで炭酸ナトリウムを添加した。この混
合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロ
ロホルム層を亜硫酸水素塩水溶液、水及び鹹水で洗浄
し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗
色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、
乾燥させて0.051g（31％）の２−［２−（２−ジメチル
アミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−６
−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−3H−キ
ナゾリン−４−オンを黄褐色固体として得た。
融点:163−165℃;NMR δ 7.90（dd、Ｊ＝３、8.5Hz、
1H）、7.88（ｄ、Ｊ＝s15Hz、1H）、7.76（dd、Ｊ＝
５、9Hz、1H）、7.53（ｍ、2H）、7.33（ｍ、4H）、6.7
4（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.48（br s、5H）、1.58（br
s、3H）。C22H18F2N4S・0.75H2Oについて算出された分
析値:C、60.34;H、4.46;N、12.80。実測値:C、60.37;
H、4.38;N、12.39。
実施例74 ３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン 無水塩化亜鉛（0.150g、1.1ミリモル）を、窒素パー
ジを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。こ
の反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（5mL）
を添加した。この混合物に、３−（２−ブロモ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−3H−キナゾリン−４
−オン（0.182g、0.55ミリモル）、無水酢酸（0.156m
L、1.65ミリモル）、及び２−メチルチアゾル−４−カ
ルボキサルデヒド（ジオキサン3mL中0.209g、1.65ミリ
モル）を添加した。この反応物を３時間還流し、周囲温
度に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルム
で繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び
鹹水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕
して濾過し、乾燥させて0.116g（52％）の３−（２−ブ
ロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メ
チル−チアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリ
ン−４−オンを黄褐色固体として得た。
融点:233−234℃;NMR δ 7.96−7.90（ｍ、1H）、7.9
0（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、7.77−7.75（ｍ、2H）、7.55
−7.53（ｍ、2H）、7.46−7.38（ｍ、2H）、7.21（ｓ、
1H）、6.60（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.61（ｓ、3H）。C
20H13BrFN3OS・0.5H2Oについて算出された分析値:C、5
3.22;H、3.10;N、9.31。実測値:C、53.07;H、2.93;N、
9.25。
実施例75 ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−メチ
ル−チアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン
−４−オン 無水塩化亜鉛（0.136g、1.0ミリモル）を、窒素パー
ジを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。こ
の反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（10mL）
を添加した。この混合物に、３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−メチル−3H−キナゾリン−４−オン（0.135
g、0.50ミリモル）、無水酢酸（0.141mL、1.5ミリモ
ル）、及び２−メチルチアゾル−４−カルボキサルデヒ
ド（0.191g、1.5ミリモル）を添加した。この反応物を
３時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この
混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたク
ロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して残留蝋状黄褐色固体を得た。
この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.13
9g（73％）の３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２
−（２−メチル−チアゾル−４−イル）−ビニル］−3H
−キナゾリン−４−オンを黄褐色固体として得た。
融点:219−221℃;NMR δ 8.30（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、1
H）、7.91（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、7.78（ｍ、2H）、7.6
3（ｍ、1H）、7.48（ｍ、3H）、7.38（ｍ、1H）、7.21
（ｓ、1H）、6.63（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、2.61（ｓ、3
H）。C20H14ClN3OS・0.5H2Oについて算出された分析値:
C、61.85;H、3.87;N、10.82。実測値:C、61.83;H、3.7
5;N、10.55。
実施例95−113 表３の化合物を、実施例２によって例示されるものと
本質的に同じ手順により製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 417/06 417/06 417/14 417/14 491/113 491/113 // Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/00 25/00 27/00 27/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ウェルチ，ウィラード・マクコーワン, ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ピークォット・アベニュ ー 116 (56)参考文献 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒ ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｎｕｍｉｃａｔ ｉｏｎｓ；ｖｏｌ．11（Ｎｏ．７）ｐ 623−633（1979) Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ；５ｔｈ．ｓｕｐｐｌｅｍｅｎ ｔａｌ ｓｅｒｉｅｓ，ｖｏｌ．25 ｐ ａｒｔ ２，ｐ306−310（1992) Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ；５ｔｈ．ｓｕｐｌ．ｓｅｒ. ｖｏｌ．24 ｐａｒｔ ４ ｐ520−529 （1992) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/91 C07D 401/04 C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 405/06 C07D 413/06 C07D 417/06 C07D 417/14 C07D 491/113 A61K 31/517 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式の化合物及び該化合物の薬学的に許
    容し得る塩。 【化１】 （ここで、R1は置換されていてもよい式Ph1のフェニル
    又はヘテロアリールであって、該ヘテロアリールはピリ
    ジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４
    −イルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、
    さらなる結合を形成することが可能なあらゆる環炭素原
    子上で、最大で環当たり３つの置換基まで、水素、（C1
    −C6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミ
    ノ−（CH2）ｎ−、（C1−C6）アルキルアミノ−（CH2）
    ｎ−、ジ（C1−C6）アルキル−アミノ−（CH2）ｎ−、
    （C1−C6）、アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）−アルキル
    −、−CN、（C1−C6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
    （C1−C6）アルキル−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）
    −、（C1−C6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、H
    O−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ
    −Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、NH2−Ｃ（＝Ｏ）−（CH
    2）ｎ−、（C1−C6）アルキル−NH−Ｃ（＝Ｏ）−（CH
    2）ｎ−、及びジ（C1−C6）アルキル−NH−Ｃ（＝Ｏ）
    −（CH2）ｎ−から選択される置換基で置換されていて
    もよく； 該Ph1は下記式の基であり 【化２】 R2は下記式Ph2のフェニル又は５もしくは６員ヘテロ環
    であって、該６員ヘテロ環は下記式を有し、 【化３】 ここで、“N"は窒素であり；該環位置“K"、“L"及び
    “M"は独立に炭素又は窒素から選択され、ただしｉ）
    “K"、“L"又は“M"のうちのただ１つが窒素であり得、
    かつii）“K"、“L"又は“M"が窒素である場合にはそれ
    ぞれR15、R16又はR17は存在せず； 該５員ヘテロ環は下記式を有し、 【化４】 ここで、該“T"は−CH−、Ｎ、NH、Ｏ又はＳであり；該
    環位置“P"及び“Q"は独立に炭素、窒素、酸素又はイオ
    ウから選択され；ただし“P"、“Q"又は“T"のうちのた
    だ１つが酸素又はイオウであり得、かつ“P"、“Q"又は
    “T"のうちの少なくとも１つはヘテロ原子でなければな
    らず； 該Ph2は下記式の基であり、 【化５】 R3はクロルまたはフルオルであり； R5は水素、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、（C1−C
    6）アルコキシ又は（C1−C6）アルキルチオールであ
    り； R6は水素又はハロであり； R7は水素又はハロであり； R8は水素又はハロであり； R9は水素、ハロ、CF3、１ないし３個のハロゲン原子で
    置換されていてもよい（C1−C6）アルキル、１ないし３
    個のハロゲン原子で置換されていてもよい（C1−C6）ア
    ルコキシ；（C1−C6）アルキルチオール、アミノ−（CH
    2）ｓ−、（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｓ−、ジ
    （C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｓ−、（C3−C7）シ
    クロアルキル−NH−（CH2）ｓ−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−
    （CH2）ｓ、（C1−C6）アルキル−HN−（Ｃ＝Ｏ）−（C
    H2）ｓ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （CH2）ｓ−、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｓ−、R13O−（CH2）ｓ−、R13O−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｓ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、
    （C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、
    （C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−（CH2）ｓ−、
    Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｓ−、
    Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｓ−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）ア
    ルキル、（C1−C6）アルキル−、（C1−C6）アルキル−
    Ｏ−（C1−C6）アルキル−、及び−CNであり； R10及びR14は、独立に、水素、ハロ、CF3、１ないし３
    個のハロゲン原子で置換されていてもよい（C1−C6）ア
    ルキル、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていて
    もよい（C1−C6）アルコキシ；（C1−C6）アルキルチオ
    ール、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH
    −（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ
    −、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、ア
    ミノ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C
    6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ
    −、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−
    NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ（C1−C
    6）アルキル−（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、
    H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル
    −Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ、（C3−C7）シクロアル
    キル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（CH2）ｐ
    −、R130−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−
    Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）
    −（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（C
    H2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−
    C6）アルキル−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−C
    6）アルキル−（CH2）ｐ−、HO−（C1−C6）アルキル−
    Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アル
    キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ−、アミノ−（C
    1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（CH2）ｐ、（C1−C
    6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−
    Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
    6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、アミノ−
    （C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ、（C
    1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ
    ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C
    1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ヒド
    ロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ
    −（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）
    アルキル−Ｏ−（C1−C6）アルキル、−CN、ピペリジン
    −（CH2）ｐ−、ピロリジン−（CH2）ｐ−、及び３−ピ
    ロリン−（CH2）ｐ−から選択され、該ピペリジン−（C
    H2）ｐ−、ピロリジン−（CH2）ｐ−及び３−ピロリン
    −（CH）ｐ−部分の該ピペリジン、ピロリジン及び３−
    ピロリンは、さらなる結合を支持することが可能なあら
    ゆる環炭素原子上で、ハロ、CF3、１ないし３個のハロ
    ゲン原子で置換されていてもよい（C1−C6）アルキル、
    １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    （C1−C6）アルコキシ；（C1−C6）アルキルチオール、
    アミノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（CH
    2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、
    （C3−C7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、アミノ
    −（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）
    アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ
    −、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−
    NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C
    6）アルキル−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
    6）アルキル−Ｎ（C1−C6）アルキル−（CH2）ｐ−、H2
    N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−HN
    −（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−
    Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3−C7）シクロアル
    キル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ、R130−（CH2）ｐ
    −、R130−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−
    Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（C
    1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−C6）アルキル
    −（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（C1−C6）アルキル
    −（CH2）ｐ−、HO−（C1−C6）アルキル−Ｎ（C1−C
    6）アルキル−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ
    ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ−、アミノ−（C1−C6）ア
    ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−（C1−C6）アル
    キル−NH−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH
    2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アル
    キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒ
    ドロキシ−（C1−C6）アルキル−、ヒドロキシ−（C1−
    C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−及び−CNから独立に選
    択される置換基で置換されていてもよく； R11は水素又はハロであり； R12は水素、−CN又はハロであり； R13は水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル
    −（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
    Ｏ）、（C1−C6）アルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−、又はジ
    （C1−C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり； R15は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、−
    CHO又は（C1−C6）アルコキシであり； R16は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、CF3、−
    CHO又は（C1−C6）アルコキシであり； R17は水素、−CN、（C1−C6）アルキル、アミノ−（C1
    −C6）アルキル−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C
    6）アルキル−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
    6）アルキル−、ハロ、CF3、−CHO又は（C1−C6）アル
    コキシであり； ｎは０ないし３の整数であり； 各々のｐは独立に０ないし４の整数であり； ｓは０ないし４の整数であり； 点線は単結合または二重結合を表し； ただし、ｉ）R9が水素である場合、R11及びR12の一方は
    水素以外であり;ii）R3がクロロであり;R5がメチルであ
    り;R6、R7、及びR8が水素であり；かつＫ、Ｌ及びＭが
    炭素に等しい場合、（ａ）R14ないしR17のうちの１つは
    水素以外でなければならないか、又は（ｂ）R17は水素
    もしくはメチル以外でなければならない。）
  2. 【請求項２】R3がフルオロである請求項１による化合
    物。
  3. 【請求項３】R1がPh1であり、かつR5、R6、R7又はR8の
    １つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフル
    オロメチルである請求項１による化合物。
  4. 【請求項４】R1がPh1であり、かつR5がフルオロ、ブロ
    モ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求
    項１による化合物。
  5. 【請求項５】R1がPh1であり、かつR5がフルオロ、ブロ
    モ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求
    項２による化合物。
  6. 【請求項６】R2がPh2であり、かつR9がフルオロ、クロ
    ロ、−CNもしくはヒドロキシであるか、又はR10が−CH
    O、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−N
    H−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
    ｐ−、もしくはシアノである請求項１による化合物。
  7. 【請求項７】R2がPh2であり、かつR9がフルオロ、クロ
    ロ、−CNもしくはヒドロキシであるか、又はR10が−CH
    O、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−N
    H−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
    ｐ−、もしくはシアノである請求項２による化合物。
  8. 【請求項８】R1が、ハロ、−CN、CF3、又は（C1−C6）
    アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである
    請求項１による化合物。
  9. 【請求項９】R1が、ハロ、−CN、CF3、又は（C1−C6）
    アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである
    請求項２による化合物。
  10. 【請求項１０】R1が、ハロ、−CN、CF3、又は（C1−C
    6）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールで
    ある請求項６による化合物。
  11. 【請求項１１】R1が、クロロ又はメチルで置換されてい
    てもよいピリジン−３−イルである請求項１による化合
    物。
  12. 【請求項１２】R1が、ピリジン環の２位でクロロ又はメ
    チルで置換されているピリジン−３−イルである請求項
    １による化合物。
  13. 【請求項１３】R2がヘテロアリールであり、該ヘテロア
    リールが、“K"、“L"及び“M"が炭素であるか、又は
    “K"及び“L"が炭素であり、かつ“M"が窒素である置換
    されていてもよい６員ヘテロ環（すなわち、ピリミジン
    −２−イル）であり、あるいは“T"が窒素であり、“P"
    がイオウであり、かつ“Q"が炭素であるか、又は“T"が
    窒素もしくはイオウであり、“Q"が窒素もしくはイオウ
    であり、かつ“P"が炭素であるか、又は“T"が酸素であ
    り、かつ“P"及び“Q"が各々炭素である置換されていて
    もよい５員ヘテロ環であるものである請求項１による化
    合物。
  14. 【請求項１４】R2が、“K"、“L"及び“M"が炭素である
    置換されていてもよい６員ヘテロ環であ、って、R14が
    水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）
    アルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−
    Ｎ−（CH2）ｐ−、もしくはシアノであるか;R17が水
    素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）ア
    ルキル−NH−（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキ
    ル−Ｎ−（C1−C6）アルキル、もしくはシアノである
    か、；又はR15もしくはR16が独立に水素、−CHO、クロ
    ロ、フルオロ、メチルもしくはシアノである６員ヘテロ
    環である請求項１による化合物。
  15. 【請求項１５】R2が、“K"、“L"及び“M"が炭素であ
    り、かつR14が水素、−CHO、メチル、（C1−C6）アルキ
    ル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C
    H2）ｐ−、又はシアノである置換されていてもよい６員
    ヘテロ環である請求項１による化合物。
  16. 【請求項１６】R2が、“T"が窒素であり、“P"がイオウ
    であり、かつ“Q"が炭素であり、並びにR14、R15又はR1
    6が各々独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシ
    アノである置換されていてもよい５員ヘテロ環である請
    求項１による化合物。
  17. 【請求項１７】R2が、“T"が窒素もしくはイオウであ
    り、“Q"がイオウもしくは窒素であり、かつ“P"が炭素
    であり、並びにR14又はR15が独立に水素、クロロ、フル
    オロ、メチル又はシアノから選択される置換されていて
    もよい５員ヘテロ環である請求項１による化合物。
  18. 【請求項１８】前記化合物が、 ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（５−ジエ
    チルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ビニ
    ル］−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
    チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−
    ６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−ジエ
    チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−
    ６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エチ
    ルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６
    −フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
    チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−
    ６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［２−（６−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−
    ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； ６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
    ル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）
    −ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビニ
    ル］−3H−キナゾリン−４−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
    ｛２−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジ
    ン−２−イル］−エチル｝−3H−キナゾリン−４−オ
    ン； 及び ２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２−フルオロ
    −２−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３−（２
    −メチル−ピリジン−３−イル）−3H−キナゾリン−４
    −オン、からなる群より選択される請求項１による化合
    物。
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