CZ9902994A3

CZ9902994A3 - Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA

Info

Publication number: CZ9902994A3
Application number: CZ19992994A
Authority: CZ
Inventors: Willard Mckowan Welch Jr.; Keith M. Devries
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Antropoisomery obecného vzorce Ia, ve kterých R2 znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, R5 znamená alkylovou skupinu, halogenovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku nebo halogenoskupinu a R3 znamená atom vodíku, halogenoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, jsou použitelné jako antagonizující činidla AMPA receptoru, zejména při léčení neurodeg

Description

Oblast techniky

Vynález se týká atropoisomerů 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů níže popsaného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických kompozic a způsobů léčení neurodegenerativních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu.

Dosavadní stav techniky

Atropoisomery jsou isomery chirálních sloučenin, tj . jednotlivé isomery nemohou být superponovány na svůj zrcadlový obraz, přičemž tyto isomery potom, co se separují, rotačně polarizují světlo stejným způsobem ale v opačném směru. Atropoisomery lze odlišit od enantiomerů tím, že atropoisomery nemají jediný asymetrický atom. Atropoisomery jsou konformační isomery, které se vyskytují v případě, kdy je bráněno otáčení kolem jednoduché vazby přítomné v molekule nebo v případě, kdy je toto otáčení značně zpomaleno v důsledku sférických interakcí s dalšími částmi molekuly a kdy jsou substituenty na obou koncích zmíněné jednoduché vazby asymetrické. Detailní výčet atropoisomerů lze nalézt v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4. ed. 1992) a v Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81 (1983).

Sloučeniny podle vynálezu poskytují první důkaz toho, že atropoisomery chinazolinonů jsou separovatelné a že

01-1564-99-Ho • ·· separované isomery mají různou aktivitu jako antagonizující činidla AMPA receptoru. Colebrook a kol., Can. J. Chem., 53, 3431-4, (1975) pozoroval omezenou rotaci kolem arylových vazeb C-N v chinazolinonech, ale neseparoval tyto isomery ani nenavrhl, že by se tyto rotační isomery mohly separovat. Patentová přihláška US 60/017,738, podaná 15. května 1996, s názvem Novel 2,3-Disubstituted-4- (3H)Quinazolinones a patentová přihláška US 60/017,737, podaná 15. května 1996, s názvem Novel 2,3-Disobstituted-(5,6)Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones, které jsou zde zabudovány formou odkazu, se týkají racemických chinazolinonů a pyrimidinonů. Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že chinazolinonový izomer, definovaný prostorovými polohami substituentů, které jsou důsledkem sférických interakcí, vykazuje veškerou aktivitu antagonizujícího činidla AMPA receptoru. AMPA receptory jsou poddruhem receptorů glutamátu, charakteristického svou schopností vázat kyselinu a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou (AMPA), které jsou implikovány jako post-synaptické receptory neurotransmiterů pro excitační aminokyseliny

Úloha excitačních aminokyselin, například kyseliny glutamové a kyseliny aspartové, jako predominantních mediátorů excitační synaptické transmise v centrální nervové soustavě již byla stanovena. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21. 165 (1981). Monaghan Bridges a Cotman, Ann. Rev.Pharmacol. Toxicol., 29 365 (1989); Watkins Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Tyto aminokyseliny působí při synaptickém přenosu zejména prostřednictvím excitačních aminokyselinových receptorů. Tyto aminokyseliny rovněž participují v celé řadě dalších fyziologických procesů, jakými jsou

01-1564-99-Ho například kontrola motoriky, dýchání, kardiovaskulární regulace, sensorické vnímání a poznání.

Receptory excitační aminokyselin jsou rozděleny do dvou obecných tříd. Receptory, které se přímo váží s otvorem kationových kanálků v buněčné membráně neuronů se označují jako ionotropní. Tento typ receptoru je rozdělen do alespoň tří podtříd, které jsou definovány depolarizačními účinky na selektivní agonizující činidla N-methylD-aspartát (NMDA), kyselinu a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionovou a kyselinu kainovou (KA) . Druhým generickým typem je receptor G proteinu neboli druhý mesenger vážící metabotropní excitační aminokyselinový receptor. Tento druhý typ, pokud je aktivován agonizujícími činidly kvischualátu, ibutenátu nebo kyseliny trans-1aminocyklopentan-1,3-dikarboxylové vede ke zvýšení hydrolýzy fosfoinosoitidu v postsynaptické buňce. Zdá se, že nejen, že oba typy receptorů mediují normální synaptickou transmisi po dráždivých drahách, ale rovněž participují na modifikaci synaptického spojení během vývoje a změn účinnosti synaptické transmise během celého života. Schoepp. Bockaert a Sladeczek Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Nadbytečná nebo nevhodná stimulace excitačních aminokyselinových receptorů vede k poškození nervové buňky nebo ke ztrátě způsobené mechanismem známým jako excitotoxicita. Tento proces byl navržen pro mediaci nervové degenerace při celé řadě různých stavů. Závažnost neuronové degenerace z lékařského hlediska činí z potírání těchto neurologických procesů důležití terapeutický cíl.

01-1564-99-Ho

Excitotoxicita excitačních aminokyselin se projevuje v patofysiologii celou řadou neurologických poruch. Excitotoxicita se podílí na patofyziologii akutních a chronických neurodegenerativních stavů včetně cerebrálního deficitu, k němuž při chirurgickém zavádění srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, při cerebrální ischemii, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerově chorobě, Huntingtonově chorey, amyotropní laterální skleróze, epilepsii, demenci vyvolané AIDS, perinatální hypoxii, hypoxii (například při stavech způsobených škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, dušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), při zástavě srdce, hypoglykemickém nervovém poškození, opiátové toleranci, abstinenčním stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), při idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonově chorobě nebo při mozkovém edemu, svalovém spasmatu, migréně hlavy, močové inkontinenci, psychóze, křečích, chronické bolesti, poškození očí, retinopatii, retinální neuropatii, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskinezi. Předpokládá se, že použití neuroprotekčního činidla, jakým je například antagonizující činidlo AMPA receptoru, je použitelné při léčení těchto poruch a/nebo redukci míry neurologického poškození způsobeného těmito poruchami. Antagonizující činidla receptoru pro excitační aminokyseliny (EAA) jsou rovněž použitelná jako analgetika.

Několik studií ukázalo, že antagonizující činidla AMPA receptoru jsou neuroprotekční na modelech fokální a globální ischemie. Kompetitivní NBQX (2,3-dihydroxy-6nitro-7-sulfamoylbenzo[f—]chinoxalin) antagonizující činidla AMPA receptoru byla označena jako účinná při prevenci

01-1564-99-Ho • · · · · · · · ·*·· • ··· · · · · · ·· · • ·· · · · · ····· ·· · • · · · ·· · ···· globálního a fokálního ischemického poškození. Sheardown a kol., Science, 247, 571 (1900); Buchán a kol., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992) . Nekonpetitivní GKYI 52466 antagonizující činidla AMPA receptoru se ukázala účinná jako neuroprotekční činidla na krysích modelech globální ischemie. LaPeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992). Tyto studie přesvědčují o tom, že opožděná neuronová degenerace provázející mozkové ischemii zahrnuje glutamátovou excitotoxicitu mediovanou alespoň částečně aktivací AMPA receptoru. Antagonizující činidla AMPA receptoru tedy mohou být použita jako neuroprotekční činidla a mohou kladně ovlivňovat neurologický výsledek cerebrální ischemie u lidí.

Podstata vynálezu

Vynález se týká atropoisomeru obecného vzorce Ia

ve kterém R² znamená fenylovou skupinu obecného vzorce Ph²nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus; přičemž uvedený šestičlenný heterocyklus má obecný vzorec

01-1564-99-Ho » · · 1 » · · <

» · · 4 • · · ·

ve kterém N znamená atom dusíku; K, L a M se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a atomu dusíku s tou výhradou, že i) pouze jeden z K, L a M znamená atom dusíku a ii) pokud K, L nebo M znamená atom dusíku, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵, R¹⁶ nebo R¹⁷nepřítomen;

uvedený pětičlenný heterocyklus má obecný vzorec

ve kterém ”T znamená -CH-, atom dusíku, iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž polohy kruhu P a Q se nezávisle zvolí z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry s tou výhradou, že (i) pouze jeden z P, Q” a T může znamenat atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry (ii) alespoň jeden z P, Q a T musí znamenat heteroatom a (iii) pokud P nebo Q znamená atom kyslíku nebo atom síry, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵ nebo R¹⁶ nepřítomen;

a Ph² znamená skupinu obecného vzorce

01-1564-99-Ho

I ·· ♦ · · • ·· • · · · • «···· · ·

ve kterém

R^J

R^s

R“

R^s znamená atom vodíku, halogenoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

znamená atom vodíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amino (CH₂) _s~, alkyl-NH- (CH₂) s“ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) s^_ s 1 až 6 atomy uhlíku v každém • ·

01-1564-99-Ho • « · · • · · · · · · · • · ·· · « · · • · « ··· · ···· • · · · · · · ·· · · ·· ·· • · • * · · • · · · • · · · • · · · • · · · alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, H₂N (C=0)(CH₂)_S-, alkyl-HN-(C=0) - (CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-HN-(C=0)(CH₂)_S ^_ s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(OO) - (CH2) s~ se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0(CH2)_S-, R¹³O-(C=O)-(CH₂)_s-, H(O=C)-NH-(CH₂)_s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=O)-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 alkyl atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=O)N-(CH₂)_s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém alkyl zbytku, H- (C=0) - (CH₂) _s-, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupinu;

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

R¹¹ a R¹⁴ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, halogenoskupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino-(CH₂) _p-, alkyl-NH- (CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém • ·

01-1564-99-Ho ·· ♦ * « · · · • · ·· • · · · · · · · ·· · · · · ·· alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1

I alkyl až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H₂N(C=O)-(CH₂)_p-, alkyl-HN-(C=0) - (CH₂) _p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0-(CH2) P-, R¹³O- (C=0) - (CH2) ρ-, H (0=C) -Ο-, H (0=C) -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H (0=C)-NH-(CH₂) p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=0)(CH₂)p-, alkyl-(C=0)-CH₂=) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂)_PI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H- (C=0) -N- (CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl, vém zbytku, HO-dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C=0)O-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl (C=0)-O-(CH₂) _P- s 1 až 6 • ·

01-1564-99-Ho • ·*· ♦ · atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkyl-O-(C=O) - (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-O-(C=O)-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-O-(C=O)-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-Oalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, piperidin(CH₂)_p-, pyrrolidin-(CH₂) p- a 3-pyrrolin- (CH₂) _P-, ve kterých je piperidinová, pyrrolidinová a 3-pyrrolinová část případně substituována na libovolném z kruhových atomů uhlíku schopných nést další vazbu výhodně až dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty se nezávisle zvolí z halogeno-skupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaná jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino- (CH₂) _p-, alkyl-NH- (CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až • · • ·

01-1564-99-Ho • · · · • · · · • « ·· • · * · • · · · ·· ·· ·· ·» « · · · · · « · » · · · · » · · • · · ····· · · · • · · · · · · ·· ·· · · ·· atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyl každém alkylovém zbytku, H₂N(C=O)-(CH₂) p~, alkylHN-(C=O) - (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-HN-(C=O)-(CH₂) p~ s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0- (CH2) P-, R¹³0(C=O)-(CH2)p-,H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H (0=C) -NH- (CH₂) p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)(CH₂)_p-, alkyl-(C=0)-CH₂=) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl- (OO) -N- (CH₂) _PI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H- (C=0) -N- (CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl vém zbytku, HO-dialkyl-N- (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C0=)~ O-NH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-O-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupiny;

01-1564-99-Ho »· · · «· ·· · · «· • · * · · · · · ·«·· • · ·· « · « t · « · « • · · · · · · ··· · · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· · · · · · ·

R¹² znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo halogenoskupinu;

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-NH(C=O)— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo dialkyl-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

R¹⁵ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁶ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁷ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

n znamená celé číslo od 0 do 3;

01-1564-99-Ho ·» ·· • · · · • · ·· • · · · • · 9 9 • t · ·

9» ► · 9 9 · · ♦ k · · · 9 k · · tfr

9 *♦ ♦ · « « • ♦ · I • ♦ · 4 • « · 4 ·· ·· každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4;

s znamená celé číslo od 0 do 4;

a přerušovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu; a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce Ia. Kyseliny, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí výše zmíněných bazických sloučenin podle vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické kyselinové adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát, hydrogencitrát, vinan, hydrogenvinan, sukcinat, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [tj. 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3naftoát)].

Vynález se rovněž týká bazických adičních solí obecného vzorce Ia. Chemickými bázemi, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těchto sloučenin obecného vzorce Ia, které jsou kyselé povahy, jsou ty báze, které tvoří s těmito sloučeninami netoxické bazické soli. Takové netoxické bazické soli neomezujícím způsobem zahrnují soli odvozené z farmaceuticky přijatelných kationů, jakými jsou například kationy alkalických kovů (např. draslíku a sodíku) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), amonium nebo vodou rozpustné amonné adiční soli, jakými jsou například N-methylglykamin (meglumin) a nižší

01-1564-99-Ho • 9 ««· »* • · β * • · «· • · · » *

99

9

V» • O • · ··♦ * 9

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9 4 • · 9 9

99 alkanolamonium a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, jsou ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce sloučeniny, ve kterých jeden z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸fluoru, atom bromu, atom chloru, methylovou trifluoromethylovou skupinu a výhodně R⁵fluoru, atom bromu, atom chloru, methylovou trifluromethylovou skupinu. Nejvýhodnějšími obecného vzorce Ia jsou ty, ve kterých R⁵chloru nebo methylovou skupinu.

Ia jsou ty znamená atom skupinu nebo znamená atom skupinu nebo sloučeninami znamená atom

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená Ph², jsou ty sloučeniny, ve kterých R⁹ znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R¹¹ znamená formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH2) p~ s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu. Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená Ph² jsou ty, ve kterých R⁹ znamená atom fluoru nebo kyanoskupinu nebo R¹¹ znamená methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) p~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená heteroarylovu skupinu, jsou ty sloučeniny, ve kterých je heteroarylovou skupinou buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M • ·

01-1564-99-Ho ···· · · · · · • ·· · · · ······ ·· · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· znamenají atom uhlíku (tj. 2-pyridinyl) nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku (tj. 2pyrimidinyl) nebo je heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku,

P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku (tj . 1,3thiazol-4-yl) nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo síry a P znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-2-yl) nebo T znamená atom kyslíku a P a Q každý znamená atom uhlíku (tj. 2-furyl).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku (tj . 2pyridinyl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁷ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu., alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁵ nebo R¹⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu. Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku (t j. 2-pyridinyl), jsou ty, ve kterých R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.

• ·

01-1564-99-Ho • · · · · · · · · * · · ···· ···· ···· • ·· ··· · · · · · · ·· · ···· ·· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-4-yl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴, R¹⁵ nebo R¹⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný hetrocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku nebo atom síry, Q znamená atom síry nebo atom dusíku a P znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-2-yl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴ nebo R¹⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2fluorofenyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-bromofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-methoxymethyl2-pyridinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

• · • ·

01-1564-99-Ho

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(4-methyl-2-pyrimidinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)-2-pyridinyl]ethyl}-3H-chinazolin-4-on; a (S)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)vinyl]-3-(2methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on.

Další specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-4thiazolyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-2-[2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)vinyl]-6fluoro-3-(2-fluorofenyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-4thiazolyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)vinyl] -3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-bromofenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3Hchinazolin-4-on;

(S)-6-chloro-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)3-o-tolyl-3Hchinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)vinyl] -3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-chloro-2-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)vinyl]-3-otolyl-3H-chinazolin-4-on;

• · • ·

01-1564-99-Ho • · · · • · ·♦ • · · · · • · · · ·· ·· • ·· (S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2ylethyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)—6—{2—[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbaldehyd;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-methylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-N-(6-{2-[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethyl)-N-methylacetamid;

(S)—6—{2—[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbonitrii;

(S)-3-(2-fluorofenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3Hchinazolin-4-on;

(S)-3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(4-bromo-2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-N-(6-{2-[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethyl)-N-ethylacetamid;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-fluoromethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-pyrrolidin-lylmethylpyridin-2-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on;

01-1564-99-Ho (S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6—{[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]methyl}pyridin-2-yl)vinyl]~6-fluoro-3Hchinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-{2-[6-(2-methylpiperidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-ethoxymethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl) —2—{2—[6-(2,5-dihydropyrrol-lylmethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-{2-[6-(4-methylpiperidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-bromo-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-3-otolyl-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-bromo-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-fluorofenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl) -3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-methyl-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-dimethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-fluorofenyl)-2-[2-(6-methylpyridin2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

01-1564-99-Ho • · « · · • · ·· ·

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6—{[(2-dimethylaminoethyl)methylamino]methyl}pyridin-2-yl)vinyl]-6-fluoro-3Hchinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)—6—{2— [3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester kyseliny octové;

(S)—6—{2—[3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbaldehyd;

(S)-3-(2-bromofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)—6—{2—[3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester kyseliny octové;

(S)—6—{2— [3- (2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester kyseliny diethylaminooctové;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-difluoromethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-methoxypyridin2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)—2 — {2— [3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-6-methylnikotinonitril;

(S)-2-{2 - [3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-6-methylnikotinonitril;

01-1564-99-Ho • · · · · · * · · · · · • · ·· ···♦ ♦ · * · • ·· ··· » ····· ·· · (S) -3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-(2-pyrimidin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(4,6-dimethylpyrimidin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on;

(S)—2—{2—[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}nikotinonitril;

(S) -3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-(2 — {6-[(3-methylbutylamino)methyl]pyridin-2-yl}ethyl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-2-{2-[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}nikotinonitril;

(S)-2-[2-(6-chloro-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)vinyl]benzonitril;

(S)-2-{2-[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril;

(S)-3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on; a (S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-pyrrolidin-lylmethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu,

01-1564-99-Ho • · · • · ·♦ • · · • · · ·· *♦ ·* ·· • ♦ · · • · · ·

·· ·· • ♦ · * • · · ♦ • · · · • · · · utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, která obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro léčení nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu) , idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, rětinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců,

01-1564-99-Ho ·· ·· • · · ·· • · · • * · » • · · * • · · · • · · · ·· ·· který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro léčení nebo prevenci takového stavu savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, která obsahuje antagonisticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro AMPA receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prvence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené

01-1564-99-Ho

• · • · • · • · ·· zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, který zahrnuje podání antagonisticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro AMPA receptor savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny stereoisomery a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (např. R a S enantiomery) a stejně tak racemické, diastereomerní a další směsi těchto isomerů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefinové dvojné vazby. Pokud jsou tyto vazby ve sloučenině přítomny, potom sloučeniny podle vynálezu existují v cis- a transkonfiguraci a jejich směsích.

Není-li stanoveno jinak, mohou být zde označené alkylové skupiny lineární nebo větvené a rovněž mohou být cyklické (např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina nebo cyklohexylová skupina a stejně tak zde označené alkylové zbytky ostatních skupin (například hydroxyskupiny) může obsahovat lineární nebo větvenou, případně cyklickou alkylovou skupinu.

01-1564-99-Ho

* · • * t· ··

• · · ·» ·* • · · · • · · · • · · · « · · · ·· ··

Není-li stanoveno jinak, označuje halogenoskupina a halogen atom fluoru, bromu, chloru nebo jódu.

Tučné čáry v níže uvedených obecných vzorcích Ia a Ib naznačují, že tučné atomy a na ně navázané skupiny jsou stericky omezeny tak, že existují buď orthogonálně nad rovinou chinazolinonového kruhu nebo orthogonálně pod touto rovinou chinazolinonového kruhu. Tato sterická restrikce je způsobena bariérou rotační energie vytvořenou R⁵ substituentem, která brání volnému otáčení okolo jednoduché vazby spojující chinazolinonový kruh s fenylovým (R⁵, R⁶, R⁷, R⁸) kruhem.

Ve sloučeninách obecného vzorce Ia jsou skupiny R⁵ a R⁶ stericky omezeny tak, že existují orthogonálně nad rovinou chinazolinonového kruhu, pokud má tento chinazolinonový kruh na pravé straně vinylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou označeny pomocí (S) stereochemie. Ve sloučeninách obecného vzorce Ib, zrcadlovém obraze sloučenin obecného vzorce Ia, jsou substituenty R⁵ a R⁶stericky omezeny tak, že existují orthogonálně nad rovinnou chinazolinonového kruhu, pokud má tento kruh vinylovou skupinu na své levé straně. Sloučeniny obecného vzorce Ia vykazují v podstatě všechny antagonizující aktivitu pro AMPA receptor, zatímco sloučeniny obecného vzorce Ib tuto antagonizující aktivitu pro AMPA receptor v podstatě nevykazuj i.

Sloučeniny obecného vzorce Ia lze připravit způsoby, které schematicky znázorňuje reakční schéma 1. Jak v reakčním schématu, tak v níže uvedené diskusi mají K, L, M,

POT p7 p8 p9 plO R^ r!2 pl3 pl4

R¹⁶, R¹⁷, Ph², n, map, není-li stanoveno jinak, významy definované ve spojení s obecným vzorcem Ia.

01-1564-99-Ho

REAKČNÍ SCHÉMA 1 *« «» • ♦ · · • · ** • * » · • · · · ♦ · ·* • · * · « * · · • · · ·· • ♦ · »» »» ·♦ ♦ · · · • · · * • · · · · • · · * ·· ··

R^

r‘

R⁷

R⁵

R* ₊

R^&

01-1564-99-Ho ··

01-1564-99-Ho • · · · * · · · • · · · · »· · • · · · · · · · • · ··· · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · ·

REAKČNÍ SCHÉMA 3

01-1564-99-Ho

Reakční schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce Ia nebo Ib ze sloučenin obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit metodami známými odborníkům v daném oboru.

Sloučeninu obecného vzorce V lze převést na acetamid obecného vzorce IV reakcí s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v přítomnosti báze v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, jakými jsou například triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný, výhodně triethylamin. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 °C do 35 °C a reakční doba se pohybuje přibližně v rozmezí od 1 hodiny do 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 25 °C přibližně 3 hodiny.

Acetamid obecného vzorce IV se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s dehydratačním činidlem v přítomnosti katalyzátoru v bezvodém reakčně inertním rozpouštědle. Vhodnými dehydratačními činidly jsou anhydrid kyseliny octové, oxid fosforečný, dicyklohexylkarbodiimid a acetylchlorid, výhodně anhydrid kyseliny octové. Mezi vhodné katalyzátory lze zařadit octan sodný nebo draselný, kyselinu octovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo etherát fluoridu boritého, výhodně octan sodný. Vhodná rozpouštědla zahrnují dioxan, toluen, bis(2-methoxyethyl)ether nebo dichloroethan, výhodně dioxan. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 80 °C do 110 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodiny do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 100 °C přibližně 3 až 10 hodin.

• ·

01-1564-99-Ho • « ··

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce V přímo převést na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytické kyseliny v rozpouštědle. Vhodnými katalytickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina octová. Vhodná rozpouštědla zahrnuji kyselinu octovou, toluen nebo xylen, výhodně kyselinu octovou. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 20 °C do 150 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 10 minut do 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 120 °C přibližně 2 až 5 hodin.

Sloučenina obecného vzorce III, připravená některou z výše zmíněných metod, se uvede do reakce s aminem obecného vzorce

VII I v polárním protickém rozpouštědle v přítomnosti katalytické kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Vhodnými katalytickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina sírová. Vhodná polární protická rozpouštědla zahrnují kyselinu octovou, methanol, ethanol nebo isopropanol, výhodně kyselinu octovou. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 20 °C do 117 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodin do 24 hodin, výhodně přibližně při 117 °C přibližně 6 hodin.

01-1564-99-Ho ·· ·· • ·· * · · · · • ·· · · ·· · • · ···«· ·· · • · · · · · · • · ·· ·· ··

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce IV přímo převést na sloučeninu obecného vzorce II uvedením do reakce s dehydratačním činidlem, aminem obecného vzorce VIII, a bází v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná dehydrogenační činidla zahrnují chlorid fúsforitý, oxychloridfosforitý, chlorid fosforečný nebo thionylchlorid, výhodně trichlorid fosforečný. Vhodné báze zahrnují pyridin, lutidin, dimethylaminopyridin, triethylamin nebo N-methylmorfolin, výhodně pyridin. Vhodná rozpouštědla zahrnují toluen, cyklopentan, benzen nebo xylen, výhodně toluen. Za určitých podmínek, kdy jsou slučovaná reakční činidla kapalná, může reakce probíhat bez rozpouštědla. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 50 °C do 150 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodiny do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 110 °C přibližně 4 hodiny.

Sloučenina obecného vzorce II se uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce R²CHO v přítomnosti katalyzátoru a dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. Vhodné katalyzátory zahrnují chlorid zinečnatý, octan sodný, chlorid hlinitý, chlorid cíničitý nebo etherát chloridu boritého, výhodně chlorid zinečnatý nebo octan hlinitý. Vhodná dehydratační činidla zahrnují anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluorooctové nebo anhydrid kyseliny propionové, výhodně anhydrid kyseliny octové. Vhodnými polárními rozpouštědly jsou například kyselina octová, dioxan, dimethylethan nebo kyselina propionová. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 60 °C do 100 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 minut do 24 hodin, • · • ·

01-1564-99-Ho • · ·· • ·· · · · · · · · · « * ·· · · · · ··· • · · · · « · ····· · · • · · · ·· · · · · • · · 1» · * · · · · · · výhodně reakce probíhá přibližně při 100 °C přibližně 3 hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára reprezentuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, lze připravit za použití standardních technik, které jsou odborníkům v daném oboru známy, hydrogenací odpovídajících sloučenin, ve kterých přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík,. Redukci dvojné vazby lze například vyvolat plynným vodíkem (H2) za použití katalyzátorů, jakým je například palladium na uhlíku (Pd/C), palladium na síranu barnatém (Pd/BaSO4), platina na uhlíku (Pt/C) nebo tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid (Wilkinsonův katalyzátor) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, THF, dioxan nebo ethylacetát při tlaku přibližně 0,1 MPa až 0,5 MPa a teplotě přibližně 10 °C až 60 °C, viz Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str. 3163) . Za výhodné lze považovat následující podmínky: palladium na uhlíku, ethylacetát při 25 °C a tlaku plynného vodíku 0,1 MPa až 0,4 MPa. Tuto metodu lze rovněž použit při zavádění izotopů vodíku (tj. deutéria, tritia), kdy se namísto ^XH2 zavádí výše popsaným způsobem ²H2 nebo ³H2.

Sloučeniny obecného vzorce I lze na sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib separovat vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) za použití chirální HPLC kolony a eluace pomocí vhodného rozpouštědla. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že k separaci jednotlivých atropoisomerů lze použít mnoho typů přístrojů, kolon a elučních soustav.

Mezi vhodné HPLC přístroje lze zařadit LC SpiderLing,

Waters 4000, Hewlett Packard 1050 a Thermo Separation Products HPLC analytické kvality. HPLC aparatury jsou zpravidla sestaveny v daném oboru známým způsobem. Taková • · • · • ·

01-1564-99-Ho

sestava zahrnuje čerpadlo, vstřikovací jednotku a detektor. Vhodné chirální kolony lze koupit již předplněné nebo mohou být naplněny odborníkem v daném oboru. Vhodné chirální kolony zahrnují chirální OA, OD, OG, AD a AS kolony, které lze zakoupit u společnosti Chiral Technologies lne., 730 Springdale Drive, PO box 564, Exton, PA 19341. Odborníkům v daném oboru je samozřejmě známo, že pro separaci isomerů podle vynálezu lze použít jako odpovídající prostředek i celou řadu dalších chirálních kolon nabízených dalšími obchodníky. Výplňový materiál je na trhu nabízen v různých velikostech korálků. Vhodnou velikostí korálků pro preparativní separace jsou průměry přibližně 20 pm. Vhodnými velikostmi korálků pro analytickou separaci je průměr přibližně 10 pm.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je přítomna bazická skupina, lze rovněž štěpit na enantiomery ošetřením enantiomericky čistou kyselinou ve vhodném rozpouštědle za vzniku separovatelných diastereomerních solí. Vhodnými enantiomericky čistými kyselinami jsou například kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná (a její deriváty), kyselina mandlová a kyselina mléčná. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, jako například ethanol, methanol a butanol, toluen, cyklohexan, ether a aceton.

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce V převést na sloučeninu obecného vzorce II pomocí způsobu popsaného v reakčním schématu 2. Takto připravená sloučenina obecného vzorce II se může převést na sloučeninu obecného vzorce I pomocí postupu nastíněného v reakčním schématu 1. Pokud jde o reakční schéma 2, uvede se sloučenina obecného vzorce V do reakce s výše popsaným vazebným činidlem, aminem obecného vzorce VIII, a bází v inertním rozpouštědle za

01-1564-99-Ho • · 9 9 9 9 99 · 9 9 · ·· · • · · · 9 9 9 ·

9 999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 9· vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Příklady vhodných vazebných reakčních činidel, která aktivují karboxylovou funkční skupinu, jsou dicyklohexylkarbodiimid, N-3-dimethylaminopropyl-N-ethylkarbodiimid, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Vhodné báze zahrnují dimethylaminopyridin (DMAP), hydroxybenzotriazol (HBT) nebo triethylamin, výhodně dimethylaminopyridin. Slučování se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují acetonitril, dichloromethan, dichloroethan a dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je dichloromethan. Teplota výše uvedené reakce se zpravidla pohybuje přibližně od -30 °C do 80 °C, výhodně přibližně od 0 °C do 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII uvedením do reakce s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v přítomnosti báze v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran a chloroform, výhodně methylenchlorid. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, jakými jsou například triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný, výhodně triethylamin. Teplota výše popsané reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 °C do 35 °C a reakční doba od 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně 3 hodiny při 30 °C.

Sloučenina obecného vzorce VII se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce II uvedením do reakce s trifenylfosfinem, bází a dialkylazodikarboxylátem v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují pyridin, triethylamin a 4-dimethylaminopyridin, výhodně 4-dimethylaminopyridin. Vhodná rozpouštědla zahrnují dimethylformamid, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně dioxan. Teplota

01-1564-99-Ho ·· ·· · · «* ·» ·· • · · · · · · · · · · · ···· ···« · · · · • · · · · · · ··· · · · · · • · · · · · · · · · · »· ·« «· ·· «· ·· výše popsané reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 25 °C do 125 °C a reakční doba od 1 hodiny přibližně do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně 8 až 15 hodin při 100 °C. Sloučeninu obecného vzorce II lze převést na sloučeninu obecného vzorce Ia pomocí způsobu popsaného v reakčním schématu 1.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit způsoby popsanými v Miyashita a kol., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996).

Podle reakčního schématu 3 lze sloučeninu obecného vzorce II převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII uvedením sloučeniny obecného vzorce II do reakce s bází, jako je například lithiumdiisopropylamid, v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Roztok se míchá při teplotě přibližně -100 °C do 0 °C, výhodně přibližně od -78 °C po dobu přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně přibližně 30 minut.

Takto připravený aniontový produkt se uvede do reakce s roztokem aldehydu v tetrahydrofuranu obecného vzorce R-CHO.

Roztok aldehydu lze přidat do aniontového roztoku (normální přidání) nebo lze aniontový roztok přidat do roztoku aldehydu (inverzní přidání). Přestože lze při výrobě těchto sloučenin obecného vzorce VIII použít oba výše uvedené způsoby, jako výhodná se jeví inverzní adice. Výsledná reakční směs se míchá přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně přibližně 30 minut, při teplotě přibližně -100 °C, výhodně přibližně při -78 °C a nechá ohřát na pokojovou teplotu. Podle reakce 2 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I uvedením sloučeniny obecného vzorce VIII do reakce s dehydratačním činidlem, jakým je například anhydrid kyseliny trifluorooctové v bezvodém reakčně

01-1564-99-Ho ·· «· · · ·· ·· ·· • · » · · ·· · · » · · • w ·· · · · · · · · * • ·· · · · ····«· · · · ···· · · · · · · · ·· ·· · · ·* · * ·♦ inertním rozpouštědle, jakým je například dioxan, toluen, bis(2-methoxyethyl)ether, nebo dichloroethan, výhodně dioxan. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně 0 °C až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě po dobu přibližně 1 hodinu až přibližně 14 hodin, výhodně přibližně 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých přerušovaná čára reprezentuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, lze připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin, ve kterých přerušovaná čára reprezentuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, za použití standardních technik, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. K redukci dvojné vazby lze například použít plynný vodík (H₂) a katalyzátor, jakým je například palladium na uhlíku (PD/C), palladium na síranu barnatém (Pd/BaSOJ , platina na uhlíku (Pt/C) nebo tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid (Wilkinsonův katalyzátor) ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylacetát, při tlaku přibližně 0,1 až 0,5 MPa a teplotě přibližně 10 °C až 60 °C, viz Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str. 31-63. Výhodnými jsou následující podmínky: Palladium na uhlíku, ethylacetát při 25 °C a 0,10 MPa až 0,14 MPa tlaku plynného vodíku. Tuto metodu lze rovněž použít pro zavádění isotopů vodíku (tj . deuteria a tritia), při kterém se při provádění výše uvedeného postupu ¹H2 nahradí ²H2 resp. ³H₂.

Není-li stanoveno jinak, není tlak při provádění výše uvedených reakcí kritickou hodnotou. Zpravidla se tyto reakce provádějí při tlaku přibližně 0,1 až 0,3 MPa, výhodně při tlaku okolí (přibližně 0,1 MPa).

01-1564-99-Ho • * « ··

Pokud R² znamená heteroarylovou skupinu, potom je odborníkovi v daném oboru zřejmé, že se tato heteroarylová skupina zvolí z množiny sestávající z 2-pyridinylové skupiny, 1,3-pyrazin-4-ylové skupiny, 1,4-pyrazin-3-ylové skupiny, 1,3-pyrazin-2-ylové skupiny, 2-pyrrolylové skupiny, 1,3-imidazol-4-ylové skupiny, 1,3-imidazol-2-ylové skupiny, 1,3,4-triazol-2-ylové skupiny, 1,3-oxyzol-4-ylové skupiny, 1,3-oxyzol-2-ylové skupiny, 1,3-thiazol-4-ylové skupiny, 1,3-thiazol-2-ylové skupiny, 1,2,4-oxadiazol-3ylové skupiny, 1,2,4-oxadiazol-5-ylové skupiny, 2-furylové skupiny, 1,3-oxazol-5-ylové skupiny a 1,3,4-oxadiazol-2ylové skupiny, přičemž uvedená heteroarylová skupina může být případně substituovaná na libovolném z atomů, které jsou schopné tvořit další vazbu, až maximálně třemi substituenty.

Sloučeniny obecného vzorce Ia mající bazickou povahu jsou schopné s různými anorganickými a organickými kyselinami tvořit celou řadu různých solí. Přestože tyto soli musí být pro podání živočichům farmaceuticky přijatelné, je v praxi pro počáteční izolaci sloučeniny obecného vzorce Ia z reakční směsi ve formě farmaceuticky přijatelné soli a pro její následnou prostou konverzi zpět na volnou bazickou sloučeninu často žádoucí sloučení s alkalickým reakčním činidlem a následná konverze volné báze na farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl. Kyselinové adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu lze snadno připravit ošetřením bazické sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl.

»

01-1564-99-Ho • 9 9 · 9 9 9 9 9999

9 99 9 9 9 9 9 9 9 « • 99 9 · 9 9 999 · · 9 9 9

9··· 9 9 · 9 · 9 • 9 · · 9 · 99 99 99

Kyselinami, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu, jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické kyselinové adiční soli, t j . soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, octan, laktát, citrát nebo kyselý citrát, vinan nebo hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát a pamoát [t j . 1,1'-methylenbis(2hydroxy-3-naftoát].

Tyto sloučeniny obecného vzorce Ia, které mají kyselinovou povahu, jsou schopné s různými farmaceuticky přijatelnými kationty tvořit bazické soli. Příklady takových solí zahrnují soli alkalického kovu nebo soli kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví běžnými technikami. Chemickými bázemi, které se použijí jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, jsou ty soli, které tvoří se zde popsanými kyselinovými sloučeninami obecného vzorce I netoxické bazické soli. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kationtů, kterými jsou například sodný, draselný, vápenatý a hořečnatý kationt. Tyto soli lze snadno připravit ošetřením odpovídajících kyselinových sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a následným odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je lze rovněž připravit smísením nižších alkanolických roztoků kyselinových sloučenin s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením výsledného roztoku již popsaným způsobem do sucha. V obou případech je pro

01-1564-99-Ho • « ·♦ * fr ·· ·· ·· ···· ♦ ♦ · · · · · · » t Μ · * ♦ · « · · · • · · · · · · ····· ·· · » · ♦ · *· · · · · · ·· I» · · · »· ·* ·· zajištění kompletního průběhu reakce a dosažení maximálního výtěžku finálního produktu výhodné použít stechiometrická množství reakčních činidel.

Sloučeniny obecného vzorce Ia a jejich farmaceuticky přijatelné soli (zde rovněž označované jako účinné sloučeniny podle vynálezu) jsou použitelné při léčení neurodegenerativních stavů a stavů souvisejících s CNS úrazem a jsou potencionálními antagonizujícími činidly AMPA receptorů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze dále používat při léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze.

Antagonizující in vitro a in vivo aktivitu sloučenin podle vynálezu vůči AMPA receptorům lze stanovit pomocí odborníkům v daném oboru dostupných metod. Jednou z metod pro stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu je inhibice pentylentetrazolem (PTZ)-indukovaných záchvatů. Další

01-1564-99-Ho ·· ·» ♦· ·* ·* • » · · ♦ · · · · « · · • · ·« ·*·« «·«· • · · · * · » ··· · · · · · « · · · · · · · · · · ·· ·· · · ·· ·» ·♦ metodou stanovení této aktivity sloučenin podle vynálezu je blokace sorpce ⁴⁵CA²⁺ indukované aktivitou AMPA receptorů.

Konkrétní metodou, kterou lze použít pro určení aktivity sloučenin podle vynálezu při inhibici pentylentetrazolem (PTZ)-indukovaných záchvatů u myší, je metoda, která má následující postup. Cílem tohoto testu je prověřit aktivitu sloučenin při blokaci záchvatů a smrti vyvolaných PTZ. Odečítanou hodnotou je latence pro klonické a tonické záchvaty a smrt. Hodnoty ID₅₀ se určí na základě procentické ochrany.

Jako subjekty pro tyto experimenty se použijí samečci CD-I myši z Charles River, kteří měli při příchodu hmotnost 14 až 16 g a v době testů 25 až 35 g. Myši se umístily za standardních laboratorních podmínek po třinácti do klecí a alespoň 7 dní před provedením experimentů se udržovaly při světelném cyklu světlo:tma/7 00:19 00. Po dobu testů měla zvířata k dispozici potravu a vodu dle potřeby.

Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula pro účinné látky závisí zpravidla na rozpustnosti sloučeniny, ale screenování se zpravidla provádí za použití fyziologického roztoku, destilované vody nebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu, 5 % DMSO a 90 % fyziologického roztoku), které mají formu vehikula pro injekci.

Myším se podají testované sloučeniny nebo vehikulum (i.p, s.c. nebo p.o.) a po pěti se umístí do kotců z plexiskla. V předem definovaném okamžiku po aplikaci těchto injekcí se myším pomocí injekce vstříkne PTZ (i.p., 120 mg/kg) a myši se po jednom umístí do kotců z plexiskla. Odečítanými hodnotami v průběhu pětiminutového testu jsou:

01-1564-99-Ho ·· ·* »· *· ·· • · · » ···· · · « · ···« · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · t · · · · · · · · · · ·· ·· ·♦ »· ·# ·· (1) latence pro klonické záchvaty, (2) latence pro tonické záchvaty a (3) latence pro smrt. Ošetřené skupiny se pomocí Kruskal-Wallins Anova a Mann-Whitney U testu (Statview) porovnaly se skupinou ošetřenou vehikulem. Pro každou skupinu (počet subjektů nevykazujících záchvat nebo smrt do 300 s) a pro každou získanou hodnotu se vypočítala procentická ochrana. Hodnoty ID₅₀ se určí prohibiční analýzou (Biostat).

Další metodou pro určení aktivity sloučenin je stanovení účinku sloučenin na motorickou koordinaci myši.

Tuto aktivitu lze stanovit pomocí následujícího postupu.

Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula pro účinné látky závisí zpravidla na rozpustnosti sloučeniny, ale screenování se zpravidla provádí za použití fyziologického roztoku, destilované vody nebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu, 5 % DMSO a 90 % fyziologického roztoku) , které mají formu vehikula pro injekci.

Zařízení použité k těmto studiím sestává ze čtverců drátěného pletiva o rozměrech 13,34 cm x 13,34 cm visících na ocelových prutech fixovaných ke 165,lem dlouhému prutu, který je zdvižen 38,1 cm nad laboratorní stolici. Tyto čtverce drátěného pletiva se mohou převracet.

01-1564-99-Ho ·· ·· ·· ·* « · · · · * · · 9 9 · · ·«·· ··«· ···· • · · · · · ······ 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99

Myším se podají testované sloučeniny nebo vehikulum (i.p, s.c nebo p.o) a po pěti se umístí do kotců z plexiskla. V předem definovaném okamžiku po aplikaci těchto injekcí se myši umístí na čtverce z drátěného pletiva a čtverce se překlopí tak, že zvířata visí hlavou dolů. V průběhu jednominutového testu se myší ohodnotí známkou 0, v případě, že ze síta spadnou, nebo 1, pokud se udrží hlavou dolů, nebo 2, pokud vyšplhají na síto. Ošetřené skupiny se pomocí Kruskal-Wallisova a MannWhitneyova U testu (Statview) porovnají s vehikulem ošetřenou skupinou.

Konkrétní metoda pro určení blokace sorpce ⁴⁵Ca²⁺indukované AMPA receptorovou aktivitou je popsána níže.

Neuronové primární kultury

Primární kultury krysích cerebelárních granulových neuronů se připraví způsobem, který popsal Parks T.N., Artman L.D., Alasti N. a Nemeth E.F. v Modulation Of NMethyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic

Calcium In Cultured Rat Celebellar Granule Cells, B r a i n Res. 552, 13-22 (1991) . Podle této metody se z 8 dní starých CD krys vyjme mozeček, který se nařeže na lmm řezy a inkubuje 15 minut při 37 °C v Tyrodeově roztoku obsahujícím 0,1 % trypsinu a prostém vápníku a hořčíku.

Tkáň se následně trituruje pomocí Pasteurovy pipety s malým průsvitem. Buněčná suspenze se umístí na 96jamkové plotny určené ke kultivaci tkání potažené poly-D-lysinem při koncentraci 10 buněk na jamku. Médium sestává z minimálního esenciálního média (MEM) s Earleovými solemi, 10% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem, 2 mM L01-1564-99-Ho • · •« ·· · » ·· ·<· • · · · ···· · • « »« ···· · · · · • · · · · · · ··· · · · · · «··· · · · · · · · ·· ·» ·· ·· ·· glutaminu, 21 mM glukózy, Penicilin-Streptomycinem (100 jednotek na ml) a 25 mM chloridu draselného. Po 24 hodinách se médiu nahradí čerstvým médiem obsahujícím 10 mM cytosinarabinosidu, jehož úkolem je inhibovat dělení buněk. Kultury by se měly použít při 6-8DIV.

Sorpce ⁴⁵Ca²⁺ indukované aktivitou AMPA receptorů

Účinky léčiv na AMPA receptorovou aktivací indukovanou ⁴⁵Ca²⁺ sorpci lze určit v cerebelárních granulových kulturách krys. Kultury v 96jamkových plotnách se předinkubují přibližně 3 hodiny v séru prostém médiu a následně 10 minut v hořečnatým kationtů prostém vyváženém solném roztoku (v mM: 120 NaCl, 5 KC1, 0,33 NaH₂PO₄, 1,8 CC1₂, 22,0 glukózy a 10,0 HEPES při pH 7,4) obsahujícím 0,5 mM DTT, 10 μΜ glycinu a účinných látek při dvojnásobné konečné koncentraci. Reakce se nastartuje rychlým přidáním stejného objemu vyváženého solného roztoku obsahujícího 100 μΜ agonizujícího činidla pro AMPA receptor kyseliny kainové a ⁴⁵Ca²⁺ (konečná specifická aktivita 250 Ci/mmol) .

Po 10 minutách při 25 °C se reakce zastaví nasátím roztoku obsahujícího ⁴⁵Ca²⁺ a pětinásobným propláchnutím buněk v ledově studeném vyváženém solném roztoku neobsahujícím vápník a obsahujícím 0,5 mM EDTA. Buňky se následně lyžují celonoční inkubací v 0,1% triton-Xl00 a stanoví se radioaktivita v lyzátu. Všechny sloučeniny podle vynálezu se následně podrobily analýze a ukázalo se, že mají IC₅₀menší než 500 nM.

Kompozice podle vynálezu lze formulovat běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceutických nosičů. Takže, látky podle vynálezu mohou být tedy formulovány pro orální, bukální, intranazální, parenterální (např. intravenóní, intramuskulární nebo subkutální) nebo

01-1564-99-Ho • 9 ♦ · ·· • · · • · ·· • · * * · · ·· 99

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 999 99 99 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací.

Farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených konvenčními způsoby za použití farmaceuticky přijatelných vehikul, jakými jsou například vazebná činidla (například předgelovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (např. stearát hořečnatý, mastek nebo silika); dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo nátriumškrob-glykolát); nebo smáčecí činidla (např. nátriumlaurylsulfát). Tablety lze potáhnout v daném oboru známými způsoby. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou existovat ve formě suchého produktu, který se před použitím smísí s vodou nebo dalším vehikulem. Tyto kapalné přípravky lze připravit pomocí běžných prostředků za použití farmaceuticky přijatelných aditiv, jakými jsou například suspenzní činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé soli); emulgační činidla (např. lecitin nebo klovatina); bezvodá vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (např. methyl-p-hydroxybenzoáty nebo propyl-phydroxybenzoáty nebo kyselina sorbitová).

Kompozice pro bukální podání může mít formu tablet nebo oplatek formulovaných běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání injekcí, včetně běžných katetrizačních technik nebo infuse. Formulace pro injekci mohou mít jednotkovou dávkovou formu, např. obsaženou spolu s

01-1564-99-Ho • · » · · · · · · · φ · • · ·« · ♦ · · ··*· • φ · · · · · ··· · · · · ♦ • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· φ· ·· ·· konzervačními činidly v ampulích nebo multidávkových zásobnících. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít účinná složka práškovou formu, která se před použitím smísí s vhodným vehikulem, např. vodou sterilizovanou jiným způsobem než ohříváním na vysoké teploty.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat v rektálních kompozicích, jakými mohou být čípky nebo retenční klystýry, které mohou bosahovat např. běžné čípkové báze, jakými jsou kakaové máslo nebo další glyceridy.

Při intranazálním podání nebo podání inhalací jsou účinné sloučeniny podle vynálezu do těla běžně dopravovány ve formě roztoku nebo suspenze z rozprašovacího zásobníku opatřeného pumpičkou, kterou ovládá pacient, nebo ve formě aerosolu z natlakovaného zásobníku neboli rozprašovače pomocí vhodné hnací látky, např. dichlorodifluoromethanu, trichlorofluoromethanu, dichlorotetrafluoroethanu, oxidu uhličitého nebo dalšího vhodného plynu. V případě natlakovaného aerosolu, lze dávkovou jednotku odměřit pomocí ventilu pro dopravu odměřeného množství. Natlakovaný zásobník neboli rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a nábojnice (vyrobené například ze želatiny) určené pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru lze formulovat tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob.

01-1564-99-Ho • · ♦ · • · ·· • ♦ · · • · · · β>» «►· ·· ♦· • · · · · · · · ··<*· · » * ♦ • · ··· · · · · # • · · · · « · ·♦ ·· ·· »»

Navržená dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku pří léčení výše popsaných stavů (např. mrtvice) dosahuje 0,01 až 20 mg/kg účinné složky na jednotkovou dávku a tuto dávku lze podávat například 1 až 4krát denně.

Aerosolové formulace určené pro léčení výše popsaných chorobných stavů (např. mrtvice) průměrného dospělého člověka jsou výhodně navrženy tak, že každá odměřená dávka neboli vdechnutá dávka aerosolu obsahuje 20 μg až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka včetně aerosolu se bude pohybovat v rozmezí od 100 μg do 10 mg. K podání může docházet několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8krát, přičemž při každém podání se například vdechnou 1, 2 nebo 3 dávky.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. Teploty tání nebyly upraveny. Všechna NMR data se zaznamenala, není-li stanoveno jinak, při 250, 300 nebo 400 MHz v deuterochloroformu a jsou zaznamenána jako díly na milion (δ) a vztažena k signálu deuteria získanému ze vzorku rozpouštědla. Pro dosažení maximálních výsledků se všechny bezvodé reakce prováděly v suchém skle za použití bezvodých rozpouštědel a pod inertní atmosférou. K míchání reakčních směsí se, není-li stanoveno jinak, použilo magnetické míchadlo. Všechna hmotová spektra byla, není-li stanoveno jinak, stanovena za chemicky inaktivních podmínek. Pokojová teplota nebo teplota okolí označují 20 °C až 25 °C.

01-1564-99-Ho ·· *· ·· ·* « « · t · 9 * · ···«

5«·· » · · · · · · · • · · » » · · ··· · * · · · • · · t « · · · · · · ·· ·· »* ·« ·· I»

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 (S)-{2-[3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-nikotinonitril a (R)-2-{2-[3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}nikotinonitrii

Titulní sloučenina z Přípravy 80 (1 mg) se rozpustila v 1 ml methanolu a naředila v poměru 1:10 ve směsi hexanu a isopropanolu (90/10) obsahující 0,1 % diethylaminu. 10μ1 Alikvotní podíl tohoto roztoku se vstříknul do ChiralPak AD vysokotlaké kapalinové chromatografické kolony (Chiral Technologies, Exton, PA, Part # 19042) s vnitřními rozměry 250 X 4,6 mm (vnitřní průměr). Detekce se prováděla za použití detektoru Hewlett-Packard 1050 s diodovým uspořádáním při 2 500 nm. Celé skenované spektrum se sestavilo v rozsahů 190 až 600 nm pro každý pík chromatogramu. Výsledná separace poskytla dva píky eluující v 42,167. resp. 49,906. minutě. Spektra píků pro jednotlivé složky byla vzájemně identická a rovněž byla identická se spektrem racemátu, což potvrdilo, že se jedná o enantiomery.

01-1564-99-Ho ·· »» »» ·· 99 • · · b «··· β · · · ···* Β> Ο · · · · · · • · · · · · · ··♦ · · · · · ···· « · · · · · · ··» »* »· 99 99

Příklad 2 (S)-3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2yl)-vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on a (-)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl]-6fluoro-3H-chinazolin-4-on

Racemický produkt z Přípravy 1 (120 mg) se rozpustil ve 12,4 ml ethanolu a vstříknul pomocí injekční stříkačky do preparativní HPLC kolonu (Chiracel OD 5 cm X 50 cm) . Čisté enantiomery se eluovaly pomocí 10% ethanolu v hexanu rychlostí 100 ml/min. Eluční činidlo se monitorovalo pomocí ultrafialové detekce při 250 nm. Shromáždily se dvě frakce, přičemž první se centralizovala kolem elučního času 10,7 minut a druhá frakce se centralizovala kolem elučního času 15,0 minut. Celková doba cyklu pro jeden běh byla 40 minut. Spektra pro jednotlivé píkové složky byla vzájemně identická a současně identická se spektrem získaným pro racemát, což potvrdilo, že složky představují enantiomery.

([a] _D=+43,2 C=l, CH₃OH) ([a] o=+43, 5 C=l, CH₃OH)

Příklad 3 (S)-3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on a (-)-3-(2-chlorofenyl) -2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on

Racemický produkt z Přípravy 24 (150 mg) se rozpustil v 5 ml isopropanolu s 0,1 % diethylaminu. Roztok se násled01-1564-99-Ho • · ně aplikoval na HPLC kolonu (Chiracel OD 5 X 50 cm) a eluoval směsí isopropanolu a hexanu s 1 % diethylaminu rychlostí 100 ml/min. Eluční činidlo se monitorovalo pomocí ultrafialové detekce při 265 nm. Shromáždily se dvě frakce, přičemž první se centralizovala kolem elučního času 13,8 minut a druhá frakce se centralizovala kolem elučního času 20,1 minut. Spektra pro jednotlivé píkové složky byla vzájemně identická a současně identická se spektrem získaným pro racemát, což potvrdilo, že složky představují enantiomery.

([a]_D=+47,2 C=0,25, CH₃OH) ([a]_D=+47,6 C=0,25, CH₃OH)

Příklad 4

Příklady 4 až 15 se prováděly způsobem analogickým s postupem popsaným v příkladu 1.

TABULKA 1

Př.	Název	Mobilní fáze	UV (nm)	Retenční čas (min)
4	2-{2-[3-(2-Chloro-4jodofenyl)-6-fluoro-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyljnikotinonitril	70/30 hexan/ethanol	250	22,740 [a] _d=+38,4 (C=0,25, CH₃OH)
5	2-{2-[3-(2-Chloro-4jodofenyl)-6-fluoro-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyljnikotinonitril	70/30 hexan/ethanol	250	31,201 [a] d=-42,0 (C=0,25, CH₃OH)
6	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	335	7,487

• · • 9

01-1564-99-Ho

99

Př.	Název	Mobilní fáze	UV (nm)	Retenční čas (min)
7	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	335	13,995
8	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-(2-pyridin-2ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on	85/15 hexan/ isopropanol	332	13,189
9	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-(2-pyridin-2ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on	85/15 hexan/ isopropanol	332	17,518
10	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-(2-pyrimidin2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	250	11,487
11	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-(2-pyrimidin2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	250	17,076
12	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl)3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	312	10,332
13	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on	70/30 hexan/ isopropanol	312	18,812
14	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on	85/15 hexan/ isopropanol	332	16,611
15	3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on	85/15 hexan/ isopropanol	332	20,784

• ·

01-1564-99-Ho • ·

Příprava 1

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on

Metoda A

6-Fluoro-2-methyl-4-chinoxalinon

Roztok 12,95 g (70,0 mol) kyseliny 2-nitro-5-fluorobenzoové ve 200 ml ledové kyseliny octové a 20 ml anhydridu kyseliny octové ošetřený 0,625 g 10% palladia na uhlíku se redukoval při počátečním tlaku 0,37 MPa. Po dvou hodinách se ukončila spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstranil filtrací, filtrát se ohřál na teplotu varu a dvě hodiny vařil pod zpětným chladičem. Průběh reakce a její ukončení se sledoval pomocí chromatografie na tenké vrstvě (1:1 hexan/ ethylacetát). Reakční směs se odpařováním zbavila rozpouštědla, zbývající poloktrystalická hmota se rozrušila minimálním množstvím 2-propanolu a po dobu jedné hodiny míchala v ledové lázni. Krystalická pevná látka se separovala filtrací, propláchla minimálním množstvím studeného 2-propanolu a po vysušení na vzduchu poskytla 5,79 g (46 %) požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky, t.t. 127,5 °C až 128,5 °C.

Syntézu kyseliny 5-fluoro-2-nitrobenzoové popsal J. H. Slothouwer v Reci. Trav. Chim Pays-Bas. 33. 336 (1914).

01-1564-99-Ho ·· ·· • « · · • ♦ · · • · · * • · · · ·· ··

Metoda B

3- (2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon

Roztok 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluoro-2-methylchinoxalin4- onu a 1,96 g (15,4 mol) 2-chloroanilinu přibližně ve 20 ml ledové kyseliny octové se vařil 6 hodin pod zpětným chladičem a dusíkovou atmosférou. Ze studené reakční směsi se odpařila většina rozpouštědla, zbytek se vyjmul v ethanolu a uchoval v lednici. Po šesti dnech se z lednice vyjmul a vzniklé krystaly se odfiltrovaly a promyly minimálním množstvím studeného ethanolu a po vysušení na vzduchu poskytly 1,79 g (44 %) produktu s t.t. 137 °C až 138 °C.

Metoda C

6-(2-[3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3, 4dihydrochinazolin-2-ylvinyl]pyridin-2-karbaldehyd

Katalytické množství (přibližně 100 mg) bezvodého chloridu zinečnatého se přidalo do roztoku 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-methyl-4(3H)chinazolinonu a 270 mg (2,0 mmol) 2,6-pyridindikarboxaldehydu ve 20 až 25 ml dioxanu a 1,0 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se 3 hodiny vařila pod dusíkovou atmosférou pod zpětným chladičem dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala, že byly veškeré výchozí materiály zkonzumovány. Ochlazená reakční směs se vlila do vody a směs se extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysušily solankou a síranem hořečnatým, ošetřily odbarvujícím uhlíkem a po přefiltrování a odstranění rozpouštědla poskytly požadovaný produkt. Získaný produkt se vyjmul ve • · • ·

01-1564-99-Ho směsi etheru a pentanu (2:1) a krystaly se odfiltrovaly a poskytly 266 mg produktu (33 %) s t.t. 247 až 248 °C.

Syntézu pyridin-2,6-dikarboxaldehydu popsal Papadopoulos a kol. v J. Org. Chem., 31, 615 (1966).

Metoda D

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on

Do roztoku 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-chlorofenyl)6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2karbaldehydu v 10 ml methylenchloridu se při pokojové teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 kapky diethylaminu a 73 mg (0,34 mmol) nátriumtriacetoxyborohydridu. Po 2,5 hodinnovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo, zbytky se rozdělily mezi naředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ether a 30 minut míchaly. Etherová vrstva se separovala a vodná vrstva se ještě jednou extrahovala etherem. Etherové extrakty se zlikvidovaly. Hodnota pH vodného kyselinového roztoku se nastavila 10% roztokem hydroxidu sodného na 14 (chlazení pomocí ledové lázně) a roztok se následně dvakrát extrahoval etherem. Sloučené etherové extrakty se vysušily solankou a síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo. Po jednom pokusu vytvořit methansulfonátovou sůl se volná báze opět zpracovaná v ethylacetátu ošetřila 7,5 mg (0,06 mmol) kyseliny maleinové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Vzniklé krystaly se z výsledných roztoků odfiltrovaly a potom, co se propláchly ethylacetátem, poskytly 22 mg monomaleátové soli (24 %) s t.t. 170,5 až 171,5 °C.

• ·

01-1564-99-Ho • · · · · · · ··· · · · · • · · · ·· · · · · ·« ·· ·· ·· ··

Přípravy 2 až 50

Přípravy 2 až 50 se prováděly způsoby analogickými s postupy popsanými v Přípravě 1.

TABULKA 2

Př.	R³	2	3	4	5	NMR
2	F	Cl	Η	H	H	(CDCl₃)ó 6,84 (1H, d, J=15), 7,06 - 7,14 (1H, m), 7,19 7,61 (7H, m), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,84- 7,89 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=15), 8,42 (1H, m) .
3	H	Br	H	H	H	(CDC1₃) δ 6,8979 (1H, d, J=15), 7,21 - 7,82 (10H, m), 8,0179 (1H, d, J=15), 8,32 (1H, d, J=7), 8,48 (1H, d, J=6) .
4	Cl	ch₃	H	H	H	(CDC1₃) δ 2,04 (3H, s) , 6,79 (1H, d, J=15), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,24 - 7,38 (3H, m), 7,46 - 7,56 (1H, m), 7,64 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=15), 8,16 (1H, m), 8,38 (1H, m) .

• · • ·

01-1564-99-Ho • · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·« ·· ♦ · · · • · · · · • · · ·· ·· ·· • · · • · · · • · · · • · · · ·♦ ··

5	Η	Cl	Η	ch₃	H	(CDCl₃/DMSO-d₆) δ 2,35 (3H, s), 6,76 (1H, d, J=15) , 6,97 - 7,19 (3H, m), 7,41 - 7,58 (5H, m), 7,71 - 7,73 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=15) , 8,21 (1H, d, J=7) .
6	Cl	ch₃	Η	ch₃	H	(CDC1₃) δ 2,10 (3H, s) , 2,43 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=15), 7,01 - 7,08 (2H, m), 7,19 7,21 (1H, m), 7,39 - 7,51 (4H, m), 7,71 (2H, s) , 7,96 (1H, d, J=15), 8,25 (1H, s) .
7	F	Cl	Η	Η	H	(CDC1₃) δ 3,14 - 3,42 (2H, m) , 3,56 - 3, 69 (1H, m) , 3, 80 - 3, 92 (1H, m) , 7,507,66 (4H, m), 7,72 - 7,84 (2H, m), 7,87 - 8,00 (2H, m) , 8,09 (1H, d, J=6), 8,32 (1H, t, J=6), 8,55 (1H, d, J=6). \|
8	F	Cl	Η	CHO	H	(CDC1₃) δ 7,05 (1H, d, J=15), 7,41 - 7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (4H, m), 7,65 7,67 (1H, m), 7,81- 7,85 (2H, m), 7,94- 7,97 (1H, m) , 8,01 (1H, d, J=15), 8,05 - 8,14 (1H, m), 9,84 (1H, s) .
9	F	Cl	Η	ch₂ NH 1 ch₃	H	(CDC1₃) δ 2,67 (3H, s) , 4,29 (2H, ABq, J=15, 23), 6,25 (2H, s (kyselina maleinová)), 6,92 (1H, d, J=15), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,31 - 7,33 (1H, m) , 7,42 7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (3H, m), 7,63- 7,65 (1H, m), 7,72 - 7,76 (1H, m), 7,82 - 7,84 (1H, m) , 7,90 (1H, d, J=15), 7,92 - 7,96 (1H, m) .

01-1564-99-Ho • · · »« ··

¹⁰	F	Cl	H	ch₂ \|^xch₃ 0%	H	(CDC1₃) δ 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,86 (3H, s),2,92 (3H, s), 4,44 (2H, ABq, J=15, 18), 4,52 (2H, ABq, J=15, 18), 6,91 - 6,96 (1H, m) , 7,14- 7,26 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,48 - 7,67 {5H, m), 7,76 7,83 (1H, m), 7,91 - 7,95 (2H, m)*. Tato sloučenina se jeví jako otáčivé izomery okolo karbonylamidu způsobujícího zdvojení acetylmethylu, N-methylu a AB kvartetu methylenové skupiny. Relativní četnost při 22 °C je přibližně 65 : 35. \|
11	F	Cl	H	~r^CHe ó h,c ^ch>	H	(CDCI3) δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, dd, J=14, 17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15), 7,36 - 7,41 (3H, m), 7,47 - 7,56 (3H, m), 7,62 - 7,65 (1H, m), 7,74 7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=15), 7,95 (1H, m).
12	F	Cl	H	H	n HjC ^CH>	(CDCI3) δ 1,38 (6H, br s) , 3,03 Et₂ (4H, br s), 4,31 (2H, br s) , 6,97 (1H, d, J=15), 7,40 - 7,67 (6H, m), 7,80 - 7,94 (2H, m) , 7,94 7,96 (1H, m), 8,26 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J=15).
13	F	Cl	H	CN	H	(CDCI3) δ 6,97 (1H, d, J=15), 7,38 - 7,41 (1H, m), 7,47 - 7,58 (5H, m), 7,65 7,67 (1H, m), 7,77 - 7,83 (2H, m), 7,90 - 7,96 (2H,

01-1564-99-Ho

Φ» φφ ·* ·· ···· ··♦· • φ ·· · · · · • φ φ φ φ φ · · · · • φ · φ · · · φφ · φ • · · φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ *

1¹⁴	Η	F	H	H	Η	(CDC1₃) 6 7,05 (1H, d, J=13), 7,15 - 7,19 (1H, m), 7,29 - 7,38 (4H, m), 7,46 7,58 (3H, m), 7,79 - 7,82 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=13), 8,31 (1H, d, J=6), 8,50 (1H, m) . 1
15	F	Br	H	H	H	(CDCls) δ 6,87 (1H, d, J=13), 7,15 - 7,21 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,39 7,66 (5H, m), 7,79 - 7,84 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=6), 7,96 (1H, d, J=13), 8,50 (1H, m) . 1
16	F	Cl	B	H	H	(CDC1₃) δ 6,90 (1H, d, J=13), 7,17 - 7,34 (3H, m), 7,49 - 7,58 (1H, m) , 7,62 7,72 (2H, m), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m), 7,98 (1H, d, J=13) , 8,53 (1H, m) .
¹⁷	Η	Cl	H	~r CH_ř 1 n H,é CHj	H	(CDCI3) δ 1,35 (6H, br t) , 3,01 (4H, br q), 4,30 (2H, br s), 7,03 (1H, d, J=13), 7,56 - 7,71 (6H, m), 7,85 7,99 (3H, m) , 8,32 (1H, d, J=6), 8,76 (1H, d, J=6), 8,94 (1H, d, J=13).
18	F	Cl	H	~rCH, Ň—(CHjCHj) „l o ch₃	H	(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,81 (m, 1H) , 7,26 7,68 (m, 5H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
19	F	Cl	H	-ch₂f	H	(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80-7,86 (dd, 1H) , 7,62 - 7,75 (m, 2H) , 7,48 7,60 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,35 - 5,45 (d, 2H).

01-1564-99-Ho ·· ·· • · · » • « · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·* ·» ·· ·· • * · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

Cl

(CDC1₃) δ 7,86 - 7,87 (dd, 1H), 7,66- 7,69 (dd, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 7,38 -

7,52	(m,	4H),	7,	28	(m,	1H)
7,13	(d,	1H) ,	7,	01	(d,	1H)
3, 63	(s,	2H) ,	3,	28	(m,	2H)
2,78	(m,	2H) ,	2,	46	(b,	4H)
1,72	(b,	4H) .
(CDCI3) δ	7,80	-	7,	96	(m,
2H) ,	7,78	- 7,	82	(dd,	1H) ,
7,57	- 7,	64 (m		2H)	, 7	,46
7,54	(m,	3H) ,		37	- 7	,41

(m, 1H), 7,15 - 7,24 (m,

2H), 6,88 - 6, 92 (d, 1H) ,

3,68 (s, 2H), 3,47 - 3,49 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (q, 2H), 0,99 (t, 3H).

Cl

Cl <CH_?)

I

NH

H,C'^CH.

-*V|ZVCH·

I

NH

CH· (CDCI3) δ 7,91 - 7,96 (m,

2H), 7,80 - 7,83 (dd, 1H), 7,71 - 7,75 (t, 1H), 7,62 -

7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 6,82 - 6,86 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,25 - 4,26 (m, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 1H), 1,30 (m, 6H).

(CDCI3) δ 7,90 - 7,97 (m, 2H), 7,80 (m, 1H) , 7,407,64 (m, 5H) , 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H) , 6,87 - 6,91 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,69 (m, 1H) , 2,00 2,34 (m, 2H), 1,2 - 1,8 (m, 6H), 1,05 (d, 3H).

(CDCI3) δ 7,82 - 7,96 (m, 2H), 7,80 (m, 1H) , 7,70 7,80 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,24 7,31 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,03 (b, 2H), 1,28 (t, 3H).

01-1564-99-Ho ·· ·· • · * · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· «« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ··

Br

CH₃

Br

CH₃

(CDC1₃) δ 7,92 - 7,98 (m, 2H), 7,78 - 7,81 (dd, 1H), 7,6 - 7,65 (m, 2H) , 7,48 7,54 (m, 3H), 7,38 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,60 (q, 2H) , 1,23 (t, 3H) .

(CDC1₃) δ 7,70 4H), 7,30 - 7,70 7,20 - 7,30 (m, (d, 1H), 6,36 (b (b, 2H), 4,38 (b - 4,30 (m, 4H) .

(CDC1₃) δ 7,88 2H), 7,79 (m, 7,62 (m, 5H), (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,82 1H), 3,52 (s, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,24 (m, 3H) .

7,90 (m,

2H) , , 2H) , 2H) (m,

5H) ,

6, 90 , 5,80 , 3,90

- 7,97 (m, 1H), 7,407,36 - 7,40

(m, 1H)	, 7	,14
- 6,86	(d,
2H), 2,	80	(m,
2H), 1,	56	(m,
2H), 0,	92	(d,

(CDC1₃) δ 8,43 (d, 1H) , 7,95

- 8,	00	(d, 1H),	7,84	- 7,
(dd,	1H	), 7,65 (	d, 1F	l), 7
- 7,	52	(m, 4H),	7,20	(d,
1H) ,	7,	01 - 7,09	(dd,	2H)
6, 80	-	6,84 (d,	1H) ,	2,43
(s,	3H)	, 2,11 (s	, 3H)	•
(CDC	1₃)	δ 8,30 -	8,42	(m,
2H) ,	7,	88 - 7,94	(d,	1H) ,
7,78	-	8,1 (dd,	1H) ,	7,50
7,60	(n,	i, 2H), 7,	43 -	7,52
(m,	3H)	, 7,20 -	7,24	(d,
1H),	7,	05 - 7,16	(m,	2H),
6,80	-	6,84 (d,	1H) ,	2,05
(s,	3H)

(CDC1₃) δ 8,48 (d, 1H) , 7,90

- 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 - 7,70 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 1H).

01-1564-99-Ho • · · · · • · ·· · • · · · · · • ♦ · · · • · · · · ♦ · • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · ·

31	F	Cl	H	ch₃	H	(CDC1₃) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) .
32	ch₃	Cl	H	H	H	(CDC1₃) δ 8,50 (m, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H), 2,50 (s, 3H).
33	F	Cl	H	ch₂ 1 ch₃ ch₃	H	(CDC1₃) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,75 (m, 1H) , 7,48 7,65 (m, 5H), 7,40 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 2,42 (s, 3H).
34	F	F	H	ch₃	H	(CDC1₃) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 7,60 (m, 3H),7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) .
35	F	Cl	H	f^Hi CHj-n Ch₂ i Í^H* N—CH₃Čh₃	H	(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 7,65 (m, 5H), 7,38 (CH2)2 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), NMe2 6,85 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 6H).
³⁶	F	Cl	H	CHo 1 OH	H	(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,85 (m, 2H) , 7,40 7,70 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) , 4,68 (d, 2H) .
37	F	Cl	H	-*V\|ZV· CHo I “ 0 1 1 Χ>η₃	H	(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 4H) , 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) .

• 9 • ·

01-1564-99-Ho

Br

CHO

Br

Cl

Br ch₂

CH ch₂

CHCHCH;

CHCHch₂

I o

0= \

_Z ^N~¹ς ch₃CH,

CH?

ÓH ·9

9 9 9

9 99

9 9 9

99 ·

• · • ·

9

9 • »· • ·

99

9 9 9 · · · • 9 · · • 9 9 9

99 (CDC1₃) δ 9,35 (s, 1H) , 7,90 - 8,07 (m, 2H), 7,82 (m,

4H), 7,40 - 7, 62 (m, 5H) , 7,05 (dd, 1H).

(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80- 7,90 (m, 2H), 7,30 - 7,65 (m, 6H), 7,15

(d, 1H),	6,85 2,52	(d, (q,	1H) , 3,65 4H), 1,04
(s, (t,	2H) , 6H) .
(CDCI3) δ	8,32	(d,	1H) ,	7,98 \|
(d,	1H) ,	7,80	(m,	3H) ,	7,44
- 7	,60 (m, 3H)	, 7,	36 -	^7,42
(m,	3H) ,	7,33	(d,	1H) ,	^7,17
(d,	1H) ,	6,88	(d,	1H) ,	3,69
(s,	2H) ,	2,57	(q.	4H) ,	^1,04
(t,	3H) .

(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m,

2H), 7,80 (m, 2H) , 7,65 (m,

1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,38 - 7, 48 (m, 2H) , 6,86

(d, 1H) , 5,08 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H) , 7,78 (m, 1H) , 7,60 7,68 (m, 2H), 7,44 - 7,56 (m, 3H) , 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,60 7,74 (m, 2H), 7,46 - 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,99 (s, 2H) , 3,33 - 3,38 (q,

4H), 1,33 - 1,36 (t, 6H).

(CDCI3) δ	7,90	- 8,	0 (m,
2H),	7,85	(m,	2H) ,	7,40 -
7,70	(m,	5H) ,	7,23	(m, 1H),
7,07	(d,	1H) ,	6,90	(d, 1H),
4,63	(d,	2H) ,	3, 62	(b, 1H) . 1

01-1564-99-Ho ·· ·· • · » · • · ·· • · · · » · ··* • · · • · · • · · · • · ·

45	F	Cl	H	-zvyv ch₂
				č

(CDC1₃) δ 7,83 - 7,94 (m,

2H), 7,80 (m, 1H), 7,70 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 1H) , 7,41 - 7,56 (m,

3H), 7,40- 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 2H), 6,85 6,89 (d, 1H), 6,22 (s, 2H),

4,24 (s, 2H), 3,56 (b, 2H),

2,99 (b, 2H), 2,01 (b, 4H).

NMR (CDCI3) (2,05 (3H, s) , 4,95 (2H, s) , 6,12 (1H, d,

J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s) , 7,35 - 7,37 (1H,

m) , 7,47 - 7,55 (3H, m), 7, 63 - 7,65 (1H, m) , 7,72 7,75 (2H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m) ) .

Příprava 47

01-1564-99-Ho ·« ·# ·» ** • « » « ···· • · ·· · · · * • ·Β ··· · · · · • · · · · · · ·# ·· • · » · • t ♦ · • · · · • · · «

NMR (CDC1₃) (7,10 - 7,12 (1H, m),'7,15 (1H, d, J=15) , 7,38 - 7,40 (1H, m), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,64 (2H, s) ) .

Příprava 48

NMR (CDCI3) (7,98 (dd,lH), 7,85 (m, 1H) , 7,50 - 7,70 (m,

6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6,00 (d, 1H) , 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H) ) .

Příprava 49

01-1564-99-Ho • r

NMR (CDC1₃) (7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd,

7,40 - 7,55 (m, 4H) , 7,20 - 7,35

1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H) , (q, 4H), 1,00 (t, 6H)).

Příprava 50

♦ • • ··	• • · * » • · · ··	> · · * · • · ··· * · • · * · ·· ··
1H) ,	7,60	(m, 1H),
(m,	2H),	7,00 (d,
2,75	(m, :	2H), 2,55

NMR (CDCI3) δ 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m),

6, 80 - 6, 88 (1H, m), 6, 99 - 7,06 (1H, m), 7,12 - 7,20 (2H, m) , 7, 34 - 7,42 (1H, m), 7,56 - 7,72 (4H, m) , 7,88 - 7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m) .

Příprava 51

6-Fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on

Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (10 ml) . Do získané • ·

01-1564-99-Ho ···· · · · · ···· • · ·· · · · · ♦ · · · • · · ··· ······ · · · ···· · · · · · · · • β ·· ·· ·· · · ·· směsi se přidal 6-fluoro-2-methyl-3-(2-methylfenyl)-3Hchinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), anhydrid kyseliny octové (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol-4karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny vařila pod zpětným chladičem a následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila vodou. Získaná směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Chloroformové extrakty se sloučily a výsledná chloroformová vrstva se propláchla vodou a solankou, vysušila nad síranem sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zbytek. Tento zbytek se trituroval s etherem, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,04 g (21 %) 6-fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě bronzově hnědé pevné látky.

Teplota tání 211 °C až 212 °C. NMR δ 7,91 (dd, J = 3,83 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 (sym m, 3H) , 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).

Příprava 52

3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4yl) ]vinyl]-3H-chinazolin-4-on

Bezvodý chlorid zinečnatý (0,133 g, 0,98 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (7 ml). Do získané směsi se přidal 3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-methyl-3Hchinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmol), anhydrid kyseliny octové (0,138 ml, 1,46 mmol) a 2-methylthiazol-4-karbox• ·

01-1564-99-Ho • ·· · · · · · · · · · ···· · · · · ···· • · · · · · · ··· · · · · · • · · · ·· · · · · · • · ·· ·· ·· · · · · aldehyd (0,185 g, 1,46 mmol ve 4 ml dioxanu). Reakční směs se 4 hodiny vařila pod zpětným chladičem a následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila vodou. Získaná směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Chloroformové extrakty se sloučily a výsledná chloroformová vrstva se propláchla vodou, a solankou, vysušila nad síranem sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zbytek. Tento zbytek se trituroval s etherem, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,16 g (57 %) 3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě bronzově hnědé pevné látky.

Teplota tání: 231 °C až 232 °C. NMR δ: 7,87 - 7,84 (m,

2H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H) , 7,63 -	7,61 (m,	1H) ,
7,52 - 7,47 (m, 3H) , 7,38	- 7,35 (m,	1H) ,	7,20 (s,	1H) ,
6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,	60 (s, 3H) .
Elementární analýza	C	H	N
Vypočteno pro C20H13CIFN3OS:	60,45	3,27	10,58
Nalezeno:	59,68	3,17	10,44

Příprava 53

2-[2-(2-Dimethylaminomethylthiazol-4-yl) vinyl]-6-fluoro-3(2-fluorofenyl)-3H-chinazolin-4-on

Bezvodý chlorid zinečnatý (0,106 g, 0,78 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (6 ml) . Do získané směsi se přidal 6-fluoro-3-(2-fluorofenyl)-2-methyl-3Hchinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), anhydrid kyseliny

01-1564-99-Ho • 4 · · • · · • · ·· • · · · · · · • · · · * · · • · · · · « · · · • · · · · · ·· ·· ·· octové (0,111 ml, 1,18 mmol) a 2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol ve 4 ml dioxanu). Reakční směs se 4 dny vařila pod zpětným chladičem, následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu a naředila vodou. Do získané směsi se přidával uhličitan sodný, dokud směs nezískala bazické pH. Směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Chloroformové extrakty se sloučily, výsledná chloroformová vrstva se propláchla vodným roztokem hydrogensiřičitanu, vodou a solankou a nakonec vysušila nad síranem sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zbytek. Tento zbytek se trituroval s etherem, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,051 g (31 %) 2-[2-(2dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-6-fluoro-3-(2-fluorofenyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě bronzově hnědé pevné látky.

Teplota	. tání: 163 °C až	165	°C.	NMR δ: 7,90	(dd, J
3, 8,5 Hz,	1H), 7,88 (d, J	= 15	Hz,	r 1H), 7,76	(dd, J
5,9 Hz, 1H)	, 7,53 (m, 2H),	7,33	(m,	, 4H), 6,74	(d, J
15 Hz, 1H),	2,48 (br s, 5H),	1,58	(br	s, 3H).
Elementární	analýza		C	H	N
Vypočteno pr	o C₂₂Hi₈F₂N₄OS 0,75	H₂O:	60,	34 4,46	12,80
Nalezeno:			60,	37 4,38	12,39.

• · » ·

01-1564-99-Ho ·· ·· ···· ···· · · · · ···· · · · · ···· • · · · · · * ··· · · · · · • e · · · · · · · · · • Φ ·« «· ·· · · ·«

Příprava 54

3-(2-Bromofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl] -3H-chinazolin-4-on

Bezvodý chlorid zinečnatý (0,150 g, 1,1 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (5 ml). Do získané směsi se přidal 3-(2-bromofenyl)-6-fluoro-2-methyl-3Hchinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), anhydrid kyseliny octové (0,156 ml, 1,65 mmol) a 2-methylthiazol-4karboxaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol ve 3 ml dioxanu). Reakční směs se 3 hodiny vařila pod zpětným chladičem a následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se naředila vodou. Získaná směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Sloučené chloroformové vrstvy se propláchly vodou a solankou, vysušily nad síranem hořečnatým a následně zahustily tak, že poskytly tmavý zbytek. Tento zbytek se trituroval s etherem, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,116 g (52 %) 3—(2 — bromofenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-onu ve formě bronzově hnědé pevné látky.

Teplota tání 233 °C až 234 °C. NMR δ 7,96 - 7,90 (m,

1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 2H) , 7,55 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).

Elementární analýza

Vypočteno pro C₂oHi₃BrFN₃OS 0,5 Nalezeno:

c	H	N
H₂O: 53,22	3,10	9,31
53,07	2,93	9,25.

• · • »

01-1564-99-Ho ··· ·· • * 4

9* ··

Příprava 55

3-(2-Chlorofenyl)- 2- [2- (2-methylthiazol-4-yljvinyl]-3Hchinazolin-4-on

Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (10 ml). Do získané směsi se přidal 3-(2-chlorofenyl)-2-methyl-3H-chinazolin-4on (0,135 g, 0,50 mmol), anhydrid kyseliny octové (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3 hodiny vařila pod zpětným chladičem a následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila vodou. Získaná směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Sloučené chloroformové vrstvy se propláchly vodou a solankou, vysušily nad síranem sodným a následně zahustily tak, že poskytly voskovou bronzově hnědou pevnou látku. Tento zbytek se trituroval s etherem, přefiltroval a po vysušení poskytl 0,139 g (73 %) 3—(2— chlorofenyl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-onu ve formě bronzově hnědé pevné látky.

Teplota	tání	219	°C až 221 °C. NMR δ	8,30 (d, J =
7,8 Hz, 1H),	7,91	(d,	J = 15 Hz, 1H), 7,78	(m, 2H) , 7,63
(m, 1H), 7,48	(m,	3H) ,	7,38 (m, 1H), 7,21 (s,	1H), 6,63 (d,

J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).

Elementární analýza C

Vypočteno pro C20H14CIN3OS 0,5 H2O: 61,85 Nalezeno: 61,83

H

3,87

3,75

N

10,82

10,55.

01-1564-99-Ho	• · · · · · • · · · · · · • · ·· · · t • · · · · · ·
70	♦ » *· ··
Příprava 56 až 68
Sloučeniny v tabulce 1	se připravily postupy
podstatě analogickými s postupy	popsanými v Přípravách
až 55.

Př.	r₃	r₂	Ri	Fyzikální data
56	F	2-methylthiazol-4-yl	2-methylfenyl	t.t. 211 - 212 °C, NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J =3,9 Hz, 1H), 7,42 (sym m, 3H) , 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
57	F	2-methylthiazol-4-yl	2-fluorofenyl	t.t. 228 - 229 °C, NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,7 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (sym m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,73 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H) .
58	Cl	2-methylthiazol-4-yl	2-methylfenyl	t.t. 195 - 196 °C, NMR δ 8,25 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (sym m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

01-1564-99-Ho «· ·· ·* • · · · · · · • « ·· · · 9 • · · · · · · • · · · » ·

Μ ·· ·· ·· « · · • · · • · · • · · · • · ·· ··· · ·

59	F	2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl	2-chlorofenyl	t.t. 190 - 192 °C, NMR δ 7,91 (m, 1H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H) , 7,37 (m, 2H) , 6,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,76 (br s, 2H), 2,38 (br s, 6H). \|
60	F	2-methyloxazol-4-yl	2-chlorofenyl	t.t. 237 °C, NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,8, 9 Hz,1H), 7,62 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H), 7,36 (m, 1H) , 6,44 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), Elementární analýza vypočtená pro C₂oHi3ClFN₃0₂.0,25 H₂O: C, 62,26; H, 3,50; N, 10,89. Nalezeno: C,61,94; H, 3,46; N, 10,74.
61	F	2-methy1-4oxazolyl	2-fluorofenyl	t.t. 232 - 233 °C, NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 3H) , 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3H).
62	F	2-thiazolyl	2-chlorofenyl	t.t. 219 - 220 °C, NMR δ 8,13 - 8,08 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,847,79 (m, 2H) , 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 6,68 (d, J = 15 Hz, 1H). Elementární analýza vypočtená pro C19H11CIFN3OS: C, 59, 53; H, 2,87; N, 10,97. Nalezeno: C, 59,33; H, 2,91; N, 10,91.

• ·

01-1564-99-Ho • · « ♦ · · • · ·· • · * · · • · · · ·· ·· • · ♦ · • · · ·· « · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ··

63	F	4-methyl-2thiazolyl	2-chlorofenyl	t.t. 192-193 °C, NMR δ 8,05 - 8,01 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H) , 7, 65 - 7,62 (m, 1H) , 7,547,49 (m, 3H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 6,88 (s, 1H) , 6,57 (d, J = 15 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H).
64	F	4,5-dimethyl2-thiazolyl	2-chlorofenyl	t.t. 218 -220 °C, NMR δ 7,97 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Elementární analýza vypočtená pro C₂iH₁₅C1FN₃S. 0,5 H₂O: C, 59,93; H, 3,83; N, 9,98. Nalezeno: C, 59,82; H, 3,56; N, 9,60.
65	F	2-thiazolyl	2-bromofenyl	t.t. 236 °C, NMR δ 8,10 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 3H), 7,58 - 7,34 (m, 5H), 6,66 (d, J = 15 Hz, 1H). Elementární analýza vypočtená pro Ci₉HuBrFN₃OS: C, 53,28; H, 2,57; N, 9,82. Nalezeno: C,.53,06; H, 2,37; N, 9,76.

01-1564-99-Ho ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·* ·· « · · * • · · * • · · · • * · · • · ··

66	F	4-methyl-2thiazolyl	2-bromofenyl	t.t. 205 °C, NMR δ 8,03 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H) , 7,81 - 7,75 (m, 2H) , 7,56 -7,48 (m, 2H) , 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). Elementární analýza vypočtená pro C₂₀Hi3BrFN₃OS: C, 54,19; H, 3,18; N, 9,48. Nalezeno: C, 54,05; H, 2,70; N, 9,63.
67	F	4-methyl-2thiazolyl	2-methylfenyl	t.t. 198 - 199 °C, NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 -7,23 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H), 6,56 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
68	F	4-methyl-2thiazolyl	2-fluorofenyl	t.t. 219 °C, NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54- 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).

Příprava 69

2-Dimethylaminomethylthiazol-4-karboxaldehyd

Do suspenze 2-dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu (7,7 g, 5, mmol) v ethanolu (100 ml) se přidal ethylbromopyruvat (6,3 ml). Směs se vařila 6 hodin pod zpětným

01-1564-99-Ho • » «· ·· ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999999 99 9

9 9 9 9 9 · · 9 · 9

99 99 99 99 99 chladičem a následně ochladila při pokojové teplotě. Přidal se další ethylbromopyruvat (3,2 ml celkem 75 mmol) a reakční směs se vařila další 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělil mezi vodu a ethylacetát a přidáním uhličitanu draselného se jeho pH hodnota nastavila na 10. Fáze se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Sloučená organická fáze se propláchla vodou a solankou a následně vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla jantarový olej. Tento olej se purifikoval mžikovou chromatografií na (120 g). Eluce se prováděla následujícím 2% methanol/chloroform, 200 ml, předkap;

chloroform, 75 ml, nula; 750 ml, a poskytl 10,7 g (100 %) ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxylatu ve formě silikagelu způsobem: 10% methanol/ čirého žlutého oleje, který měl NMR δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,28 (s, 6H) , 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) . Získaný materiál byl vhodný pro okamžité použití bez další purifikace.

Do směsi hydridu hlinitolithného (4,5 g, 119 mmol) v ledově studeném tetrahydrofuranu (100 ml) se v průběhu 40 minut po kapkách přidal při vnitřní teplotě 5 až 10 °C ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxylát (8,5 g,

39,7 mmol ve 40 ml tetrahydrofuranu). Směs se při této teplotě míchala 90 minut. Reakční směs se opatrně propláchla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (30 ml). Výsledná šedá suspenze se 15 minut míchala a přefiltrovala přes celíte. Filtrační vložka se dobře propláchla ethylacetátem. Filtrát se propláchl solankou a vysušil nad síranem sodným. Zahuštění tohoto organického roztoku poskytlo 4,2 g (62 %) 2-dimethylaminomethyl-4hydroxymethylthiazolu ve formě jantarového oleje, který měl

01-1564-99-Ho • 9

99 ·· • 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999

99 99 99 99 99

NMR δ 7,12 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H), 2,50 (br s,

1H), 2,32 (s, 6H). Materiál se použil bez další purifikace.

Roztok 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazolu (4,2 g, 27,3 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se ošetřil Dess-Martinovým reakčním činidlem (14,5 g, 34,1 mmol). Směs se míchala 24 hodin při pokojové teplotě. Přidalo se další Dess-Martinovo reakční činidlo (2,9 g) a směs se míchala další 4 hodiny. Reakce se ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného (100 ml) a pH hodnota výsledné směsi se přidáním pevného uhličitanu draselného nastavila na 10. Dvoufázová směs se přefiltrovala. Fáze se separovaly z filtrátu a vodná vrstva se extrahovala methylen-chloridem. Sloučená organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla žlutou pevnou látku. Tato pevná látka se purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (50 x 130 mm) a jako eluční činidlo se nejprve použil chloroform (200 ml) a následně 2% methanol v chloroformu. Tímto způsobem se shromáždilo 25 ml frakcí. Frakce 51-80 se sloučily a po zahuštění poskytly 2,9 g mléčně žlutého oleje. Tento olej se trituroval s 50% roztokem chloroformu v etheru a pevná látka se odstranila filtrací. Filtrát se zahustil a poskytl 2,6 g (62 %) 2-dimethylaminomethyl-thiazol-4-karboxaldehydu ve formě žlutého oleje.

NMR δ 9,95 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 3,81 (s, 2H) , 2,36 (s, 6H). Tento produkt se použil bez další purifikace.

01-1564-99-Ho •» «· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · e · » · » « · ·· · · · · · * · · • » * · · ♦ · ··· · · · · · • · · · · 4 · · · · · «· «· ·· ·· ·· ··

Příprava 70

2-Methyloxazol-4-karboxaldehyd

Ethyl-2-methyloxazolin-4-karboxylát se připravil publikovaným způsobem {Heterocycles 1976, 4, 1688).

K roztoku ethyl-2-methyloxazolin-4-karboxylátu (6,28 g, 40 mmol) v benzenu (300 ml) se při pokojové teplotě přidal bromid mědný (6,31 g, 44 mmol) a následně octan měďnatý (7,99 g, 44 mmol). Do této směsi se během 15 minut po kapkách přidal terč.-butylperbenzoát (11,4 ml, 60 mmol) a reakční směs se na dotek mírně zahřála. Černá směs se vařila 24 hodin pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala přes vložku celíte (etherový průplach). Filtrát se propláchl vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou, načež se vysušil nad síranem sodným a zahustil. Bronzově hnědý zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (80 g) . Jako eluční soustava se použil 40% ethylacetát v hexanu. Po 100 ml předkapu se odebralo 20 ml frakcí. Odebrané frakce 11 až 22 po zahuštění poskytly 4,27 g (69 %) ethyl-2methyloxazol-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který měl následující NMR: δ 8,04 (s, 1H) , 4,32 (q, J = 7 Hz,

2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H) . Tento materiál se použil bez další purifikace.

Roztok ethyl-2-methyloxazol-4-karboxylátu (0,31 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se prudce ochladil na -65 °C a v průběhu 15 minut se do něj po kapkách přidal diisobutylaluminiumhydrid (4,1 ml 1N roztoku v toluenu, 4,1 mmol). Roztok se nechal ohřát na teplotu okolí a 15 minut míchal. Reakční směs se prudce ochladila na 5 °C a reakce se opatrně ukončila přidáním methanolu (2 ml).

01-1564-99-Ho ·· ·· »· ·· ·· ·· « · · · · « · « · ♦ · 9 • · ·· · · ♦ · » · · · • · · · * · · ··· ♦ · · · · • · · · · · · ···· ·· «· ·· ·· ·· ··

Reakční směs se opět ochladila na teplotu okolí, načež se přidala voda (0,18 ml) a následně fluorid sodný (1,68 g).

Tato směs se míchala 30 minut, potom se vysušila nad síranem hořečnatým a přefiltrovala. Filtrát se zahustil a po azeotropní destilaci s chloroformem poskytl 0,215 g (96 %) 4-hydroxymethyl-2-methyloxazolu ve formě bledého oleje, který měl následující NMR: δ 7,45 (s, 1H) , 4,52 (d,

J = 6 Hz, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,42 (s, 3H) .

Roztok 4-hydroxymethyl-2-methyloxyzolu (0,79 g, 6,99 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se ošetřil Dess-Martiovým reakčním činidlem (8,9 g, 20,97 mmol) a 24 hodin míchal.

Reakce se zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného a reakční směs se 30 minut míchala. Po uplynutí této doby se přefiltrovala. Filtrát se opakovaně extrahoval methylenchloridem. Sloučená organická vrstva se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu (dvakrát), vodou a solankou. Organická fáze se vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla olejovou bílou pevnou látku. Tento zbytek se trituroval s etherem a přefiltroval. Filtrát po zahuštění poskytl 0,541 g (69 %) 2-methyloxazol-4-karboxaldehydu ve formě světle žluté pevné látky s následujícím NMR δ 9,88 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) ,

2,52 (s, 3H).

Přípravy 71 až 87

Sloučeniny z Příprav 71 až 87 se připravily postupy analogickými s postupy Přípravy 1.

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · ··· · · «· · • · · · · ·· ·· ··

01-1564-99-Ho

TABULKA 3

Př. Název podle IUPAC

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-difluoromethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3Hchinazolin-4-on

3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2[2-(6-methoxypyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on

2-{2-[3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-6methylnikotinonitrii

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin—2yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on ·· ·· ·· ♦ · · · · · • · ·· · * ♦ · · · · ♦ · • · · · · ♦ • · · · · ·

NMR data (CDC1₃)ó 6,41 (1H, t, J=45) , 6, 92 (1H, d, J=15), 7,37-7,40 (2H, m) , 7,43-7,56 (4H, m), 7,60-7,66 (1H, m) , 7,73-7,82 (2H, m) , 7,90-7,98 (2H, m) .

(CDC1₃) δ 3,50 (3H, s) ,

6,53 (1H, d, J=12), 6,78 (1H, d, J=12), 6,88 (1H, d, J=15), 7,30 - 7,48 (4H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m), 7,69 - 7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=12).

(CDCI3) δ 2,46 (3H, s) , 7,11 (1H, d, J=10), 7,23 - 7,25 (1H, m), 7,38 - 7,42 (1H, m), 7,46 - 7,64 (4H, m) , 7,75 (1H, d, J=10), 7,83 7,98 (2H, m) , 8,22

(1H, d, J=15).

(CDCI3) δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s) , 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, dd, J=14, 17),

6,26 (2H, s), 6,88 (1H,

d, J=	=15),	7,36 - 7,41
(3H,	m),	7,47 - 7,56
(3H,	m) ,	7,62 - 7,65
(1H,	m) ,	7,74 - 7,83
(2H,	m) ,	7,94 (1H, d,
J=15)	, 7,	95 (1H, m) .

·· ·· »· ·· • · · · · · · · • · ·« · · · · • · · · · · · ··· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··

01-1564-99-Ho ·· ·· • · · * • · · · • · · · • · · · ·· ·*

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-	(CDC	1₃)	δ 1,26 (3H	t,
ethylaminomethylpyridin—2-	J=8)	, 2,	72 (3H, s)	9
yl)vinyl]-6-fluoro-3H-china-	3, 08	(2H	, br s), 4	, 35
zolin-4-on	(2H,	br	s), 7,12 -	7,
	(1H,	m) ,	7,32 - 7,	38
	(1H,	m) ,	7,44 - 7,	68
	(4H,	m) ,	7,80 - 7,	90
	(2H,	m) ,	7,93 - 8,	03
	(2H,	m) .

2-{2-[3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-6methylnikotinonitrii

(CDCI3)	δ 2,	44 (
2,70 -	2,91	(2H
3,10 -	3,44	2H,
7,09 -	7,12	(1H
7,55 -	7,77	(6H
8,04 -	8,09	(1H

3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2(2-pyrimidin—2-ylethyl)-3Hchinazolin-4-on

(CDCI3) δ	, 2,80 -	2,98
(2H,	m) ,	3,36 -	3,60
(2H,	m) ,	7,02 -	7,08
(1H,	m),	7,35 -	7,48
(4H,	m) ,	7,56 -	7,63
(2H,	m) ,	7,84 -	7,88
(1H,	m) ,	8,54 -	8,60
(1H,	d) .

3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2[2-(4-methylpyrimidin—2yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on

3- (2-Chlorofenyl)-2-[2-(4,6dimethylpyrimidin—2-yl)vinyl] -6-fluoro-3H-chinazolin4- on (CDC1₃) δ 2,45 (3H, s) ,

6, 94	(1H,	m) ,	7,13	(1H
d, J=	= 15) ,	7,37	- 7	,40
(1H,	m) ,	7,42	- 7,	57
(3H,	m) ,	7,59	- 7,	62
(1H,	m) ,	7,76	- 7,	80
(1H,	m) ,	7,86	- 8,	00
(2H,	xn) ,	8,44	(1H,	m) .
(CDCI3) δ	2,40	(6H,	s) ,
6, 82	(1H,	s) ,	7,14	(1H
d, J=	=15),	7,37	- 7	,41
(1H,	m) ,	7,46	- 7,	54
(4H,	m) ,	7,60	- 7,	64
(1H,	m) ,	7,76	- 7,	80
(1H,	m) ,	7,90	- 8,	00
(2H,	m) .

01-1564-99-Ho • · «« • · · • · ·· • » · • · · «* ·· ·· • · · · • · · · » · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · * • · · · • · · · • · · · • · ··

80	2-{2-[3-(2-Chlorofenyl)-6fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl]vinylJnikotinonitril	(CDC1₃) δ 7,18 - 7,29 (3H, m), 7,37- 7,40 (1H, m), 7,44 - 7,64 (4H, m), 7,82 - 7,97 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=15) , 8,60 (1H, m) .
81	3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-4-on	(CDCI3) δ 1,01 (6H, d, J=7), 2,70 - 2,82 (2H, m) , 3,11 - 3,28 (2H, m), 3,74 (2H, s) , 6,98 (2H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,38 - 7,50 (4H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,65- 7,72 (1H, m), 7,83 - 7,90 (1H, m).
82	3- (2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2{2-{6-[(3-methylbutylamino)methyl]-pyridin-2-yl}ethyl}3H-chinazolin-4-on	(CDCI3) δ 0,86 (6H, d, J=12), 1,44- 1,64 (4H, m) , 2,74 - 2,82 (4H, m) , 3,12- 3,29 (2H, m) , 3,98 (2H, s), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,29 7,34 (2H, m) 7,42 7,70 (6H, m), 7,86 7,92 (1H, m).
83	2— {2 —[3- (2-Chlorofenyl)-6fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethylJnikotinonitril	(CDCI3) δ 3,45 - 3,60 (2H, m), 4,07 - 4,17 (2H, m), 6,82- 7,50 (5H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 7,83 - 7,93 (2H, m) , 8,59 - 8,64 (1H, m) .
84	2- [2-(6-Chloro-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2yl)vinyl]benzonitril	(CDCI3) δ 2,14 (3H, s) , 6,52 (1H, d, J=15), 7,15 - 7,54 (6H, m), 7,62 - 7,85 (4H, m), 8,24 - 8,30 (2H, m).

»· ·· «· • · ♦ · · · • · · · · · ··· · · ·· · • t · · · ·* ·· ··

01-1564-99-Ho »· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· · ·

85	3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(5diethylaminomethyl-2fluorofenyl)vinyl]-6-fluoro3H-chinazolin-4-on	(CDC1₃) δ 1,00 (6H, t, J=10), 2,50 (4H, q, J=10), 3,52 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=15), 6.88 - 6,96 (1H, m), 7,20 - 7,65 (9H, m), 7,76 - 7,83 (1H, m), 7.89 - 7,94 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=15).
86	2—{2—[3- (2-Chlorofenyl)-6fluoro-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2yl]vinyl}-4-methylbenzonitril	(CDCI3) δ 2,32 (3H, s) , 6,51 (1H, d, J=15), 7,12 - 7,28 (3H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,48 - 7,59 (4H, m) ,7,63 - 7,70 (1H, m), 7,81 - 7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=15).
87	2-{2-[3-(2-Chloro-4-jodofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2yl]vinylJnikotinonitril	(CDCI3) δ 7,10 (1H, d, J=10), 7,15- 7,35 (7H, m) , 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,78 - 7,99 (5H, m), 8,27 (1H, d, J=15), 8,68 (1H, m) .

Příprava 88

3-(2-Chlorofenyl-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-3Hchinazolin-4-on, hydrochlorid

Roztok 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-onu přibližně ve 100 ml ethylacetátu se ošetřil 0,5 g 10% Pd/C a výsledná směs se dvě hodiny hydrogenovala přibližně při tlaku 2,7 kPa až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltroval pomocí supercelu (filtrační prostředek) a ethylacetát se odstranil odpařováním. Zbytky se rozpustily v diethyletheru a ošetřily přebytkem roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru. Produkt se okamžitě vysrážel

01-1564-99-Ho »· ·· ·* »* ·* ·· • · · · · · · · « · · · • · ·· · · · · · · · · • ·· · · · · · · · * · · · ► • · · · ·· · · · · · ·· *« ♦· ·· ·· ·· a nechal se tři hodiny míchat, načež se separoval filtrací a vysušil v proudu suchého dusíku. Tímto způsobem se získalo 1,10 g (100 %) 3-(2-chlorofenyl-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-onu, hydrochloridu ve formě amorfní bílé látky.

Příprava 89

6-Diethylaminomethylpyridin-2-karbaldehyd

Suspenze 1 500 g 2,6-dibromopyridinu (6,33 mol, 1,0 ekviv., MW 236,9) ve 12 1 (8 obj.) suchého IPE se nechala přes noc pod dusíkem ve dvacetidvoulitrové baňce s kulatým dnem. Suspenze se následně ochladila na -60 °C, po kapkách se pomocí nálevky přidalo 2 532 ml n-BuLi (6,33 mmol, 2,5 M v hexanech, 1,0 ekviv.) a teplota se udržovala na -60 °C. Reakční suspenze se 30 minut míchala. (Suspenze postupně řídla). TLC (50:50 hexen/methylenchlorid) alikvotního podílu nalitého do methanolu ukázala pouze stopové množství výchozího materiálu.

Pomocí nálevky se po kapkách přidal diethylformamid (775 ml, 6,96 mmol, 1,1 ekviv., MW 101,15, d=0,908) a to rychlostí, při které se teplota suspenze udržovala přibližně na -60 °C. Po 30 minutovém míchání se suspenze ohřála na -10 °C.

Do padesátilitrové nádoby se daly 3 1 suchého tetrahydrofuranu (2 obj.) a 1 313 ml diethylaminu (12,7 mol, 2,0 ekviv., MW 73,14, d=0,707). 22 1 Reakční směsi se přemístilo do koreček a následně do padesátilitrové nádoby. V tomto okamžiku se přidalo 1 475 g nátriumtriacetoxyborohydridu (6,96 mol, 1,1 ekviv., MW 211,94). Po ohřátí na pokojovou teplotu se po kapkách

01-1564-99-Ho #· ·* ·<* F· #· ·· • ·# · · · · · ♦ · · · ···» · · é · »··« • · · » · * · ··· · · · · · • · · · ♦ · · · · · « ·· ·· ·· *· ·· ·* přidalo 725 ml ledové kyseliny octové (12,7 mol, 2,0 ekviv.

MW 60, d=l,05). Reakce se následně monitorovala pomocí chromatografie na tenké vrstvě (95:5 methylenchlorid/ methanol) až do vymizení výchozího materiálu.

Reakční suspenze se ochladila přidáním 15 ml 1N roztoku hydroxidu sodného (10 obj.) do padesátilitrového reaktoru. pozor na vývoj plynu. Konečná pH hodnota dosahovala přibližně 10,5. Dvě fáze se míchaly 60 minut a potom se nechaly oddělit. Organická vrstva se propláchla 3 x 1,5 1 vody. Potom, co se těkavé látky stripovaly za vakua, se získal produkt ve formě oleje, který se udržoval přes noc ve vakuu a poskytl 1,430 g titulní sloučeniny (93 % teoretického výtěžku, surový). Tento materiál byl dostatečně čistý, aby mohl být použit v následujícím kroku jako takový.

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃)8 7,46 - 7,48 (m, 2H) , 7,26 7,32 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 6H), Hmotová spektrometrie (M+l)⁺=243.

Produkt z předcházejícího kroku (1 430 g, MW 243,15,

1,0 ekviv.) se rozpustil v 0,5 1 suchého IPE a následně přemístil do nálevky. Do dvacetidvoulitrové baňky se přidalo dalších 12 1 (8 obj.) IPE. Systém se přes noc promýval dusíkem.

Dvacetidvoulitrová baňka se ochladila na -78 °C a při teplotě nižší než -60 °C se do baňky pomocí kanyly přidalo butyllithium (2,5M, 6,17 mol, 1,05 ekviv.). Za udržování teploty na hodnotě nižší než -60 °C se po kapkách přidal roztok CP-457445 a v míchání směsi se pokračovalo dalších 30 minut. TLC analýza alikvotního podílu nalitého do methanolu ukázala, že došlo k vyčerpání veškerého výchozího materiálu.

01-1564-99-Ho

0« «« re ·· 99 • « * · · » » · ···· • · ·· » ·· · » ♦ « 4 • · * · * · 9 ·«· · · · · · ·«·« · ♦ · · · · · ·· ·· ·* 99 99 99

Rychlostí, při které se teplota udržovala na hodnotě nižší než -60 °C, se přidalo 478 ml bezvodého DMF (MW 73,14, d = 0,944, 6,17 mol, 1,05 ekviv.). Roztok se nechal ohřát na teplotu -20 °C. V tomto okamžiku se reakční směs nalila následujícím způsobem do 501itrového reaktoru. Reakční roztok se pozvolna nalil do 980 ml (12N, 11,8 mol,

2,0 ekviv.) koncentrované kyseliny chlorovodíkové naředěné do 7,5 1 (5 obj .) . Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se dvakrát extrahovala 7,5 1 ethylacetátu (5 obj.). Konečná pH hodnota dosahovala přibližně 10,5. Sloučené organické vrstvy se filtrací zbavily částic a zahustily ve vakuu.

Surový olej se ošetřil 917 g hydrogensiřičitanu sodného (MW 104, 8,8 mol, 1,5 ekviv.) v 15 1 (10 obj.) vody a 1,5 1 (1 obj.) IPE. Dvoufázová směs se míchala jednu hodinu (pH přibližně 6,5). Do směsi se přidalo 985 g hydrogenuhličitanu sodného (MW 84, 11,8 mol, 2,0 ekviv.), čímž se dosáhlo pH hodnoty přibližně 8,0. Pozor na vývoj plynu! Směs se naředila 7,5 1 (5 obj.) ethylacetátu a vrstvy se separovaly. Potom následovaly dva další průplachy

7,5 1 ethylacetátu.

Vodná vrstva obsahující uhličitanový adukt se ošetřila

7.5 1 (5 obj.) ethylacetátu a následně 412 g (MW 40,

10,3 mol, 1,75 ekviv.) hydroxidu sodného rozpuštěného v

1.5 1 vody. V případě potřeby se pH hodnota nastavila na

11. Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se dvakrát extrahovala 7,5 1 (5 obj.) ethylacetátu. Těkavé podíly se stripovaly ve vakuu a získalo se 904 g (80 %) titulní sloučeniny ve formě oleje. Tento materiál byl dostatečně čistý pro přímé použití v dalším kroku.

^!H NMR (250 MHz, CDC1₃)ó 10,02 (s, 1H) , 7,69 - 7,84 (m,

3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (q, J= 7,2 Hz, 4H) , 1,03 (t, J =

7,2 Hz, 6H). MS (M+l)⁺=193.

01-1564-99-Ho • ·

Φ· φφ ·· ·· • φ φ φ φ · · · • -- · · · · · · · * • · φ φ · φ ··· · · · · · φ φ φ ·· · φ φ φ φ » ·· φφ ·Φ ·· ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY /Ή*? - a. wy

01-1564-99-Ho • · ·· • · · • · ·· »· ·· ·· ·· ·· • · · · * 9 9 · • · · * • · · · ··

01-1564-99-Ho φ φ φ φ φ φ φ · φ · φ · φ φ φ φ φφ φφ

ΦΦ • φ φφφ φ φ neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčení nebo prevenci takového stavu savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

01-1564-99-Ho »· ·· ·♦ ·· ·* ·· ···· ···· ····

01-1564-99-Ho • ·· • · · · • ··· · · • · · ·· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· (S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2fluorofenyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-bromofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(6-methoxymethyl2-pyridinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-[2-(4-methyl-2-pyrimidinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu;

(S)-3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)-2-pyridinyl]ethyl}-3H-chinazolin-4-onu; a (S)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)vinyl]-3-(2methylfenyl)-3H-chinazolin-4-onu.

01-1564-99-Ho »« ·· · * • · ·· • · · • · · • · · · • · · · • · · · • · · · znamenají atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.

01-1564-99-Ho • ·· • · · ♦ · · · · · * · · · · · «· ·· ·· ♦· atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylN-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.

01-1564-99-Ho • · · · « · · • · · · · ·

01-1564-99-Ho • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·* ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ·« ·· ·· ·· nebo dialkyl-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkýlovém zbytku;

R¹⁵ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁶ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁷ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

n znamená celé číslo od 0 do 3;

každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4;

s znamená celé číslo od 0 do 4;

a přerušovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu; a farmaceuticky přijatelných solí tohoto atropoisomeru.

01-1564-99-Ho ·· · ' · · ·

N-(CH₂)s^- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém

I alkyl zbytku, H-(C=O)-(CH₂) s^-, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupinu;

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

R¹¹ a R¹⁴ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, halogenoskupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino- (CH₂)_p~, alkyl-NH- (CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 alkyl až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H₂N(C=O)-(CH₂)_p-, alkyl-HN-(C=O) - (CH₂) _p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)01-1564-99-Ho (CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=O) - (CH2) p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³O-(CH2)p~, R¹³O- (C=0) - (CH2) ρ-, H (O=C) -0-, H (0=C) -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H(O=C)-NH-(CH₂)p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém Zbytku, -CHO, H-(C=O)(CH₂)p-, alkyl-(C=0)-CH₂=) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) pI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=0)-N-(CH2) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl, vém zbytku, HO-dialkyl-N- (CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C=0)O-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkyl-O-(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-O-(C=0)-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-O-(C=0) - (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH-(CH2) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-Oalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, piperidin01-1564-99-Ho ·· ·· ·· • · « * · · » • · · · · · · • ··· » · ·· · • · · · · · « · · · · · (CH₂)_P-, pyrrolidin-(CH₂) _P- a 3-pyrrolin- (CH₂) ve kterých je piperidinová, pyrrolidinová a 3-pyrrolinová část případně substituována na libovolném z kruhových atomů uhlíku schopných nést další vazbu výhodně až dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty se nezávisle zvolí z halogeno-skupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaná jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino- (CH₂)_p-, alkyl-NH-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyl každém alkylovém zbytku, H₂N(C=0)-(CH₂) _P-, alkylHN- (C=O) - (CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-HN- (C=O) - (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=O) - (CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³O-(CH2) P-, R¹³O(C=O) - (CH2) ρ-, H (O=C)-Ο-, H(0=C)-0-alkylové skupí01-1564-99-Ho • · · · • · ·· • · · · · · * • · · · ♦ · · • ···»· 9 9 ·

01-1564-99-Ho • ·

R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

R⁷ znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

R⁹ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amino (CH2) s~, alkyl-NH- (CH2) ss 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH2) s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH- (CH2) s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, H2N(C=0)(CH2)S-, alkyl-HN-(C=0) - (CH2) s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-HN-(C=0)(CH2)S- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH2) s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0(CH2)_s-, R¹³O-(C=O)-(CH₂)_s-, H(O=C)-NH-(CH₂)_s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 alkyl atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=0)• ·

01-1564-99-Ho • · • · · · · • · · · · • · · « · · · · • · · · · • · · · · · uvedený pětičlenný heterocyklus má obecný vzorec ve kterém T znamená -CH-, atom dusíku, iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž polohy kruhu P a Q se nezávisle zvolí z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry s tou výhradou, že (i) pouze jeden z P, Q a T může znamenat atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry (ii) alespoň jeden z P, Q a T musí znamenat heteroatom a (iii) pokud P nebo Q znamená atom kyslíku nebo atom síry, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵ nebo R¹⁶ nepřítomen;

a Ph² znamená skupinu obecného vzorce

R¹² A, rA R¹¹ R⁹ A.._A, R¹⁰ ve kterém R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, kyano- skupinu, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupi-

nu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

1. Atropoisomer obecného vzorce Ia ve kterém R² znamená fenylovou skupinu obecného vzorce Ph²nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus; přičemž uvedený šestičlenný heterocyklus má obecný vzorec ve kterém N znamená atom dusíku; K, L a M se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a atomu dusíku s tou výhradou, že i) pouze jeden z K, L a M znamená atom dusíku a ii) pokud K, L nebo ”M znamená atom dusíku, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵, R¹⁶ nebo R¹⁷nepřítomen;

• ·
2. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R⁵, R⁶, R⁷nebo R⁸ znamená atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylovou skupinu nebo trifluoromethylovou skupinu.
4. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R⁵ znamená atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylovou skupinu nebo trifluoromethylovou skupinu.
5. Atropoisomer podle nároku 2, ve kterém R⁵ znamená atom fluoru, atom bromu, atom chloru, methylovou skupinu nebo trifluoromethylovou skupinu.
6. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená Ph² a buď R⁹ znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo R¹¹ znamená formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH(CH2)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylN-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.
7. Atropoisomer podle nároku 2, ve kterém R² znamená

Ph² a buď R⁹ znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo R¹¹ znamená formylovou skupinu,
8. Atropoisomer podle nároku 1, ve tkerém R² znamená heteroarylovu skupinu, kterou je buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku (tj. 2-pyrimidinyl) nebo je uvedeným heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo atom síry a P znamená atom uhlíku nebo T znamená atom kyslíku a jak P tak Q znamená atom uhlíku.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčení nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.

9 99 9 9 9 · 9 9 9 9 • · · · · · · 999 9 9 9 9 9

9. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku a ve kterých R¹⁴znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁷znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu., alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; nebo R¹⁵ nebo R¹⁶ nezávisle

9 9 9 9 9 ny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H(O=C)-NH-(CH₂)_p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)(CH₂)_p-, alkyl-(C=0)-CH₂=) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _Palkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=0)-N-(CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl vém zbytku, HO-dialkyl-N- (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(CO=)O-NH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-0-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-0-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupiny;

R¹² znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo halogenoskupinu;

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-NH(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
10. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku a ve kterém R^{13 14}znamená atom vodíku, formylovou skupinu, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.
11. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku a R¹⁴, R¹⁵ nebo R¹⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.
12. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku nebo atom síry, Q znamená atom síry nebo atom dusíku a P znamená atom uhlíku a R¹⁴ nebo R¹⁵ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny nebo kyanoskupiny.
13. Atropoisomer podle nároku 1, který se zvolí z množiny sestávající z:
14. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře,
15. Způsob léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalovému spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální
16. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačená tím, že obsahuje antagonisticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro AMPA receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Způsob léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání antagonisticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pro AMPA receptor savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

Zastupuje: