JP3299990B2 - 神経変性状態およびｃｎｓ外傷関連状態の処置のための３−ヘテロアリール−４（３ｈ）−キナゾリノン類のアトロプ異性体 - Google Patents

神経変性状態およびｃｎｓ外傷関連状態の処置のための３−ヘテロアリール−４（３ｈ）−キナゾリノン類のアトロプ異性体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、後記式I aの３−ヘテロアリール−４（3
H）−キナゾリノン類のアトロプ異性体およびそれらの
薬剤学的に許容しうる塩類、ならびに薬剤組成物、なら
びに神経変性状態およびCNS外傷関連状態の処置方法に
関する。
アトロプ異性体はキラルな異性体化合物であり、すな
わち各異性体はそれの鏡像に重ねることができない。分
離するとそれらの異性体は、等しく、ただし反対方向に
偏光を回転させる。アトロプ異性体は単一不斉原子をも
たないという点で、アトロプ異性体は鏡像異性体と区別
される。アトロプ異性体は立体配座異性体であって、分
子中の単結合の周りの回転が分子の他の部分との立体的
相互作用により阻害されるかまたは著しく低下し、かつ
その単結合の両端の置換基が非対称である場合に生じ
る。アトロプ異性体についての詳細な記述はJerry Mar
ch,Advanced Organic Chemistry,101−102（第４版、1
992）およびOki,Top.Stereochem.,14,1−81（1983）に
みられる。
本発明化合物は、キナゾリノン類のアトロプ異性体を
分離することができ、分離された異性体が異なるAMPA受
容体アンタゴニスト活性をもつことの最初の証拠を提供
する。Colebrookら,Can.J.Chem.,53,3431−４（1975）
は、キナゾリノン類のアリールＣ−Ｎ結合の周りの回転
が束縛されていることを認めたが、分離はせず、または
回転異性体を分離できることを示唆しなかった。米国特
許出願第60/017,738号（1996年５月15日、表題“新規な
2,3−ジ置換−４−（3H）−キナゾリノン”）および米
国特許出願第60/017,737号（1996年５月15日、表題“新
規な2,3−ジ置換−（5,6）−ヘテロアリール縮合−ピリ
ミジン−４−オン”）（両出願の全体を本明細書に援用
する）は、ラセミ体キナゾリノン類およびピリミジノン
類について述べている。意外にも本発明者らは、立体的
相互作用により生じる、置換基の空間位置により定めら
れる一方のキナゾリノン異性体が、すべてのAMPA受容体
アンタゴニスト活性をもつことを見出した。。
グルタミン酸やアスパラギン酸など興奮性アミノ酸が
中枢神経系において興奮性シナプス伝達の主要な仲介物
質として果たす役割は、十分に確立している。Watkins
およびEvans,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165（198
1）;Monaghan,BridgeおよびCotman,Ann,Rev.Pharmacol.
Toxicol.,29,365（1989）;Watkins,Krogsgaard−Larsen
およびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25（1990）。これ
らのアミノ酸は、主として興奮性アミノ酸受容体を介し
たシナプス伝達において機能する。これらのアミノ酸
は、運動制御、呼吸、心血管調節、感覚知覚および認識
など、他の多様な生理学的プロセスにも関与している。
興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的タイプに分類さ
れる。ニューロンの細胞膜カチオンチャンネルの開放に
直接連係している受容体は“イオンチャンネル共役型”
と呼ばれる。この型の受容体は、選択的アゴニストであ
るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）、α−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４
−プロピオン酸（AMPA）およびカイニン酸（KA）の脱分
極作用により定義される、少なくとも３つのサブタイプ
に副分類される。第２の一般的タイプは、Ｇタンパク質
または第２メッセンジャーに連係した“代謝共役型”興
奮性アミノ酸受容体である。この第２タイプがアゴニス
トであるキスカル酸、イボテン酸またはトランス−１−
アミノシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸により活性
化されると、シナプス後細胞においてホスホイノシチド
の加水分解を亢進する。両タイプの受容体は興奮性経路
に沿って正常なシナプス伝達を仲介するだけでなく、生
涯を通してシナプス伝達効率の発達および変化に際しシ
ナプス接続の変更にも関与していると思われる。Schoep
p,BockaertおよびSladeczek,Trends in Pharmacol.Sc
i.,11,508（1990）;McDonaldおよびJohnson,Brain Res
earch Reviews,15,41（1990）。
興奮性アミノ酸受容体の刺激が過剰または不適切であ
ると、興奮毒性として知られる機構により、ニューロン
細胞の損傷または損失が生じる。このプロセスは多様な
状態のニューロン変性を仲介することが示唆されてい
る。このようなニューロン変性の医学的結果から、これ
らの神経変性プセスの軽減が重要な治療目標となる。
興奮性アミノ酸の興奮毒性は多数の神経障害の病態生
理に関係することが指摘されている。この興奮毒性は、
下記を含めた急性および慢性神経変性状態の病態整理に
関係することが指摘された：心臓バイパス手術および移
植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚
血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハチント
ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発
性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙
吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしく
はアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低
血糖性ニューロン損傷、眼損傷および網膜障害、ならび
に特発性および薬物誘発性パーキンソン病。グルタミン
酸機能不全により起きる他の神経学的状態も神経調節を
必要とする。これら他の神経学的状態には、筋肉痙縮、
片頭痛、尿失禁、精神病、禁断症状（たとえばアルコー
ル中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜
癖を含めた薬物嗜癖）、アヘン剤耐性、不安、嘔吐、脳
水腫、慢性疼痛、痙攣、網膜神経障害、耳鳴および晩発
生ジスキネジーが含まれる。神経保護薬、たとえばAMPA
受容体アンタゴニストの使用は、これらの障害を治療
し、および／またはこれらの障害に伴う神経損傷の程度
を少なくするのに有用であると考えられる。興奮性アミ
ノ酸受容体（EAA）アンタゴニストは鎮痛薬としても有
用である。
幾つかの研究で、AMPA受容体アンタゴニストは病巣性
および全般性（global）虚血モデルにおいて神経保護薬
であることが示された。競合性AMPA受容体アンタゴニス
トであるNBQX（2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−
スルファモイルベンゾ［ｆ−］キノキサリン）が全般性
および病巣性虚血損傷の阻止に有効であることが報告さ
れている。Sheardownら,Science,247,571（1900）;Buch
anら,Neuroreport,2,473（1991）;LePeilletら,Brain
Research,571,115（1992）。非競合性AMPA受容体アンタ
ゴニストであるGKYI 52466はラット全般性虚血モデル
において有効な神経保護薬であることが示された。LaPe
illetら,Brain Research,571,115（1992）。これらの
研究は、脳虚血においてニューロン変性を遅延させるこ
とが、AMPA受容体活性化により少なくとも一部は仲介さ
れるグルタミン酸興奮毒性に影響を与えることを強く示
唆する。したがってAMPA受容体アンタゴニストは神経保
護薬として有用である可能性があり、ヒトにおいて脳虚
血の神経学的結果を改善すると思われる。
発明の概要 本発明は、次式のアトロプ異性体： ［式中、式中、“A",“B"および“D"は各々窒素もしく
は−CH−であり、ただし“A"、“B"および“D"の中の１
つだけが窒素であり;nは０ないし４の整数、好ましくは
１または２であり；各R5は、さらに一つの結合を支持で
きる“Ａ、Ｂ、D"環のいずれかの炭素原子上の置換基で
あるが、ただし、R5のうち一つは上記環の星印をつけた
炭素原子に対してオルト位置の炭素原子に付加されてい
なければならず；各R5は以下のものからなる群から独立
して選択できる： （C1−C6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
アミノ−（CH2）ｍ−，（C1−C6）アルキルアミノ−（C
H2）ｍ−，ジ（C1−C6）アルキル−アミノ−（CH2）ｍ
−，（C1−C6）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アル
キル−，（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）アルキル
−、−CN,ヒドロキシ−（CH2）ｍ−，（C1−C6）アルキ
ル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、（C1−
C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ
＝Ｏ）−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｍ−、HO−（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）ア
ルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｍ−、NH2−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アルキル−NH−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｍ−、およびジ（C1−C6）アルキル−Ｎ
−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｍ−；そしてｍは整数０ないし
４である。
R2は、式Ph2のフェニル基または５もしくは６員複素
環であり； ここで６員複素環は次式を有し： 式中の“N"は窒素であり；環位置“K"、“L"および“M"
は独立して炭素および窒素から選択でき、ただし（ｉ）
“K"、“L"および“M"のうち１つだけが窒素であること
ができ、（ii）“K"、“L"または“M"が窒素である場
合、それの各R15、R16またはR17は存在せず； ５員複素環は次式を有し： 式中の“T"は−CH−、Ｎ、NH、ＯまたはＳであり；環位
置“P"および“Q"は独立して炭素、窒素、酸素および硫
黄から選択でき、ただし“P"、“Q"または“T"のうち１
つが酸素、NHまたは硫黄であることができ、“P"、“Q"
または“T"のうち少なくとも１つは異種原子でなければ
ならず、 Ph2は次式の基： であり； R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、CF3、（C1〜C6）ア
ルキルまたは（C1〜C6）アルコキシであり； R9は、水素、ハロ、CF3、１〜３個のハロゲン原子で
置換されていてよい（C1〜C6）アルキル、１〜３個のハ
ロゲン原子で置換されていてよい（C1〜C6）アルコキ
シ、（C1〜C6）アルキルチオール、アミノ−（CH2）ｓ
−、（C1〜C6）アルキル−NH−（CH2）ｓ−、ジ（C1〜C
6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｓ−、（C3〜C7）シクロアル
キル−NH−（CH2）ｓ−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｓ
−、（C1〜C6）アルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｓ
−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）
ｓ−、（C3〜C7）シクロアルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−
（CH2）５−、R13O−（CH2）５−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−
（CH2）５−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、（C1〜
C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｓ−、 Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｓ−、（C1〜C6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1〜C6）ア
ルキル−、（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（C1〜C6）アルキ
ル−または−CNであり； R10は、水素またはハロであり； R11およびR14は独立して、水素、ハロ、CF3、１〜３
個のハロゲン原子で置換されていててよい（C1〜C6）ア
ルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよ
い（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオー
ル、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−NH−
（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
ｐ−、（C3〜C7）シクロアルキル−NH−（CH2）Ｐ−、
アミノ−（C1〜C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1
〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）アルキル−NH−（C
H2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C1〜C6）アル
キル−NH−（CH2）ｐ−、 H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−
NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル
−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3〜C7）シクロア
ルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（CH2）
ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1〜C6）アルキル−、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−
（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）
−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（C
H2）ｐ−、 （C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、
アミノ−（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（C
H2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）アルキ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アル
キル−Ｎ−（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH
2）ｐ−、アミノ（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜
C6）アルキル−Ｎ−（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1〜C
6）アルキル−、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル−NH
−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（C1〜C6）
アルキル−、−CN、ピペリジン−（CH2）ｐ−、ピロリ
ジン−（CH2）ｐ−および３−ピロリン−（CH2）ｐ−か
ら選択され、ここにおいてピペリジン−（CH2）ｐ−、
ピロリジン−（CH2）ｐ−および３−ピロリン−（CH2）
ｐ−部分のピペリジン、ピロリジンおよび３−ピロリン
は、さらに結合を支持しうる環原子のいずれかにおい
て、以下のものから独立して選択される、好ましくは０
〜２個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、CF3、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（C1〜
C6）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されてい
てもよい（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オール、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−N
H−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
ｐ−、（C3〜C7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、
アミノ−（C1〜C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1
〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）アルキル−NH−（C
H2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C1〜C6）アル
キル−NH−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（C
1〜C6）アルキル−、 H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−
HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル
−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3〜C7）シクロア
ルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（CH2）
ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1〜C6）アルキル−、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−
（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）
−（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ
−、アミノ−（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（CH2）ｐ−、（C1〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）
アルキル−Ｎ−（C1〜C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1〜C6）ア
ルキル、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル−NH−（C
H2）ｐ−および−CN; R12は、水素、−CNまたはハロであり； R13は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
キル−（Ｃ＝Ｏ）−、（C1〜C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−、（C1〜C6）アルキル−NH−（C1〜C6）アルキル
−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C1〜C6）アルキル
−、（C1〜C6）アルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−またはジ
（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり； R15は、水素、−CN、（C1〜C6）アルキル、ハロ、−C
F3、−CHOまたは（C1〜C6）アルコキシであり； R16は、水素、−CN、（C1〜C6）アルキル、ハロ、−C
F3、−CHOまたは（C1〜C6）アルコキシであり； R17は、水素、−CN、（C1〜C6）アルキル、アミノ−
（C1〜C6）アルキル−、（C1〜C6）アルキル−NH−（C1
〜C6）アルキル−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C1〜
C6）アルキル−、ハロ、−CF3、−CHOまたは（C1〜C6）
アルコキシであり； ｎは０〜３の整数であり； ｐはそれぞれ独立して、０〜４の整数であり； ｓは０〜４の整数であり； 点線結合は二重結合であってもよいことを表す］ およびそれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類に関
する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる
酸付加塩に関する。前記に述べた本発明の塩基化合物の
薬剤学的に許容しうる酸付加塩を製造するために用いら
れる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容
しうるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サ
ッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩およびパモエート［すなわち1,1′−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］
を形成するものである。
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性であ
る式I aの化合物の薬剤学的に許容しうる塩基塩を製造
するための試薬として使用できる塩基は、そのような化
合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのよう
な無毒性の塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオ
ン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウム
およびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（たと
えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニアから
誘導されるもの、または水溶性アミン付加塩、たとえば
Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、および低級アル
カノールアンモニウム、ならびに薬剤学的に許容しうる
有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、これらに限定さ
れない。
好ましい式Ｉの化合物は、R3が水素、ハロまたは（C1
〜C6）アルキルであるものである。
式I aの他の好ましい化合物は、Ｂが窒素で、ＡとＤ
が炭素で、R5が水素、ハロ、−CN、CF3,または，（C1〜
C6）アルキル、好ましくはR5は、クロロまたはメチル、
より好ましくは星印をつけた炭素に対して、オルトの位
置にある置換基である。
R2がPh2である好ましい式I aの化合物は、R9がフルオ
ロ、クロロ、−CNもしくはヒドロキシである化合物；ま
たはR11が−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1〜
C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキ
ル−Ｎ−（CH2）ｐ−、もしくはシアノである化合物で
ある。R2がPh2である最も好ましい式I aの化合物は、R9
がフルオロもしくは−CNである化合物；またはR11がメ
チル、（C1〜C6）アルキル−NH−（CH2）ｓ−、ジ（C1
〜C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｓ−、もしくはシアノで
ある化合物である。
R2がヘテロアリールである好ましい式I aの化合物
は、そのヘテロアリールが置換されていてもよい６員複
素環であって、“K"、“L"および“M"が炭素である（す
なわちピリジン−２−イル）化合物、または“K"および
“L"が炭素、“M"が窒素である（すなわちピリミジン−
２−イル）化合物、あるいはそのヘテロアリールが置換
されていてもよい５員複素環であって、“T"が窒素、
“P"が硫黄、および“Q"が炭素である（すなわち1,3−
チアゾール−４−イル）化合物、または“T"が窒素もし
くは硫黄、“Q"が窒素もしくは硫黄、および“P"が炭素
である（すなわち1,3−チアゾール−２−イル）化合
物、または“T"が酸素、“P"および“Q"がそれぞれ炭素
である（すなわちフル−２−イル）化合物である。
R2が置換されていてもよい６員複素環であって、
“K"、“L"および“M"が炭素である（すなわちピリジン
−２−イル）好ましい式I aの化合物は、R14が水素、−
CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1〜C6）アルキル
−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C
H2）ｐ−、もしくはシアノであり;R17が水素、−CHO、
クロロ、フルオロ、メチル、（C1〜C6）アルキル−NH−
（C1〜C6）アルキル、ジ（C1〜C6）アルキル−Ｎ−（C1
〜C6）アルキル、もしくはシアノであり；またはR15も
しくはR16が独立して水素、−CHO、クロロ、フルオロ、
メチルもしくはシアノである化合物である。R2が置換さ
れていてもよい６員複素環であって、“K"、“L"および
“M"が炭素である（すなわちピリジン−２−イル）最も
好ましい式I aの化合物は、R14が水素、−CHO、メチ
ル、（C1〜C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1〜C
6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、またはシアノである化
合物である。
R2が置換されていてもよい５員複素環であって、“T"
が窒素、“P"が硫黄、および“Q"が炭素である（すなわ
ち1,3−チアゾール−４−イル）好ましい式I aの化合物
は、R14、R15またはR16がそれぞれ独立して水素、クロ
ロ、フルオロ、メチルまたはシアノである化合物であ
る。
R2が置換されていてもよい５員複素環であって、“T"
が窒素または硫黄、“Q"が窒素または硫黄、および“P"
が炭素である（すなわち1,3−チアゾール−２−イル）
式I aの化合物は、R14またはR15が独立して水素、クロ
ロ、フルオロ、メチルまたはシアノである化合物であ
る。
本発明の具体的な好ましい化合物には以下のものが含
まれる： （Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−
フェニル）−ビニル］−３−（２−メチル−ピリジン−
３−イル）−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリ
ル； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロキサゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリ
ル； （Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベナゾニトリ
ル； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ベ
ンゾニトリル； （Ｓ）−２−｛２−［３−（２−メチル−ピリジン−
３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−
２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−チアゾル−４−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（４−メチル−チアゾル−２
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２
−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン；および （Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−
５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ビニ
ル］−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−3H−
キナゾリン−４−オン。
本発明の他の化合物は下記である： （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−3H
−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−［２−（６−メチル−フェニル−２
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−［２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−フ
ェニル）−ビニル］−３−（２−メチル−ピリジン−３
−イル）−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−フ
ェニル）−ビニル］−３−（３−メチル−１−オキシ−
ピリジン−４−イル）−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンズアルデ
ヒド； （Ｓ）−３−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル）−ビニル｝−ベンズアルデヒド； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フ
ェニル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
２−｛２−［３（1.4−ジオキサ−８−アザ−スピロ
［4.5］デシ−８−イルメチル）−フェニル］−ビニ
ル｝−６−フルオロ−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−｛２−［３−（４−ピロリジン−１
−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−
ビニル｝−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリ
ル； （Ｓ）−３−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル）−ビニル｝−ベンゾニトリル； （Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビ
ニル］−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３
−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−［２−ヒドロキシ−フェニル−ビニ
ル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−メチル−チアゾル−４
−イル）−エチル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−クロロ−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−ジメチルアミノ−メチ
ルチアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−
４−オン； （Ｓ）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２
−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３
−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン； （Ｓ）−４−ジメチルアミノメチル−２−｛２−［６
−フルオロ−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）
−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−４−オ
ン； （Ｓ）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２
−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３
−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−3H−キナゾリ
ン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−ジメチルアミノ−メチ
ルチアゾル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−
４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−メチル−オキサゾル−
４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−クロロ−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−チアゾル−４−イル）
−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピリジン
−３−イル）−２−［２−（４−メチル−チアゾル−２
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン；および （Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−
５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−エチ
ル］−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−3H−
キナゾリン−４−オン。
本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術お
よび移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、
エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒
息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、また
は薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態な
ど）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐
性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘ
ン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜
癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳
水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性
または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳
鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択され
る状態を治療または予防するための薬剤組成物であっ
て、そのような状態を治療または予防するのに有効な量
の式I aの化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術お
よび移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、
エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒
息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、また
は薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態な
ど）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐
性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘ
ン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜
癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳
水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性
または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳
鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択され
る状態を治療または予防する方法であって、そのような
治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのような状
態を治療または予防するのに有効な量の式I aの化合物
を投与する方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術お
よび移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、
エイズ誘発性痴呆症、周酸期低酸素症、低酸素症（窒
息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、また
は薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態な
ど）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐
性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘ
ン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜
癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳
水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性
または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳
鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択され
る状態を治療または予防するための薬剤組成物であっ
て、AMPA受容体に拮抗するのに有効な量の式I aの化合
物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物
に関する。
本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術お
よび移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、
エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒
息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、また
は薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態な
ど）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐
性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘ
ン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜
癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳
水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性
または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳
鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択され
る状態を治療または予防する方法であって、そのような
治療または予防を必要とする哺乳動物に、AMPA受容体に
拮抗するのに有効な量の式I aの化合物を投与する方法
に関する。
本発明化合物は、式I aの化合物のすべての立体異性
体およびすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像
異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマー、およ
びこれら異性体の他の混合物を包含する。
本発明化合物は、オレフィン様二重結合を含む場合が
ある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物は
シスおよびトランス配置ならびにその混合物として存在
する。
別途指示しない限り、本明細書中に述べるアルキル
基、および本明細書中に述べる他の基（たとえばアルコ
キシ）のアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖のいずれで
あってもよく、それらは環式（たとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル）であってもよく、または直鎖もしくは分枝鎖であっ
てかつ環式部分を含んでもよい。
別途指示しない限り、ハロおよびハロゲンはフッ素、
臭素、塩素またはヨウ素を表す。
後記式I aおよび式I b中の太線は、太字の原子および
それに結合している基がキナゾリノン環の平面に直交し
て上方にあるか、またはキナゾリノン環の平面に直交し
て下方にあるように、立体的に制限されていることを示
す。この立体的制限は、キナゾリノン環をフェニル
（R5、R6、R7、R8）環に結合する単結合の周りの自由回
転を阻止する置換基R5が生じる回転エネルギーバリヤー
によるものである。
式I aの化合物において基R5およびR6は、キナゾリノ
ン環がビニル基をキナゾリノン環の右にして置かれたと
きキナゾリノン環の平面に直交して上方にあるように立
体的に制限される。式I aの化合物は（Ｓ）立体化学と
表示される。式I aの化合物の鏡像体である後記式I bの
化合物において基R5およびR6は、キナゾリノン環がビニ
ル基をキナゾリノン環の左にして置かれたときキナゾリ
ノン環の平面に直交して上方にあるように立体的に制限
される。式I bの化合物は（Ｒ）立体化学で表示され
る。式I aの化合物は実質的にすべてのAMPA受容体活性
をもつが、式I bの化合物は本質的にAMPA受容体活性を
欠如する。
発明の詳細な記述 式I aの化合物は反応経路１の方法に従って製造でき
る。この反応経路およびそれに続く説明において、Ｋ、
Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph2、ｎ、ｍおよ
びｐは、別途指示しない限り前記式I aにつき定義した
とおりである。
反応経路１は、式Ｖの化合物からの式I aまたはI bの
化合物の製造に関する。式Ｖの化合物は市販されている
か、または当業者に周知の方法で製造できる。
式Ｖの化合物を、塩基の存在下に反応不活性溶媒中で
塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより、
式IVのアセトアミドに変換できる。適切な溶媒には、塩
化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよ
びジオキサン、好ましくは塩化メチレンが含まれる。適
切な塩基には、トリアルキルアミン、たとえばトリエチ
ルアミンおよびトリブチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジンならびに炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミ
ンが含まれる。上記反応の温度は、約０〜約35℃で約１
〜約10時間、好ましくは約25℃で約３時間である。
式IVのアセトアミドを、触媒の存在下で乾燥状態の反
応不活性溶媒中において脱水剤との反応により環化し
て、式IIIの化合物にする。適切な脱水剤には、無水酢
酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
び塩化アセチル、好ましくは無水酢酸が含まれる。適切
な触媒には、酢酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸または三フッ化ホウ素エーテラ
ート、好ましくは酢酸ナトリウムが含まれる。適切な溶
媒には、ジオキサン、トルエン、ジグライム（diglym
e）またはジクロロエタン、好ましくはジオキサンが含
まれる。上記反応の温度は、約80〜約110℃で約１〜約2
4時間、好ましくは約100℃で約３〜10時間である。
あるいは、式Ｖの化合物を酸触媒の存在下に溶媒中で
無水酢酸と反応させることにより、直接に式IIIの化合
物に変換できる。適切な酸触媒には、酢酸、硫酸または
ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは酢酸が含まれる。
適切な溶媒には、酢酸、トルエンまたはキシレン、好ま
しくは酢酸が含まれる。上記反応の温度は、約20〜約15
0℃で約10分〜約10時間、好ましくは約120℃で約２〜５
時間である。
上記のいずれかの方法で形成された式IIIの化合物
を、極性プロトン溶媒中で酸触媒の存在下に次式のアミ
ン： と反応させて、式IIの化合物を形成する。適切な酸触媒
には、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸、好ま
しくは酢酸が含まれる。適切な極性プロトン溶媒には、
酢酸、メタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル、好ましくは酢酸が含まれる。上記反応の温度は、約
20〜約117℃で約１〜約24時間、好ましくは約117℃で約
６時間である。
あるいは、式IVの化合物を反応不活性溶媒中で脱水
剤、式VIIIのアミンおよび塩基と反応させることによ
り、直接に式IIの化合物に変換できる。適切な脱水剤に
は、三塩化リン、オキシ塩化リン、五酸化リンまたは塩
化チオニル、好ましくは三塩化リンが含まれる。適切な
塩基には、ピリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンまたはｎ−メチルモルホリン、好
ましくはピリジンが含まれる。適切な溶媒には、トルエ
ン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはキシレン、好まし
くはトルエンが含まれる。反応体を混和したものが液状
である場合、状況によっては反応をそのまま実施しても
よい。上記反応の温度は、約50〜約150℃で約１〜約24
時間、好ましくは約110℃で約４時間である。
式IIの化合物を、触媒および脱水剤の存在下に適切な
溶媒中で式R2CHOのアルデヒドと反応させて、式Ｉの化
合物を形成する。この場合、点線は二重結合である。適
切な触媒には、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、塩化アルミ
ニウム、塩化スズまたは三フッ化ホウ素エーテラート、
好ましくは塩化亜鉛または酢酸ナトリウムが含まれる。
適切な脱水剤には、無水酢酸、無水メタンスルホン酸、
無水トリフルオロ酢酸または無水プロピオン酸、好まし
くは無水酢酸が含まれる。適切な極性溶媒には、酢酸、
ジオキサン、ジメトキシエタンまたはプロピオン酸が含
まれる。上記反応の温度は、約60〜約100℃で約30分〜
約24時間、好ましくは約100℃で約３時間である。
点線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、点線
が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を、当業者
に周知の標準法で水素化することにより製造できる。二
重結合の還元は、たとえば水素ガス（H2）により、カー
ボン上パラジウム（Pd/C）、硫酸バリウム上パラジウム
（Pd/BaSO4）、カーボン上白金（Pt/C）、またはトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィル
キンソン触媒）などの触媒を用いて、適切な溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、THF、ジオキサンまたは
酢酸エチル中で、約１〜約５気圧の圧力および約10〜約
60℃の温度で行うことができる:Catalytic Hydrogenat
ion in Organic Synthesis,Paul Rylander、アカデ
ミック・プレス社、サンディエゴ、1979,p.31−63に記
載。以下の条件が好ましい：カーボン上Pd、酢酸エチ
ル、25℃、水素ガス圧15〜60psi。この方法で水素同位
体（すなわちジューテリウム、トリチウム）を導入する
こともできる：上記操作の1H2代わりに1H2または2H2 3H2
を用いる。
キラルHPLCカラムを用い、適切な溶剤で溶離する高圧
液体クロマトグラフィー（HPLC）により、式Ｉの化合物
を式I aの化合物と式I bの化合物に分離できる。個々の
アトロプ異性体に分離するために多種の機器、カラムお
よび溶離剤を使用しうることは、当業者に理解されるで
あろう。適切なHPLC機器には、LCスパイダーリング（LC
SpiderLing、登録商標）、ウォーターズ4000（Waters
4000、登録商標）、ヒューレット・パッカード1050
（Hewlett Packard 1050、登録商標）および分析用サ
ーモ・セパレーション・プロダクツHPLCが含まれる。適
切なHPLCは当業者に周知の方法で構成できる。そのよう
な構成には、必ずポンプ、注入口および検出器が含まれ
る。適切なキラルカラムは充填済みで購入でき、または
当業者が充填できる。適切なキラルカラムには、キラル
・テクロノジーズ社（730 Springdale Drive,PO Box
564,Exton,PA 19341）から購入できるOA、OD、OG、A
DおよびASカラムが含まれる。他の業者から購入される
他の多数のキラルカラムも本発明の異性体を分離するの
に適していることは、当業者に理解されるであろう。充
填剤も種々のビーズサイズのものを購入できる。調製用
分離に適したビーズサイズは直径約20ミクロンである。
分析用分離に適したビーズサイズは直径約10ミクロンで
ある。
塩基性基が存在する式I aの化合物は、適切な溶媒中
で、鏡像異性体として純粋な酸により処理して分離可能
なジアステレオマー塩を形成することによっても分割で
きる。鏡像異性体として純粋な適切な酸には、ショウノ
ウスルホン酸、酒石酸（およびその誘導体）、マンデル
酸および乳酸が含まれる。適切な溶媒には、アルコール
類、たとえばエタノール、メタノールおよびフタノー
ル、トルエン、シクロヘキサン、エーテルおよびアセト
ンが含まれる。
あるいは、式Ｖの化合物を反応経路２に記載した方法
に従って式IIの化合物に変換できる。こうして形成され
た式IIの化合物を、反応経路１に記載した方法に従って
式Ｉの化合物に変換できる。反応経路２については、式
Ｖの化合物を反応不活性溶媒中でカップリング試薬であ
る前記式VIIIのアミンおよび塩基と反応させて、試薬VI
の化合物を形成する。カルボキシル官能基を活性化する
適切なカップリング試薬の例は、シクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−エチ
ルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジ
イミダゾール（CDI）およびジエチルホスホリルシアニ
ドである。適切な塩基には、ジメチルアミノピリジン
（DMAP）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HBT）また
はトリエチルアミン、好ましくはジメチルアミノピリジ
ンが含まれる。このカップリングは不活性溶媒、好まし
くは非プロトン溶媒中で行われる。適切な溶媒には、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよび
ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい実施はジク
ロロメタンである。上記反応の温度は、一般に約−30〜
約80、好ましくは約０〜約25℃である。
式VIの化合物を、塩基の存在下に反応不活性溶媒中で
塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより式
VIIの化合物に変換する。適切な溶媒には、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランおよびクロロホルム、好ましく
は塩化メチレンが含まれる。適切な塩基には、トリアル
キルアミン、たとえばトリエチルアミンおよびトリブチ
ルアミン、ジメチルアミノピリジンおよび炭酸カリウ
ム、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。上記反応
の温度は、約０〜約35℃で約１〜約10時間、好ましくは
約30℃で約３時間である。
式VIIの化合物を、反応不活性溶媒中でトリフェニル
ホスフィン、塩基およびアゾジカルボン酸ジアルキルと
反応させることにより環化して、式IIの化合物にする。
適切な塩基には、ピリジン、トリエチルアミンおよび４
−ジメチルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルア
ミノピリジンが含まれる。適切な溶媒には、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサン、好
ましくはジオキサンが含まれる。上記反応の温度は、約
25〜約125℃で約１〜約24時間、好ましくは約100℃で約
８〜15時間である。式IIの化合物を反応経路１に記載し
た方法に従って式I aの化合物に変換できる。
式IIの化合物は、Miyashitaら,Heterocycles,42,2,69
1−699（1996）に記載の方法に従って製造することもで
きる。
反応経路３においては、下記により式IIの化合物を対
応する式VIIIの化合物に変換する。式IIの化合物を極性
非プロトン溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で塩
基（たとえばジイソプロピルアミド）と反応させる。こ
の溶液を約−100〜約０℃、好ましくは約−78℃で、約1
5分〜約１時間、好ましくは約30分間撹拌する。こうし
て形成されたアニオン生成物を、式R2−CHOのアルデヒ
ドのテトラヒドロフラン溶液と反応させる。このアルデ
ヒド溶液をアニオン溶液に添加する（普通の添加）か、
またはアニオン溶液をアルデヒド溶液に添加する（逆の
添加）ことができる。両方法とも式VIIIの化合物の製造
に使用できるが、逆添加が好ましい。得られた反応混合
物を約−100〜約−78℃、好ましくは約−78℃で、約15
分〜約１時間、好ましくは約30分間撹拌し、次いで周囲
温度にまで高める。反応経路３の反応２において、乾燥
状態の反応不活性溶媒（たとえばジオキサン、トルエ
ン、ジグライムまたはジクロロメタン、好ましくはジオ
キサン）中で、式VIIIの化合物を脱水剤（たとえば無水
トリフルオロ酢酸）と反応させることにより、式VIIIの
化合物を対応する式Ｉの化合物に変換する。反応混合物
を約０〜約50℃、好ましくは室温で、約１〜約14時間、
好ましくは約12時間撹拌する。
点線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、点線
が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を、当業者
に周知の標準法で水素化することにより製造できる。二
重結合の還元は、たとえば水素ガス（H2）により、カー
ボン上パラジウム（Pd/C）、硫酸バリウム上パラジウム
（Pd/BaSO4）、カーボン上金（Pt/C）、またはトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィル
キンソン触媒）などの触媒を用いて、適切な溶媒（たと
えばメタノール、エタノール、THF、ジオキサンまたは
酢酸エチル）中、約１〜約５気圧の圧力および約10〜約
60℃の温度で行うことができる:Catalytic Hydrogenat
ion in Organic Synthesis,Paul Rylander、アカデ
ミック・プレス社、サンディエゴ、1979,p.31−63に記
載。以下の条件が好ましい：カーボン上Pd、酢酸エチ
ル、25℃、水素ガス圧15〜20psi。この方法で水素同位
体（すなわちジューテリウム、トリチウム）を導入する
ことができる：上記操作の1H2代わりに1H2または2H2 3H2
を用いる。
R2がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールが下
記よりなる群から選択されることは当業者に理解される
であろう：ピリジン−２−イル、1,3−ピラジン−４−
イル、1,4−ピラジン−３−イル、1,3−ピラジン−２−
イル、ピロール−２−イル、1,3−イミダゾール−４−
イル、1,3−イミダゾール−２−イル、1,3,4−トリアゾ
ール−２−イル、1,3−オキサゾール−４−イル、1,3−
チアゾール−４−イル、1,3−チアゾール−２−イル、
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル、1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル、フル−２−イル、1,3−オキサゾ
ール−５−イル、および1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル。これらヘテロアリールは、さらに結合を形成し
うるいずれかの原子において最高３個の置換基で置換さ
れていてもよい。
別途指示しない限り、前記反応それぞれの圧力は重要
ではない。一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好まし
くは周囲圧力（約１気圧）で行われるであろう。
塩基性である式I aの化合物は、種々の無機酸および
有機酸と多様な塩を形成することができる。それらの塩
類は動物に投与するためには薬剤学的に許容しうるもの
でなければならないが、実際には式I aの化合物をまず
薬剤学的に許容できない塩として反応混合物から単離
し、次いでこれをアルカリ性試薬との反応によって簡単
に遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を薬剤学
的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい場合
が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物
を水性溶媒中または適切な有機溶媒（たとえばメタノー
ルまたはエタノール）中で、実質的に当量の選択した鉱
酸または有機酸と反応させることにより、容易に調製で
きる。溶媒を慎重に蒸発させると目的の固体塩が得られ
る。
本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩
を調製するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すな
わち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩類、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒
石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモエート［すな
わち1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−
ナフトエート）］を形成する酸である。
酸性である式I aの化合物は薬理学的に許容しうる各
種カチオンと塩基塩を形成することができる。そのよう
な塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。こ
れらの塩はすべて常法により製造される。本発明の薬剤
学的に許容しうる塩基塩を製造するための試薬として用
いる塩基は、本明細書に記載する式Ｉの化合物と無毒性
塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基塩に
は、薬理学的に許容しうるカチオン、たとえばナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどから
誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸
性化合物を目的の薬理学的に許容しうるカチオンを含有
する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましく
は減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造でき
る。あるいはそれらは酸性化合物の低級アルカノール溶
液と目的のアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで
得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによって
も製造できる。いずれの場合も、反応が確実に完結して
目的とする最終生成物の最大生成物収率を得るために、
化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。
式I aの化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩
（以下、本発明の有効化合物とも呼ぶ）は、神経変性性
およびCNS外傷関連状態の処置に有用であり、有効なAMP
A受容体アンタゴニストである。したがって本発明の有
効化合物は、心臓バイパス手術および移植の後またはそ
の結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索
硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素
症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、
閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により
起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、
アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、な
らびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた
薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病ま
たは脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙
攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経
障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーの治
療または予防に有効である。
AMPA受容体拮抗に関する本発明化合物のインビトロお
よびインビボ活性は、当業者が使用しうる方法で測定で
きる。本発明化合物の活性を測定するための１方法は、
ペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazol、PTZ）−
誘発性発作の阻害によるものである。本発明化合物の活
性を測定するための他の方法は、AMPA受容体活性化誘発
性45Ca2+取込みの遮断によるものである。
マウスにおいてペンチレンテトラゾール（PTZ）−誘
発性発作の阻害に関する本発明化合物の活性を測定する
ための具体的方法は、下記の手順で実施できる。このア
ッセイ法では、本発明化合物がPTZにより生じる発作お
よび死を防御する能力を調べる。採用する尺度は、慢性
および持続性発作ならびに死に至るまでの潜伏時間であ
る。防御％に基づきID50を判定する。
チャールズ・リバー（Charles River）から入手した
雄CD−１マウス（体重：到着時14〜16g、試験時25〜35
g）をこれらの試験の被験体として用いる。ケージ当た
り13匹ずつのマウスを、L:D/7a.m.:7p.m.の照明サイク
ルの標準的実験室条件下に少なくとも実験前７日間収容
する。試験時まで飼料と水は任意に摂取できる。
化合物はすべて10mg/kgの容量で投与される。薬物ビ
ヒクルは化合物の溶解度によるであろうが、スクリーニ
ングは一般に塩類溶液、蒸留水またはE:D:S/5:5:90（５
％エマルフォア（emulphor）、５％DMSO、90％塩類溶
液）を注射ビヒクルとして用いて行われる。
マウスに被験化合物またはビヒクルを投与し（腹腔
内、皮下または経口）、５匹の群でプレキシグラス（pl
exiglass）ケージに入れる。この注射後、予め定めた時
間にマウスにPTZ（腹腔内、120mg/kg）を投与し、個別
のプレキシグラスケージに入れる。この５分の試験期間
中に実施する測定は、（１）慢性発作までの潜伏時間、
（２）持続性発作までの潜伏時間、および（３）死亡ま
での潜伏時間である。処置群とビヒクル処置群をクルス
カル−ワリス アノバ（Kruskal−Wallis Anova）試験
およびマン−ホイットニー（Mann−Whitney）Ｕ試験
（スタットビュー）により比較する。防御％を各群につ
き（300秒のスコアにより示される、発作または死亡を
示さない被験体の匹数）測定ごとに計算する。ID50をプ
ロビット分析により判定する（バイオスタット）。
化合物の活性を測定するための他の方法は、化合物が
マウスの運動協調に与える影響を測定するものである。
この活性は下記の手順で測定できる。
チャールズ・リバーから入手した雄CD−１マウス（体
重：到着時14〜16g、試験時23〜35g）をこれらの試験の
被験体として用いる。ケージ当たり13匹ずつのマウス
を、L:D/7a.m.:7p.m.の照明サイクルの標準的実験室条
件下に少なくとも実験前７日間収容する。試験時まで試
料と水は任意に摂取できる。
化合物はすべて10mg/kgの容量で投与される。薬物ビ
ヒクルは化合物の溶解度によるであろうが、スクリーニ
ングは一般に塩類溶液、蒸留水またはE:D:S/5:5:90（５
％エマルフォア、５％DMSO、90％塩類溶液）を注射ビヒ
クルとして用いて行われる。
これらの試験に用いる装置は、実験台の上方38.1cmの
高さにある165.1cmのポールに結びつけた11.43cmの鋼ポ
ールに吊るした13.34×13.34cmの四角い金網５個の群か
らなる。これらの四角い金網は上下反転することができ
る。
マウスに被験化合物またはビヒクルを投与し（腹腔
内、皮下または経口）、５匹の群でプレキシグラス（pl
exiglass）ケージに入れる。この注射後、予め定めた時
間にマウスを四角い金網の上に乗せ、さかさに吊るされ
るように素早く反転させる。１分間の試験中にマウスが
スクリーンから落下した場合は０、さかさに吊るされた
場合は１、上に登った場合は２と評価する。処理群とビ
ヒクル処理群をクルスカルーワリス アノバ試験および
マン−ホイットニーＵ試験（スタットビュー）により比
較する。
AMPA受容体活性化誘発性45Ca2+取込みの遮断を測定す
るための具体的方法を以下に記載する。
ニューロン一次培養 ラット小脳顆粒ニューロンの一次培養物を、Parks,T.
N.,Artman,L.D.,Alasti,N.およびNemeth,E.F.,培養ラッ
ト小脳顆粒細胞におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸受容体仲介による細胞質カルシウム増加の調節,Brain
Res.,552,13−22（1991）の記載に従って調製する。
この方法により８日令のCDラットから小脳を摘出し、1m
m片に刻み、0.1％トリプシンを含有する無カルシウム−
マグネシウム−タイロード液中、37℃で15分間インキュ
ベートする。次いで組織を内腔の細いパスツールピペッ
トで粉砕する。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リシンコー
ティングした96ウェル組織培養プレートにウェル当たり
105細胞で接種する。培地は、アール塩（Earle's salt
s）、10％熱不活性化ウシ胎仔血清、2mM Ｌ−グルタミ
ン、21mMグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン
（100単位/ml）および25mM KClを含む最小必須培地（M
EM）からなる。24時間後、細胞分裂を阻止するために培
地を新鮮な10μＭシトシンアラビノシド含有培地と交換
する。培養物を分裂６〜８回で使用すべきである。
AMPA受容体活性化誘発性45Ca2+取込み 薬物がAMPA受容体活性化誘発性45Ca2+取込みに与える
影響を、ラット小脳顆粒細胞培養物において調べること
ができる。96ウェルプレートにおける培養物を無血清培
地中で約３時間、次いで0.5mM DTT、10μＭグリシンお
よび最終濃度の２倍の薬物を含有する無Mg2+−平衡塩類
溶液（mM:120NaCL,5 KCl,0.33 NaH2PO4,1.8 CaCl2,2
2.0 グルコースおよび10.0 HEPES,pH7.4）中で10分
間、プレインキュベートする。AMPA受容体アゴニストで
あるカイニン酸100μＭおよび45Ca2+（最終比放射能250
Ci/mmol）を含有する等容量の上記平衡塩類溶液を速や
かに添加することにより反応を開始する。25℃で10分
後、45Ca2+−含有溶液の吸引により反応を停止し、カル
シウムを含有しない0.5mM EDTA含有−氷冷平衡塩類溶
液中で５回、細胞を洗浄する。次いで細胞を0.1％トリ
トン（Triton）−X100中で一夜インキュベートすること
により細胞を溶際し、次いで溶解物中の放射能を測定す
る。試験した本発明化合物はすべて500nM未満のID50を
示した。
本発明組成物は常法により１またはそれ以上の薬剤学
的に許容しうるキャリヤーを用いて配合できる。たとえ
ば本発明の有効化合物を経口、口腔内、鼻内、非経口
（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投
与用に、または吸入もしくは吹入れによる投与に適した
剤形で配合できる。
経口投与用としては、薬剤組成物はたとえば結合剤
（たとえば予めのり化したコーンスターチ、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（たとえば乳糖、微結晶セルロースまたは
リン酸カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば
バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリ
ウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウ
ム）など薬剤学的に許容しうる賦形剤を用いて常法によ
り調製される錠剤またはカプセル剤の形をとることがで
きる。錠剤を当技術分野で周知の方法でコーティングし
てもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば液剤、シ
ロップ剤もしくは懸濁液剤の形をとるか、または使用前
に水その他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品
として提供することもできる。そのような液体製剤は常
法により、薬剤学的に許容しうる添加剤、たとえば沈殿
防止剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロ
ースまたは水素化した食用油）；乳化剤（たとえばレシ
チンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえば
アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコー
ル）；および保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いて
常法により製造することができる。
口腔投与用としては、組成物は常法により配合された
錠剤またはトローチの形をとることができる。
経皮投与のためには、組成物は、パッチ、クリーム、
軟膏または、それぞれ1991年４月２日および1994年11月
15日に発行された米国特許第5004610号および第5364630
号に記載されたような従来方法によって配合されたイオ
ン導入物の形をとることができる。
本発明の有効化合物は、慣容されるカテーテル挿入法
または注入法の使用を含めた注射により投与される非経
口投与用として配合できる。注射用配合物は単位用量剤
形で、たとえばアンプル中または多数回用量容器中に、
保存剤を添加して提供することができる。組成物は油性
または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤または乳剤など
の形をとることができ、沈殿防止剤、安定剤および／ま
たは分散剤などの配合剤を含有することができる。ある
いは有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば無菌
の、発熱物質を含有しない水で再構成するための粉末の
形であってもよい。
本発明の有効化合物は、カカオ脂または他のグリセリ
ドのような坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤な
どの直腸用組成物中に配合されてもよい。
鼻内投与または吸入投与のためには、本発明の有効成
分は、患者が絞り出すか、または押出すポンプスプレー
容器から液剤または懸濁液剤の形で送達するか、あるい
は加圧容器またはネブライザーから適切な噴射剤、たと
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その
他の適切なガスを用いてエアゾルスプレー状で送達する
のが簡便である。加圧エアゾル剤の場合、１回量は計量
された量を分配する弁を設けることにより決定できる。
加圧容器またはネブライザーには、有効化合物の液剤ま
たは懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器に用い
るためのカプセル剤およびカートリッジ（たとえばゼラ
チン製）は、本発明化合物および乳糖またはデンプンな
ど適切な散剤基剤の粉末ミックスを含有するように配合
できる。
前記状態（たとえば発作）の処置のために平均的成人
に経口、非経口または口腔内投与するために提示される
本発明の有効化合物の用量は、１回量当たり有効成分0.
01〜20mg/kgであり、これをたとえば１日１〜４回投与
できる。
平均的成人において前記状態（たとえば発作）を処置
するためのエアゾル配合物は、計量される各用量すなわ
ち“ひと吹き”のエアゾル剤が好ましくは20〜1000μｇ
の本発明化合物を含有するように調整される。エアゾル
剤についての１日の全量は100μｇ〜10mgであろう。投
与は１日数回、たとえば２、３、４または８回行われ、
毎回１、２または３用量を投与する。
以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。市販の試
薬をそれ以上精製せずに用いた。融点（mp）は未補正で
ある。別途明記しない限り、NMRデータはすべてジュー
テロクロロホルム中、250、300または400MHzで記録さ
れ、ppm（δ）で報告され、試料溶剤からのジューテリ
ウムのロック信号を基準とする。非水性反応はすべて、
便宜上、かつ収率を最大にするために、乾燥ガラス器具
中で乾燥溶媒を用いて不活性雰囲気下に実施された。別
途記載しない限り、反応物をすべて磁気撹拌機で撹拌し
た。別途記載しない限り、質量分析はすべて化学的衝撃
条件を用いて実施された。周囲温度または室温は20〜25
℃を表す。
実施例１ （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３
−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン メシレー
トおよび（Ｒ）−６−フルオロ−３−（２−メチルピリ
ジン−３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール
−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン
メシレート ラセミ体の６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン（0.09
0g）を0.1％ジエチルアミン／イソプロパノール（60m
L）（最終濃度1.5mg/mL）中に溶解させ、分離用HPLCカ
ラム（５×50cm Chiralcel AD）に入れ、85/15/0.1の
ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミンを100ml/
分の流量で用いて溶離した。その溶出液を265nMでの紫
外線検出で監視した。二つの画分が集められたが、第一
成分はおよそ60分の溶離時間に集中し、第二成分はおよ
そ75分の溶離時間に集中した。実験の全運転サイクル時
間は90分間であった。60分間の溶離時間で４サイクルに
よる溶出液を一緒にし且つ濃縮して、油状黄褐色固体を
生じた。その固体をエーテル／ヘキサンで研和して、黄
褐色粉末0.175gを得た。この粉末を電磁撹拌された酢酸
エチル（15mL）中にほぼ溶解させ、酢酸エチル中1Nメタ
ンスルホン酸（0.462mL,0.462ミリモル）で処理した。
直ちに塩が沈澱し始めた。その混合物を６時間撹拌した
時点で生成物を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ
て、（＋）−６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン
−３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４
−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン メシ
レート0.144gを淡黄色固体として得た。
融点145〜146℃。（融解した物質を平衡させ、再凝固
させた。連続した加熱は、210〜225℃の第二融解範囲を
生じた。） NMR（メタノールd4）δ9.02（dd,J＝1.5,6Hz,1H）,8.69
（dd,J＝1.5,8.3Hz,1H）,8.17（dd,J＝6,8.2Hz,1H）,8.
01（d,J＝15Hz,1H）,7.92−7.85（m,2H）,7.76（s,1
H）,7.72（dt,J＝3,8.7Hz,1H）,6.58（d,J＝15Hz,1H）,
2.68（s,3H）,2.67（s,3H）,2.63（s,3H）； ［α］Ｄ＝＋18.9゜（メタノール中でＣ＝0.18）。
75分間の溶離時間で同４サイクルによる溶出液を濃縮
し、同様にメシレート塩に変換して、（−）−６−フル
オロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−
［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン メシレート0.144gを淡黄
色固体として得た。
［α］Ｄ＝−18.3゜（メタノール中でＣ＝0.175）。
他の物理的特性は全て、アトロプ異性体と一致した。
実施例２〜７ 実施例２〜７は、実施例１と同様の方法によって製造
した。
実施例８〜９ 下記のHPLC分析用分離実験条件は全て、Hewlett Pack
ard 1050型HPLCで実施した。分析用カラムの寸法は、4.
6mm×25cmであり、固定相粒度は10ミクロンであった。
試料は全てメタノール中に溶解させた。
（Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−６−
フルオロ−２−［２−（フルオロフェニル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン （Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３
−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン 製造例１ ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチ
ルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル−６−フ
ルオロ−3H−キノゾリン−４−オン 方法Ａ ６−フルオロ−２−メチルキノキサリン−４−オン ２−ニトロ−５−フルオロ安息香酸12.95g（70.0ミリ
モル）の氷酢酸200mLおよび無水酢酸20mL中溶液を10％
炭素上パラジウム0.625gで処理し、54.5psiの初期圧で
還元した。水素吸収は２時間後に完了した。触媒を濾過
によって除去し、濾液を還流しながら２時間加熱した時
点で、TLC（1:1のヘキサン：酢酸エチル）は反応が完了
したことを示した。その反応混合物を蒸発させて半結晶
性塊にし、これを最小限の量の２−プロパノール中で破
壊し、氷浴中で１時間撹拌した。結晶性固体を濾過によ
って分離し、最小量の冷２−プロパノールで洗浄し、自
然乾燥させて、所望の生成物5.79g（46％）を褐色固体,
m.p.127.5〜128.5℃として生じた。
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸は、Slothouwer,
J.H.,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas.,33,336（1914）で記
載されている。
方法Ｂ ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチ
ル−４−（3H）−キナゾリノン ６−フルオロ−２−メチルキノキサリン−４−オン2.
50g（14.0ミリモル）および２−クロロアニリン1.96g
（15.4ミリモル）の氷酢酸約20mL中溶液を窒素雰囲気下
で還流しながら６時間加熱した。冷却した反応混合物か
ら溶媒の大部分を蒸発させ、残留物をエタノール中に取
り、冷却した。冷蔵庫中で６日後、形成された結晶を濾
去し、最小量の冷エタノールで洗浄し、自然乾燥させ
て、生成物1.79g（44％）,m.p.137〜138℃を生じた。
方法Ｃ ６−（２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオ
ロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−２−イル
ビニル）ピリジン−２−カルボアルデヒド 触媒量（約100mg）の無水塩化亜鉛を、３−（２−ク
ロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチル−４（3H）
−キナゾリノン576mg（2.0ミリモル）および2,6−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド270mg（2.0ミリモル）のジオ
キサン20〜25mLおよび無水酢酸1.0mL中溶液に加えた。
その反応混合物を窒素雰囲気下で還流しながら、出発物
質が消費されたことをTLCが示すまで３時間加熱した。
冷却した反応混合物を水中に注ぎ、その混合物を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび硫酸
マグネシウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、濾過し、溶
媒を除去して所望の生成物を生じた。これを2:1のエー
テル／ペンタン中に取り、結晶を濾過して、生成物266m
g,33％,m.p.247〜248℃を生じた。
ピリジン−2,6−ジカルボキシアルデヒドの合成は、Pap
adopoulosら,J.Org.Chem.31,615（1966）で記載されて
いる。
方法Ｄ ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチ
ルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル−６−フ
ルオロ−3H−キノゾリン−４−オン ６−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フル
オロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリノン−２−
イル）−ビニル）ピリジン−２−カルボアルデヒド65mg
（0.16ミリモル）の塩化メチレン10mL中の窒素雰囲気下
で室温の溶液を、ジエチルアミン３滴および水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム73mg（0.34ミリモル）で処
理した。室温で2.5時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留
物を希塩酸とエーテルとに分配し、30分間撹拌した。エ
ーテル層を分離し、水性層をエーテルでもう１回抽出
し、エーテル抽出液を捨てた。酸性水溶液を10％水酸化
ナトリウム（氷浴冷却）でpHを約14に調整した後、エー
テルで２回抽出した。合わせた抽出エーテル層をブライ
ンおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。メシレート塩を形成することを１回試みた後、再処
理された酢酸エチル中の遊離塩基を、少量の酢酸エチル
中に溶解したマレイン酸7.5mg（0.06ミリモル）で処理
した。得られた溶液から形成された結晶を濾過し、酢酸
エチルで洗浄して、モノマレイン酸塩22mg（24％）,m.
p.170.5〜171.5℃を生じた。
製造例２〜19 製造例２〜19は、製造例１と同様の方法によって製造
した。
製造例18 NMR:（CDCl3）δ2.44（3H,s）,6.83（1H,D,J＝13）,7.0
4（1H,d,J＝10）,7.13（1H,d,J＝10）,7.50−7.58（3H,
m）,7.78−7.84（2H,m）,7.92（1H,m）,7.96（1H,d,J＝
10）,8.61（1H,m）。
製造例19 NMR:（CDCl3）δ2.09（3H,s）,6.45（1H,d,J＝15）,7.0
3−7.18（3H,m）,7.31−7.40（2H,m）,7.75（2H,s）,8.
14（1H,d,J＝15）,8.22−8.71（3H,m）。
製造例20 ６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）
−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ビ
ニル］−3H−キナゾリン−４−オンおよびそのメシレー
ト塩 無水塩化亜鉛（2.7g,20ミリモル）を、裸火を用いた
丸底フラスコ中において窒素パージで溶融させた。その
反応容器を周囲温度まで戻した後、ジオキサン（150m
L）を加えた。この混合物に、６−フルオロ−２−メチ
ル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−3H−キナ
ゾリノン−４−オン（2.6g,10ミリモル）、無水酢酸
（2.8mL,30ミリモル）および２−メチルチアゾール−４
−カルボキシアルデヒド（3.7g,30ミリモル）を加え
た。その反応を２時間還流させた後、周囲温度まで冷却
し、水で希釈した。炭酸ナトリウムを、その混合物が塩
基性になるまで加えた。いったん混合物が塩基性になっ
たら、それをクロロホルムで繰返し抽出した。合わせた
クロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、最後に、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して暗色残留物を残
した。この残留物をメタノールで処理し、濃縮した（残
留物から残留クロロホルムを全て効果的に共沸させ
て）。この工程を、褐色固体が形成されるまで繰返し
た。固体をエーテルで研和し（２回）、濾過し、乾燥さ
せて、６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−
イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−ビニル］−3H−キナゾリン−４−オン3.1g（82
％）を黄褐色固体として得た。
融点:223〜224℃。
NMRδ8.70（dd,J＝1.5,5Hz,1H）,7.90（dd部分的に不鮮
明,J＝3Hz,1H）,7.89（d,J＝15Hz,1H）,7.78（dd,J＝5,
9Hz,1H）,7.54（m,2H）,7.39（dd,J＝5,8Hz,1H）,7.23
（s,1H）,6.57（d,J＝15Hz,1H）,2.61（s,3H）,2.36
（s,3H）。
C20H15FN4OS 0.5H2Oの分析計算値： C,62.06;H,4.13;N,14.58。
実測値:C,62.39;H,3.96;N,14.33。
試料を酢酸エチル中に溶解させ、酢酸エチル中1Nメタ
ンスルホン酸で処理して、メシレート塩を形成した。沈
澱を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、６−フル
オロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−
［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ビニル］
−3H−キナゾリン−４−オン メシレート塩を淡黄色固
体として得た。
融点:230〜231℃。
NMR（メタノールd4）δ9.01（dd,J＝1.2,5.8Hz,1H）,8.
65（dd,J＝1.3,8.2Hz,1H）,8.15（dd,J＝5.9,8.2Hz,1
H）,8.00（d,J＝15Hz,1H）,7.88（sym m,2H）,7.71
（m,2H）,6.56（dd,J＝15Hz,1H）,2.68（s,3H）,2.65
（s,3H）,2.62（s,3H）。
C20H15FN4OS CH3SO3H 0.75H2Oの分析計算値： C,51.69;H,4.20;N,11.48。
実測値:C,51.80;H,4.18;N,11.35。
製造例21 表１の化合物は、製造例64で示されたのと本質的に同
じ手順によって製造した。
製造例27 ２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−カルボキシ
アルデヒド ２−ジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩（7.7g,5
0ミリモル）のエタノール（100mL）中スラリーに、ブロ
モピルビン酸エチル（6.3mL）を加えた。その混合物を
６時間還流させた後、室温まで冷却した。追加のブロモ
ピルビン酸エチル（合計75ミリモルとして3.2mL）を加
え、その反応を更に2.5時間還流させた。その混合物を
周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と
酢酸エチルとに分配し、固体炭酸カリウムの添加でpH10
にした。それら相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した
後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、琥
珀色油状物を得た。この油状物をシリカゲル（120g）上
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶
離は次のように進行した。２％メタノール／クロロホル
ム,200mL,初留;10％メタノール／クロロホルム,75mL,な
し;750mL,透明な黄色油状物として２−ジメチルアミノ
メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル10.7g（100
％）。
NMRδ8.07（d,J＝1.4Hz,1H）,4.32（q,J＝7Hz,2H）,3.7
3（s,2H）,2.28（s,6H）,1.31（t,J＝7Hz,3H）。
この物質は、更に精製することなく用いるのに適した。
水素化アルミニウムリチウム（4.5g,119ミリモル）の
氷冷テトラヒドロフラン（100mL）中混合物に、２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル
（8.5g,テトラヒドロフラン40mL中39.7ミリモル）を40
分間にわたって５〜10℃の温度を維持しながら滴加し
た。その混合物をこの温度範囲で90分間撹拌した。その
反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（30mL）で注意深く
急冷した。得られた灰色スラリーを15分間撹拌し、セラ
イトを介して濾過した。そのパッドを酢酸エチルで充分
に洗浄した。濾過をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。この有機溶液の濃縮で、２−ジメチル
アミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール4.2g
（62％）が琥珀色油状物として生じた。
NMRδ7.12（s,1H）,4.71（s,2H）,3.73（s,2H）,2.50
（br s,1H）,2.32（s,6H）。
この物質を更に精製することなく用いた。
２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメチルチ
アゾール（4.2g,27.3ミリモル）の塩化メチレン（200m
L）中溶液を、Dess−Martin試薬（14.5g,34.1ミリモ
ル）で処理した。その混合物を周囲温度で24時間撹拌し
た。追加のDess−Martin試薬（2.9g）を加え、その混合
物を更に４時間撹拌した。その反応を飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液（100mL）の添加によって急冷し、得られ
た混合物のpHを固体炭酸カリウムの添加によって10に調
整した。その二相混合物を濾過した。それら相を濾液か
ら分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮して黄色固体を得た。この固体をシリカゲル
（50×130mm）上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、最初にクロロホルム（200mL）で、次に２％メタノ
ール／クロロホルムで溶離して精製して25mLずつの画分
を集めた。画分51〜80を一緒にし、濃縮して乳状黄色油
状物2.9gを残した。この油状物を50％エーテル性クロロ
ホルムで研和し、固体を濾過によって除去した。その濾
液を濃縮して、２−ジメチルアミノメチルチアゾール−
４−カルボキシアルデヒド2.6g（62％）を黄色油状物と
して生じた。
NMRδ9.95（s,1H）,8.14（s,1H）,3.81（s,2H）,2.36
（s,6H）。
この生成物を更に精製することなく用いた。
製造例28 ２−メチルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド ２−メチルオキサゾリン−４−カルボン酸エチルは、
公表された方法（Heterocycles 1976,4,1688）によって
製造した。
２−メチルオキサゾリン−４−カルボン酸エチル（6.
28g,40ミリモル）のベンゼン（300mL）中周囲温度溶液
に、臭化銅（Ｉ）（6.31g,44ミリモル）を加え、続いて
酢酸銅（II）（7.99g,44ミリモル）を加えた。この混合
物に、過安息香酸ｔ−ブチル（11.4mL,60ミリモル）を1
5分間にわたって滴加し、その反応を手で触れられるま
で僅かに加温した。その黒色混合物を24時間還流し、周
囲温度まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した
（エーテル洗浄）。その濾液を塩化アンモニウム水溶
液、水およびブラインで洗浄後、それを硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮した。黄褐色残留物をシリカゲル
（80g）上のフラッシュクロマトグラフィーにより40％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。初留100mL
後、20mLずつの画分を集めた。画分11〜22を集め、濃縮
して、２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル
4.27g（69％）を黄色油状物として得た。
NMRδ8.04（s,1H）,4.32（q,J＝7Hz,2H）,2.46（s,3
H）,1.33（t,J＝7Hz,3H）。
この物質を更に精製することなく用いた。
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（0.
31g,20ミリモル）のテトラヒドロフラン（5mL）中溶液
を−65℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム
（トルエン中1N溶液4.1mL,4.1ミリモル）を15分間にわ
たって滴加した。その溶液を周囲温度まで暖め、15分間
撹拌した。その反応を５℃まで冷却し、メタノール（2m
L）の添加によって注意深く急冷した。その反応混合物
を周囲温度まで戻し、水（0.18mL）を加えた後、フッ化
ナトリウム（1.68g）を加えた。この混合物を30分間撹
拌後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その濾
液を濃縮し、クロロホルムと一緒に共沸させて、４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチルオキサゾール0.215g（96
％）を淡色油状物として得た。
NMRδ7.45（s,1H）,4.52（d,J＝6Hz,2H）,3.41（br s,
1H）,2.42（s,3H）。
４−ヒドロキシメチル−２−メチルオキサゾール（0.
79g,6.99ミリモル）の塩化メチレン（25mL）中溶液を、
Dess−Martin試薬（8.9g,20.97ミリモル）で処理し、24
時間撹拌した。その反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液の添加によって急冷し、30分間撹拌した。その混合物
を濾過した。濾液を塩化メチレンで繰返し抽出した。合
わせた有機層を飽和重炭酸塩水溶液（２回）、水および
ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮して油状白色固体にした。この残留物をエー
テルで研和し、濾過した。その濾液を濃縮して、２−メ
チルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド0.541g
（69％）を淡黄色固体として得た。
NMRδ9.88（s,1H）,8.15（s,1H）,2.52（s,3H）。
製造例29 表１の化合物は、製造例28で示されたのと本質的に同
じ手順によって製造した。
製造例34 ６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）
−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−エ
チル］−3H−キナゾリン−４−オン 10％炭素上パラジウム（0.15g）のメタノール（12m
L）中スラリーに、６−フルオロ−３−（２−メチルピ
リジン−３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾー
ル−４−イル）−ビニル］−3H−キナゾリノン−４−オ
ン（0.075g,0.198ミリモル）およびギ酸アンモニウム
（1.2g,19ミリモル）を加えた。その混合物を一晩中還
流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。そのパッ
ドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を
クロロホルムと水とに分配した。それら相を分離し、水
性層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水お
よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して、６−フルオロ−３−（２−メチルピリジ
ン−３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）−エチル］−3H−キナゾリン−４−オン0.03
5g（47％）を白色固体として得た。
融点:151〜153℃； NMRδ8.62（dd,J＝1.5,5Hz,1h）,7.86（dd,J＝3,8.5Hz,
1H）,7.73（dd,J＝5,9Hz,1H）,7.49（dt,J＝3.8Hz,1
h）,7.41（dd,J＝1.5,8Hz,1H）,7.30（dd,J＝5,8Hz,1
H）,6.70（s,1H）,3.19（sym m,2H）,2.67（m,2H）,2.
59（s,3H）,2.28（s,3H）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 417/14 417/14 491/113 491/113 (72)発明者 ウェルチ，ウィラード・マッコーワン, ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ピークォット・アベニュ ー 116

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、“Ａ、ＢおよびD"はそれぞれ窒素または−CH−
    であり、但し、“A"、“B"および“D"のいずれか一つが
    窒素であるという条件付きであり；ここにおいてｎは１
    〜４の整数であり、そしてここにおいてR5はそれぞれ、
    追加の結合を支持できる“Ａ、Ｂ、D"環のいずれかの炭
    素原子上の置換基であり、但し、一つのR5は、該環の星
    印の炭素にオルト位の炭素原子に結合しているべきであ
    るという条件付きであり；ここにおいてR5はそれぞれ、
    （C1−C6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    アミノ−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アルキルアミノ−（C
    H2）ｍ−、ジ（C1−C6）アルキルアミノ−（CH2）ｍ
    −、（C1−C6）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アル
    キル−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）アルキル
    −、−CN、ヒドロキシ−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アル
    キル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、（C1−
    C6）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキ
    ル、（C1−C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ
    ＝Ｏ）−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｍ−、HO−（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）ア
    ルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｍ−、NH2−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｍ−、（C1−C6）アルキル−NH−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｍ−およびジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｍ−から成る群より独立して選択
    されてよく；そしてここにおいてｍは０〜４の整数であ
    り； R2は、式Ph2のフェニル基または５員若しくは６員の複
    素環であり、ここにおいて該６員複素環は、式 （式中、“N"は窒素であり；ここにおいて該環位“K"、
    “L"および“M"は独立して、炭素および窒素から選択さ
    れてよく、但し、（ｉ）“K"、“L"および“M"のいずれ
    か一つが窒素であり、および（ii）“K"、“L"または
    “M"が窒素である場合、そのそれぞれのR15、R16または
    R17は不存在であるという条件付きである） を有し； ここにおいて該５員複素環は、式 （式中、“T"は−CH−、Ｎ、NH、ＯまたはＳであり；こ
    こにおいて、該環位“P"および“Q"は独立して、炭素、
    窒素、酸素および硫黄から選択されてよく；但し、
    “P"、“Q"または“T"のいずれか一つが酸素または硫黄
    でありうるし、そして“P"、“Q"または“T"の少なくと
    も一つはヘテロ原子でなければならないという条件付き
    である） を有し； ここにおいて該Ph2は、式 を有する基であり； R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、CF3、（C1−C6）アル
    キルまたは（C1−C6）アルコキシであり； R9は、水素、ハロ、CF3、１〜３個のハロゲン原子で置
    換されていてよい（C1−C6）アルキル、１〜３個のハロ
    ゲン原子で置換されていてよい（C1−C6）アルコキシ、
    （C1−C6）アルキルチオール、アミノ−（CH2）５−、
    （C1−C6）アルキル−NH−（CH2）５−、ジ（C1−C6）
    アルキル−Ｎ−（CH2）５−、（C3−C7）シクロアルキ
    ル−NH−（CH2）５−、H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）５
    −、（C1−C6）アルキル−HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）５
    −、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）
    ５−、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−
    （CH2）５−、R13O−（CH2）５−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−
    （CH2）５−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）５−、（C1−
    C6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）５−、 Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）５−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）ア
    ルキル−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）アルキ
    ル−または−CNであり； R10は、水素またはハロであり； R11およびR14は独立して、水素、ハロ、CF3、１〜３個
    のハロゲン原子で置換されていてよい（C1−C6）アルキ
    ル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてよい（C1
    −C6）アルコキシ、（C1−C6）アルキルチオール、アミ
    ノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ
    −、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、（C3−C
    7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、アミノ−（C1−
    C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル
    −NH−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1
    −C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH
    2）ｐ−、 H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル
    −Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3−C7）シクロア
    ルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（CH2）
    ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
    −Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）
    −（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（C
    H2）ｐ−、 （C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、
    アミノ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH
    2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキ
    ル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アル
    キル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH
    2）ｐ−、アミノ−（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C
    6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−
    C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C
    6）アルキル−、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル−NH
    −（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C6）
    アルキル−、−CN、ピペリジン−（CH2）ｐ−、ピロリ
    ジン−（CH2）ｐ−および３−ピロリン−（CH2）ｐ−か
    ら選択され、ここにおいて該ピペリジン−（CH2）ｐ−
    基、ピロリジン−（CH2）ｐ−基および３−ピロリン−
    （CH2）ｐ−基のピペリジン残基、ピロリジン残基およ
    び３−ピロリン残基は、追加の結合を支持できるいずれ
    かの環炭素原子上に、好ましくは、０〜２個の置換基で
    置換されていてよく、置換基は独立して、ハロ、CF3、
    １〜３個のハロゲン原子で置換されていてよい（C1−C
    6）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されてい
    てよい（C1−C6）アルコキシ、（C1−C6）アルキルチオ
    ール、アミノ−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH
    −（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ
    −、（C3−C7）シクロアルキル−NH−（CH2）ｐ−、ア
    ミノ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C
    6）アルキル−NH−（C1−C6）アルキル−NH−（CH2）ｐ
    −、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−
    NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（C1−C
    6）アルキル−、 H2N−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    HN−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル
    −Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、（C3−C7）シクロア
    ルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、R13O−（CH2）
    ｐ−、R13O−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｐ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
    −Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−
    （Ｏ＝Ｃ）−NH−（CH2）ｐ−、−CHO、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）
    −（CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−NH−（CH2）ｐ
    −、アミノ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （CH2）ｐ−、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C6）ア
    ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）
    アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （CH2）ｐ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C6）ア
    ルキル−、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル−NH−（CH
    2）ｐ−および−CNから選択され； R12は、水素、−CNまたはハロであり； R13は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキ
    ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（C1−C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
    Ｏ）−、（C1−C6）アルキル−NH（C1−C6）アルキル、
    ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C6）アルキル、（C1
    −C6）アルキル−NH−（Ｃ＝Ｏ）−またはジ（C1−C6）
    アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり； R15は、水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、−CF
    3、−CHOまたは（C1−C6）アルコキシであり； R16は、水素、−CN、（C1−C6）アルキル、ハロ、−CF
    3、−CHOまたは（C1−C6）アルコキシであり； R17は、水素、−CN、（C1−C6）アルキル、アミノ−（C
    1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−NH−（C1−C
    6）アルキル−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
    6）アルキル−、ハロ、−CF3、−CHOまたは（C1−C6）
    アルコキシであり； ｐはそれぞれ独立して、０〜４の整数であり； ｓは０〜４の整数である］ を有するアトロプ異性体；および このような化合物の薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R3が、水素、ハロまたは（C1−C6）アルキ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】“B"が窒素であり、“A"および“D"が炭素
    であり、そしてR3が水素、ハロ、−CN、CF3または（C1
    −C6）アルキルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R5がクロロまたはメチルである請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｎが１であり、そしてR5が、星印の炭素に
    オルト位の置換基である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2がPh2であり、そしてR9がフルオロ、ク
    ロロ、−CNまたはヒドロキシであり；またはR11が−CH
    O、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−N
    H−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
    ｐ−またはシアノである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2がPh2であり、そしてR9がフルオロ、ク
    ロロ、−CNまたはヒドロキシであり；またはR11が−CH
    O、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−N
    H−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）
    ｐ−またはシアノである請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリ
    ールが、“K"、“L"および“M"が炭素であるまたは“K"
    および“L"が炭素であり且つ“M"が窒素である置換され
    ていてよい６員複素環であるかまたは、該ヘテロアリー
    ルが、“T"が窒素であり、“P"が硫黄であり、そして
    “Q"が炭素であるまたは“T"が窒素若しくは硫黄であ
    り、“Q"が窒素若しくは硫黄であり、そして“P"が炭素
    であるまたは“T"が酸素であり、そして“P"および“Q"
    がそれぞれ炭素である置換されていてよい５員複素環で
    ある請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリ
    ールが、“K"、“L"および“M"が炭素であるまたは“K"
    および“L"が炭素であり且つ“M"が窒素である置換され
    ていてよい６員複素環であるかまたは、該ヘテロアリー
    ルが、“T"が窒素であり、“P"が硫黄であり、そして
    “Q"が炭素であるまたは“T"が窒素若しくは硫黄であ
    り、“Q"が窒素若しくは硫黄であり、そして“P"が炭素
    であるまたは“T"が酸素であり、そして“P"および“Q"
    がそれぞれ炭素である置換されていてよい５員複素環で
    ある請求項２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R2がヘテロアリールであり、該ヘテロア
    リールが、“K"、“L"および“M"が炭素であるまたは
    “K"および“L"が炭素であり且つ“M"が窒素である置換
    されていてよい６員複素環であるかまたは、該ヘテロア
    リールが、“T"が窒素であり、“P"が硫黄であり、そし
    て“Q"が炭素であるまたは“T"が窒素若しくは硫黄であ
    り、“Q"が窒素若しくは硫黄であり、そして“P"が炭素
    であるまたは“T"が酸素であり、そして“P"および“Q"
    がそれぞれ炭素である置換されていてよい５員複素環で
    ある請求項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R2が、“K"、“L"および“M"が炭素であ
    る置換されていてよい６員複素環であり;R14が水素、−
    CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル
    −NH−（CH2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH
    2）ｐ−またはシアノであり;R17が水素、−CHO、クロ
    ロ、フルオロ、メチル、（C1−C6）アルキル−NH−（C1
    −C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（C1−C
    6）アルキルまたはシアノであり；またはR15またはR16
    が独立して、水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチ
    ル、またはシアノである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R2が、“K"、“L"および“M"が炭素であ
    る置換されていてよい６員複素環であり；そしてR14が
    水素、−CHO、メチル、（C1−C6）アルキル−NH−（CH
    2）ｐ−、ジ（C1−C6）アルキル−Ｎ−（CH2）ｐ−、ピ
    ロリジン−（CH2）ｐ−またはシアノである請求項１に
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R2が、“T"が窒素であり、“P"が硫黄で
    あり、そして“Q"が炭素である置換されていてよい５員
    複素環であり；そしてR14、R15またはR16がそれぞれ独
    立して、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノ
    である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R2が、“T"が窒素または硫黄であり、
    “Q"が硫黄または窒素であり、そして“P"が炭素である
    置換されていてよい５員複素環であり；そしてR14また
    はR15が独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチルま
    たはシアノである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】前記化合物が、 （Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロフェ
    ニル）−ビニル］−３−（２−メチルピリジン−３−イ
    ル）−3H−キナゾリン−４−オン； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル
    ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロキ
    ナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル
    ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロキ
    ナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル； （Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロピリジン−３−
    イル）−６−フルオロ−４−オキソ−3,4−ジヒドロキ
    ナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル； （Ｓ）−２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル
    ピリジン−３−イル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロキ
    ナゾリン−２−イル］−ビニル｝−４−メチルベンゾニ
    トリル； （Ｓ）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２−
    フルオロフェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３−
    （２−メチルピリジン−３−イル）−3H−キナゾリン−
    ４−オン； （Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−５
    −ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ビニル］−
    ３−（２−メチルピリジン−３−イル）−3H−キナゾリ
    ン−４−オン から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
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