UA58536C2 - Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс - Google Patents

Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс Download PDF

Info

Publication number
UA58536C2
UA58536C2 UA99084850A UA99084850A UA58536C2 UA 58536 C2 UA58536 C2 UA 58536C2 UA 99084850 A UA99084850 A UA 99084850A UA 99084850 A UA99084850 A UA 99084850A UA 58536 C2 UA58536 C2 UA 58536C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
сно
carbon
nitrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
UA99084850A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Бертранд Лео Ченард
Кейт Майкл ДеВрієс
Віллард МакКован Джр. Велч
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA58536C2 publication Critical patent/UA58536C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових атропізомерів 3-гетероарил-4(3Н)-хіназолінонів формули (Іа) та їх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтичних композицій і способів лікування нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань. (Іa)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується описаних нижче атропоізомерів З3-гетероарил-4(ЗН)-хіназолінонів формули Іа і їх 2 фармацевтичне прийнятних солей, а також фармацевтичних композицій та способів лікування нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань.
Атропоіїзомери є хіральними сполуками, тобто кожен ізомер не здатен накладатися на своє дзеркальне відображення, а самі розділені ізомери обертають площину поляризації світла на однакову величину, але у протилежних напрямках. Від енантіомерів атропоіїзомери відрізняються тим, що вони не мають жодного 70 асиметричного атома. Атропоіїзомери є конформаційними ізомерами, які виникають, коли на заваді обертанню навколо простого зв'язку у молекулі стають або значною мірою уповільнюють його стеричні взаємодії з іншими частинами молекули, а замісники на обох кінцях простого зв'язку є асиметричними. Детальний опис атропоіїзомерів може бути знайдений у дегу Магсп. Адмапсей Огдапіс Спетівігу. 101-102 (4-е вид. 1992) та в
ОКі, Тор. бЇегеоспет. 14, 1-81 (1983). 19 Сполуки даного винаходу служать першим доказом того, що атропоіїзомери хіназолінонів можуть бути розділені, а розділені ізомери мають різну активність антагоністів рецепторів АМРА. (Рецептори АМРА є підвидом глутаматних рецепторів, які ідентифікуються за їх здатністю зв'язувати у-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонову кислоту (АМРА), і які є постсинаптичними нейротрансміттерними рецепторами до збуджувальних амінокислот.) СоіІергоок та ін., Сап. У. Спет., 53, 3431-4, (1975) розглядали утруднене обертання навколо арильного С-М зв'язку в хіназолінонах, проте окремо не наголошували і навіть не висловили припущення, що ротаційні ізомери можуть бути розділені. Заявка на патент
США 60/017,738, подана 15 травня 1996 року під назвою "Нові 2.3-дизаміщені-4-(ЗН)-хіназолінони" і заявка на патент США 60/017,737, подана 15 травня 1996 року під назвою "Нові 2,3-дизаміщені-(5.6)-гетероарил-приконденсовані-піримідин-4-они". включені як посилання, стосуються сч рацемічних хіназолінонів і піримідинонів. Авторами цього винаходу було несподівано виявлено, що один з о ізомерів хіназолінону, який визначається за просторовим розташуванням замісників, зумовленим стеричними взаємодіями, має всі властивості антагоніста рецепторів АМРА.
За збуджувальними амінокислотами, такими як глутамінова і аспарагінова кислота, утвердилася роль основних медіаторів збуджувальної синаптичної передачі в центральній нервовій системі. УУаїкіп 5 Емапв, ї-о
Апп. Кеу. РІагтасої. Тохісої., 21, 165 (1981), Мопадпап, Вгіддез і Соїтап, Апп. Кеу. Ріпагтасої. Тохісої., 29, Гео) 365 (1989); УМаїКкіпв, Кгодздаага-Іагвгеп, і Нопоге, Тгапв. РІагт. зЗсі., 11, 25 (1990). Такі амінокислоти виявляють дію у синаптичній передачі головним чином через рецептори до збуджувальних амінокислот. Ці ю амінокислоти також беруть участь в багатьох інших фізіологічних процесах, таких як моторний контроль, (се) дихання, серцево-судинна регуляція, сенсорна рецепція і пізнання.
Рецептори до збуджувальних амінокислот поділяються на два основних типи. Рецептори, які безпосередньо ю пов'язані із відкриттям катіонних каналів у клітинній мембрані нейронів, називаються "іонотропними." Цей тип рецепторів розділений принаймні на три підтипи, які визначаються деполяризуючою дією селективних агоністів
М-метил-О-аспартату (ММОА), «о-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти (АМРА) і каїнової « 20 кислоти (КА). До другого основного типу належать "метаботропні" рецептори до збуджувальних амінокислот, -в пов'язані з Г-білками або вторинними месенджерами. Рецептори цього другого типу в результаті активації с агоністами квісквалатом, іботенатом або транс-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбоновою кислотою, зумовлюють :з» підвищення гідролізу фосфоїносоїтиду у постсинаптичних клітинах. Виявляється, що обидва типи рецепторів не лише опосередковують нормальну синаптичну передачу у всіх збудливих провідних шляхах, але й також беруть участь у модифікації синаптичної передачі у ході розвитку і змін в ефективності синаптичної передачі протягом сл 35 життя. Зспоерр, ВоскКаегі, і Зіадеслек. Тгепаз в РІагтасої. Зсі, 11, 508 (1990); МсропаЇй і доппзоп, Вгаїп
Кезеагсі Кеміемув, 15,41 (1990). (ее) Надмірна або неадекватна стимуляція рецепторів до збуджувальних амінокислот зумовлює пошкодження сл або загибель нервових клітин через механізм, відомий як токсичність від надмірного збудження (англ.: ехсіюїохісйу). Було зроблене припущення, що цей процес опосередковує дегенерацію нейронів при ряді (95) захворювань. Клінічні наслідки такої нейрональної дегенерації зумовлюють той факт, що ослаблення таких
Ф процесів стає важливим терапевтичним завданням.
Токсичність від надмірного збудження збуджувальними амінокислотами має відношення до патофізіології ряду неврологічних розладів. Така токсичність від надмірного збудження має відношення до патофізіології вв Тострих і хронічних нейродегенеративних захворювань, включно з церебральними розладами, які виникають в результаті хірургічних втручань в умовах штучного кровообігу та трансплантації органів, інсультом, (Ф) церебральною ішемією, травмою спинного мозку, травмою голови, хворобою Альцгеймера, хореєю Гентінгтона,
Ге бічним аміотрофічним склерозом, епілепсією, СНІД-індукованою деменцією, перинатальною гіпоксією, гіпоксією (стани, зумовлені странгуляцією, хірургічними втручаннями, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, бо Задушенням, електротравмою або передозуванням наркотиків чи алкоголю), зупинкою серця, гіпоглікемічним нейрональним ураженням, ушкодженням очного яблука та ретинопатією, а також ідіопатичною та медикаментозно індукованою хворобою Паркінсона. Інші неврологічні захворювання, зумовлені глутаматною недостатністю, потребують нейромодуляції. Такі ніші неврологічні стани включають м'язову судому, мігрені, нетримання сечі, психоз, хронічну залежність (таку як алкоголізм і наркотична залежність, включно з опійною, кокаїновою та нікотиновою залежністю), толерантність до опіатів, тривогу, блювання, набряк мозку, хронічний б5 больовий синдром, судоми, нейропатію сітківки, шум у вухах і пізню дискінезію. Вважається, що застосування нейропротекторних засобів, таких як антагоністи рецепторів АМРА, є корисним в лікуванні таких розладів і/або зменшенні кількості неврологічних уражень, пов'язаних з такими розладами. Антагоністи рецепторів збуджувальних амінокислот (ЗАК) є також корисними як аналгетики.
У декількох дослідженнях показано, що антагоністи рецепторів АМРА мають нейропротекторні властивості в моделях локальної і тотальної ішемій. Встановлено, що конкурентний антагоніст рецепторів АМРА МВОХ (2,3-дигідрокси-6б-нітро-7-сульфамоїлбензо|-|хіноксалін) ефективно запобігає тотальному і локальному ішемічному ураженню.
ЗПпеагдомуп та ін., Зсіепсе, 247, 571 (1900); Виспап та ін., Мепйгогерогі, 2, 473 (1991); І еРейеї та ін., 7/0 Вгаїп Кезеагсп, 571, 115 (1992). Було доведено, що неконкурентні антагоністи рецепторів АМРА ОКУ 52466 є ефективними нейропротекторними засобами в моделях тотальної ішемії на пацюках. І аРейеї та ін., Вгаїп
Кезеагсі, 571, 115 (1992). Ці дослідження наводять на думку, що пізня нейрональна дегенерація при ішемії головного мозку зумовлюється токсичністю від надмірного збудження глутаматом, принаймні частково опосередкованого активацією рецепторів АМРА. Відповідно, антагоністи рецепторів АМРА можуть виявитися 7/5 Корисними в якості нейропротекторних засобів і покращувати неврологічні наслідки церебральної ішемії у людей.
Даний винахід стосується атропоізомерів формули о АЙ во Жов
Ї І М
Ж ж 2
М В
(з) см 29 в якій "А, В ії 0" кожен означає азот або -СН-, за умови, що лише один із "А", "В" і "0" може означати Ге) азот; в якій п означає ціле число від одного до чотирьох, переважно один або два, і в якій кожен Кк 5 є замісником для атома вуглецю в положенні "А, В, О" кільця, здатного містити додатковий зв'язок, за умови, що один з КО має бути приєднаний до атома вуглецю в орто-положенні до атома вуглецю кільця, позначеного «о зо Зірочкою; в якій кожен Кк 5 може бути незалежно вибраний з групи, яка включає (С /-Св)алкіл, галоген, трифторметил, аміно-(СНо)т», /(С4-Св)алкіламіно-«СНо)т-, ді(С--Св)алкіламіно-«"СНо)т, /(С4-Св)алкокси, о гідрокси(С.-Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, -СМ, гідрокси-(СН»о)т» (С4-Св)алкіл-(0-С)-0О-(С4-Св)алкіл-у (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-0-(С.-Св)алкіл, (С--Св)алкіл-(0-С)-0-, Н-(С-О0)-(СНо)д, / (С1-Св)алкіл-(С-О)-(СНо) т, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(СНо)д-, МН»-(С-0)-(СН 2) п-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-(СН 2), і со дІі(С1-Св)алкіл-М-(С-О)-(СН 5») п-; і в якій т означає ціле число від нуля до чотирьох; ю
В2 означає фенільну групу формули РН? або п'яти- чи шестичленний гетероцикл; причому такий б--ленний гетероцикл має формулу рі: « вч - - М К » пара |. о в якій "М" означає азот; в якій атоми в згаданих положеннях кільця "К", "1" ії "М" можуть бути незалежно
Го! вибрані з вуглецю і азоту, за умови, що ї) лише один із "К", "|" ії "М" може означати азот і ії) коли "К", "І" або "М" означають азот, відповідні ВУ, К/9 або В!" відсутні; причому згаданий п'ятичленний гетероцикл має п ря формулу св
Ото вводі й - (Ф; в якій "Т" означає -СН-, М, МН, О або 5; в якій кільцеві положення "Р" і "б" можуть бути незалежно г вибрані з вуглецю, азоту, кисню і сірки; за умови, що лише один із "Р," "б" або Т" може означати кисень або сірку і принаймні один із "Р", "У" або "т" має представляти собою гетероатом; во в якій РН? означає групу формули б5 ріг ви
Р Н
РІО
70 ВЗ означає водень, галоген, -СМ, -МО», СЕз, (С4-Св)алкіл або (С4-Св)алкокси;
ВО означає водень, галоген, СЕз, (С--Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (С 1-Св)алкілтіол, аміно-(СНо)в-, (С1-Св)алкіл-МН-(СН»е)в-, ді(С1-Св)алкіл-М-(СН»)в-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо»)в-,
НьМ-(С-0)-(СНао)в-, (С4-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2), ді(С4-Св)алкіл-М-(С-0О)-(СН 2) в-, 75. (С3-С7)циклоалкіл-МН-(С-0)-(СНа)в-, В Зо-(СНе)в-, В'Зо-(с-0)-(СН ов, Н(О-С)-МНА(СНо)в-, (С.-С)алкіл-(0-С)-МН-А(СН 2) в, пи тре 20 (С.,-Св)алкіл (С,-Св)алкіл
Н(О-С)-М-А(СНо)в-, Н-(С-О)-(СНОо)в-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-, гідрокси, гідрокси-(С--Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл- або -СМ;
В 79 означає водень або галоген; сч
В" її В7Я незалежно вибирають з водню, галогену, СЕз, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного від одного 25 о до трьох атомами галогену (С--Св)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (С4-Св)алкілтіол, аміно-(СНо)р-, (С1-Св)алкіл-МН-А(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(СН2)р-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СН2)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-МН-А(СН»)р-, (С4-Св)алкіл-МН(С-Св)алкіл-МНА«СН»)р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкілу-МН-А«СН»2)р-, Ге 30 пн , с (С, Свалкіл юю
Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ді(Сі-Св)алкіл-(С-О)-(СНо)р, г) зв (Сз-Су)циклоалкіл-«МН-(С-О)-(СНо)р-, КЗО-(СНо)р-, КЗ0О4С-0)4(СНо)р-, Н(О-С)-0-, Н(О-С)-О4(С1-Св)алкіл-, цу
Н(О-С)-МНА(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл(0-С)-МН-(СН 2)5-, -СНО, НА«С-О)А(СНо)р-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-(СНо2)р-, бле птуриви полу (С.-Се)алкіл (С,"Св)алкіл (С,-Св)алкіл « 40 ! ! ! ' ші с (С1-Св)алкіл(С-О)-О-(СНо)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-(С-О)-О-(СНо)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл-(С-О)-0О-(СНо) р, :з» аміно-(С1-Св)алкіл-0О-(2-0)-4(«СНо)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл-О-(2-0)-(СНо)р-, ді(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-0О-(С2-0)-(СНо)р-, гідрокси, гідрокси-(С.4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СН»)р-, (С1-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, -СМ, піперидин-«(СН»о)р-, піролідин-«(СНо)р-, |і сл З-піролін-(СНо)р-. де піперидинова, піролідинова і З-піролінова частини груп піперидин-««(СНо)р-, піролідин-(СНо)р- і З-піролін-(СНо)р- може бути необов'язково заміщеною по будь-якому з кільцевих атомів (ее) вуглецю, здатних утворювати додатковий зв'язок, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно сл вибраними з галогену, СЕз, (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (С 4-Св)алкілтіолу, (95) 50 аміно-(СН2)р-, (С4-Св)алкіл-МНА(СНо)р-, ді(С1-Св)алкіл-МА(СН2)р-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-А«СН»)р-,
Ф аміно-(С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-МН-(СН»)р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-МНА«СН»2)р-, (С4-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-, ді(С,-Св)алкіл-М-(С,-Св)алкіл-МА(СН») р
ГФ! (0.-С)алкіл ка Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С-0)-(СН 2) р, (Сз-С7)циклоалкіл-МН-(С-О)-(СНо)р-, КЗО-(СНо)р-, В 304с-0)-(СНо)р-, Н(О-С)-О-,. Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-, во Н(О-С)-МНА(СН 2)ро-, (С1-Св)алкіл-(0-С)-МН-А(СН 2)о-, -«СНО, НА(С-О0)А(СНа)р-, (С1-Св)алкіл(С-О)-, плит ми и пани в (С,-Св)алкіл (С.-Св)алкіл (С.-Св)алкіл 65 (С1-Св)алкіл-(С-О0)-0О-МН-(СН 2)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-(СНо)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, ді(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл(С-0)-0О-4(СНо)р-, гідрокси,
гідрокси-(С4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, і -СМ;
В"? означає водень, -СМ або галоген;
ВЗ означає водень, (С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-(С-0)-, (С1-Св)алкіл-О-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С.-Св)алкіл, ді(С1-Св)-алкіл-М-(С.--Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, або ді(Сі-Св)алкіл-М-(С-0)-;
ВЗ означає водень, -СМ, (С4-Св)алкіл, галоген, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; 25 означає водень, -СМ, (С4-Св)алкіл, галоген, СЕз, -СНО або (С.4-Св)алкокси; в'ї означає водень, -СМ, (С4-Св)алкіл, аміно-(С1-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкіл-, ді(С.-Су)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-, галоген, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; то у кожному випадку р незалежно означає ціле число від 0 до 4; з означає ціле число від 0 до 4; де пунктирною лінією позначено необов'язковий подвійний зв'язок; і фармацевтичне прийнятних солей таких сполук.
Цей винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули 1. До т5 кислот, що застосовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищевказаних основних сполук даного винаходу, належать кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензенсульфонат, р-толуолсульфонат і памоат (а саме 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І. Хімічними основами, які можна використовувати в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних основних солей сполук формули
Ї, які є кислими за своєю природою, є основи, які утворюють з такими сполуками нетоксичні основні солі. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі, похідні від таких фармакологічно прийнятних с катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, о кальцію і магнію), солі амонію або водорозчинні аміно-адитивні солі, такі як М-метилглюкамін (меглюмін), нижчий алканоламоній та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Перевага надається сполукам формули І, у якій КЗ означає водень, галоген або (С4-Св)алкіл. «со
Інші сполуки, яким надається перевага, включають ті сполуки формули Іа, в якій "В" означає азот, а "А" та "р" означають вуглець, і В? означає водень, галоген, -СМ, СЕз або (С4-Св)алкіл, переважно В? означає хлор або о метил, більш переважно Р? є замісником для атома вуглецю, позначеного зірочкою, у орто-положенні. ю
Перевага надається таким сполукам формули Іа, в яких В 2 означає РН, в яких ВЕ? означає фтор, хлор, -СМ со або гідрокси; або К/! означає -СНО, хлор, фтор, метил, (С41-Св)алкіл-МН-А(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-МА«СНо)р-»
Зо піролідин-(СН»2)р- або ціано. Найбільша перевага надається тим сполукам формули Іа, в яких 22 означає РН2, в о яких ВЕУ означає фтор або -СМ; або К!! означає метил, (Сі -Св)алкіл-ІМН-(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-МА(СНо)р-, або ціано.
Перевага надається тим сполукам формули Іа, в яких В 2 означає гетероарил, в яких гетероарил є або « дю необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "І" і "М" означають вуглець (а саме з піридин-2-іл), або "К" і "|" означають вуглець, а "М" означає азот (а саме піримідин-2-іл), або необов'язково с заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "т" означає азот, "Р" означає сірку і "0" - вуглець (а саме :з» 1,3-тіазол-4-іл), або "т" означає азот або сірку, "б" означає азот або сірку, а "Р" - вуглець (а саме 1,3-тіазол-2-іл), або "Т" означає кисень, а "Р" і "О" кожен означає вуглець (а саме фур-2-ил).
Кращими сполуками формули Іа, в яких Б? означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в с якому "К", "Ії "М" означають вуглець (а саме піридин-2-іл), є ті сполуки, в яких В 77 означає водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (С4-Св)алкіл-МН-(СН»2)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-А(СНа)р-, піролідин-(СНо)р- або ціано; В" означає водень, со -СНО, хлор, фтор, метил, (С4-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкіл, ді(С-4-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл або ціано; або КЗ або К75 о незалежно означають водень, -СНО, хлор, фтор, метил або ціано. Найкращими сполуками формули Іа, в яких 2 с 50 означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в якому "К", "|" ії "М" означають вуглець (а саме піридин-2-іл), є ті сполуки, в яких К 7 означає водень, -СНО, метил, (С4-Св)алкіл-МН-А(СНо)р-, 4» ді(С.-Св)алкіл-М-(СН»)р-або ціано.
Кращими сполуками формули Іа, в яких Б 2 означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в ря якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку і "0" означає вуглець (а саме 1,3-тіазол-4-іл), є ті сполуки, в яких
КТ, В 5 або к!5 кожен незалежно означає водень, хлор, фтор, метил або ціано.
Ф) Кращими сполуками формули Іа, в яких Б 2 означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в ка якому Т" означає азот або сірку, "0" означає сірку або азот і "Р" означає вуглець (а саме 1,3-тіазол-2-іл), є ті сполуки, в яких В"Я або В: незалежно означають водень, хлор, фтор, метил або ціано. во Приклади сполук формули Іа, яким надається особлива перевага, включають: (5)-6-фтор-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-3--2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-12-Іб-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|вініл)-бензонітрил; (5)-2-2-І(б-фтор-3-(2-метилпіридин-З-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|вініл/-бензонітрил; (5)-2-12-І3-(2-хлорпіридин-3-іл)-б-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|вініл)-бензонітрил; 65 (5)-2-42-Іб-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|вініл)-4-метил-бензонітрил; (5)-2-22-І3--2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілі|вініл)бензонітрил;
(5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-тіазол-4-іл)вініл|-3ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(4-метилтіазол-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-(2-(5-діетиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; і (5)-6-фтор-2-(2-(2-фтор-5-піролідин-1-ілметилфеніл)вініл|-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он.
Інші сполуки даного винаходу включають: (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2-(б-метил-феніл-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; 70 (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2-(фторфеніл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-хлор-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-3--2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-хлор-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-3-(З-метил-1-оксипіридин-4-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-22-(3-(2-хлорпіридин-3-іл)-б-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|вініл)-бензальдегід; (5)-3-22-І3-(2-хлорпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|вініл)бензальдегід; (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2-(3-гідроксиметил-феніл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-12-(3-(1,4-діокса-8-азаспіроІ(4.5)дец-8-илметил)-феніл|вініл)-б-фтор-ЗН-хіназо лін-4-он; (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-12-(3-(4-піролідин-1-іл-піперидин-1-ілметил)-фенілівініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-12-І3-(2-хлорпіридин-3-іл-б6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|вініл)-бензонітрил; (5)-2-42-І3-(2-хлорпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|вініл/)-бензонітрил; (5)-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2-гідрокси-феніл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-(2--2-диметиламінометилтіазол-а4-іл)вініл|-3ЗН-хіназолін-4-он; сч (5)-2-І2-(5-Діетиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-б-фтор-3-(4-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он (5)-4-Діетиламінометил-2-12-|Іб-фтор-3-(4-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІвініл)бензон і) ітрил; (5)-2-(2-(5-Діетиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-б-фтор-3-(3З-метил-піразин-2-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(-2-диметиламіно-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; Ге зо (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метил-оксазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-(2-(2-тіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; о (5)-6-фтор-3-(4-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(4-метилтіазол-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; ю (5)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2-(2-гідроксифеніл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он;і (5)-6-фтор-2-(2-(2-фтор-5-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-3-(2-метилпіридин-3З-іл)-ЗН-хіназолін-4-он. со
Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, ю вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНіІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, « удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного в с нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична . залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозне індукованої хвороби и?» Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавців, яка містить сполуку формули Іа у кількості, ефективній для лікування або профілактики с такого захворювання, і фармацевтичне прийнятний носій.
Цей винахід також стосується способу лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних со розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного с мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, 5ор епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, о хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, удушенням, електротравмою або
Ф передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових ов спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавців, який включає
Ф) введення ссавцю, що потребує такого лікування чи профілактики, сполуки формули Іа у кількості, ефективній для ка лікування чи профілактики такого захворювання.
Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, во вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНіІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного 65 нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби
Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавців, яка містить сполуку формули Іа у кількості, здатній виявляти дію антагоніста рецепторів
АМРА, і фармацевтичне прийнятний носій.
Цей винахід також стосується способу лікування і профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, 7/о Хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозне індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, /5 ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавців, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування чи профілактики, сполуки формули Іа у кількості, здатній виявляти у ній властивості антагоніста рецепторів АМРА.
Сполуки згідно з винаходом включають всі стереоїзомери і всі оптичні ізомери сполук формули а (наприклад, К і 5 енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів.
Сполуки цього винаходу можуть містити олефіноподібні подвійні зв'язки. У випадку наявності таких зв'язків сполуки даного винаходу існують в цис- і транс- конфігураціях та у вигляді сумішей сполук з такими конфігураціями.
Якщо не вказано інакше, згадувані тут алкільні групи, а також алкільні частини інших згадуваних груп (наприклад, алкокси) можуть бути лінійними чи розгалуженими, а також можуть бути циклічними (наприклад, с об циИКклопропіл, циклобутил, циклопентил, або циклогексил) або лінійними чи розгалуженими і містити циклічні о частини.
Якщо не вказано інших значень, під галогеном мають на увазі фтор, бром, хлор або йод.
Жирні лінії у наведених далі формулах Іа і ІБ означають, що відповідні атоми та приєднані до них групи є стерично обмеженими, внаслідок чого розташовані або ортогонально над площиною хіназолінового кільця, або (З зо Ортогонально під площиною хіназолінового кільця. Таке стеричне обмеження є наслідком ротаційного енергетичного бар'єру, що стає на заваді вільному обертанню навколо простого зв'язку, яким хіназолінове і, кільце зв'язане з кільцем, що містить "А, В і О". Такий ротаційний енергетичний бар'єр є наслідком нездатності В? ю замісника у орто-положенні до атома вуглецю обертатися навколо хіназолінового ядра.
У сполуках формули Іа атоми "А і В" та їх замісники є стерично обмеженими, внаслідок чого розташовані со зв ортогонально над площиною хіназолінового кільця, коли вінільна група лежить справа від хіназолінового кільця. ю
Сполуки формули Іа є (5)-ізомерами. У сполуках формули ІБ, які є дзеркальним відображенням сполук формули
Іа, наведених далі, атоми "А, В і ОЮ" є стерично обмеженими, внаслідок чого існують ортогонально над площиною хіназолінового кільця, коли вінільна група знаходиться зліва від хіназолінового кільця. Сполуки формули ІБ є (К)-ізомерами. Сполуки формули Іа мають по суті всі властивості антагоніста рецепторів АМРА, тоді як сполуки « формули ІБ по суті позбавлені активності антагоніста рецепторів АМРА. з с Сполуки формули І можуть бути одержані відповідно до методик Схеми 1. На схемах реакцій та наведеному
Й даліописіА, В, О,К, І, М, Р, К, т, 2, ВЗ, 25, 89, ВВ, В, ВЗ, В, В, в в, РН, п, т, р, і с, якщо и"? не вказано інших, мають значення, вказані для формули Іа. 1 (ее) 1 о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 1 0 0 в В?
Фе яння же не | Н. Сн 70 у у
І в 0 Щ о ль " 5
ЧУ о в3 І малини
Фі хе ше агат ! АЖ
К -ї ри
М СНУ
ПІ
П с 7 ра о
Го) ач -- со
М
(ге) ю їі « - с г» ьо "пи жи "ль ШЕ.
ГЕ) (83), «85 с- " ро з 1 щі со пп або з е сю 70 і а
Ф 16 (Ф) ко 6о 65
СХЕМА 2
У
0 70 яз аг й нн--Ц. т за
МІ с о о В.
Ос оф мн --Щ а с
МН со приз ою 0
МІ со ою « - с з с 0 ач в (ее) т «че ів (9) го і сн с) 0 т п (Ф) ко 60 65
СХЕМА З вд чо рз 0 св, ра 11 л- 70 М сна 1 Й ; і;
В
"ши саван 5 ОК хх
МИ сч -- р
Кк (8)
Н ре (Се) со е ІС); с
ІС в) од - в3 (Ва с сх . "» І 4 те р : й й с Схема 1 ілюструє одержання сполук формули Іа або ІБ із сполук формули М. Сполуки формули М є комерційне доступними або можуть бути одержані способами, добре відомими фахівцям у цій галузі. со Сполука формули М може бути перетворена в ацетамід формули ІМ реакцією з ацетилхлоридом або оцтовим с ангідридом у присутності основи в реакційному інертному розчиннику. Придатні розчинники включають Метиленхлорид, дихлоретан, тетрагідрофуран і діоксан, перевага надається метиленхлориду. Придатні основи о включають триалкіламіни, такі як триетиламін і трибутиламін, диметиламінопіридин і карбонат калію, перевага
Ф надається триетиламіну. Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0"С до приблизно З357"С протягом приблизно від 1 години до приблизно 10 годин, реакцію переважно здійснюють приблизно при 25"7С протягом приблизно З годин.
Ацетамід формули ІМ циклізують до сполуки формули П шляхом реакції з дегідратуючим агентом у присутності каталізатора у сухому реакційному інертному розчиннику. Придатні дегідратуючі агенти включають
Ф) оцтовий ангідрид, пентоксид фосфору, дициклогексилкарбодіїмід і ацетилхлорид, перевага надається оцтовому ка ангідриду. Придатні каталізатори включають ацетат натрію або калію, оцтову кислоту, р-толуолсульфокислоту або етерат трифториду бору, перевага надається ацетату натрію. Придатні розчинники включають діоксан, бо толуол, диглім або дихлоретан, перевага надається діоксан. Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 807С до приблизно 110"С, а час реакції становить приблизно від 1 години до приблизно 24 годин, переважно реакцію здійснювали приблизно при 1007 протягом приблизно від З до 10 годин.
Як альтернатива, сполука формули М може бути безпосередньо перетворена у сполуку формули І шляхом реакції з оцтовим ангідридом у присутності кислого каталізатора у розчиннику. Придатні кислі каталізатори 65 Включають оцтову кислоту, сірчану кислоту або п-толуолсульфокислоту, перевага надається оцтовій кислоті.
Придатні розчинники включають оцтову кислоту, толуол або ксилол, перевага надається оцтовій кислоті.
Температура вищевказаної реакції становить від приблизно 207"С до приблизно 150"С, реакцію здійснювали протягом приблизно від 10 хвилин до приблизно 10 годин, переважно приблизно при 1207С протягом приблизно від 2 до 5 годин.
Сполуку формули ІІ, одержану будь-яким із описаних способів, вводять у взаємодію з аміном формули дао
Ач с 10 . .
МП у полярному протонному розчиннику в присутності кислого каталізатора з одержанням сполуки формули ІІ. 7/5 Придатні кислі каталізатори включають оцтову кислоту, р-толуолсульфокислоту або сірчану кислоту, перевага надається оцтовій кислоті. Придатні полярні протонні розчинники включають оцтову кислоту, метанол, етанол або ізопропанол, перевага надається оцтовій кислоті. Температура вищевказаної реакції становить приблизно від 207С до приблизно 117"С, реакцію здійснювали приблизно протягом від 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно при 1177С протягом приблизно 6 годин.
Як альтернатива, сполука формули ІМ може бути безпосередньо перетворена у сполуку формули ІЇ шляхом реакції з дегідратуючим агентом, аміном формули МІ і основою, в реакційному інертному розчиннику. Придатні дегідратуючі агенти включають трихлорид фосфору, оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору або тіонілхлорид, перевага надається трихлориду фосфору. Придатні основи включають піридин, лютидин, диметиламінопіридин, триетиламін або М-метилморфолін, перевага надається піридину. Придатні розчинники сч г Включають толуол, циклогексан, бензол або ксилол, перевага надається толуолу. За певних умов, коли об'єднані реагенти представляють собою рідину, реакція може проводитися без розчинника. Температура вищевказаної і) реакції становить приблизно від 507С до приблизно 150"С, реакцію здійснюють протягом приблизно від 1 години до 24 годин, переважно приблизно при 1107С протягом приблизно 4 годин.
Сполуку формули І вводять у взаємодію з альдегідом формули Б СНО у присутності каталізатора і (Те) дегідратуючого агента у придатному розчиннику з одержанням сполуки формули І!, в якій пунктирною лінію позначено подвійний зв'язок. Придатні каталізатори включають хлорид цинку, ацетат натрію, хлорид алюмінію, о хлорид олова або етерат трифториду бору, перевага надається хлориду цинку або ацетату натрію. Придатні ю дегідратуючі агенти включають оцтовий ангідрид, метансульфоновий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид або пропіоновий ангідрид, перевага надається оцтовому ангідриду. Придатні полярні розчинники включають оцтову со Кислоту, діоксан, диметоксиетан або пропіонову кислоту. Температура вищевказаної реакції становить (0 приблизно від 607С до приблизно 100"С, реакцію проводять приблизно протягом від ЗО хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно при 1007С протягом приблизно З годин.
Сполуки формули І, в якій пунктирною лінією позначено простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути « одержані гідруванням відповідних сполук, в яких пунктирною лінією позначено подвійний зв'язок 70 вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, - с відновлення подвійного зв'язку може здійснюватися з допомогою газу водню (Но /2) із застосуванням ц каталізаторів, таких як паладій на вугіллі (Ра/С), паладій на сульфаті барію (Ра/Ва5о у), платина на вугіллі "» (РУС), або тріс(трифенілфосфін) хлорид родію (каталізатор Вілкінсона), у підхожому розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат, при тиску приблизно від 17 до 5 атмосфер і температурі приблизно від 107" до приблизно бО"С, як описано в Саїаїуїйс Нуагодепайоп іп Огдапіс Зупіпезів. Раці ос КуїІападег, Асадетіс Ргевзз Іпс., зап Оіедо. 1979, рр. 31-63. Перевага надається таким умовам: Ра на вугіллі, етилацетат при температурі 2572 і тиску водню 15-20 псі. Такий метод також передбачає введення ізотопів со водню (а саме, дейтерію, трітію) шляхом заміни "Н» на Но або ЗН» у вищевказаній процедурі. 1 Сполуки формули | можуть бути розділені на сполуки формул Іа і ІБ високоефективною рідинною с 50 хроматографією (ВЕРХ) з використанням хіральних колонок і придатного розчинника в якості елюента. Фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що для розділення індивідуальних атропоіїзомерів можна використовувати ряд 4) інструментів, колонок і елюентів. Придатне обладнання для ВЕРХ включає ІС ЗрідегііпоФ, УМа(еге 40009,
Неумлей РасКага 10509 і АпаїуїсаІ Сгаде Тпегто Зерагайоп Ргодисів НРІ С. Придатну установку для ВЕРХ конфігурують відповідно до методик, добре відомих середньому фахівцеві у цій галузі. Така конфігурація незмінно включає насос, нагнітальний отвір і детектор. Придатні хіральні колонки можна придбати або у попередньо складеному вигляді, або вони можуть бути легко складені звичайним фахівцем у цій галузі. Придатні
ІФ) хіральні колонки включають хіральні ОА, 00, Об, АЮ і АБ колонки, які можна придбати у Спіга! Тесппоіодіез іме) Іпс., 730 Зргіпддаіе Огіме, РО Вох 564, Ехіоп, РА 19341. Звичайний фахівець у цій галузі має оцінити те, що для розділення ізомерів даного винаходу придатними також є інші хіральні колонки, які можна придбати у інших 60 виробників. Також можна придбати наповнювач з різними розмірами зерен. Придатний для препаративного розділення розмір зерен становить приблизно 20 мікрон в діаметрі. Придатний розмір для аналітичного розділення розмір становить приблизно 10 мікрон в діаметрі.
Сполуки формули Іа, в яких присутня основна група, також можуть бути розділені з допомогою обробки енантіомерно чистою кислотою у придатному розчиннику з одержанням діастереомерних солей, що можуть бути 65 розділені. Придатні енантіомерно чисті кислоти включають камфорсульфонову кислоту, винну кислоту (і їх похідні), мигдалеву і молочну кислоту. Придатні розчинники включають спирти, такі як етанол, метанол і бутанол, толуол, циклогексан, ефір і ацетон.
Як альтернатива, сполука формули М може бути перетворена у сполуку формули ІІ відповідно до методик, які описуються Схемою 2. Сполука формули ІЇ, одержана таким чином, може бути перетворена у сполуку формули відповідно до методик Схеми 1. Як показано на Схемі 2, сполуку формули М вводять у реакцію із зв'язуючим реагентом, аміном формули МІ, і основою в реакційному інертному розчиннику з одержанням сполуки формули
МІ. Прикладами придатних зв'язуючих реагентів, які активують карбоксильну функціональну групу, є дициклогексилкарбодіїмід, М-3-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодіїмід, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕБО), карбонілдімідазол (СОЇ), і діетилфосфорилціанід. 7/0 Придатні основи включають диметиламінопіридин. (ОМАР), гідроксибензотриазол (НВТ) або триетиламін, перевага надається диметиламінопіридину. Реакцію сполучення здійснюють у інертному розчиннику, переважно в апротонному розчиннику. Придатні розчинники включають ацетонітрил, дихлорметан, дихлоретан, і диметилформамід. Кращим розчинником є дихлорметан. Температура вищевказаної реакції, як правило, становить приблизно від -30 до приблизно 80"С, переважно становить приблизно від 0 до 2570.
Сполуку формули МІ перетворюють у сполуку формули МІ! шляхом реакції з адетилхлоридом або оцтовим ангідридом у присутності основи в реакційному інертному розчиннику. Придатні розчинники включають метиленхлорид, тетрагідрофуран і хлороформ, перевага надається метиленхлориду. Придатні основи включають триалкіламіни, такі як триетиламін і трибутиламін, диметиламінопіридин і карбонат калію, перевага надається триетиламіну. Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0"С до приблизно 35"7С, реакцію здійснювали протягом приблизно від 1 години до 10 годин, переважно приблизно при
З0С протягом приблизно З годин.
Сполуку формули МІ циклізують у сполуку формули ІЇ шляхом реакції з трифенілфосфіном, основою і діалкілазодикарбоксилатом в реакційному інертному розчиннику. Придатні основи включають піридин, триетиламін і 4-диметиламінопіридин, перевага надається 4-диметиламінопіридину. Придатні розчинники сч ов Включають диметилформамід, тетрагідрофуран і діоксан, перевага надається діоксану. Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 257С до приблизно 125"С, реакцію здійснювали і) протягом приблизно від 1 години до 24 годин, переважно приблизно при 1007С протягом приблизно від 8 до 15 годин. Сполука формули ІІ може бути перетворена у сполуку формули І! відповідно до методики, представленої на Схемі 1. Ге зо Сполуки формули І також можуть бути одержані відповідно до методик, описаних у Міуазпйа, та ін.,
Негйегосусіев. 42. 2. 691-699 (1996). і,
Відповідно до Схеми З сполуку формули ІІ перетворюють у відповідну сполуку формули МІ реакцією ЇЇ з (МУ основою, такою як діізопропіламід літію, у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран.
Розчин перемішують при температурі приблизно від -1007С до приблизно 0"С, переважно приблизно при -787С, со з5 протягом приблизно від 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом приблизно З0 хвилин. ю
Одержаний таким чином аніонний продукт вводять у взаємодію з розчином альдегіду формули В СНО у тетрагідрофурані. До аніонного розчину може бути доданий розчин альдегіду (нормальне додавання) або аніонний розчин може бути доданий до розчину альдегіду (зворотне додавання). Тоді як для одержання сполук « формули МІ можуть застосовуватися обидва методи, перевага надається зворотному додаванню. Одержану 70 реакційну суміш перемішують протягом приблизно від 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом - с приблизно 30 хвилин, при температурі приблизно від -1007"С, переважно приблизно при -78"С, і після цього ц дають нагрітися до температури навколишнього середовища. Відповідно до реакції 2 Схеми З сполуку формули "» МІ перетворюють у відповідну сполуку формули ! реакцією МИ з дегідратуючим агентом, таким як трифтороцтовий ангідрид, у сухому реакційному інертному розчиннику, такому як діоксан, толуол, диглім або дихлоретан, перевага надається діоксану. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно від 07С до ос приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, протягом приблизно від 1 години до приблизно 14 годин, переважно приблизно протягом 12 годин. со Сполуки формули І, в якій пунктирною лінією позначено простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути ос одержані гідруванням відповідних сполук, в яких пунктирною лінією позначено подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, о відновлення подвійного зв'язку може здійснюватися з допомогою газу водню (Но 2) з використанням
ФО каталізаторів, таких як паладій на вугіллі (Ра/С), паладій на сульфаті барію (Ра/Ва5о у), платина на вугіллі (РУС), або тріс(трифенілфосфін) хлорид родію (каталізатор Вілкінсона), у підхожому розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат, при тиску приблизно від 1 до приблизно 5 атмосфер і температурі приблизно від 107 до приблизно 60"С, як описано в Саїйа|уїйс Нуагодепайоп іп Огдапіс Зупінезів.
Раш! КуїІападег, Асадетіс Ргезз Іпс., зап Оіедо, 1979, рр. 31-63. Перевага надається таким умовам реакції: Ра
Ф, на вугіллі, етилацетат при температурі 257С і тиску водню 15-20 псі. Методом також передбачене введення іме) ізотопів водню (а саме, дейтерію, трітію) шляхом заміни "Но на "Но або ЗН» в описаній вище процедурі.
Фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що коли К2 означає гетероарил, гетероарил вибирають з групи, яка включає 60 піридин-2-іл, 1,3-піразин-4-іл, 1,4-піразин-З-іл, 1,3-піразин-2-іл, пірол-2-іл, 1,3-імідазол-4-іл, 1,3-імідазол-2-іл, 1,3,4-триазол-2-іл, 1,3-оксазол-4-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3-тіазол-4-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, фур-2-ил, 1,3-оксазол-5-іл і 1,3,4-оксадіазол-2-іл, де гетероарил може бути необов'язково заміщений у положенні будь-якого з атомів, здатного утворювати додатковий зв'язок, щонайбільше трьома замісниками. 65 Якщо не обумовлено інакше, тиск у вищевказаних реакціях не є критичним. Як правило, реакції здійснюють при тиску приблизно від однієї до трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно
1 атмосфера).
Сполуки формули Іа, які є основними за своєю природою, здатні утворювати цілий ряд різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для їх введення тваринам, на практиці часто бажано спочатку ізолювати сполуку формули | з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і після цього просто перетворити останню на вільну основну сполуку взаємодією з лужним реагентом, і після цього перетворити вільну основу на фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко одержують взаємодією основної сполуки з по суті однаковою кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у середовищі 7/0 Водного розчинника або у придатному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При ретельному випаровуванні розчинника одержують бажану сіль у твердому вигляді.
Кислоти, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних сполук даного винаходу, включають кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, /5 сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат (а саме, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Сполуки формули Іа, які є кислотними за своєю природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних і лужноземельних металів, зокрема солі натрію і калію. Всі ці солі одержані відомими методиками. Хімічними основами, які використовують в якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних основних солей даного винаходу, є основи, які утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислотними сполуками формули іа. Такі нетоксичні основні солі включають солі, похідні від таких фармакологічно прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій і магній і т. д. Такі солі можуть бути легко одержані обробкою відповідних кислотних с ов сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і наступним випаровуванням одержаного розчину до сухого стану, переважно при зниженому тиску. Як альтернатива, вони також можуть бути і) одержані змішуванням нижчих алканольних розчинів кислотних сполук і алкоксиду бажаного лужного металу і наступним випаровуванням одержаного розчину до сухого стану у описаний раніше спосіб. У будь-якому випадку, з метою забезпечення повного завершення реакції з максимальним виходом кінцевого продукту «о зо переважно використовують стехіометричні кількості реагентів.
Сполуки формули Іа та їх фармацевтично прийнятні солі (далі також згадувані як "активні сполуки даного о винаходу") є придатними для лікування нейродегенеративних, пов'язаних з травмою ЦНС захворювань і є ю сильнодіючими антагоністами рецепторів АМРА. Тому активні сполуки даного винаходу можуть бути застосовані для лікування або профілактики церебральних розладів, які виникають в результаті хірургічних втручань в со зв умовах штучного кровообігу та трансплантації органів, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, ю травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, бічного аміотрофічного склерозу, епілепсії,
СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утоплениям, задушенням, електротравмою або передозуванням наркотиків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, « хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включно з опійною, кокаїновою та з с нікотиновою залежністю), ідіопатичної і медикаментозне індукованої хвороби Альцгеймера і набряку мозку, а
Й також м'язових судом, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого больового синдрому, и?» ушкодження очного яблука, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювання і пізньої дискінезії.
В мйго та в мімо активність сполук винаходу як антагоністів АМРА-рецепторів може бути визначена
Методами, доступними середнім спеціалістам в даній галузі. Одним із методів визначення активності сполук с винаходу є інгібування пентилентетразол (ПТ3)-індукованих нападів. Іншим методом визначення активності сполук винаходу є блокування захоплення 7ЗСа?", індукованого активацією АМРА-рецепторів. со Специфічний метод визначення активності сполук винаходу по інгібуванню пентилентетразол ос (ПТ3)-індукованих нападів може бути проведений згідно наступної методики. Цей аналіз визначає здатність сполук блокувати напади і смерть, спричинені ПТЗ. Критеріями, що беруться до уваги, є прихований період до о початку клонічних і тонічних нападів та смерті. Осо визначаються виходячи із відсотку захищеності.
ФО Об'єктами експериментів виступають самці мишей СО, отримані від Спагіез Кімег, які важать 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестування. Мишей утримують по 13 в клітці за стандартних лабораторних умов при світловому циклі Світло: Темрява/7.00:19.00, протягом щонайменше 7 днів до експерименту, їжа і вода доступні ай ІПрішт до початку тестування.
Всі сполуки вводяться в об'ємі 1Омл/кг. Носій препарату залежить від розчинності сполуки, але скринінг
Ф, типово проводиться з використанням фізіологічного розчину, дистильованої води або суміші емульсор : ко диметилсульфоксид : фізрозчин/5:5:90 (5956 емульфору, 596 ДМСО (диметилсульфоксид) і 9090 фізіологічного розчину) в якості ін'єкційного розчинника. во Мишам вводять досліджувану сполуку або розчинник (внутрішньочеревинно, підшкірно або рег ов) і розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять. В заздалегідь визначений час після цих ін'єкцій, мишам здійснюють ін'єкцію ПТЗ (внутрішньочеревинно, 12Омг/кг) і розміщують в індивідуальних плексигласових клітках.
Критеріями, що беруться до уваги протягом цього п'ятихвилинного тестового інтервалу, є: (1) прихований період до початку клонічних нападів, (2) прихований період до початку тонічних нападів, та (3) прихований період до 65 смерті. Групи, яким вводилась досліджувана речовина, порівнюються із групами, яким вводився розчинник, за допомогою тестів Крускал-Уолліс Анова (КгизКаІ-УМаїйв Апома) та Манн-Уїтні Ю. (Мапп-МУпіпеу 0.) (е(аїмівем).
Відсоток захищеності підраховується для кожної групи (кількість об'єктів, що не подавали ознак нападів чи смерті протягом З00 с) по кожному критерію. ІО5о визначаються за допомогою аналізу протидії (Віовіаю.
Іншим методом визначення активності сполук є визначення впливу сполук на рухову координацію у мишей.
Ця активність може бути визначена згідно наступної методики.
Об'єктами експериментів виступають самці мишей СО, отримані від Спагіез Кімег, які важать 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестування. Мишей утримують по 13 в клітці за стандартних лабораторних умов при світловому циклі світло:темрява/7.00:19.00, протягом щонайменше 7 днів до експерименту, їжа і вода доступні ай Ірішт до початку тестування. 70 Всі сполуки вводяться в об'ємі 1Омл/кг. Носій препарату залежить від розчинності сполуки, але скринінг типово проводиться з використанням фізіологічного розчину, дистильованої води або суміші емульсор : диметилсульфоксид : фізрозчин/5:5:90 (5956 емульфору, 596 ДМСО (диметилсульфоксид) і 9090 фізіологічного розчину) в якості ін'єкційного розчинника.
Апарат, що використовується в цьому дослідженні, складається із набору з п'яти дротяних сіток квадратної форми, розмірами 13,34513,34см, підвішених за допомогою дротяних спиць довжиною 11,43см до стовпа довжиною 165,1см, піднятого над поверхнею лабораторного стола на 38,1см. Ці дротяні сітки квадратної форми могли перевертатися догори дном.
Мишам вводять досліджувану сполуку або розчинник (внутрішньочеревинно, підшкірне або рег ов) і розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять. В заздалегідь визначений час після цих ін'єкцій, мишей розташовували на дротяних сітках і перевертали так, що вони знаходились в підвішеному догори ногами стані.
Протягом тестового інтервалу в одну хвилину миші оцінювались ОО якщо вони падали із сітки, 1 - якщо продовжували висіти догори ногами, або 2 - якщо перелазили знову на верх сітки. Групи, яким вводилась досліджувана речовина, порівнюються із групами, яким вводився розчинник, за допомогою тестів КгизКаІ-Умаїїв та Мапп-М/ніпеу О (е(аїміему). с
Специфічний метод визначення блокування індукованого активацією АМРА-рецепторів захоплення "Са?" о описано нижче.
Первинні культури нейронів
Первинні культури зернистих нейронів мозочку щура готуються як описано Рагкз, Т.М., Агітап, І.О., Аїазії,
М., і Метеїйй, Е.Р., Моашаййоп ої М-теїпуІ-О-Азрагіа(е Кесеріог-Медіабеай Іпсгеазез іп Суюзвоїїс Саісішт іп «о Сийигей Каї СегереМйаг Сгапціе Се. Вгаійп Кевз. 552, 13-22 (1991). Згідно цього способу, мозочки видаляються у щурів СО віком 8 днів, подрібнюються на шматочки розміром мм інкубуються протягом 15 о хвилин при 37"С у вільному від кальцію та магнію розчині Тіроде, що містить 0,195 трипсину. Потім тканина розтирається з використанням пастерівської піпетки з малим діаметром отвору. Суспензія клітин переноситься планшети для тканинних культур на 96 лунок, покритих полі-О-лізином, в кількості 109 клітин на лунку. Поживне со середовище складається з Мінімально Необхідного Середовища (МНС), із солями Ерла, 1095 термічне ів) інактивованої фетальної бичачої сироватки, 2мМ І -глутаміну, 21мММ глюкози, пеніцилін-стрептоміцином (100 ОД на мл) і 25мММ КСІ. Через 24 години поживне середовище замінювалось свіжим поживним середовищем, що містить 1О0мкМ цитозинарабінозиду для пригнічення поділу клітин. Культури повинні використовуватись при 6-8 « рум.
Захоплення 7ЗСа?", індуковане активацією АМРА-рецепторів о) с Вплив речовин на індуковане активацією АМРА-рецепторів захоплення 79Са?" може бути досліджене на "» культурах зернистих клітин мозочку щурів. Культури в 96-лункових планшетах попередньо інкубуються протягом " приблизно З годин в поживному середовищі без сироватки і потім протягом 10 хвилин у вільному від Ма 2" збалансованому сольовому розчині (в мМ: 120 Масі, 5 КСІ, 0,33 МаньРО,,1,8 Сасі», 22,0 глюкози і 10,0 НЕРЕ5 при рН 7,4), що містить 0,5мММ ОТТ, 10мкМ гліцину і досліджувану речовину в двократній кінцевій концентрації. і-й Реакція запускається швидким додаванням рівного об'єму збалансованого сольового розчину, що містить (ее) 100мкМ агоніста АМРА-рецепторів каїнової кислоти і 79Са?" (кінцева специфічна активність 250ОКі/ммоль). сл Через 10 хвилин при 25"С, реакція зупиняється шляхом аспірації 79Са?"-вмісного розчину і п'ятикратним споліскуванням клітин в крижаному збалансованому сольовому розчині без кальцію і з О,5ММ ЕОТА. Клітини (65) потім лізуються шляхом інкубації протягом ночі в 0,195 Титйоп-Х10О0 і після цього в лізаті визначають
Ф радіоактивність. Всі протестовані сполуки винаходу мали ІСсо менші ніж 5ООНМ.
Препарати даного винаходу можуть бути створені традиційними способами з використанням одного чи більше фармацевтичне прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки винаходу можуть входити в склад препаратів доя орального, | буккального, інтраназального, парентерального (тобто внутрішньовенного, внутрішньом'язового чи підшкірного) або ректального застосування, або у формі, придатній для застосування (Ф) шляхом інгаляції чи інсуфляції. г) Для орального застосування, фармацевтичним засобам можна надати форми, наприклад, таблеток чи капсул, виготовлених традиційними засобами, з фрармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як в'яжучі во агенти (наприклад, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон чи гідроксипропіл метил целюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, дрібнокристалічна целюлоза чи кальцію фосфат); змащувальні речовини (наприклад, магнію стеарат, тальк чи діоксид кремнію); дезінтегранти (наприклад, картопляний крохмаль чи натрійгліколят крохмалю) або зволожуючі речовини (наприклад, натрію лаурилсульфат). Таблетки можуть бути покриті добре відомими методами. Рідкі засоби для орального дб Застосування можуть бути у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухої речовини для розбавлення з водою чи іншим прийнятним носієм перед вживанням.
Такі рідкі засоби можуть бути приготовані традиційними засобами з фармацевтично прийнятними присадками, такими як суспендуючі агенти (наприклад, сорбітоловий сироп, метилцелюлоза чи гідрогенізовані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин чи акація); не водними розчинниками (наприклад, мигдалева олія, ефіри жирних кислот чи етиловий спирт) і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-р-гідроксибензоат або сорбінова кислота).
Для буккального застосування композиція може бути у формі таблеток або пластинок, виготовлених традиційним способом.
Для трансдермального призначення композиція може застосовуватись у формі пластирів, кремів, мазей або 70 електрофорезів, приготованих відомим способом, таким як описаний в патентах США 5,004,610 або 5,364,630, виданих відповідно 2 квітня 1991 року та 15 листопада 1994 року.
Активні сполуки винаходу можуть бути у формах для парентерального застосування шляхом ін'єкцій, включно з використанням традиційних методик катетеризації чи інфузією. Засоби для ін'єкцій можуть бути представлені у формі разових доз, наприклад, в ампулах або у багатодозових контейнерах із додаванням /5 Консерванту. Композиції можуть бути в таких формах як суспензії, розчини або емульсії в маслянистих чи водних носіях, і можуть містити формоутворюючі агенти як-то суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. В якості альтернативи, активна складова може бути в порошкоподібній формі для розбавлення перед використанням з придатним розчинником, наприклад, стерильною апірогенною водою.
Активні сполуки винаходу можуть бути у формах ректальних композицій, таких як супозиторії або ретенційні клізми, містячи, наприклад, традиційні основи для супозиторіїв як-то какаова олія чи інші гліцериди.
Для інтраназального або інгаляційного застосування, активні сполуки винаходу звичайно поставляються у формі розчинів чи суспензій в контейнері з помповим розбризкувачем, який стискається чи накачується пацієнтом, або у формі аерозолів у контейнерах під тиском чи небулайзерах, із використанням придатного газа-витіснювача, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису с ов Вуглецю чи інших придатних газів. У випадку аерозолю під тиском, разова доза може бути визначена шляхом забезпечення клапану для отримання контрольованої кількості. Контейнер під тиском або небулайзер може і) містити розчин або суспензію активної сполуки. Рецептура капсул або ампул (виготовлених, наприклад, із желатину) для застосування в інгаляторі чи інсуфляторі може включати суміш порошків сполуки винаходу і придатної порошкоподібної основи, як-то лактоза чи крохмаль. Ге зо Пропонована доза активних сполук винаходу для перорального, парентерального чи букального застосування у середньостатистичної дорослої людини при лікуванні вище перерахованих захворювань і, (наприклад, інсульт) становить від 0,01 до 2Омг/кг активної складової в разовій дозі, яка може призначатися, ю наприклад, від 1 до 4 разів на день.
Аерозольні форми при лікуванні вище перерахованих захворювань (наприклад, інсульт) у со з5 середньостатистичної дорослої людини, розроблені переважно таким чином, що кожна контрольована доза ю аерозолю містить від 20мкг до 1000мкг сполуки винаходу. Загальна добова доза при застосуванні аерозолю буде в межах від 100Омкг до 1Омг. Застосування може здійснюватися кілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 чи 8 разів, для прикладу, 1, 2, або З дози щоразу.
Наступні Приклади ілюструють приготування сполук даного винаходу. Придбані реагенти використовувались « без додаткової очистки. Точки плавлення невиправлені. Всі дані ЯМР записані, якщо не зазначено інакше, при з с 250, 300 чи 400МГЦц в дейтерохлороформі, наведені в частках на мільйон (5) і співвіднесені з й дейтерій-пригнічуваним сигналом із придатного розчинника. Для зручності та з метою підвищення «» продуктивності безводні реакції проводились в сухому скляному посуді, з безводними розчинниками та в інертній атмосфері. Якщо не вказано інакше, всі реакції перемішувалися за допомогою магнітної мішалки. Якщо не вказано інакше, всі мас-спектрометричні дослідження виконувались в умовах хімічного руйнування. Температура сл оточуючого середовища чи кімнатна температура означає 20-2576.
Приклад 1 бо Мезилат (5)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3З-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону та мезилат с (К)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл)-ЗН-І(хіназолін-4-ону
Рацемічний б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-3ЗН-хіназолін-4-он (0.090г) о розчиняли в суміші 0.195 діетиламін/зопропанол (бОмл) (кінцева концентрація 1.5мг/мл) і подавали у
Ф препаративну колонку для ВЕРХ (5 х 50см СпігаІсеІ АЮ) та елюювали сумішшю гептан/ізопропанол/діетиламін в об'ємному співвідношенні 85/15/0.1 при швидкості потоку 1ООмл/хв. Моніторинг елюента здійснювали за допомогою ультрафіолетової детекції при 265нм. Було зібрано дві фракції, перший компонент зосередився навколо часу елюювання 6О хвилин, а другий - навколо часу елюювання 75 хвилин. Загальний час циклу становив 90 хвилин. Елюент з 4 циклів, час елюювання в яких становив 60 хв, об'єднували і концентрували з іФ) одержанням маслянистої жовтувато-коричневої твердої речовини. Цю тверду речовину розтирали із сумішшю ко ефір/гексан з одержанням 0.175г жовтувато-коричневого порошку. Цей порошок майже повністю розчиняли у перемішуваному магнітною мішалкою етилацетаті (15мл) і обробляли 1 М метансульфокислотою в етилацетаті бо (0.462мл, 0.462ммоль). В результаті цього сіль одразу почала випадати в осад. Суміш перемішували протягом б годин, після чого продукт збирали, промивали етилацетатом і сушили з одержанням 0.144г мезилату (-3-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Точка плавлення 145-1467С. (Розплавлений матеріал доводили до рівноваги і давали затвердіти. В 65 результаті неперервного нагрівання досягали другого температурного інтервалу плавлення 210-2257С.) Інші дані для продукту реакції включають спектр ЯМР: ЯМР (метанол ал) 5 9.02 (дд, У - 1.5, бГц, 1Н), 8.69 (дд, у -
1.5, 8.3ГЦ, 1Н), 8.17 (дд, У - 6, 8.2ГцЦ. 1Н), 8.01 (д, 9 ї- 15Гц, 1), 7.92-7.85 (м, 2Н), 7.76 (с, 1), 7.72 (дт, У - 3, 8.7ГЦ, 1Н), 6.58 (д, 9 - 15ГцЦ, 1Н), 2.68 (с, ЗН), 2.67 (с, ЗН), 2.63 (с, ЗН); (о) - - 18.97 (с - 0.18 в метанолі).
Елюент з тих самих чотирьох циклів, в яких час елюювання становив 75 хв, концентрували і перетворювали у мезилатну сіль у той самий спосіб з одержанням 0.144г мезилату (-)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-3ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яка мала: (о) - -18.37 (с - 0.175 в метанолі). Решта фізичних характеристик була ідентична атропоізомеру.
Приклади 2-7
Сполуки Прикладів 2-7 одержували відповідно до способу, аналогічного до описаного у Прикладі 1.
ТАБЛИЦЯ 1
Приклад |Назва Колонка; УФ Час
Рухома фаза: | (нм) | утримання
Швидкість (хвилин) потоку 6б-Фтор-3-(2-метилпіридин-З-іл)-2- | Спігаїрак АЮ; | 360 6.825 (2-(4-метилтіазол-2-Іл)вініл)-ЗН- 70/30 гексан/ хіназолін-4-он ізопропанол -- 0.1 діетиламін; с 1 мл/хв о
З 6-Фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2- / СпігаїракА0: | 360 9.674 (2-(4-метилтіазол-2г-іл)вініл|-ЗН- 70/30 гексан/ хіназолін-4-он ізопропанол -- со 0.1 діетиламін; д (з) 1 мл/хв : : Ів) 4 2-(2-І16-Фтор-3-(2-метилпіридин-3- | Спігадрак АЮ; | 335 9.861 іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- | 70/30 гексан/ со 3о іл|вініл)бензонітрил ізопропанол о 0.1 діетиламін; 1 мл/хв « 5 2-(2-І8-Фтор-3-(2-метилпіридин-3- | Спігаїрак АЮ; | 335 13.951 - с то їл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- | 70/30 гексан/ й ілівініл)бензонітрил ізопропанол - и? . - 0.1 діетиламін; 1 мл/хв с 2-(2-І3-(2-Хлорпіридин-З-іл)-6- СНігаїрак АО:/335 11.372 о фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 70/30 гексан/ сл 2-ілІвініл)у-бензонітрил ізопропаноло 0.1 діетиламін; оз о А 1 мл/хв в 7 2-22-І3-(2-Хлорпіридин-3-іл)-6- СПігаврак АБ;)335 20.264 фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 70/30 гексан/ 2-іл|вініл)бензонітрил ізопропаноло 4
ГФ) 0.1 діетиламін; ко 1 мл/хв 60 Приклади 8-9
Всі експерименти аналітичного розділення з допомогою ВЕРХ за описаних нижче експериментальних умов здійснювали з допомогою Немлекї РасКкага модель 1050 ВЕРХ. Розміри аналітичної колонки становили 4.бмм х 25см, а розмір частинок нерухомої фази становив 10 мікрон. Всі зразки розчиняли в метанолі. б5
5)-342-ХЛОРПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ФТОР-2-(2-(ФТОРФЕНІЛІВІНІЛІ-ЗНАХІНАЗОЛІН-4-ОН
Рухома фаза 80/20 гексан/ізопропіловий спирт з 0.195 діетиламіном
Десні 1... ебюни
Час утримання (перший атропоізомер) 18.697 хв
Час утримання (другий атропоізомер) 22.102 хв (5)-6-ФТОР-3-(2-МЕТИЛПІРИДИН-З3-ІЛ)-2-(2-(2-МЕТИЛТІАЗОЛ-4-ІЛ)ВІНІЛІ-ЗН-ХІНАЗОЛІН- 4Оон
Колонка "Спігаїсе! 00
Рухомафаза 00000000 80Л0 гексаніїзопропіловий спирт з б 9о діетиламіном видову ма детеія и ввЕО НИ ас утримання (перший атропеомеру ЯВОВ сч
Препаративний приклад 1 3-(2-Хлорфеніл)-2-І2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-Фтор-ЗН-хінозолін-4-он с зо Спосіб А 6-Фтор-2-метилхіноксалін-4-он со
Розчин 12.95г (70.О0ммоль) 2-нітро-5-фторбензойної кислоти в 200мл крижаної оцтової кислоти і 20мл ою оцтового ангідриду обробляли 0.625г 1095 паладію на вугіллі при початковому тиску 54.5 псі. Поглинання водню завершувалось через дві години. (се)
Каталізатор відфільтровували, і фільтрат кип'ятили зі зворотним холодильником протягом двох годин, після ою чого ТШХ (1:11 гексан/етилацетат) показала завершення реакції. Реакційну суміш випаровували до напівкристалічної маси, яку подрібнювали в мінімальній кількості 2-пропанолу і перемішували на крижаній бані протягом однієї години. Кристалічну тверду речовину відфільтровували, промивали мінімальною кількістю холодного 2-пропанолу і сушили на повітрі з одержанням 5.79г (4695) бажаного продукту у вигляді коричневої « твердої речовини, т. пл. 127.5 -128.576. з 70 Синтез 5-фтор-2-нітробензойної кислоти описаний у Ббіоїйоцуег, 9.Н., Кей. Тгах. Спіт. Рауз-Вавз. 33, 336 с (1914). :з» Спосіб В 3-(2-Хлорфеніл)-6-Фтор-2-метил-4-(ЗН)-хіназолінон
Розчин 2.50г (14.Оммоль) б-фтор-2-метилхіноксалін-4-ону і 1.96г (15.4ммоль) 2-хлораніліну у приблизно сл 15 20Омл крижаної оцтової кислоти кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом б годин.
Більшу частину розчинника випаровували з охолодженої реакційної суміші, ії залишки переносили в етанол і (ее) зберігали в холодному місці. Через 6 днів витримування у холодильнику утворені кристали відфільтровували, сл промивали мінімальною кількістю холодного етанолу і сушили на повітрі з одержанням 1.79г (4495) продукту, т. пл. 137-138". с» 7 Спосіб С
Ф 6-(2-І(3-(2-Хлорфеніл)-6-Фтор-4-оксо-3.4-дигідрохіназолін-2-іл-вініл)іпіридин-2-карбальдегід
До розчину 57бмг (2.Оммоль) 3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-метил-4(ЗН)-хіназолінону і 27Омг (2.Оммоль) 2,6-піридиндикарбоксальдегіду в 20-25мл діоксану і 1.0мл оцтового ангідриду додавали каталітичну кількість (приблизно 100мг) безводного хлориду цинку. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом З годин до тих пір, поки ТШХ не показала, що всі вихідні матеріали були спожиті.
ГФ) Охолоджену реакційну суміш виливали у воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили з 7 використанням сольового розчину і сульфату магнію, обробляли деколонізуючим вуглецем і фільтрували, і розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту. Останній знімали у суміш 2:1 ефір/пентан, і кристали во відфільтровували з одержанням 26бмг продукту, 33905, т. пл. 247-24876.
Синтез піридин-2,6-дикарбоксальдегіду описаний у Рарадороціов, та ін., у. Огу. Спет. 31,615(1966).
Спосіб О 3-(2-Хлорфеніл)-2-(2-(6б-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл-6-Фтор-ЗН-хінозолін-4-он
Розчин б5мг (0.1бммоль) 6-12-(3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)вініл)іпіридин-2-карбальдегіду в 10мл бо метиленхлориду при кімнатній температурі в атмосфері азоту обробляли З краплями діетиламіну і 7Змг
(0.34ммоль) триацетоксиборгідриду натрію. Після перемішування протягом 2 1/2 годин при кімнатній температурі розчинник випаровували, і залишки розділяли між розведеною соляною кислотою і ефіром та перемішували протягом ЗО хвилин. Ефірний шар відділяли, а водний ще раз екстрагували ефіром, ефірні екстракти видаляли.
Рівень рН водного кислотного розчину був доведений приблизно до 14 з допомогою 10905 гідроксиду натрію (охолодження на крижаній бані) і після цього розчин двічі екстрагували ефіром. Об'єднані ефірні екстракти сушили з використанням сольового розчину бісульфату магнію, і розчинник випаровували. Після однієї спроби одержати мезилатну сіль відпрацьовану вільну основу в етилацетаті обробляли 7.5мг (0.0бммоль) малеїнової кислоти, розчиненої у незначній кількості етилацетату. В одержаних розчинах утворювалися кристали, які 7/о Відфільтровували і промивали етилацетатом з одержанням 22мг мономалеатної солі, (2490), т. пл. 170.5-171.576.
Препаративний приклад 2-19
Сполуки препаративних прикладів 2-19 були одержані відповідно до способів, аналогічних до описаних
Препаративним прикладом 1. 0 во в р
Се 4 рих стосу с о
ТАБЛИЦЯ 1
З 4 (Се) сі Е Н (СОС) 5 6.38 (1Н, д, 9-13), 7.00 -7.11 (2Н, со м), 7.25 - 7.34 (2Н, м), 7.46 - 7.52 (2Н, м), ою 7.77 - 7.84 (ЗН, м), 8.10 (1Н, д, уУ-13), 8.29 с 1Н, д, 9-6), 8.61 (1Н, м). (1Н, д, 9-6) (ІН, м) ою
З Е СІ Е (СОСІ») 6 6.36 (1Н, д, 4-13), 7.00 -7.12 (2Н, м), 7.25 - 7.33 (2Н, м), 7.49 - 7.58 (2Н, м), 7.76 - 7.86 (2Н, м), 7.91 - 7.94 (1Н, д, уУ-6), « 8.08 (1Н, д, 4-13), 8.61 (1Н, м). - с 1 ЕІ сн (СОСІв) 6 2.37 (ЗН, с), 6.35 (1Н, д, 4-13), . "» 7.00 - 7.10 (2Н, м), 7.25 - 7.32 (2Н, м), 7.37 - 7.А1 (ІН, м), 7.51 -7.58 (2Н, м), 7.81 - 7.85 сл но (НН, м), 7.91 -7.94 (1Н, д, .-6), 8.06 (1Н, д, щ-13), 8.71 (ІН, м). (ее) сл 5 Е Сі Нн (СОСІ») 5 1.00 (6Н, т, у-6), 1.98 (4Н, к, /-6), с 50 те 3.50 (2Н, с), 6.29 (1Н, д, 9-13), 7.16 - 7.66 ке (6Н, м), 7.72 - 7.85 (2Н, м), 7.92 (1Н, д, с щас. 96), 8.03 (ІН, д, 2-13), 8.62 (1Н, м).
Ф) іме) 60 б5
Преп. 2 З 4 я
Е СІ нн СНО |(СОСІ») 5 6.29 (1Н, д, 13), 7.47 -7.62 (48, м), 7.68 - 7.96 (БН, м), 8.07 (1Н, д, 13),
Ор для 7 Н с СНО (СОС) 5 6.31 (1Н, д, 13), 7-48 -7.61 (5Н, т м), 7.78 - 7.84 (4Н, м), 8.10 (1Н, д, 13),
М щі ек
Р сі Н (СОСЬ) 5 4.66 (2Н, с), 6.20 (1Н, д, 4-13), -- 7.22 - 7.32 (БМ, м), 7.50 - 7.58 (2Н, м), 7.75 -
Тег 7.83 (2Н, м), 7.90 -7.93 (1Н, м), 8.02 (1Н, м, "ОН н13), 8.61 (1Н, м).
Е сі СМ НО СОС) 6 6.50 (1Н, д, 4-13), 7.39 -7.68 (6Н, м), 7.78 - 7.95 (ЗН, м), 8.25 (ІН, д, 4-13), ороро шення 10 Е б Н (СОСІв) 6 1.72 (4Н, широкий т), 2.50 (4Н, С о
Те широкий т), 3.49 (2Н, с), 3.96 (АН, с), 6.21
ІН, д, 4-13), 7.22 - 7.35 (48, м), 7.51 - 7.58 (2Н, м), 7.77 - 7.84 (2Н, м), 7.90 - 7.94 (1Н, о зо С м), 8.03 (1Н, д, 4-13), 8.64 (1Н, м). со 0 ю
М у со ів) 1 Е сі Н (СОСІв) 5 1.47 - 1.61 (1Н, м), 1.73 -2.10 (12 те, Н, м), 2.50 - 2.60 (ЗН, м), 2.77 - 2.88 (1Н, «
Ге |м), 3.43 (2Н, с), 6.70 (ІН, д, че13), 7.18 -
АЙ 17.33 (АН, м), 7.50 - 7.61 (2Н, м), 7.74 - 7.83 не с (2Н, м), 7.89 - 7.96 (ІН, м), 8.01 (ІН, д, ;» о З-13), 8.67 (1Н, м). й о, 5. со 5. о 50
Ф
Ф.
По) бо б5
Преп. 2 4
Прикл 9 12 с СМ (СОСІ») 6 6.52 (1Н, д, 9-13), 7.38 -7.86 (9Н,
М), 8.27 (ІН, д, 4-13), 8.30 (1Н, с), 8.61 (1Н, м). 13 Н СН» СМ (СОС) 6 2.39 (ЗН, с), 6.47 (1Н, д, 4-13), 7.35 - 7.42 (ЗН, м), 7.49 - 7.60 (ЗН, м), 7.64 - 7.67 (ІН, м), 7.76 -7.86 (2Н, м), 8.29 (1Н, м), 8.31 (1Н, д, 9-13), 8.70 (1Н, м). 14 Нн СН Е н (СОСІ») 5 2.38 (ЗН, с), 6.38 (1Н, д, 4210), 7.00 - 7.10 (2Н, м), 7.25 - 7.32 (2Н, м), 7.36 - 7.40 (1Н, м), 7.47 -7.58 (2Н, м), 8.812 Н, с), 8.11 (1Н, д, ч-:10), 8.31 (1Н, 9-6), 8.70 МН, м). 15 Е сі щі (СОСІУ/ОМ5О-д) 6 5.34 (1Н, д, 4-10), 6.55 - 6.68 (2Н, м), 6.91 - 7.02 (2Н, м), 7.32 - 7.39 ре (СН, м), 7.61 - 7.79 (ЗН, м), 8.00 (1Н, д, см у-10), 8.41 (1Н, м). о
Е СНз см (СОСІ») 6 2.39 (ЗН, с), 6.45 (1Н, д, 4-10), 7.37 - 7.43 (ЗН, м), 7.49 - 7.60 (ЗН, м), 7.67 (Се) (ІН, д, 9-6), 7.85 - 7.96 (2Н, м), 8.28 (1Н, д, со -10), 8.72 (1Н, м). че10), 8.72 (1Н, м) ою 17 Сі СНз Е Н (СОСІ5) 9 2.38 (ЗН, с), 6.37 (1Н, д, ч-15), со 7.01 - 7.12 (2Н, м), 7.24 - 7.34 (2Н, м), 7.35
ІС в) (1Н, м), 7.57 (1Н, д, 4-6), 7.76 (2Н, м), 8.12 (1Н, д, де15), 8.26 (1Н, с), 8.73 (1Н, м).
Й «
Препаративний приклад 18 сі - с 0 т ;» Е. оф й сн го пак - | З шкі щхУ 1
ЯМР: (СОСІз) 65 2.44 (ЗН, с), 6.83 (1ІН, д, 9-13), 7.04 (1Н, д, 9-10), 7.13 (1Н, д, 9-10), 7.50 - 7.58 (ЗН, о м), 7.78 - 7.84 (2Н, м). 7.92 (1Н, м). 7.96 (1Н, д, 9-10), 8.61 (1Н, м).
Ф Препаративний приклад 19
Нзс сь Ж (Ф, М іме) р г 60 65 ЯМР: (СОСІ»з) 5 2.09 (ЗН, с), 6.45 (1Н, д, 9-15), 7.03-7.18 (ЗН, м), 7.31-7.40 (2Н, м), 7.15 (2Н, с), 8.14 (ІН, д, 9-15), 8.22 - 8.71 (ЗН, м).
Препаративний приклад 20 б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он та його мезилатна сіль
Безводний хлорид цинку (2.7г, 20ммоль) розплавляли в атмосфері азоту у круглодонній колбі на відкритому полум'ї. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого додавали діоксан (15Омл). До цієї суміші додавали б-фтор-2-метил-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он (2.6 г, 10ммоль), оцтовий ангідрид (2.8мл, ЗОммоль) і 2-метилтіазол-4-карбоксальдегід (3.7г, ЗОммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, після чого охолоджували до температури навколишнього середовища, і розводили водою. Карбонат натрію додавали до тих пір, поки суміш ставала 7/0 основною. Як тільки суміш ставала основною, її повторно екстрагували хлороформом. Об'єднані шари хлороформу промивали водою і соляним розчином і в кінці сушили над сульфатом натрію і концентрували з одержанням темного залишку. Цей залишок обробляли метанолом і концентрували (ефективно азеотропуючи будь-який залишковий хлороформ із залишку). Цей процес повторювали до одержання твердої коричневої речовини. Тверду речовину розтирали з ефіром (двічі), фільтрували і сушили з одержанням 3.1г (82965) 75 8-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
Точка плавлення: 223-2247"С. ЯМР 5 8.70 (дд, У - 1.5, 5Гц, 1Н), 7.90 (дд частково нечіткий, у) - ЗГЦ, 1Н), 7.89 (д, У - 15ГЦ, 1), 7.78 (дд, 9 - 5, 9ГЦ, 1Н), 7.54 (м, 2Н), 7.39 (дд, У - 5.8ГЦ, 1 Н), 7.23 (с, 1Н), 6.57 (д, У - 15Гу, 1Н), 2.61 (с, ЗН), 2.36 (с, ЗН). Аналіз підраховано для С2оНі5ЕМАОЗ 0.5 НьЬО: С, 62.06; Н, 4.13, М, 14.58. Знайдено: С, 62.39; Н, 3.96; М, 14.33.
Зразок розчиняли в етилацетаті і обробляли 1 М метансульфокислотою в етилацетаті з одержанням мезилатної солі Осад збирали, промивали етилацетатом і сушили з одержанням мезилату б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини. с
Точка плавлення: 230-231"С. ЯМР (метанол) 5 9.01 (дд, у - 1.2, 5.8ГЦ, 1Н), 8.65 (дд, У - 1.3, 68.2Гц, 1Н), 8.15 (дд, У - 5.9, 8.2ГЦ, 1Н), 8.00 (д, У - 15ГЦ, 1Н), 7.88 (сим м, 2Н), 7.71 (м, 2Н), 6.56 (д, у - о 15Гу, 1), 2.68 (с, ЗН), 2.65 (с, ЗН), 2.62 (с, ЗН). Аналіз підраховано для С2оНі5ЕМО СНзЗОЗН 0.75 НьЬО: С, 51.69; Н, 4.20; М, 11.48. Знайдено: С, 51.80; Н, 4.18; М, 11.35.
Препаративний приклад 21 Ге)
Сполуки в таблиці 1 були одержані по суті тими самими способами, які наводились як приклади у препаративному прикладі 64. о
ІС) с
ІС в) ші с з 1 (ее) 1 о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
(в) ; Ж
М тв
НУ НИ НН НН ПОКВаи прикл 21 Е |2-диметипламіно- |2-хлоропірид-З-ил ІЯМР 65 8.69 (ш д, / -: 4.3 Гц, 1 Н), метилтіазол-4-іл 7.92 (м, 2 Н), 7.78 (м, 2 Н), 7.54 (м, З Н), 6.58 (д, у - 14.7 Гц, 1 Н), 4.34 (ше, 2 Н), 2.74 (ше, 6 Н). 22 | Е |2-диметиламіно- (2-метилпірид-3- |ЯМР 5 8.67 (д, 9 « 4.7 Гц, 1 Н), метилтіазол-4-іл (ил 7.90 (д, у - 15 Гц, 1 НА), 7.89 (м, 1 720 М, 776 (дд, 4 - 5,9 Гц, 1 М), 7.51 (м, 2 Н), 7.36 (м, 1 Н); 7.34 (с, 1 Н), 6.55(д, У 15 ГЦ, 1 Н), 3.70 (с, 2 Н), 2.34 (с, 9 Н). о 23 Р |2-метилоксазол-4- |2-метилпірид-3- т. пл. 2232С ЯМР б 8.69 (д, у - іл йл 3.5 ГЦ, 1 Н), 7.89 (дд, У « 3, 8.3
ГЦ, 1 Н), 7.79 (д, У - 15 ГЦ, 1 МН), Ге) 7.76 (дд, У « 5, 9 ГЦ, 1 МН), 7.64 (с, со 1 НН), 7.53 (м, 2 Н), 7.38 (м, 1 МН), ю 6.41 (д, 4 х 15 ГЦ, 1 Н), 2.37 (с, З
Н), 2.35 (с, З Н). со
Га ЩЕ (пазолооліл 2-хлорпірид-З-ил т. пл, 1952 ЯМР 5 8.61 (дд, 4 - во 1.7, 5 Гц, 1 Н), 8.10 (д, У - 15 Гц, 1 Н), 7.92 (дд, У - 3, 8.2 ГЦ, 1 Н), « дю 7.82-7.72 (м, З Н), 7.57-7.49(м,2 з с Н), 7.37 (Д, У - 3.4 Гц, 1 Н), 6.64 хз» (ду -15 ГЦ, Н). серереенко рентено дрстсяеьвлняк я і-й 1.7, 4.7 Гц, 1 Н), 8.09 (д, 3 - 15 (ее) Гу, 1 НУ, 7.91 (дд; у - З, 8.3 Гц, 1 «сл Н), 7.89-7.78 (м, 2 Н), 7.55 (м, 2 сю 50 Н), 7.38-7.34 (м, 2 Н), 6.62 (дД, у -
Ф 15 Гу, 1 Н), 2.35 (с, З Н).
Е |4-метилтіазол-2-іл |(2-метилпірид-З3- т. пл. 178-1802С ЯМР 6 8.70 (д, / ил - 4 ГЦ, 1 МН), 8.04 (д, У - 15 Гц, 1 59 Н), 7.91 (шд, / - 8 Гц, 1 Н), 7.79 о (дд, 3 2 5, 8.7 Гц, 1 Н), 7.55-7.53 іме) (м, 2 Н), 7.40-7.37 (м, 1 Н), 6.91 (с, 1 Н), 6.55 (д, У - 15 Гц, 1 Н), бо 2.40 (с, З Н), 2.36 (с, З М).
Препаративний приклад 27 2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксальдегід
До суспензії гідрохлориду 2-диметиламінотіосацетаміду (7.77, 5О0ммоль) в етанолі (Л0Омл) додавали етил бо бромопіруват (6б.Змл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 год., після чого охолоджували до кімнатної температури. Додавали більшу частину етил бромопірувату (3.2мл від загальної кількості 7бммоль), і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником ще протягом 2.5 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою і етилацетатом і доводили рівень рН до 10 додаванням твердого карбонату калію. Фази розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою і соляним розчином, після чого сушили над сульфатом натрію і концентрували з одержанням масла бурштинового кольору. Це масло очищували флеш-хроматографією на силікагелі (120г). Елюювання здійснювали таким чином: спочатку сумішшю 290 метанол/хлороформ, 20Омл; потім сумішшю 1095 метанол/хлороформ, 7бмл; 75Омл, 10.7г (10095) етил 7/0 2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксилату у вигляді прозорого масла жовтого кольору, що мав наступні характеристики: ЯМР 8 8.07 (д, У - 1.4Гц, 1Н), 4.32 (к, 9У - 7ГЦ, 2Н), 3.73 (с, 2Н), 2.28 (с, Б6Н), 1.91 (т, У - 7Гц, ЗН). Речовина була придатна для подальшого використання без подальшого очищення.
До суміші алюмогідриду літію (4,5г, 119ммоль) із охолодженим на льоді тетрагідрофураном (100мл) по краплях протягом 40 хвилин додавали етил-2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксилат (8,5г, 39,7 ммоль в 40мл 7/5 Ттетрагідрофурану), підтримуючи внутрішню температуру суміші на рівні 5-107С. При температурі в цих межах суміш перемішували протягом 90 хвилин. Суміш ретельно гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (ЗОмл). Отриману сіру суспензію перемішували протягом 15 хвилин і фільтрували через целіт. Фільтр ретельно промивали етилацетатом. Фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. Концентрування цього органічного розчину давало 4,2г (6290) 2-диметиламінометил-4-гідроксиметилтіазолу у вигляді маслянистої речовини бурштинового кольору, з ЯМР 5 7.12 (с, 71), 4.71 (с, 2Н), 3.73 (с, 2Н), 2.50 (ш с, 1Н), 2.32 (с, 6Н). Речовина була придатна до використання без подальшої очистки.
Розчин 2-диметиламінометил-4-гідроксиметилтіазолу (4,2г, 27,3ммоль) в метиленхлориді (200мл) обробляли реагентом Десса-Мартіна (Оезвз-Мапіп) (14,5г, 34,1ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього (ду середовища протягом 24 годин. Потім додавали додаткову кількість реагенту Десса-Мартіна (2,9г) і перемішували суміш ще протягом 4 годин. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину натрію о тіосульфату (100мл) і значення рН отриманої суміші доводили до 10 додаванням сухого карбонату калію.
Двофазну суміш фільтрували. Фази відділяли від фільтрату і водний шар екстрагували метиленхлоридом.
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над («о зо сульфатом натрію і концентрували, отримавши таким чином жовту суху речовину. Цю речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50-130мм), здійснюючи елюювання спершу хлороформом (200Омл), а і. потім 295 метанол/хлороформом і збираючи фракції об'ємом 25мл. Фракції 51-80 об'єднали і концентрували, «МУ отримавши 2,9г маслянистої молочкоподібної речовини жовтого кольору. Цю маслянисту речовину розтирали з 5Одо ефірним хлороформом і видаляли тверді частки за допомогою фільтрації. Фільтрат концентрували і со отримували 2,6 г (62 95) 2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксальдегіду у вигляді жовтої маслянистої речовини. ю
ЯМР 5 9.95 (с, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 3.81 (с, 2Н), 2.36 (с, 6Н). Продукт використовували без подальшого очищення.
Препаративний приклад 28 2-метилоксазол-4-карбоксальдегід
Етил 2-метилоксазолін-4-карбоксилат готували згідно з опублікованими методиками (Нейегосусієз 1976, « 4,1688).
До розчину кімнатної температури етил 2-метилоксазолін-4-карбоксилату (6,28г, 4А0ммоль) в бензолі (ЗООмл) ей с додавали бромід міді (І) (6,31, 44ммоль), а потім - ацетат міді (І) (7,99г, 44ммоль). До цієї суміші ц протягом 15 хвилин по краплях додавали пербензоат третбутилу (11,4г, ббммоль) і реакційну суміш трохи "» підігрівали. Суміш чорного кольору нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували через целітовий фільтр (споліскували ефіром). Фільтрат промивали водним розчином амонію хлориду, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім 1 висушували над сульфатом натрію і концентрували. Залишок жовтувато-коричневого кольору очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (80г), здійснюючи елюювання 4095 сумішшю етилацетату в гексані. Після
Ме прогону об'ємом 100мл збирали фракції об'ємом по 20Омл. Фракції 11-22 об'єднували і концентрували, отримавши с 4,27г (6990) етил 2-метилоксазол-4-карбоксилату у вигляді жовтої маслянистої речовини з наступними характеристиками: ЯМР 5 8.04 (с, 1Н), 4.32 (к, 9) - 7ГЦ, 2Н), 2.46 (с, ЗН), 1.33 (т, 9 - 7Гц, ЗН). Цей о продукт використовували без подальшого очищення. 4) Розчин етил 2-метилоксазол-4-карбоксилату (0,31г, 2,0ммоль) в тетрагідрофурані (мл) охолоджували до -8657С і протягом 15 хвилин по краплях додавали гідрид діізобутилалюмінію (4,їмл їн розчину в толуолі, 4, ммоль). Розчину давали прогрітись до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 15
Хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 5"7С і ретельно гасили додаванням метанолу (2мл).
Після повернення реакційної суміші до температури навколишнього середовища додавали воду (0,18мл), а о після неї фторид натрію (1,68г). Цю суміш перемішували протягом ЗО хвилин, потім висушували сульфатом іме) магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували і азеотропували хлороформом, отримавши 0,215г (96905) 4-гідроксиметил-2-метилоксазолу у вигляді маслянистої речовини блідого кольору з наступними 60 характеристиками: ЯМР 5 7.45 (с, 1 Н), 4.52 (д,7 -6 Гц, 2 Н), 3.41 (ш с, 1Н), 2.42 (с, ЗН).
Розчин 4-гідроксиметил-2-метилоксазолу (0,79г, 6,99ммоль) в метиленхлориді (25мл) обробляли реагентом
Десса-Мартіна (8,9г, 20,97ммоль) і перемішували протягом 24 годин. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину натрію тіосульфату і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували. Фільтрат повторно екстрагували метиленхлоридом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином 65 бікарбонату (двічі), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і концентрували до отримання щільної маслянистої речовини. Цей залишок розтирали з ефіром і фільтрували. Фільтрат концентрували і отримували 0,541 г (69 95) 2-метилоксазол-4-карбоксальдегіду У вигляді світло-жовтої твердої речовини з наступними характеристиками: ЯМР 5 9.88 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 2.52 (с, ЗН).
Препаративний приклад 29
Сполуки, вказані в таблиці 1, одержували по суті тими самими способами, які були наведені як приклад у
Препаративному прикладі 28.
Препарат. Назва згідно з ІШРАС приклад 3-2-Хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-(2- Ц(СОСіз - ОМ5О-а6) 6 5.99 (1Н, д, (2-гідрокси-феніл)вініл|-ЗН-хіназолін- | )-:1 Б), 6.16 -6.24 (1Н, м), 6.38 (1Н, д, 4-он 10), 6.42 - 6.66 (2Н, м), 6.93 -712 (2Н, м), 7.23-7.45 (ЗН, м), 7.60 (1Н, д, -15), 8.04 (1Н, м), 9.23 (1Н, широкий с).
Кт) 2-(2-(6-Фтор-3-(2-метилпіридин-З-іл)- Цсрсіз - ОМ5О-ав) 6 2.03 (ЗН, с), ; : - 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2- 2.07 (ЗН, с), 6.15 (1Н, д, 5-15), 6.82- іл)вініл)-4-метил-бензонітрил 6.94 (2Н, м), 7.11 - 7.60 (7Н, м), 7.91 (1Н, д, 9-15), 8.41 (1Н, м). с 3 2-(2-(5-Діетиламінометил-2- (СОСіз я ОМ50-45) 6 1.72 (бН, о фторфеніл)вініл|-б-фтор-3-(02- уширений т), 2.76 (ЗН, с), 2.67 (2Н, метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он широкий к), 3.05 (2Н, широкий кю), 3.96 (2Н, м), 6.40 (д, 9У-15), 6.69- Ге) 6.78 (18, м), 7.13 -7.31 (2Н, м), 7.48 со - 7.58 (2Н, м), 7.72 - 7.80 (1Н, м), ою 7.88 (1Н, д, У-15), 8.05 -8.16 (2Н, м), 8.44 (1Н, м). со 32. б-фтор-2-2-(2-фтор-5-піролідин-!- СОСІз - ОМ5О-95) 5 1.72 (АН, во ілметилфеніл)вініл)-3-(2- уширений с), 2.38 (ЗН, с), 2.64 (2Н, метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он м), 3.07 (2Н, м), 3.95 (2Н, м), 6.40 « 20 (ІН, д, 9-15), 6.71 -6.80 (2Н, м), 7.15 ш-в с - 7.32 (2Н, м), 7.49 - 7.59 (ЗН, м), "» 7.74 - 7.82 (2Н, м), 7.90 (1Н, д, " У-15), 8.07-8.17 (2Н, м), 8.47 (1Н, м). і-й 6-Фтор-2-(2-(2-фтор-5-піролідин-ї - |(СОСІз - ОМ50-а5) 5 1.72 (6Н, со ілметил-феніл)вініл)-3-(2- уширений т), 2.76 (ЗН, с), 2.67 (2Н, с метилпіридин-З-іл)-ЗН-хіназолін-4-он | ирокий к), 3.05 (2Н, широкий к), с 20 3.96 (2Н, м), 6.40 (д, 9-15), 6.69-
Ф 6.78 (1Н, м), 7.13-7.91 (2Н, м), 7.48 - 7.58 (2Н. м), 7.72 -7.80 (1Н, м), 7.88 5Б (ІН, д, у-15). 8.05 - 8 16 (2Н, м),
Ф! 8.44 (1Н, м). ко Препаративний приклад 34 б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-етил|-ЗН-хіназолін-4-он
До суспензії 1090 паладію на вугіллі (0.15г) в метанолі (12мл) додавали 6о / б5-фтор-3-(2-метилпіридин-З-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он (0.075г, 0.198ммоль) і формат амонію (1.2г, 19ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували і фільтрували через целіт. Фільтр промивали метанолом. Фільтрат концентрували. Залишок розділяли між хлороформом і водою. Фази розділяли, і водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднану органічну фазу промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 0.035г бе (4790) б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)етил|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді білої твердої речовини.
Точка плавлення 151-1537"С; ЯМР 5 8.62 (дд, 9 - 1.5, 5Гц, 1 п), 7.86 (дд, У - З, 8.5Гц, 1Н), 7.73 (дд, У - 5, 9ГЦ, 1Н), 7.49 (дт, У - 3, 8ГЦ, 71Н), 7.41 (дд, У - 1.5, 8ГЦ, 1Н), 7.30 (дд, У - 5, 8Гц, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 3.19 (сим м, 2Н), 2.67 (м, 2Н), 2.59 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН).

Claims (19)

Формула винаходу
1. Атропізомер формули Іа) с Роли у З де о З й ж (у в ІЧ Ж МІ що - г: в якій "А, В ії 0" кожен означає азот або -СН-, за умови, що лише один із "А", "В" і "0" може означати азот; в якій п означає ціле число від одного до чотирьох, і в якій кожен ВЗ є замісником для будь-якого атома вуглецю в положенні "А, В, Ю" кільця, здатного містити додатковий зв'язок, за умови, що один з К 5 може бути приєднаний до атома вуглецю в орто-положенні до атома вуглецю кільця, позначеного зірочкою; в якій кожен В? може бути незалежно вибраний з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, галоген, трифторметил, аміно-«СНо)т-, (С1-Св)алкіламіно-(СН о) т-, ді(С1-Св)алкіламіно-«СНо) п-, (С1-Св)алкокси, гідроксі(С4-Св)алкіл-, сч (С1-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, -СМ, гідрокси-(СНо)т-, (С4-Св)алкіл-(0-С)-0-(С4-Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-0-(С.-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіл-(0-С)-0-, Н-(С-0)-(СНь т, (С1-Св)алкіл-(С-О)-(СНао)т-, о нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(СНо)ди, МН»-(С-0)-(СНо) т, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-(СН 2) те, і ді(С4-Св)алкіл-М-(С-О0)-(СН 5) п-; і в якій т означає ціле число від нуля до чотирьох; В2 означає фенільну групу формули РН? або п'яти- чи шестичленний гетероцикл; «о зо причому такий б--ленний гетероцикл має формулу со М рас ІС) С во М К ю ра т о в | ри рів « в якій "М" означає азот; в якій атоми в згаданих положеннях кільця "К", "1" і "М" можуть бути незалежно - с вибрані з вуглецю і азоту, за умови, що ії) лише один із "К", "|" і "М" може означати азот і ії), коли "К", "І" "з або "М" означають азот, відповідні В 1», ВЗ або В" відсутні; " в якій згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу Т в со г (ее) ав Мн рів 5 о в якій "т" означає -СН-, М, МН, О або 5; в якій атоми в положеннях кільця "Р" і "90" можуть бути незалежно Ф вибрані з вуглецю, азоту, кисню і сірки; за умови, що лише один із "Р," "б" або Т" може означати кисень або сірку і принаймні один із "Р", "У" або "Т" має являти собою гетероатом; в якій РН? означає групу формули 12 Ф) 11 т Е бо З Нн 65 во
ВЗ означає водень, галоген, -СМ, -МО», СЕз, (С4-Св)алкіл або (С4-Св)алкокси; ВО означає водень, галоген, СЕз, (С--Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (С 1-Св)алкілтіол, аміно-(СНо)в-, (С1-Св)алкіл-МН-(СН»е)в-, ді(С1-Св)алкіл-М-(СН»)в-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо»)в-, НаМм-(С-0)-(СНа2)в-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-0)-(СН 2) в-, ді(С1-Св)алкіл-М-(С-О)-(СН 2)в-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(С-О)-(СНо)в-, В ЗО-(СНодв-, В З0-(С-0)-(СН о), Н(О-С)-МНА(СНодв-,
(С.-С)алкіл-(0-С)-МН-А(СН 2) в, Й плоту» поту» (С-Свзалкіл (С-Свзалкіл Н-(С-О)-(СНо)в-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-, гідрокси, гідроксі-«С1-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл- або -СМ; ВО означає водень або галоген; В" її В"? незалежно вибрані з водню, галогену, СЕз, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (С--Св)алюкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (С1-Св)алкілтіол, аміно-(СНо2)р-, (С4-Св)алкіл-МНА(СНо)р-, ді(С1-Св)алкіл-МА(СН2)р-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-МН-(СНа)р-, (С1-Св)алкіл-МН-(С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл-МН-(СН»о)р-, дис Свіалктл-М- 0-Х ші (СНО (-Свіалкіл с Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С-0)-(СН 2) р, о (Сз-С7)циклоалкіл-МН-(С-О)-(СНо)р-, КЗО-(СНо)р-, В 304с-0)-(СНо)р-, Н(О-С)-О-,. Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-, Н(О-С)-МНА(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл(0-С)-МН-(СН 2)5-, -СНО, НА«С-О)А(СН»2)в-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-(СНо2)р-, (С Сріалюіл-(Оо М(СНов» п(-О-М(СНО НО -С) алюл-МА(СНОвь со й / / / со (С -Сдалкіл (с -Свалкл (С-Сдалкіл ою (С1-Св)алкіл(С-О)-О-(СНо)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-(С-О)-О-(СНо)р-, со (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл-(С-О)-0О-(СНо) р, аміно-(С1-Св)алкіл-О-(С-0)-(СНа)р-, (С1-Св)алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-О-(С-0)-(СНо)р-, ів) ді(С-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-0О-(2-0)-(СНо)р-, гідрокси, гідроксі-(Сі-Св)алкіл-, гідроксі(С4-Св)алкіл-МН-А(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-, -СМ, піперидин-(СНо)р-, піролідин-(СНо)р-, і З-піролін-(СН»о)р-, де піперидинова, піролідинова і З-піролінова частини груп піперидин-««СН»)р-, піролідин-(СНо)р- і З-піролін«СНо)р- може бути « необов'язково заміщеною по будь-якому з кільцевих атомів вуглецю, здатних утворювати додатковий зв'язок, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно вибраними з галогену, СЕ з, (Сі-Св)алкілу, необов'язково ші с заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до ч» трьох атомами галогену, (С4-Св)алкілтіолу, аміно-(«СНо)р-, (С1-Св)алкіл-МН-Я«СН»)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(«СНо)р-, " (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо2)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-МН-(СНа)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл-МН-А«СН»)р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-МНА«СН»2)р-, (С4-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-, сл 735 дисС,-Свалкіл-ЇМ-( о, пиши й ' со (С,1-Свалкіл о Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ді(Сі-Св)алкіл-М-(С-0)-(СН 2) р, о 70 (Сз-С7)циклоалкіл-МН-(С-О)-(СНо)р-, КЗО-(СНо)р-, В 304с-0)-(СНо)р-, Н(О-С)-О-,. Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-, Ф Н(О-С)-МН-(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл-(0-С)-МН-(СН 2)р-, -СНО, Н-У(С-О0)-(СНао)в-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-, нин ши поту таю пи (С,-Сдалкіл (Сі-Судалкіл (С,.-Сдалкіл о (С1-Св)алкіл-(С-О0)-0О-МН-(СН 2)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-(СНо)р-, де (С4-Св)алкіл-МН-(С-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, ді(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл(С-0)-0О-4(СНо)р-, гідрокси, гідрокси-(С4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, і -СМ; 60 272 означає водень, -СМ або галоген; ВЗ означає водень, (С.-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл-(С-0)-, (С1-Св)алкіл-О-(С-0)-, (С1-Св)алкіл-МН(С1-Сев)алкіл, ді(С4-Св)-алкіл-М-(С1-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)- або ді(С.--Св)алкіл-М-(С-0)-; В" означає водень, -СМ, (С4-Св)алкіл, галоген, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; 65 25 означає водень, -СМ, (С1-Св)алкіл, галоген, СЕз, -СНО або (С.4-Св)алкокси; в'ї означає водень, -СМ, (С4-Св)алкіл, аміно-(С1-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкіл-,
ді(С.-Су)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-, галоген, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; у кожному випадку р незалежно означає ціле число від 0 до 4; з означає ціле число від 0 до 4; де пунктирною лінією позначено необов'язковий подвійний зв'язок; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій ВЗ означає водень, галоген або (С4-Св)алкіл.
З. Сполука згідно з п. 1, в якій "В" означає азот, "А" і "ЮО" означають вуглець, і В означає водень, галоген, -СМ, СЕз або (С.4-Св)алкіл.
4. Сполука згідно з п. 1, в якій ВЗ означає хлор або метил.
5. Сполука згідно з п. З, в якій п означає одиницю і ВЗ є замісником для атома вуглецю, позначеного зірочкою, в орто-положенні.
6. Сполука згідно з п. 1, в якій В? означає РН, а КО означає фтор, хлор, -СМ або гідрокси; або Б/О означає /5 -СНО, хлор, фтор, метил, (С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(СН»о)р- або ціано.
7. Сполука згідно з п. 2, в якій Б? означає РН2, а ВЗ означає фтор, хлор, -СМ або гідрокси; або КО означає -СНО, хлор, фтор, метил, (С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ді(С4-Св)алкіл-М-(СН»о)р- або ціано.
8. Сполука згідно з п. 1, в якій Б 2 означає гетероарил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "І" ії "М" означають вуглець, або "К" і "І" означають вуглець, а "М" го означає азот, або гетероарил є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку і "90" означає вуглець, або "Т" означає азот або сірку, "0" означає азот або сірку і "Р" означає вуглець, або "Т" означає кисень, а "Р" і "90" кожен означає вуглець.
9. Сполука згідно з п. 2, в якій Б 2 означає гетероарил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним шестичленним гетероцикпом, в якому "К", "І" ії "М" означають вуглець, або "К" і "І" означають вуглець, а "М" Га означає азот, або гетероарил означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку, і "0" означає вуглець, або "т" означає азот або сірку, "ОО" означає азот або сірку, і і9) "Р" означає вуглець, або "Т" означає кисень, а "Р" і "90" кожен означає вуглець.
10, Сполука згідно з п. 3, в якій Б. означає гетероарил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "І" ії "М" означають вуглець, або "К" і "І" означають вуглець і "М" (Се) означає азот, або гетероарил є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку, і "9" означає вуглець, або Т" означає азот або сірку, "9" означає азот або сірку, і "Р" о означає вуглець, або "Т" означає кисень, а "Р" і "90" кожен означає вуглець. Іо)
11. Сполука згідно з п. 1, в якій В? означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в якому "К", со "Її "М" означають вуглець; Б? означає водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (С41-Св)алкіл-МН-Я(СН»2) р-, Зо ді(сС.-Се)алкіл-М-(СН2)р- або ціано; ВЕ" означає водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (С4-Св)алкіл-МН-(С.-Св)алкіл, о ді(С--Св)алкіл-М-(С.--Св)алкіл або ціано; або В 75 або В9 незалежно означають водень, -СНО, хлор, фтор, метил, піролідин-(СН»2)р- або ціано.
12. Сполука згідно з п. 1, в якій Б? означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в якому "К", «
420.07 "М' означають вуглець; і "Я означає водень, -СНО, метил, (Сі -Св)алкіл-МН-(СН»2)р-, - с ді(С.-Св)алкіл-МАСН») р, піролідин-(СН2)р- або ціано. ч» 13. Сполука згідно з п. 1, в якій Б? означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в якому "Т" " означає азот, "Р" означає сірку, і "ОО" означає вуглець; і В7, В!» або В /5 кожен незалежно означає водень, хлор, фтор, метил або ціано.
14. Сполука згідно з п. 1, в якій ЕК? означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в якому "Т" і-й означає азот або сірку, "О" означає сірку або азот, і "Р" означає вуглець; і Б"? або КЕ"? незалежно означають (ее) водень, хлор, фтор, метил або ціано. сл
15. Сполука згідно з п. 1, де згадану сполуку вибирають з групи, яка включає: (5)-6-фтор-2-(2-(2-фторфеніл)вініл|-3--2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он, (95) 20 (5)-2-(2-І(б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|Івініл)бензонітрил; Ф (5)-2-12-І(б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-ілІвініл)бензонітрил; (5)-2-12-І3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|вініл)бензонітрил; (5)-2-42-Іб-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-ілІвініл)-4-метилбензонітрил; (5)-2-(2-(5-діетиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-б-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-2-(2-(2-фтор-5-піролідин-1-ілметилфеніл)вініл|-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолін-4-он; ГФ)
16. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних 7 розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, бо хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, бо ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавців, яка містить сполуку згідно з п. 1 у кількості, ефективній для лікування або профілактики такого захворювання, і фармацевтично прийнятний носій.
17. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної /о залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавців, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування чи профілактики, сполуки згідно з п. 1 у кількості, ефективній для 7/5 Лікування чи профілактики такого захворювання.
18. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, 2о Хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включно опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, с ов ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавців, яка містить сполуку згідно з п. 71 у кількості, здатній виявляти дію антагоніста рецепторів АМРА, і фармацевтично і) прийнятний носій.
19. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми Ге Зо Голови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним о втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи ю алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), со ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язових спазмів, ю мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавців, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування чи профілактики сполуки згідно з п. 1 у кількості, здатній виявляти у ній властивості антагоніста рецепторів АМРА. « - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ;» науки України. 1 (ее) 1 о 50 42) Ф) іме) 60 б5
UA99084850A 1997-02-28 1998-06-02 Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс UA58536C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3854097P 1997-02-28 1997-02-28
PCT/IB1998/000151 WO1998038187A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA58536C2 true UA58536C2 (uk) 2003-08-15

Family

ID=21900535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084850A UA58536C2 (uk) 1997-02-28 1998-06-02 Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6380204B1 (uk)
EP (1) EP0964860B1 (uk)
JP (1) JP3299990B2 (uk)
KR (1) KR20000075812A (uk)
CN (1) CN1248254A (uk)
AP (1) AP9801202A0 (uk)
AR (1) AR011886A1 (uk)
AT (1) ATE264854T1 (uk)
AU (1) AU732448B2 (uk)
BG (1) BG103687A (uk)
BR (1) BR9807807A (uk)
CA (1) CA2282279C (uk)
CO (1) CO4950615A1 (uk)
DE (1) DE69823339T2 (uk)
DK (1) DK0964860T3 (uk)
DZ (1) DZ2438A1 (uk)
EA (1) EA001961B1 (uk)
ES (1) ES2218801T3 (uk)
GT (1) GT199800039A (uk)
HN (1) HN1998000028A (uk)
HR (1) HRP980108B1 (uk)
HU (1) HUP0000935A3 (uk)
ID (1) ID23435A (uk)
IL (1) IL130897A0 (uk)
IS (1) IS5141A (uk)
MA (1) MA24485A1 (uk)
NO (1) NO994178L (uk)
NZ (1) NZ336627A (uk)
OA (1) OA11088A (uk)
PA (1) PA8446901A1 (uk)
PE (1) PE57999A1 (uk)
PL (1) PL335307A1 (uk)
PT (1) PT964860E (uk)
SK (1) SK113199A3 (uk)
TN (1) TNSN98034A1 (uk)
TR (1) TR199902094T2 (uk)
TW (1) TW530055B (uk)
UA (1) UA58536C2 (uk)
WO (1) WO1998038187A1 (uk)
ZA (1) ZA981665B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
AU2004262533A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2007056124A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
MX2009003673A (es) * 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
MX2011009955A (es) * 2009-03-24 2011-11-18 Gilead Calistoga Llc Atropisomeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinona y metodos de uso.
EP2435048B1 (en) * 2009-05-29 2019-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled pde10 inhibitors
US9216177B2 (en) 2011-02-28 2015-12-22 Drexel University Small molecular inhibitors of RAD51 recombinase and methods thereof
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3748325A (en) 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
WO1992013535A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
PT901487E (pt) * 1996-05-15 2003-08-29 Pfizer 4(3h)-quinazolinonas 2,3,6-trissubstituidas
EP0807633B1 (en) * 1996-05-15 2002-11-06 Pfizer Inc. Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2438A1 (fr) 2003-01-11
IL130897A0 (en) 2001-01-28
EA199900689A1 (ru) 2000-02-28
HUP0000935A2 (hu) 2001-04-28
PE57999A1 (es) 1999-06-21
HUP0000935A3 (en) 2002-04-29
GT199800039A (es) 1999-08-13
HN1998000028A (es) 1999-02-09
SK113199A3 (en) 2001-10-08
TW530055B (en) 2003-05-01
BG103687A (en) 2000-06-30
US6380204B1 (en) 2002-04-30
BR9807807A (pt) 2000-02-22
JP3299990B2 (ja) 2002-07-08
DE69823339D1 (de) 2004-05-27
AU5775998A (en) 1998-09-18
DE69823339T2 (de) 2005-05-12
PA8446901A1 (es) 2000-05-24
KR20000075812A (ko) 2000-12-26
DK0964860T3 (da) 2004-07-26
ES2218801T3 (es) 2004-11-16
JP2000509732A (ja) 2000-08-02
CO4950615A1 (es) 2000-09-01
TR199902094T2 (xx) 1999-12-21
CN1248254A (zh) 2000-03-22
MA24485A1 (fr) 1998-10-01
NZ336627A (en) 2000-12-22
HRP980108A2 (en) 1998-12-31
ZA981665B (en) 1999-08-17
EA001961B1 (ru) 2001-10-22
ID23435A (id) 2000-04-20
PT964860E (pt) 2004-07-30
AP9801202A0 (en) 1999-08-26
TNSN98034A1 (fr) 2005-03-15
WO1998038187A1 (en) 1998-09-03
ATE264854T1 (de) 2004-05-15
AU732448B2 (en) 2001-04-26
OA11088A (en) 2002-03-15
IS5141A (is) 1999-07-30
EP0964860A1 (en) 1999-12-22
EP0964860B1 (en) 2004-04-21
CA2282279C (en) 2004-11-02
CA2282279A1 (en) 1998-09-03
NO994178D0 (no) 1999-08-27
AR011886A1 (es) 2000-09-13
NO994178L (no) 1999-08-27
PL335307A1 (en) 2000-04-10
HRP980108B1 (en) 2004-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306864B1 (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
JP3241388B2 (ja) 新規２，３二置換―４（３ｈ）―キナゾリノン
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
UA58536C2 (uk) Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
MXPA98004631A (en) Antagonists quinazolin-4-ona del a
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists